CN101588787B

CN101588787B - 抗皱纹剂和adam抑制剂

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Publication number: CN101588787B
Application number: CN2007800462352A
Authority: CN
Inventors: 松永由纪子; 天野聪; 蛭间卓也; 福西宏忠; 末继胜; 柴田道男
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2007-01-26
Filing date: 2007-12-27
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2027-12-27
Also published as: EP2127636A1; JP2008201772A; CN101588787A; KR20090112630A; TW200836766A; WO2008090716A1; US20100035831A1

Abstract

本发明提供抗皱纹剂和ADAM抑制剂，其能改善由于干燥等屏障功能降低时诱发的皱纹、尤其是细皱纹。所述抗皱纹剂和ADAM抑制剂包含下述通式所示的烷基葡糖苷或其盐。式中R是碳原子数1～18的直链或支化的烷基。

Description

抗皱纹剂和ADAM抑制剂

技术领域

本发明涉及抗皱纹剂，尤其涉及抑制在由于干燥等屏障功能降低时引起的皮肤肥厚和预防及改善由于该屏障功能降低而导致的皱纹、尤其是细皱纹的抗皱纹剂。另外，本发明还涉及新的ADAM抑制剂。

背景技术

近年来，由于中老年女性对美容的关注度的增高，因此对眼角或嘴角产生的细皱纹的关注在增加，这种细皱纹的明显化是由于随着年龄增加表皮角质层的保水能力降低和表皮脂质的分泌降低而导致的皮脂减少。细皱纹据认为是皮肤干燥引起的，并且认为，其发生的机制和形态学、组织学或生物化学改变等与由于光老化而产生的大皱纹明显不同。例如，已经证实人类中角质层水含量与细皱纹的程度存在相关性(非专利文献1)。另外，据报道，在用不饱和脂肪酸持续破坏屏障功能时，产生了表皮性的皱纹(非专利文献2)。迄今为止，不得不依靠用含有甘油、山梨醇、植物液提取物等保湿剂和胶原等的化妆品来防止皮肤干燥，以防止/改善这种细皱纹。然而，仅仅用保湿剂等防止皮肤干燥的话，不能充分防止/改善细皱纹，因此，强烈期望更有效地防止/改善细皱纹。

已知称之为ADAM(a disintegrin and metalloprotease，解聚素和金属蛋白酶)的一组膜型金属蛋白酶与基质金属蛋白酶(MMP)相似，可从细胞表面切断肝素结合性EGF样生长因子(HB-EGF)、肿瘤坏死因子(TNF)等各种生长因子、细胞因子以及其它许多膜蛋白，使之在细胞外游离，从而有助于这些生长因子等引起的增殖、分化等。例如，据报告，在细胞表面表达的HB-EGF被ADAM-9、10、12和17切断后在细胞外游离(例如参见非专利文献3-7)。

此外，已知由于紫外线、氧化、渗透压等各种刺激，促进了皮肤细胞中的HB-EGF、TNF-α等增殖因子和细胞因子的表达和从细胞膜游离，通过自分泌、旁分泌机制，将增殖、分化等信号传导到细胞，产生皮肤的增殖和肥厚，此时，皮肤细胞中存在的ADAM发生活化。

非专利文献1：芋川等人，Fragrance Journal；1992(11)29-42

非专利文献2：正木仁香料会刊；2001 Vol.25，No.1，34-38

非专利文献3：Asakura，M.等人，2002.Cardiac hypertrophyis inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF：metalloproteinase inhibitors as a new therapy.Nat.Med.8：35-40

非专利文献4：Izumi，Y.等人，1998.A metalloprotease-disintegrin，MDC9/meltrin-_/ADAM9 and PKC_are involved inTPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchoredheparin-binding EGF-like growth factor.EMBO J.17：7260-7272.

非专利文献5：Lemjabbar，H.和C.Basbaum.2002.Platelet-activating factor receptor and ADAM10 mediateresponses to Staphylococcus aureus in epithelial cells.Nat.Med.8：41-46

非专利文献6：Sunnarborg，S.W.等人，2002.Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme(TACE)regulates epidermalgrowth factor receptor ligand availability.J.Biol.Chem.277：12838-12845

非专利文献7：Yan，Y.，K.Shirakabe和Z.Werb.2002.Themetalloprotease Kuzbanian(ADAM10)mediates thetransactivation of EGF receptor by G protein-coupled receptors.J.Cell Biol.158：221-226。

发明内容

发明要解决的问题

本发明鉴于上述情况而做出，提供了具有ADAM抑制作用，并能够有效防止或改善皱纹、尤其是细皱纹的抗皱纹剂和ADAM抑制剂。

用于解决问题的方案

本发明人发现，通过对无毛小鼠反复剥离胶带而连续破坏皮肤屏障，在小鼠皮肤上发生了与人皮肤的细皱纹同样的表皮和真皮的变化，因此成功地构建了细皱纹小鼠模型。此外本发明人发现，在所述细皱纹小鼠模型中，ADAM-9和ADAM-17等属于ADAM(解聚素和金属蛋白酶)家族的蛋白质(下文称为ADAM)以及通过这些ADAM从细胞膜游离和活化的HB-EGF以及双调蛋白在表皮中的基因表达亢进，此外，通过抑制皮肤的ADAM，能够抑制表皮和真皮的肥厚并且防止皱纹形成。

即，ADAM-9、ADAM-10和ADAM-17等ADAM是在皮肤细胞表面存在、在皮肤中使HB-EGF、双调蛋白、TNF-α、TGF-α等生长因子从细胞膜游离和活化的酶。可认为，细皱纹形成的一种重要机制是：由于皮肤屏障破坏，在皮肤中，这些ADAM被活化或者表达亢进，促进HB-EGF等生长因子的游离和活化，产生表皮和真皮的肥厚。因此，可认为，通过抑制皮肤的ADAM的活性，可以抑制HB-EGF等的活性亢进，可以抑制表皮和真皮的肥厚，从而能够防止或改善皱纹、尤其是细皱纹。图1示出了说明通过抑制皮肤的ADAM活性而防止或改善皱纹的机制的示意图。

基于上述见解，本申请人已经发现了一种方法，该方法中让试验物质与人或动物的皮肤、皮肤组织或细胞接触，检测所述皮肤、组织或细胞的ADAM的酶活性或基因表达水平，以ADAM酶产生或基因表达水平作为指标，来评价试验物质的抗皱纹效果(参照日本特愿2005-299524号、日本特愿2005-296219号)。

