CN116251231A - 一种注射用美容填充材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用美容填充材料及其制备方法，选择生物相容性好的微球和亲水凝胶制成美容填充材料，生物相容性好，无过敏和不良反应。该美容填充材料经注射针注入真皮后，亲水凝胶即时支撑塑形效果，但受酶解和组织吞噬作用，凝胶逐渐发生降解和被机体组织吸收。而微球组分降解很慢，可长时间停留在注射部位，在微球对组织的刺激作用下可生成新的胶原蛋白，起到填充塑形效果，塑形效果好，可有效改善鼻唇沟皱纹或面部缺陷等，具有较好的抗降解性。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种注射用美容填充材料及其制备方法。
背景技术
整形美容是损伤修复的重要医学手段，也是爱美人士追求美丽的重要途径。其中，注射填充是整形美容的重要组成部分，采用注射的方法将生物材料或生物兼容性材料注射入人体真皮层或皮下，通过不同的作用机理达到减少皮肤褶皱或者塑形的目的。注射填充具有安全、无痛、高效等特点。
注射填充的关键在于填充材料。动物胶原蛋白是应用历史最长的充填美容材料，主要缘自于牛胶原，其主要特点是立竿见影，作用迅速。其作用机理仅是增加组织量。使作用部位的高度发生改变，从而起到整形美容效果。但是动物胶原蛋白容易引发过敏反应。另外，石蜡、硅胶、聚丙烯酰胺凝胶、聚甲基丙烯酸甲脂也是常见的填充材料，但是聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸甲脂不被降解吸收，长期残留在体内，而且前述的这些材料因为不是人体自身的材料容易发生排斥反应，某些材料甚至与人体产生较强的排斥反应、组织相容性非常差，导致很多副作用，其使用范围受到较大的限制。
近年来比较受到推崇的填充材料是透明质酸，透明质酸是人和动物皮肤、玻璃体、关节润滑液和软骨组织的重要成分，它由(1-β-4)D-葡糖醛酸和(1-β-3)N-乙酰基-D-氨基葡糖双糖单位重复连接而成，广泛使用在修复手术、眼部手术或作为美容产品填充皱纹。透明质酸凝胶是一种良好的软组织填充剂，是人体组织的重要组成部分，组织相容性非常好，没有像动物胶原蛋白那样的排异反应，具有良好的理化性能及生物相容性。但是，透明质酸在体内受到透明质酸酶的酶解作用而迅速降解，存留时间较短，需要重复注射才能达到疗效。目前，为了解决透明质酸在体内的降解问题，通常采用交联改性透明质酸，通过交联修饰使透明质酸存留时间变长。而且交联的透明质酸钠在降解后留有交联剂的残留，所用的交联剂本身有一定的毒性。
另外，透明质酸难以形成支撑，在几个月内，被人体吸收以后，其填充、修复作用随之消失。
专利申请CN114146223A公开了一种重组胶原蛋白复合注射剂，由胶原蛋白、透明质酸钠和磷酸盐缓冲液的原料经物理交联制得；制备方法：(1)称取各原料；(2)在酸性环境下，将胶原蛋白和透明质酸钠混合均匀；(3)物理交联；(4)加入磷酸盐缓冲液，然后灌装于预灌封注射器中，即得。该专利申请所得注射剂中的胶原蛋白、透明质酸钠都没有支撑作用，填充、修复效果欠佳。
专利CN110038161B公开了一种新型透明质酸流动凝胶，所述制备方法包括以下步骤：制备酸性冷冻解冻透明质酸凝胶；制备中性冷冻解冻透明质酸凝胶；对中性冷冻解冻透明质酸凝胶进行冷冻干燥及破碎处理以及制备透明质酸流动凝胶。该专利技术制备的透明质酸流动凝胶是一类物理凝胶，不含交联剂，不会造成化学物质残留，不会带来潜在的细胞毒性；并且具备生物相容性良好、抗降解性能强并且可注射等优点，但是其同样不具有支撑作用，填充、修复效果欠佳。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种注射用美容填充材料及其制备方法，生物相容性好，塑形效果好，具有较好的抗降解性。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种注射用美容填充材料，是由微球、亲水凝胶两部分组成，其中，微球与亲水凝胶的质量比为10～12：100，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球的组合，聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球的总质量与羟丁基几丁糖微球的质量比为10～13：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
优选的，所述聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1～1.5％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3～5％ε-聚赖氨酸水溶液，200～300r/min搅拌10～12小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
优选的，所述右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度35～45％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度35～45％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其4.5～5.5倍重量的质量浓度0.3～0.5％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其8～10倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
优选的，所述羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度6～8％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.2～0.4％吐温80水溶液，5～7℃搅拌60～80分钟，80～85℃搅拌70～80分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
优选的，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者的质量比为6～8：4～5：1。
优选的，所述透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3～0.5％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1～2％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3～0.5％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100～200目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8～10倍重量的质量浓度0.8～1％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。
优选的，脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10～15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15～20分钟。
