CN103172762B - 一种预防脑脊液漏的医用级温敏性壳聚糖封闭剂的制备方法 - Google Patents
一种预防脑脊液漏的医用级温敏性壳聚糖封闭剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医用生物材料技术领域。目前广泛应用的预防术后脑脊液漏制品存在操作步骤繁琐、体积膨胀及潜在感染风险等不足。本发明提供了一种可体内使用的医用级温敏性羟丁基壳聚糖的制备、纯化以及应用方法。本发明制备的材料具有适度的脱乙酰度保证了良好的生物相容性,同时具有操作简便、创面封闭完全、可注射性、生物可降解性以及优良的封堵效果。本发明首先制备出脱乙酰度为10-70%的壳聚糖原料,然后进行羟丁基化反应,赋予壳聚糖独特的温敏性;然后采用独特的盐析法和相转变法进行纯化。制备的医用级温敏性壳聚糖制剂具有良好的温敏性良好的凝胶回复性,使用简便;良好的生物相容性和生物力学性能证明本发明有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域,具体涉及一种医用级温敏性壳聚糖制剂及其制备方法与应用,该制剂具有良好的生物相容性和温度响应性并可以用作预防脑脊液漏制剂来使用。
背景技术
壳聚糖是自然存在的生态碱性多糖,多年的研究表明壳聚糖具有非常好的生物性及多种特异的生物学功能,如抑菌、防粘连、创面愈合等,由于壳聚糖分子上含有性质相对比较活泼的2-NH2和6-OH,因此可进行多种化学修饰赋予其更多的化学性质和生物学功能,如本产品使用的羟丁基壳聚糖便是将壳聚糖羟丁基化的结果。众所周知,在壳聚糖分子结构中氨基赋予壳聚糖以独特的碱性特性,同时它也是一把双刃剑,大量氨基的存在赋予壳聚糖独特的止血、抑菌等生物学特性,而大量的氨基也会影响其体内的生物相容性和生物降解性以及诱发较为严重的组织粘连,文献Biomaterials(2001,p1653-1658和p261-268)也分别报道了高脱乙酰壳聚糖的炎症反应较大,降解较快等现象,因此壳聚糖作为化学修饰的主体首先要考虑的是壳聚糖中氨基的含量即脱乙酰度。温敏性羟丁基壳聚糖作为一种新型的壳聚糖衍生物引起了国内外的广泛关注,“一种温敏性壳聚糖衍生物-羟丁基壳聚糖的制备方法”专利中提及到了一种制备羟丁基壳聚糖的方法,该专利采用了脱乙酰度为85%~95%的壳聚糖为原料进行制备,该发明仅仅提供了一种制备羟丁基壳聚糖的方法,欲在此基础上继续开发可降解的医用级生物材料,首要的问题是生物相容性和体内存留时间的问题。本发明针对以上问题,提出了一种医用级羟丁基壳聚糖的制备方法、后续的纯化方法以及作为一种预防脑脊液漏的医用级生物凝胶的方法。
在临床工作中,脊柱外科及神经外科手术后的脑脊液漏现象普遍存在。术后脑脊液漏的发生轻则延迟切口愈合,延长患者住院时间,重则发生诸如持续性脑脊液楼、颅内感染等一系列术后并发症,甚至会造成患者死亡。国外有报道术后脑脊液的发生率可高达10%,因此如何很好的防止术后脑脊液楼是一个脊柱外科医生、神经外科医生及材料领域的科学家亟待解决的问题。
医用生物材料领域现已为临床医生提供了部分用于预防脊柱外科及神经外科手术后脑脊液漏的材料,国外文献报道使用较为普遍的有四种:DuraSeal、BioGlue、EVICEL、Tisseel。其中,EVICEL和Tisseel两种材料为血液制品,使用过程中存在病毒感染可能;BioGlue的安全性尚存在疑问;而DuraSeal是一种人工合成的纯化学材料,主要是经过两种材料的混合来得到胶状的封堵物质,虽然它的使用在发展过程中已不再要求在缝合硬脊膜后使用,但它的使用由于材料本身在体液环境下体积膨胀较大而受到限制。由此,一种使用简便,安全性高,封堵效果良好的封堵材料成为了许多外科医生所希望得到的。
因此使用本专利提供的方法制备的温敏性壳聚糖凝胶作为封堵脑脊液漏的材料有以下优点:1、生物相容性良好;2、操作简单,本品为单一成分,无需在使用前预先配置;3、创面封闭能力,本品在低温状态下为液态,使得其在覆盖创面时能够很好的与创面契合,严密填补创面的各个空隙;4、良好的生物相容性和生物降解性,可在一定时间后降解吸收。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有操作简便、生物相容性高、生物可降解的防脑脊液漏材料-医用级温敏性壳聚糖制剂的制备方法与应用。
本发明是首先通过控制壳聚糖的脱乙酰度,然后对壳聚糖进行羟丁基化反应,赋予壳聚糖独特的温度响应性,同时还保留壳聚糖固有的其他生物学特性,如生物相容性、生物可降解性等,然后通过独特的盐析技术以及相转变技术对制备的原料进行了纯化,提高了体内的生物相容性。
本发明提供了一种新型预防脑脊液漏材料的制备、性能检测、生物力学检测以及动物模型的建立方法,具体内容如下:
一、温敏性壳聚糖的制备
第一步,将脱乙酰度范围为10~70%的壳聚糖,通过强碱处理,得到壳聚糖的活化形式羟-K型。
第二步,将活化形式羟-K型的壳聚糖过滤挤出多余的碱液,转至三口瓶中,在有机介质中有效分散后,然后用分液漏斗慢慢滴加环氧丁烷,常温下反应4-5天,反应完全后,用8-10倍体积的丙酮沉淀、洗涤,50℃真空干燥得到白色粉末状。
二.医用级温敏性壳聚糖的纯化