另一方面，作为ADAM抑制剂，已知有TAPI-1{N-(R)-(2-(羟氨基羰基)甲基)-4-甲基戊酰基-L-Nal-L-丙氨酸2-氨基乙基酰胺(L-Nal：L-3-(2’-萘基)丙氨酸)}和TAPI-2{N-(R)-(2-(羟氨基羰基)甲基)-4-甲基戊酰基-L-叔丁基-甘氨酰基-L-丙氨酸2-氨基乙基酰胺}，但这些物质的ADAM抑制能力谈不上充分，另外，作为皮肤外用剂的安全性没有被确认。因此，寻求开发更安全有效的药物。

在对能够抑制ADAM的新的化合物的探索中，本发明人发现某些种类的烷基葡糖苷及其盐具有高的ADAM抑制活性，此外能够显著抑制皱纹形成，从而完成了本发明。

本发明是抗皱纹剂，其特征在于包含下述通式所示的烷基葡糖苷或其盐：

式中，R表示碳原子数1～18的直链或支化的烷基。

另外，本发明是ADAM抑制剂，其特征在于包含下述通式(1)所示的烷基葡糖苷或其盐：

式中，R表示碳原子数1～18的直链或支化的烷基。

此外，本发明是防止/改善皱纹的方法，其特征在于将上述ADAM抑制剂施用于皮肤来防止或改善皱纹。

发明的效果

本发明的抗皱纹剂和ADAM抑制剂，通过施用于皮肤而能够抑制ADAM-9、ADAM-10、ADAM-17等存在于皮肤的ADAM的活性，能够抑制由于皮脂减少、洗脸等各种原因引起的皮肤屏障破坏而诱发的表皮和真皮中的HB-EGF等生长因子的游离和活化的亢进，能够抑制表皮和真皮的肥厚，从而可以非常有效地防止或改善皱纹、尤其是细皱纹的形成。

根据本发明的皱纹防止/改善方法，使用抗皱纹效果迄今未知的新的化合物，能够防止或改善皱纹、尤其是细皱纹的形成。

附图说明

图1是说明通过抑制表皮中的ADAM活性而防止或改善皱纹的机制的示意图。

图2为表示通过视觉判定的烷基葡糖苷的皱纹改善效果的图表。

图3为表示烷基葡糖苷抑制经皮水分损失(TransepidermalWater Loss；TEWL)升高效果的图表。

图4为表示通过视觉判定的十八烷基β-D-葡糖苷(GC18)的皱纹改善效果的图。

图5为表示十八烷基β-D-葡糖苷(GC18)抑制经皮水分损失(TEWL)升高效果的图。

图6为表示十二烷基β-D-葡糖苷(GC12)的角质层水分含量的经时变化的图。

具体实施方式

以下说明本发明的最佳实施方式。

本发明中所使用的烷基葡糖苷或其盐用下述通式(1)表示：

式中，R表示碳原子数1～18的直链或支化的烷基。

本发明化合物的烷基葡糖苷(1)中的R是碳原子数1～18的直链或支化的烷基，优选为碳原子数10～18的直链或支化的烷基，更优选为碳原子数12～14的直链或支化的烷基。作为所述基团，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等，优选是癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基，更优选是十二烷基、十三烷基、十四烷基。

另外，作为本发明的烷基葡糖苷，例如可以列举出甲基葡糖苷、乙基葡糖苷、丙基葡糖苷、异丙基葡糖苷、丁基葡糖苷、异丁基葡糖苷、叔丁基葡糖苷、戊基葡糖苷、己基葡糖苷、庚基葡糖苷、辛基葡糖苷、2-乙基己基葡糖苷、壬基葡糖苷、癸基葡糖苷、十一烷基葡糖苷、十二烷基葡糖苷、十三烷基葡糖苷、十四烷基葡糖苷、十五烷基葡糖苷、十六烷基葡糖苷、十七烷基葡糖苷、十八烷基葡糖苷等。

本发明的化合物可以是α-葡糖苷和β-葡糖苷中的任何一种异构体，另外可以是α-葡糖苷和β-葡糖苷的混合物。另外，葡萄糖可以是D-葡萄糖和L-葡萄糖中的任何一种异构体，也可以是D-葡萄糖和L-葡萄糖的混合物。

本发明中所使用的烷基葡糖苷不仅包括游离酸，还包括医学上可接受的盐的形式。作为这些盐，例如可以列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、甲基哌啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、赖氨酸盐等胺盐，铵盐，或者碱性氨基酸盐等，但不限于这些。

烷基葡糖苷及其盐可以按照公知的制备方法来制备。

另外，本发明的抗皱纹剂基本上由烷基葡糖苷或其盐组成，但也可以含有其它成分。将该抗皱纹剂与皮肤外用剂基剂配合，则可以提供皮肤外用剂。

上述皮肤外用剂中的烷基葡糖苷或其盐的配合量根据使用形式和制品形式等而不同，对此没有特定限制，例如，基于皮肤外用剂总量，该配合量优选为0.001～10质量％，更优选0.005～5质量％，进一步优选0.01～1质量％。

在本说明书中，“皮肤外用剂”包括化妆品、药品、准药品等。同样，其剂型包括水溶液系、增溶系、乳化系、油液系、凝胶系、糊料系、软膏系、气溶胶系、水-油双相系、水-油-粉末三相等任意剂型。另外，还包括担载于片状基剂上的制剂。

另外，皮肤外用剂可采用的制品形式和用途也是任意的，例如，该皮肤外用剂可以作为化妆水、乳液、霜剂、面膜等面部用、身体用或头皮用的外用剂使用。

皮肤外用剂可如下制造：在上述烷基葡糖苷或其盐的基础上，根据需要适当配合化妆品、药品等皮肤外用剂中常用的其它任意成分，根据目的剂型通过常规方法来制备。例如，可以将烷基葡糖苷或其盐与下述成分中的一种或两种以上配合来制备皮肤外用剂。