优选的，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球、羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。
进一步优选的，脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10～15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15～20分钟。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明选择生物相容性好的微球和亲水凝胶制成美容填充材料，生物相容性好，无过敏和不良反应。该美容填充材料经注射针注入真皮后，亲水凝胶即时支撑塑形效果，但受酶解和组织吞噬作用，凝胶逐渐发生降解和被机体组织吸收。而微球组分降解很慢，可长时间停留在注射部位，在微球对组织的刺激作用下可生成新的胶原蛋白，起到填充塑形效果，塑形效果好，可有效改善鼻唇沟皱纹或面部缺陷等，具有较好的抗降解性。
1、本发明微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球的组合，均为微球状，具有良好的支撑作用，填充效果更好，并且具有较好的抗降解性。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是由ε-聚赖氨酸与透明质酸钠为原料制成，ε-聚赖氨酸富含阳离子，与带有阴离子的物质有强的静电作用力，且对生物膜具有很强的穿透力，生物相容性好。ε-聚赖氨酸与透明质酸钠之间通过静电作用力组合，并且，ε-聚赖氨酸的氨基可与透明质酸钠的羧基形成共价交联，借助两者之间的静电作用力和共价交联，形成复合微球，起到支撑、填充作用。
右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是由右旋聚乳酸和谷氨酸为原料制成，右旋聚乳酸的降解时间较长，可以改善美容填充材料的抗降解作用。L-谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位，能促进皮肤新陈代谢，刺激细胞再生。右旋聚乳酸将L-谷氨酸包裹在内，伴随着右旋聚乳酸的缓慢降解，其中的L-谷氨酸缓慢释放出来，可为新生胶原蛋白的分泌提供营养，促进胶原蛋白的持续分泌，起到更好的填充美容效果。
羟丁基几丁糖微球可以长期、有效地刺激胶原蛋白分泌，进一步改善了填充美容效果。
本发明还将微球采用聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者协同作用，产品的填充美容效果更佳。
2、本发明亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶，是以透明质酸与壳聚糖为原料，透明质酸在水溶液中，分子链上大量的羧基解离成负离子，呈现出聚阴离子态，壳聚糖在水溶液中，分子链上氨基带正电荷，呈现聚阳离子态的特性，因此透明质酸与壳聚糖可通过静电力作用结合形成凝胶结构。透明质酸与壳聚糖先制成冷冻干燥、粉碎的冻干胶，接着加入透明质酸溶液中，即可得到流动凝胶。流动凝胶一方面方便注射，另一方面改善微球在其中的分散性，流动凝胶的交联性较好，具有一定的抗降解性，起到较好的填充美容作用。
3、在制备时，本发明将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理。脉冲磁场处理可以促进微球与凝胶之间的网状结构形成，进一步改善抗降解性和填充美容效果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明外，本发明中所有商品均通过市场渠道购买。
实施例1
一种注射用美容填充材料，是由10g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球与羟丁基几丁糖微球的组合，两者的质量比为10：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3％ε-聚赖氨酸水溶液，200r/min搅拌10小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度6％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.2％吐温80水溶液，5℃搅拌60分钟，80℃搅拌70分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8倍重量的质量浓度0.8％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15分钟。
实施例2
一种注射用美容填充材料，是由12g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球与羟丁基几丁糖微球的组合，两者的质量比为13：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度45％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度45％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其5.5倍重量的质量浓度0.5％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其10倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度8％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.4％吐温80水溶液，7℃搅拌80分钟，85℃搅拌80分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.5％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度2％醋酸溶液中，制成质量浓度0.5％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至200目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其10倍重量的质量浓度1％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为20分钟。
实施例3