作为紫外线吸收剂，可以列举出例如对氨基苯甲酸(下文简称PABA)、PABA单甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙酯、N，N-二乙氧基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA丁酯、N，N-二甲基PABA甲酯等苯甲酸类紫外线吸收剂，N-乙酰基邻氨基苯甲酸高薄荷基酯等邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂，水杨酸戊酯、水杨酸薄荷基酯、水杨酸高薄荷基酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯、水杨酸对异丙醇苯基酯等水杨酸类紫外线吸收剂，肉桂酸辛酯、4-异丙基肉桂酸乙酯、2，5-二异丙基肉桂酸甲酯、2，4-二异丙基肉桂酸乙酯、2，4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊基酯、对甲氧基肉桂酸辛酯(对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯)、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸环己基酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸2-乙基己酯、单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸甘油酯、三甲氧基肉桂酸甲基双(三甲基硅氧烷)甲硅烷基异戊酯等肉桂酸类紫外线吸收剂，3-(4’-甲基苄叉基)-d，l-樟脑，3-苄叉基-d，l-樟脑，尿刊酸，尿刊酸乙酯，2-苯基-5-甲基苯并噁唑；2，2’-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑；2-(2’-羟基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑；2-(2’-羟基-5’-甲基苯基苯并三唑；二苄连氮；二茴香酰基甲烷；4-甲氧基-4’-叔丁基二苯甲酰基甲烷；5-(3，3-二甲基-2-亚降冰片基)-3-戊烷-2-酮，二吗啉代哒嗪酮等，可以使用它们的任意一种或两种以上。

作为紫外线散射剂，可以列举出氧化钛、微粒氧化钛、氧化锌、微粒氧化锌、氧化铁、微粒氧化铁、氧化铈等的粉末。

这些紫外线散射剂通常使用针状、纺锤状、球状、粒状的粉末。另外，粒径为0.1μm以下的微粒粉末是优选的。

疏水化处理的紫外线散射剂也是优选的，所述处理例如是甲基氢化聚硅氧烷(Methyl Hydrogen Polysiloxane)、硅烷偶联剂等的有机硅处理；金属皂处理；全氟烷基磷酸二乙醇胺盐、全氟烷基硅烷等氟处理；糊精脂肪酸酯处理等。

作为液体油脂，例如可以列举出鳄梨油、山茶油、海龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉籽油、苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、米糠油、泡桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油等。

作为固体油脂，例如可以列举出可可脂、椰子油、马脂、硬化椰子油、棕榈油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、棕榈仁油、猪脂、牛骨脂、木蜡核油、硬化油、牛脚脂、木蜡、硬化蓖麻油等。

作为蜡，例如可以列举出蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、白蜡、鲸蜡、褐煤蜡、米糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、乙酰化羊毛脂、液状羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、希蒙德木蜡、硬质羊毛脂、紫胶蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、POE氢化羊毛脂醇醚等。

作为烃油，例如可以列举出液体石蜡、地蜡、角鲨烷、姥鲛烷、石蜡、纯地蜡、角鲨烯、凡士林、微晶蜡、聚乙烯蜡、费-托合成蜡(Fischer-Tropsch wax)等。

作为高级脂肪酸，例如可以列举出月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、十一碳烯酸、妥尔油脂肪酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。

作为高级醇，例如可以列举出直链醇(例如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇、十八十六醇等)；支链醇(例如单硬脂基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四烷醇、羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇、己基十二烷醇、辛基十二烷醇等)等。

作为合成酯油，可以列举出肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、乙酰化羊毛脂、硬脂酸异十六烷酯、异硬脂酸异十六烷酯、12-羟基硬脂酸胆固醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、单异硬脂酸N-烷基二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、苹果酸二异硬脂酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、2-乙基己酸十六烷基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酰甘油酯、棕榈酸2-庚基十一烷基酯、己二酸二异丁酯、N-月桂酰基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸酯、己二酸2-己基癸酯、琥珀酸2-乙基己酯、柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯无规聚合物甲醚等。

作为硅油，例如可以列举出链状聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷等)；环状聚硅氧烷(例如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等)、形成三维网状结构的硅酮树脂、硅酮橡胶、各种改性聚硅氧烷(氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等)等。

此外，可以列举出聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇等保湿剂；纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、榅桲籽、角叉菜胶、果胶、甘露聚糖、可得然胶(curdlan)、硫酸软骨素、淀粉、半乳聚糖、硫酸皮肤素、糖原、阿拉伯树胶、硫酸乙酰肝素、透明质酸、透明质酸钠、黄芪胶、硫酸角质素、软骨素、黄原胶、硫酸粘液素、羟乙基瓜尔豆胶、羧甲基瓜尔豆胶、瓜尔豆胶、右旋糖苷、硫酸角质、刺槐豆胶、琥珀聚糖、栝楼仁酸、壳多糖、脱乙酰壳多糖、羧甲基壳多糖、琼脂等增粘剂；乙醇等低级醇；丁基羟基甲苯、维生素E、肌醇六磷酸钙镁等抗氧化剂；苯甲酸、水杨酸、山梨酸、对羟基苯甲酸烷基酯、六氯酚等抗菌剂；酰基肌氨酸(例如月桂酰N-肌氨酸钠)、谷胱甘肽、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸等有机酸；维生素A及其衍生物，维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸盐、维生素B6二辛酸盐、维生素B2及其衍生物、维生素B12、维生素B15及其衍生物等维生素B类，抗坏血酸、抗坏血酸硫酸酯(盐)、抗坏血酸磷酸酯(盐)、抗坏血酸二棕榈酸酯等维生素C类，α-生育酚、β-生育酚、δ-生育酚、维生素E醋酸酯等维生素E类，维生素D类，维生素H，泛酸，泛酰巯基乙胺(pantetheine)等维生素；烟酰胺、烟酸苄酯、γ-谷维素、尿囊素、甘草酸(盐)、甘草亭酸及其衍生物、2-羟基-4-异丙基环庚三烯酮、没药醇、桉油精、百里酚、肌醇、皂苷类如柴胡皂苷、胡萝卜皂苷、丝瓜皂苷和无患子皂苷、泛醇乙基醚、乙炔基雌二醇、氨甲环酸、熊果苷、千金藤素和胎盘提取物等多种药品；羊蹄、苦参、日本萍蓬草、橙、鼠尾草、欧蓍草、锦葵、当药、百里香(thyme)、当归、云杉、白桦、问荆、丝瓜、欧洲七叶树、虎耳草、金车花、百合、艾蒿、芍药、芦荟、栀子、日本花柏、西洋山楂提取物、贯叶连翘提取物、鸢尾属提取物、儿茶提取物、银杏叶提取物、欧百里香提取物、茴香提取物、乌龙茶提取物、睡莲提取物、营实提取物、毛叶香茶菜提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、野芝麻提取物、甘草提取物、栀子提取物、红茶提取物、西河柳提取物、委陵菜提取物(TormentillaExtract)、玫瑰提取物、丝瓜提取物、薄荷提取物、迷迭香提取物及蜂王浆提取物等植物提取物；色素；失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇二醚、月桂酰二乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺、麦芽糖醇羟基脂肪酸醚、烷基化多糖、烷基葡糖苷、糖酯等非离子型表面活性剂；硬脂基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基氧化胺等阳离子型表面活性剂；棕榈酸钠、月桂酸钠、十二烷酸钠、月桂基硫酸钾、烷基硫酸三乙醇胺醚、土耳其红油、线性十二烷基苯硫酸、聚氧乙烯硬化蓖麻子油马来酸酯、酰基甲基牛磺酸等阴离子型表面活性剂；两性表面活性剂；中和剂；δ-生育酚、丁基羟基甲苯等抗氧化剂；以及苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯等防腐剂。

上述成分为例示，本发明不限于这些成分。另外，这些成分可以按照符合期望的形式的配方适当组合来配合。

通过使用配合了本发明的抗皱纹剂的皮肤外用剂，可以防止/改善皱纹、尤其是细皱纹，提供年轻、水润的肌肤。

在本发明的防止或改善皱纹的方法中，烷基葡糖苷或其盐能够应用在皮肤上，且只要能够实现本发明的目的就可以以任意形式施用另外，可以单独应用，或者可以与其它任意成分配合来应用。另外，对施用的皮肤部位没有限制，包括含头皮在内的身体表面的所有皮肤。本发明的方法可以作为通常美容方法使用。

另外，本发明的包括烷基葡糖苷或其盐的ADAM抑制剂的用途不限于上述的防止或改善皱纹，包括能够通过抑制ADAM的活性而发挥效果的任意用途，例如，还可以用于治疗或预防由于ADAM活化导致的皮肤细胞增殖和分化而受到不良影响的各种疾病。

本发明的ADAM抑制剂可以作为用于防止或改善由于ADAM活性升高所引起的疾病的药物使用。

在所述用途中，为了将本发明的ADAM抑制剂制成制剂，用通常的方法形成例如外用剂、散剂、颗粒剂、安瓿、注射液、等渗溶液等。在制备口服固体制剂时，添加赋型剂以及根据需要进一步添加粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、矫味剂、矫臭剂等，然后用常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒、胶囊剂等。

作为所使用的赋型剂，例如可以列举出乳糖、葡萄糖、山梨醇、玉米淀粉、甘露醇等，作为粘合剂，例如可以列举出聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、阿拉伯树胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，作为崩解剂，可以列举出碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、淀粉、明胶粉末等，作为润滑剂，可以列举出碳酸钙、柠檬酸钙、滑石、聚乙二醇等，作为着色剂，可以列举出可可粉、薄荷芳香酸、薄荷油等。这些片剂、颗粒剂可以根据需要用糖衣、明胶衣等适当包衣。

在制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、保存剂等，通过常规方法制成皮下、肌内、静脉内注射剂。

实施例

以下通过实施例来进一步详细说明本发明。本发明不限于这些实施例。这里的配合量为质量％。

1.新的ADAM抑制剂的探索

ADAM活性抑制效果如下评价：以在ADAM的作用下从人淋巴瘤来源的U937细胞的膜切断并游离的TNF-α为指标，评价由于药物带来的TNF-α游离抑制效果。用本方法筛选各种化合物，来寻找新的ADAM抑制剂。

将人淋巴瘤来源的U937细胞接种至48孔板中，调节细胞数为1×10⁵个细胞/0.25ml，在37℃下培养过夜。添加含有30μg/ml的烷基葡糖苷的培养基，在37℃下孵育30分钟进行预处理。此后，添加10nM PMA(佛波醇酯：12-O-四癸酰基佛波醇醋酸酯；Sigma P8139)，在37℃下培养6小时。处理结束后，回收培养上清，离心，将不含细胞的上清在-20℃下冷冻保存。使用R&D公司的hTNF-α Duo-Set ELISA试剂盒实施游离的hTNF-α的分析，将各培养上清用培养基稀释5倍，添加各100μl到96孔板中，根据R&D公司的操作程序进行测定。测定试剂盒测定各孔的450～570nm的吸光度，由标准曲线求出试样浓度。以0％抑制对照(仅含PMA的培养基)的吸光度为A0，以100％抑制对照(仅培养基)的吸光度为A100，以及以试样的吸光度为AS，通过下式算出抑制率(％)。

抑制率(％)＝(A0-AS)/(A0-A100)×100

结果，确认本发明的烷基葡糖苷具有高的HB-EGF游离抑制效果，表明抑制了ADAM活性。表1示出了各烷基葡糖苷的游离抑制率。另外，为了比较，用下式(A)～(E)所示的葡糖苷化合物进行试验，求出游离抑制率。结果一并在表1中示出。从表1可以看出，没有发现式(A)～(E)所示的葡糖苷化合物具有效果，因此，烷基的存在是必要的。

表1

2.烷基葡糖苷的皱纹改善效果的评价

接下来，使用屏障破坏皱纹小鼠模型，研究新的ADAM抑制化合物中的十二烷基β-D-葡糖苷(GC12)、十四烷基β-D-葡糖苷(GC14)和十六烷基β-D-葡糖苷(GC16)的皱纹改善效果。

在无毛小鼠(HR-1，雄性，六周龄，星野实验动物)的左侧背部进行每周三次、持续四周的胶带剥离，以使经皮水分损失(TEWL)(使用美国Meeco公司的水分蒸发量测定装置MEECO测定)为4～8mg/cm²/h。在胶带剥离处理之后，每次马上在小鼠左侧背部分别涂布100μl溶液，所述溶液是将十二烷基β-D-葡糖苷、十四烷基β-D-葡糖苷或十六烷基β-D-葡糖苷溶于50％乙醇水溶液而形成的1％溶液，另外，作为阴性对照，同样地涂布50％乙醇水溶液(赋形剂)，各组的n数设为6到7。

通过视觉判定对4周后的皱纹发生情况评分。皱纹的发生情况的评价基准为“无皱纹；0”、“浅皱纹；1”、“明显皱纹；2”和“深皱纹；3”，按照0.5的刻度记分数。评分越高则表示皱纹越深。算出各组的平均值和标准偏差，结果在图2中示出。

从图2可以看出，赋形剂涂布组的分数平均值为1.24，相对于此，十二烷基β-D-葡糖苷涂布组的分数平均值为0.58，十四烷基β-D-葡糖苷涂布组的分数平均值为0.63，十六烷基β-D-葡糖苷涂布组的分数平均值为0.89，显示了显著性的降低，表明具有显著的皱纹抑制效果。