一种注射用美容填充材料，是由10g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者的质量比为6：4：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3％ε-聚赖氨酸水溶液，200r/min搅拌10小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度35％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度35％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其4.5倍重量的质量浓度0.3％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其8倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度6％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.2％吐温80水溶液，5℃搅拌60分钟，80℃搅拌70分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8倍重量的质量浓度0.8％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球、羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15分钟。
实施例4
一种注射用美容填充材料，是由12g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者的质量比为8：5：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1.5％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度5％ε-聚赖氨酸水溶液，300r/min搅拌12小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度45％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度45％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其5.5倍重量的质量浓度0.5％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其10倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度8％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.4％吐温80水溶液，7℃搅拌80分钟，85℃搅拌80分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.5％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度2％醋酸溶液中，制成质量浓度0.5％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至200目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其10倍重量的质量浓度1％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球、羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为20分钟。
实施例5
一种注射用美容填充材料，是由11g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者的质量比为7：4.5：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1.2％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度4％ε-聚赖氨酸水溶液，300r/min搅拌11小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度40％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度35～45％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其5倍重量的质量浓度0.4％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其9倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度7％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.3％吐温80水溶液，6℃搅拌70分钟，83℃搅拌75分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.4％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1.5％醋酸溶液中，制成质量浓度0.4％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至200目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其9倍重量的质量浓度0.9％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球、羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为18分钟。
对比例1
一种注射用美容填充材料，是由10g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3％ε-聚赖氨酸水溶液，200r/min搅拌10小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8倍重量的质量浓度0.8％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15分钟。
对比例2
一种注射用美容填充材料，是由10g微球、100g亲水凝胶两部分组成，其中，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球与羟丁基几丁糖微球的组合，两者的质量比为10：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
其中，聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3％ε-聚赖氨酸水溶液，200r/min搅拌10小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度6％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.2％吐温80水溶液，5℃搅拌60分钟，80℃搅拌70分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8倍重量的质量浓度0.8％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
上述一种注射用美容填充材料的制备方法，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，即得。