此外，还研究了小鼠背部的试验开始前与开始后第4周的经皮水分损失(TEWL)。进行胶带剥离处理，分别用蒸气压力计(Vapometer)(Technologies Ltd，Kuopio，芬兰)两次测定涂布十二烷基β-D-葡糖苷、十四烷基β-D-葡糖苷、十六烷基β-D-葡糖苷或50％乙醇水溶液(赋形剂)的左侧背部以及没有进行任何处理的右侧背部的TEWL值。以每个个体的右侧的TEWL值为100，求出左侧的TEWL值的比率(相对TEWL(％))，算出各组的平均值。百分率值越高，表示皮肤粗糙越亢进。结果在图3中示出。

从图3可以看出，赋形剂涂布组的TEWL升高至186％，与此相对，十二烷基β-D-葡糖苷涂布组的升高停留在141％，十四烷基β-D-葡糖苷涂布组的升高停留在130％，而十六烷基β-D-葡糖苷涂布组的升高停留在164％。十二烷基β-D-葡糖苷和十四烷基β-D-葡糖苷显著性地抑制了胶带剥离试验导致的TEWL的升高。十六烷基β-D-葡糖苷的TEWL的升高比例也低于赋形剂。

用同样的方法，研究十八烷基β-D-葡糖苷(GC18)的皱纹抑制效果。从图4可以看出，根据视觉判定，赋形剂涂布组的皱纹评分的平均值为1.55，相对于此，十八烷基β-D-葡糖苷涂布组的皱纹评分显著性抑制至0.54。另外，如图5所示，赋形剂涂布组中，TEWL升高至208％，相对于此，十八烷基β-D-葡糖苷涂布组的TEWL的升高停留在124％，因此，十八烷基β-D-葡糖苷显著性抑制了胶带剥离试验导致的TEWL的升高。

这些结果表明，通过抑制活化的ADAM，十二烷基β-D-葡糖苷、十四烷基β-D-葡糖苷、十六烷基β-D-葡糖苷和十八烷基β-D-葡糖苷能够抑制由ADAM所游离的表皮生长因子(HB-EGF等)以及TNF-α的游离，能够抑制皮肤的增殖和肥厚，从而能防止或改善皱纹形成。

3.烷基葡糖苷对人眼周的细皱纹改善效果的评价

接下来，按照半边脸、双盲法研究新的ADAM抑制化合物中的、在屏障破坏皱纹小鼠模型中显示了高皱纹改善效果的十二烷基β-D-葡糖苷(GC12)对人的皱纹改善效果。

对30多岁到40多岁的成人男性16名(平均年龄42.2岁)，用0.44％十二烷基β-D-葡糖苷/30％乙醇水溶液连续涂布2个月。用量设为每一次30μl，在一侧的眼角和眼睛下方每日两次涂布0.44％十二烷基β-D-葡糖苷/30％乙醇水溶液，在另一侧的眼角和眼角下方每日两次涂布作为赋形剂的30％乙醇水溶液。

为了调查试验开始前、开始起连用2个月后的涂布前和涂布后的眼睛周围的皮肤状态，洗一次脸之后在恒温恒湿室(23.5℃，湿度45％)中适应，拍摄眼睛周围的外观照片(尼康数字单镜头反光式照相机D-100)和进行角质层水分含量测定(Corneometer，Courage+Khazaka electronic GmbH，德国)。

图6示出了角质层水分含量的经时变化。以试验开始前的各受试者的角质层水分含量值为100，求出连用2个月后的眼睛角质层水分含量值的比率(相对角质层水分含量(％))，算出各组的平均值。在赋形剂涂布组中，角质层水分含量降低到开始前的值的95％，相对于此，在十二烷基β-D-葡糖苷涂布组中，角质层水分含量的降低被抑制。

接下来通过3名评判者进行视觉判定。使用16名30多岁到40多岁的成年男性受试者的开始前和开始起经过2个月后的眼睛下方的照片，将3名评判者的协商后认为与赋形剂涂布侧相比十二烷基β-D-葡糖苷涂布侧的细皱纹数目明显减少或变浅的情况评为“改善”，两侧不能确认出明显的差别评为“不变”，与赋形剂涂布侧相比，十二烷基β-D-葡糖苷涂布侧的细皱纹数目明显增加或变深的情况评为“恶化”。

统计各种类型的受试者数，进行威氏符号秩次检验(Wilcoxon signed-rank test)，如表2中所示，十二烷基β-D-葡糖苷显著性改善了眼睛下方的细皱纹。

表2

	改善	恶化	不变	威氏检验
					受试者数	10	2	4	0.0386

以下示出了含有本发明的烷基葡糖苷衍生物或其盐的皮肤外用剂的制剂例，但本发明不限于这些制剂例。另外，配合量均用相对于外用剂总量的质量％表示。

制剂例1：乳液

(配方) 质量％

硬脂酸 2.5

鲸蜡醇 1.5

凡士林 5.0

液体石蜡 5.0

聚氧乙烯(10mol)单油酸酯 2.0

聚乙二醇1500 3.0

三乙醇胺 1.0

羧基乙烯基聚合物 0.05

癸基β-D-葡糖苷 2.0

亚硫酸氢钠 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.2

香料适量

纯化水余量

(制法)

将羧基乙烯基聚合物溶于少量纯化水中(A相)。在剩余的纯化水中添加聚乙二醇1500、三乙醇胺、癸基β-D-葡糖苷，加热溶解，保持在70℃(水相)。混合其它成分，加热熔解，保持在70℃(油相)。将油相添加到水相中，进行预备乳化，添加A相，用均质混匀器均一乳化，乳化后在充分混合的同时冷却到30℃，获得乳液。

制剂例2：化妆水

(配方) 质量％

乙醇 5.0

羧基乙烯基聚合物 0.3

聚氧乙烯(15mol)油基醚 0.8

1，3-丁二醇 5.0

十一烷基β-D-葡糖苷 2.0

柠檬酸 0.03

柠檬酸钠 0.07

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

纯化水余量

(制法)

在纯化水中溶解柠檬酸、柠檬酸钠和十一烷基β-D-葡糖苷，形成水相。另一方面，搅拌溶解其它成分，将其添加到水相中并均质化，获得化妆水。

制剂例3：霜剂

(配方) 质量％

硬脂酸 2.0

硬脂醇 7.0

氢化羊毛脂 2.0

2-辛基十二烷基醇 6.0

聚氧乙烯(25mol)鲸蜡醇醚 3.0

甘油单硬脂酸酯 2.0

十二烷基β-D-葡糖苷 2.0

十二烷基α-D-葡糖苷 2.0

1，3-丁二醇 5.0

乙二胺四乙酸三钠 0.1

甘草亭酸钠 0.1

维生素E醋酸酯 0.3

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

纯化水余量

(制法)

将十二烷基β-D-葡糖苷、十二烷基α-D-葡糖苷、1，3-丁二醇、乙二胺四乙酸三钠、甘草亭酸钠添加到纯化水中，保持在70℃，形成水相。另一方面，混合其它成分，加热熔解，保持在70℃，形成油相。在水相中添加油相，进行预备乳化，用均质混匀器均一乳化，然后冷却到30℃，获得霜剂。

制剂例4 乳液

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 3.0

十甲基环五硅氧烷 4.0

乙醇 5.0

甘油 6.0

1，3-丁二醇 5.0

十四烷基β-D-葡糖苷 0.5

十六烷基β-D-葡糖苷 0.5

聚氧乙烯甲基葡糖苷 3.0

葵花籽油 1.0

角鲨烷 2.0

氢氧化钾 0.1

六偏磷酸钠 0.05

羟丙基-β-环糊精 0.1

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

甘草酸二钾 0.05

枇杷叶提取物 0.1

L-谷氨酸钠 0.05

茴香提取物 0.1

酵母提取物 0.1

熏衣草油 0.1

地黄提取物 0.1

二吗啉代哒嗪酮 0.1

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.1

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-1) 0.1

铁丹适量

氧化铁黄适量

对羟基苯甲酸酯适量

纯化水余量

制剂例5 乳液

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 3.0

十甲基环五硅氧烷 4.0

乙醇 5.0

甘油 6.0

1，3-丁二醇 5.0

十八烷基β-D-葡糖苷 1.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 3.0

葵花籽油 1.0

角鲨烷 2.0

氢氧化钾 0.1

六偏磷酸钠 0.05

羟丙基-β-环糊精 0.1

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

甘草酸二钾 0.05

枇杷叶提取物 0.1

L-谷氨酸钠 0.05

茴香提取物 0.1

酵母提取物 0.1

熏衣草油 0.1

地黄提取物 0.1

二吗啉代哒嗪酮 0.1

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.1

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-1) 0.1

铁丹适量

氧化铁黄适量

对羟基苯甲酸酯适量

纯化水余量

制剂例6 乳液

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 2.0

山嵛醇 1.0

鲨肝醇 0.5

甘油 5.0

1，3-丁二醇 7.0

十二烷基β-D-葡糖苷 0.5

十四烷基β-D-葡糖苷 1.0

氨甲环酸甲酰胺盐酸盐 0.7

赤藓醇 2.0

硬化油 3.0

角鲨烷 6.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0

异硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

氢氧化钾适量

六偏磷酸钠 0.05

苯氧基乙醇适量

羧基乙烯基聚合物 0.1

纯化水余量

制剂例7 乳液

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 2.0

山嵛醇 1.0

鲨肝醇 0.5

甘油 5.0

1，3-丁二醇 7.0

十六烷基β-D-葡糖苷 1.0

氨甲环酸甲酰胺盐酸盐 0.7

赤藓醇 2.0

硬化油 3.0

角鲨烷 6.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0

异硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

氢氧化钾适量

六偏磷酸钠 0.05

苯氧基乙醇适量

羧基乙烯基聚合物 0.1

纯化水余量

制剂例8 乳液

(配方) 质量％

液体石蜡 7.0

凡士林 3.0

十甲基环五硅氧烷 2.0

山嵛醇 0.5

甘油 5.0

二丙二醇 7.0

十八烷基β-D-葡糖苷 1.0

十二烷基α-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇1500 2.0

霍霍巴油 1.0

异硬脂酸 0.5

硬脂酸 0.5

山嵛酸 0.5

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 3.0

2-乙基己酸鲸蜡酯 3.0

单硬脂酸甘油酯 1.0

单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

氢氧化钾 0.1

六偏磷酸钠 0.05

甘草亭酸硬脂酯 0.05

L-精氨酸盐酸盐 0.1

蜂王浆提取物 0.1

酵母提取物 0.1

姜黄提取物 0.1

生育酚醋酸酯 0.1

乙酰化透明质酸钠 0.1

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.1

对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.15

对羟基苯甲酸酯适量

纯化水余量

香料适量

制剂例9 乳液

(配方) 质量％

凡士林 5.0

山嵛醇 0.5

鲨肝醇 0.5

甘油 7.0

1，3-丁二醇 7.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

十六烷基β-D-葡糖苷 1.0

1，2-戊二醇 1.0

木糖醇 3.0

聚乙二醇20000 2.0

硬化油 2.0

霍霍巴油 2.0

角鲨烷 5.0

异硬脂酸 0.5

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.5

月桂基二甲基氨基醋酸甜菜碱 0.4

氢氧化钾适量

焦亚硫酸钠 0.01

六偏磷酸钠 0.05

甘草酸二钾 0.05

三甲基甘氨酸 3.0

熊果苷 3.0

鹿蹄草提取物 0.1

野芝麻提取物 0.1

香姜(Lempuyang)提取物 0.1

酵母提取物 0.1

生育酚醋酸酯 0.1

硫代牛磺酸 0.1

苦参提取物 0.1

铁丹适量

榅桲籽提取物 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

苯氧基乙醇适量

纯化水余量

制剂例10 乳液

(配方) 质量％

凡士林 5.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

山嵛醇 0.6

鲨肝醇 0.5

二丙二醇 2.0

1，3-丁二醇 4.0

十二烷基β-D-葡糖苷 10.0

十八烷基β-D-葡糖苷 3.0

木糖醇 1.0

聚乙二醇1500 1.0

角鲨烷 5.0

三2-乙基己酸甘油酯 2.0

视黄醇醋酸酯 0.03

视黄醇(150万单位) 0.01

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.5

氨甲环酸甲酰胺盐酸盐 0.7

甘草酸二钾 0.1

2-O-乙基-L-抗坏血酸 0.1

酵母提取物 0.1

儿茶提取物 0.1

芍药提取物 0.1

射干提取液 0.1

HEDTA三钠 0.05

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.15

纯化水余量

香料适量

制剂例11 化妆水

(配方) 质量％

乙醇 5.0

甘油 1.0

1，3-丁二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 3.0

癸基β-D-葡糖苷 10.0

聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.2

六偏磷酸钠 0.03

三甲基甘氨酸 1.0

聚天冬氨酸钠 0.1

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

2-O-乙基-L-抗坏血酸 0.1

绿茶提取物 0.1

山毛榉提取物 0.1

桃仁提取物 0.1

胡椒薄荷提取物 0.1

鸢尾根提取物 0.1

HEDTA三钠 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.05

氢氧化钾 0.02

苯氧基乙醇适量

纯化水余量

香料适量

制剂例12 化妆水

(配方) 质量％

甘油 2.0

1，3-丁二醇 4.0

十一烷基β-D-葡糖苷 1.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

赤藓醇 1.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 1.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.5