分别对实施例1～5和对比例1、2所得美容填充材料进行性能测试，具体方法如下：
1、塑形效果：
分别在初生小白鼠背部注射填充所得美容填充材料，每只小白鼠的注射量为3mL，观察注射10天、40天、100天后的背部变化。
2、抗降解性考察：
分别精密称取美容填充材料1g，各加入4mL磷酸盐缓冲液(0.1mol/L，pH＝7.0)和4mL透明质酸酶液(600U/mL)，混合均匀后置于37℃水浴中24小时，煮沸除酶，离心取上清，按照咔唑显色法检测530nm处的光吸收值，测定糖醛酸含量，乘以2.07后折算为交联透明质酸含量，此含量即为降解的交联透明质酸的含量，计算酶解率。酶解率＝(降解的交联透明质酸含量/交联透明质酸初始含量)×100％。酶解率越低，表明抗降解性越好，在人体内的填充效果维持时间越长。
表1.塑形效果比较
| 注射10天后背部变化 | 注射40天后背部变化 | 注射100天后背部变化 | |
| 实施例1 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、不平整、透亮 |
| 实施例2 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、不平整、透亮 |
| 实施例3 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 |
| 实施例4 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 |
| 实施例5 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 | 光滑、平整、透亮 |
| 对比例1 | 光滑、不平整、透亮 | 光滑、不平整、暗淡 | 不光滑、不平整、暗淡 |
| 对比例2 | 光滑、不平整、透亮 | 光滑、不平整、暗淡 | 不光滑、不平整、暗淡 |
表2.抗降解性比较
| 酶解率(％) | |
| 实施例1 | 50.21 |
| 实施例2 | 50.24 |
| 实施例3 | 43.14 |
| 实施例4 | 43.16 |
| 实施例5 | 43.11 |
| 对比例1 | 55.32 |
| 对比例2 | 60.24 |
由表1和表2可知，实施例1～5所得美容填充材料的塑形效果好，抗降解性好。其中，实施例3、4、5采用三种微球的组合，塑形效果和抗降解性更佳。
对比例1略去羟丁基几丁糖微球，对比例2在制备过程中略去脉冲磁场处理，所得美容填充材料的塑形效果和抗降解性明显变差，说明三种微球的组合以及制备过程中的脉冲磁场处理协同作用，改善塑形效果和抗降解性。
本发明通过上述实施例来说明本发明的技术构思，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品个别原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用美容填充材料，其特征在于，是由微球、亲水凝胶两部分组成，其中，微球与亲水凝胶的质量比为10～12：100，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球的组合，聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球的总质量与羟丁基几丁糖微球的质量比为10～13：1，所述亲水凝胶是透明质酸-壳聚糖流动凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种注射用美容填充材料，其特征在于，所述聚赖氨酸-透明质酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸钠溶于pH＝7.2的PBS缓冲液中，制成质量浓度1～1.5％的透明质酸钠溶液，接着将ε-聚赖氨酸加入透明质酸钠溶液中，使得ε-聚赖氨酸与透明质酸钠的摩尔比为1：1，搅拌均匀，得到乳浊液；然后将乳浊液加入到液体石蜡与司盘80的混合溶液，使得乳浊液、液体石蜡、司盘80的质量比为1：0.1：10，搅拌混匀，得到预混液；最后向预混液中加入等体积的质量浓度3～5％ε-聚赖氨酸水溶液，200～300r/min搅拌10～12小时，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
3.根据权利要求1所述的一种注射用美容填充材料，其特征在于，所述右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球是通过以下方法制备得到的：先将L-谷氨酸溶于水中制成质量浓度35～45％的谷氨酸溶液，接着将右旋聚乳酸溶于二氯甲烷中制成质量浓度35～45％的右旋聚乳酸溶液，然后将谷氨酸溶液逐滴滴加至右旋聚乳酸溶液中，超声波振荡均匀，得到纳米乳，再将纳米乳加入其4.5～5.5倍重量的质量浓度0.3～0.5％聚乙烯醇水溶液中，搅拌混匀，得到预混液，最后将预混液加入其8～10倍重量的水中，在4℃条件下除去二氯甲烷，离心取沉淀，洗涤，干燥，即得。
4.根据权利要求1所述的一种注射用美容填充材料，其特征在于，所述羟丁基几丁糖微球是通过以下方法制备得到的：先将羟丁基几丁糖加入二氯甲烷中，搅拌混匀，得到质量浓度6～8％的羟丁基几丁糖溶液，接着滴加等体积的质量浓度0.2～0.4％吐温80水溶液，5～7℃搅拌60～80分钟，80～85℃搅拌70～80分钟，离心，洗涤，干燥，即得。
5.根据权利要求1所述的一种注射用美容填充材料，其特征在于，所述微球是聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-氨基酸复合微球、羟丁基几丁糖微球的组合，三者的质量比为6～8：4～5：1。
6.根据权利要求1所述的一种注射用美容填充材料，其特征在于，所述透明质酸-壳聚糖流动凝胶是通过以下方法制备得到的：先将透明质酸溶于水中制成质量浓度0.3～0.5％的透明质酸溶液，接着将壳聚糖溶于质量浓度1～2％醋酸溶液中，制成质量浓度0.3～0.5％的壳聚糖溶液，然后将透明质酸溶液与壳聚糖溶液等体积混合，通过静电力作用，得到凝胶，冷冻干燥，粉碎至100～200目，得到冻干胶，最后将冻干胶加入其8～10倍重量的质量浓度0.8～1％的透明质酸水溶液中，搅拌混匀，即得。
7.权利要求1～6中任一项所述一种注射用美容填充材料的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球中的任一种或两种与羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10～15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15～20分钟。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：先将聚赖氨酸-透明质酸复合微球、右旋聚乳酸-谷氨酸复合微球、羟丁基几丁糖微球一起加入透明质酸-壳聚糖流动凝胶中，搅拌混匀，脉冲磁场处理，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，脉冲磁场处理的工艺条件为：磁场频率为10～15Hz，磁场强度在0～0.05T之间循环变换，处理时间为15～20分钟。
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