L-抗坏血酸2-葡糖苷 2.0

木糖醇 0.1

柠檬酸 0.02

柠檬酸钠 0.08

苯氧基乙醇适量

N-椰油酰基L-精氨酸乙基酯·DL-吡咯烷酮羧酸 0.1

纯化水余量

制剂例13 化妆水

(配方) 质量％

甘油 2.0

1，3-丁二醇 4.0

十二烷基α-D-葡糖苷 1.0

十四烷基β-D-葡糖苷 1.0

赤藓醇 1.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 1.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.5

L-抗坏血酸2-葡糖苷 2.0

木糖醇 0.1

柠檬酸 0.02

柠檬酸钠 0.08

苯氧基乙醇适量

N-椰油酰基L-精氨酸乙基酯·DL-吡咯烷酮羧酸 0.1

纯化水余量

制剂例14 化妆水

(配方) 质量％

乙醇 10.0

二丙二醇 1.0

十六烷基β-D-葡糖苷 1.0

十八烷基β-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇1000 1.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 1.0

霍霍巴油 0.01

三2-乙基己酸甘油酯 0.1

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.2

聚甘油二异硬脂酸酯 0.15

N-硬脂酰基-L-谷氨酸钠 0.1

柠檬酸 0.05

柠檬酸钠 0.2

氢氧化钾 0.4

甘草酸二钾 0.1

盐酸精氨酸 0.1

L-抗坏血酸2-葡糖苷 2.0

黄芩提取物 0.1

虎耳草提取物 0.1

野芝麻提取物 0.1

百里香提取物 0.1

马郁兰(marjoram)提取物 0.1

氨甲环酸 1.0

乙二胺四乙酸三钠 0.05

对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.01

二丁基羟基甲苯适量

对羟基苯甲酸酯适量

海洋深层水 3.0

纯化水余量

香料适量

制剂例15 化妆水

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 1.0

乙醇 3.0

山嵛醇 0.3

甘油 5.0

二丙二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 0.1

十四烷基β-D-葡糖苷 0.1

赤藓醇 1.0

聚乙二醇4000 1.0

角鲨烷 0.4

2-乙基己酸鲸蜡酯 0.1

N-硬脂酰基-L-谷氨酸钠 0.2

氯化镁 0.1

氯化精氨酸 0.1

氨乙基亚磺酸 0.1

乙二胺四乙酸三钠 0.1

对羟基苯甲酸酯适量

纯化水余量

香料适量

制剂例16 化妆水

(配方) 质量％

乙醇 40.0

二丙二醇 1.0

十一烷基β-D-葡糖苷 0.1

十二烷基β-D-葡糖苷 0.1

聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.1

无水硅酸 1.0

水杨酸 0.1

柠檬酸钠 0.2

对苯酚磺酸锌 0.2

甘草酸二钾 0.1

盐酸吡哆醇 0.1

L-丝氨酸 0.1

L-薄荷醇 0.05

HEDTA三钠 0.05

纤维素粉末 1.0

膨润土 0.8

纯化水余量

制剂例17 化妆水

(配方) 质量％

乙醇 40.0

二丙二醇 1.0

十二烷基β-D-葡糖苷 0.1

聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.1

无水硅酸 1.0

水杨酸 0.1

柠檬酸钠 0.2

对苯酚磺酸锌 0.2

甘草酸二钾 0.1

盐酸吡哆醇 0.1

L-丝氨酸 0.1

L-薄荷醇 0.05

HEDTA三钠 0.05

纤维素粉末 1.0

膨润土 0.8

纯化水余量

制剂例18 凝胶

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 5.0

甘油 2.0

1，3-丁二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 0.1

十二烷基α-D-葡糖苷 0.1

聚乙二醇1500 3.0

聚乙二醇20000 3.0

辛酸鲸蜡酯 3.0

柠檬酸 0.01

柠檬酸钠 0.1

六偏磷酸钠 0.1

甘草酸二钾 0.1

L-抗坏血酸2-葡糖苷 2.0

L-抗坏血酸磷酸酯镁 0.1

生育酚醋酸酯 0.1

黄芩提取物 0.1

百里香提取物 0.1

虎耳草提取物 0.1

乙二胺四乙酸三钠 0.1

黄原胶 0.3

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2) 0.05

琼脂粉末 1.5

苯氧基乙醇适量

二丁基羟基甲苯适量

纯化水余量

制剂例19 面膜

(配方) 质量％

乙醇 10.0

1，3-丁二醇 6.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

十四烷基β-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇4000 2.0

橄榄油 1.0

澳洲坚果油 1.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.05

乳酸 0.05

乳酸钠 0.1

L-抗坏血酸硫酸酯二钠 0.1

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

维生素E醋酸酯 0.1

鱼胶原 0.1

硫酸软骨素钠 0.1

羧甲基纤维素钠 0.2

聚乙烯醇 12.0

对羟基苯甲酸酯适量

纯化水余量

香料适量

制剂例20 面膜

(配方) 质量％

乙醇 3.0

甘油 5.0

1，3-丁二醇 6.0

十六烷基β-D-葡糖苷 1.0

十八烷基β-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇1500 5.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 2.0

三2-乙基己酸甘油酯 1.0

六偏磷酸钠 0.05

羟丙基-β-环糊精 0.1

甘草酸二钾 0.1

枇杷叶提取物 0.1

L-谷氨酸钠 0.1

茴香提取物 0.1

金缕梅提取物 0.1

黄柏提取物 0.1

地黄提取物 0.1

桉叶油 0.05

二吗啉代哒嗪酮 0.1

黄原胶 0.05

羧基乙烯基聚合物 0.5

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-1) 0.05

氢氧化钾 0.05

苯氧基乙醇适量

纯化水余量

制剂例21 面膜

(配方) 质量％

乙醇 3.0

甘油 5.0

1，3-丁二醇 6.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇1500 5.0

聚氧乙烯甲基葡糖苷 2.0

三2-乙基己酸甘油酯 1.0

六偏磷酸钠 0.05

羟丙基-β-环糊精 0.1

甘草酸二钾 0.1

枇杷叶提取物 0.1

L-谷氨酸钠 0.1

茴香提取物 0.1

金缕梅提取物 0.1

黄柏提取物 0.1

地黄提取物 0.1

桉叶油 0.05

二吗啉代哒嗪酮 0.1

黄原胶 0.05

羧基乙烯基聚合物 0.5

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-1) 0.05

氢氧化钾 0.05

苯氧基乙醇适量

纯化水余量

制剂例22 霜剂

(配方) 质量％

液体石蜡 3.0

凡士林 1.0

聚二甲基硅氧烷 1.0

硬脂醇 1.8

山嵛醇 1.6

甘油 8.0

二丙二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 5.0

十八烷基β-D-葡糖苷 5.0

澳洲坚果油 2.0

硬化油 3.0

角鲨烷 6.0

硬脂酸 2.0

羟基硬脂酸胆固醇酯 0.5

2-乙基己酸鲸蜡酯 4.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.5

自乳化型单硬脂酸甘油酯 3.0

氢氧化钾 0.15

六偏磷酸钠 0.05

三甲基甘氨酸 2.0

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 1.0

生育酚醋酸酯 0.1

甜茶提取物 0.1

对羟基苯甲酸酯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.05

二对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己酸甘油酯 0.05

色素适量

羧基乙烯基聚合物 0.05

纯化水余量

制剂例23 霜剂

(配方) 质量％

液体石蜡 8.0

凡士林 3.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

硬脂醇 3.0

山嵛醇 ·BR＞ 2.0

甘油 5.0

二丙二醇 4.0

十二烷基β-D-葡糖苷 3.0

十四烷基β-D-葡糖苷 3.0

海藻糖 1.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 4.0

单异硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 2.0

单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

亲油型单硬脂酸甘油酯 2.0

柠檬酸 0.05

柠檬酸钠 0.05

氢氧化钾 0.015

油溶性甘草提取物 0.1

视黄醇棕榈酸酯(100万单位) 0.25

生育酚醋酸酯 0.1

对羟基苯甲酸酯适量

苯氧基乙醇适量

二丁基羟基甲苯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.01

对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1

β-胡萝卜素 0.01

聚乙烯醇 0.5

羟乙基纤维素 0.5

羧基乙烯基聚合物 0.05

纯化水余量

香料适量

制剂例24 霜剂

(配方) 质量％

液体石蜡 8.0

凡士林 3.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

硬脂醇 3.0

山嵛醇 2.0

甘油 5.0

二丙二醇 4.0

十二烷基β-D-葡糖苷 3.0

海藻糖 1.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 4.0

单异硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 2.0

单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0

亲油型单硬脂酸甘油酯 2.0

柠檬酸 0.05

柠檬酸钠 0.05

氢氧化钾 0.015

油溶性甘草提取物 0.1

视黄醇棕榈酸酯(100万单位) 0.25

生育酚醋酸酯 0.1

对羟基苯甲酸酯适量

苯氧基乙醇适量

二丁基羟基甲苯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.01

对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1

β-胡萝卜素 0.01

聚乙烯醇 0.5

羟乙基纤维素 0.5

羧基乙烯基聚合物 0.05

纯化水余量

香料适量

制剂例25 霜剂

(配方) 质量％

凡士林 2.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

乙醇 5.0

山嵛醇 0.5

鲨肝醇 0.2

甘油 7.0

1，3-丁二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

癸基β-D-葡糖苷 1.0

聚乙二醇20000 0.5

霍霍巴油 3.0

角鲨烷 2.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.5

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 1.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 1.0

氢氧化钾 0.1

焦亚硫酸钠 0.01

六偏磷酸钠 0.05

甘草亭酸硬脂酯 0.1

泛醇乙醚 0.1

熊果苷 7.0

氨甲环酸 1.0

生育酚醋酸酯 0.1

透明质酸 0.05

对羟基苯甲酸酯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.1

二对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己酸甘油酯 0.1

氧化铁黄适量

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

纯化水余量

制剂例26 霜剂

(配方) 质量％

液体石蜡 10.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

甘油 10.0

1，3-丁二醇 2.0

十一烷基β-D-葡糖苷 1.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

赤藓醇 1.0

聚乙二醇1500 5.0

角鲨烷 15.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 5.0

氢氧化钾 0.1

六偏磷酸钠 0.05

生育酚醋酸酯 0.05

对羟基苯甲酸酯适量

羟丙基甲基纤维素 0.3

聚乙烯醇 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2) 0.1

纯化水余量

制剂例27 霜剂

(配方) 质量％

液体石蜡 10.0

聚二甲基硅氧烷 2.0

甘油 10.0

1，3-丁二醇 2.0

十二烷基β-D-葡糖苷 1.0

赤藓醇 1.0

聚乙二醇1500 5.0

角鲨烷 15.0

季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 5.0

氢氧化钾 0.1

六偏磷酸钠 0.05

生育酚醋酸酯 0.05

对羟基苯甲酸酯适量

羟丙基甲基纤维素 0.3

聚乙烯醇 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2) 0.1

纯化水余量

制剂例28 两相型霜剂

(配方) 质量％

聚二甲基硅氧烷 5.0

十甲基环五硅氧烷 25.0

三甲基硅氧基硅酸酯 5.0

聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物 2.0

二丙二醇 5.0

十二烷基β-D-葡糖苷 0.01

十四烷基β-D-葡糖苷 0.01

糊精棕榈酸酯包覆的微粒氧化锌(60nm) 15.0

甘草酸二钾 0.02

谷胱甘肽 1.0

硫代牛磺酸 0.05

苦参提取物 1.0

对羟基苯甲酸酯适量

苯氧基乙醇适量

乙二胺四乙酸三钠适量

对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 7.5

二甲基二硬脂基铵水辉石 0.5

球状聚丙烯酸烷基酯粉末 5.0

丁基乙基丙二醇 0.5

纯化水余量

香料适量

上述制剂例1～28的皮肤外用剂均具有高的皱纹防止/改善效果。

制剂例29：注射剂

(配方)

十四烷基β-D-葡糖苷 100mg

氯仿 5ml

吐温-80 100mg

无菌蒸馏水 10ml

(制法)

将100mg的十四烷基β-D-葡糖苷溶于5ml氯仿中，添加10mg吐温-80并混合，用微孔过滤器过滤灭菌后，用无菌蒸发器蒸发干燥。添加10ml无菌蒸馏水，强烈混合后，用超声波处理，封入安瓿中，制备注射剂。上述制剂例29的注射剂具有高的ADAM抑制效果。

Claims

1.一种下述通式(1)所示的烷基葡糖苷或其盐在制备ADAM抑制剂中的应用：

式中，R表示碳原子数10～18的直链或支化的烷基。