第一步,将制备的医用级温敏性壳聚糖溶解于无菌注射水中,然后慢慢滴加高浓度的食盐水,快速搅拌,至大量沉淀析出后,过滤得到白色沉淀,然后用新鲜的高浓度食盐水继续洗脱2-3遍,过滤抽干,50℃真空干燥得到医用级温敏性壳聚糖中间粗品。
第二步,第一步中的中间粗品中加入无水乙醇,在4℃下搅拌分散48~96h。
第三步,向无水乙醇中加入等量的PBS缓冲液,30~50℃水浴1~5h。
第四步,离心分离,转速8000~16000转,离心时间0.5~3h,倒去上清液。
第五步,向沉淀部分再次加入PBS缓冲液,在4℃下搅拌分散48~96h后,然后30~50℃水浴1~5h,再离心分离,转速8000~16000转,离心时间0.5~3h,倒去上清液。
第六步,沉淀物50℃真空干燥得到医用级温敏性壳聚糖精品。
三.凝胶时间的测定
将1.5%的羟丁基壳聚糖5mL装在直径约2厘米的小瓶中,置于冰箱中使其降温至4℃左右。恒温水浴箱水温控制在37℃,将装有羟丁基壳聚糖的小瓶放入水浴箱中,每5秒倾斜小瓶观察一次,至瓶中液体不发生流动为止,记录时间。通过统计得到1.5%温敏性羟丁基壳聚糖的凝胶时间为70±4秒。
四.温敏性羟丁基壳聚糖的破坏试验研究
将1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖制成厚约5毫米样品用动态力学测试仪在37℃水浴条件下进行破坏试验,探头移动速度为每秒0.1毫米,记录凝胶样品被破坏时的力的强度,通过统计计算,得到1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖在37℃条件下能够承受的压强范围50.34kPa-60.1kPa。此结果与人类脑脊液压力的范围0.29kPa-1.76kPa(包含新生儿至成人的正常脑脊液压力)相比较有明显差异(P<0.05),证明1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖在37℃条件下对于脑脊液的压力拥有极佳的阻挡性能。
五.温敏性羟丁基壳聚糖的疲劳试验研究
将1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖制成层厚约5毫米的样品,使用动态力学测试仪在37℃条件下进行疲劳试验,探头移动最大深度为1.3毫米,频率为1.3Hz,共进行600次冲击,记录第1次、第200次、第400次、第600次探头在最大深度时所受到的力,进行统计学分析,得出1.5%的浓度温敏性羟丁基壳聚糖在整个疲劳试验过程中,受压部分在最大深度时受到的力没有发生明显改变(p>0.05),在37℃,1.3Hz的条件下拥有良好的耐疲劳性质。
六.温敏性羟丁基壳聚糖的频率扫描实验
将2mL 2%的温敏性羟丁基壳聚糖置于流变仪样品台上,设置实验温度为37℃,应变为4%,频率范围为0.1Hz-10Hz。记录在不同频率下的G’值,经过比较发现在37℃,应变为4%,0.1Hz-10Hz范围内的情况下,1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖g’值的变异系数为1.4%,表明其具有良好的强度且强度较为稳定。(见附图4)
七.温敏性羟丁基壳聚糖作为封堵脑脊液漏材料的试验研究
10只猕猴作为实验动物,随机分为两组,每组5只,两组猕猴均行T11、T12及L3、L4椎板切除,显露硬脊膜,于T11、T12向尾侧插入硬膜外导管,并于L3、L4处做长约0.5cm的纵行硬脊膜裂口。见清亮脑脊液漏出后,A组以1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖覆盖硬膜切口及创面,B组不以任何材料封闭,然后自T11、T12导管注入美兰溶液,观察两组猕猴L3、L4硬膜切口处脑脊液漏情况。
附图说明
图1温敏性羟丁基壳聚糖凝胶时间的测定
a:4℃呈液态;b:37℃形成凝胶
图2温敏性羟丁基壳聚糖破坏试验力值曲线
其中a:破坏试验力值曲线;b:a图箭头处放大,可见材料破坏时力值的改变
图3温敏性羟丁基壳聚糖疲劳试验结果统计学图表
其中分组项中1代表第1次压下时探头在最大深度时所受到的力值、2代表第200次压下时探头在最大深度时所受到的力值、3代表第400次压下时探头在最大深度时所受到的力值、4代表第600次压下时探头在最大深度时所受到的力值。
图4温敏性羟丁基壳聚糖频率扫描结果图
图5温敏性羟丁基壳聚糖封堵脑脊液漏的试验结果图
其中a:试验组硬脊膜切口处无美兰溢出;b:对照组硬脊膜切口处美兰溢出严重;c:实验组硬脊膜造影X线显示无造影剂外漏;d:对照组硬脊膜造影造影剂外漏。
具体实施方式
现结合实施例,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
实施例1:温敏性壳聚糖的制备
第一步,将脱乙酰度为50%的壳聚糖用质量分数为70%的氢氧化钾,经24h,活化为活化形式羟-K型。
第二步,壳聚糖的羟丁基化:
将活化形式羟-K型的壳聚糖10克中多余的碱液用100目绢布过滤挤出,转至三口瓶中,加入100毫升异丙醇搅拌1-2小时使壳聚糖完全分散开,然后用分液漏斗慢慢滴加100毫升1,2-环氧丁烷,常温下反应4-5天,反应完全后,用8-10倍体积的丙酮沉淀、洗涤,50℃真空干燥得到白色粉末状。
实施例2:温敏性壳聚糖的制备
第一步,将脱乙酰度为30%的壳聚糖用质量分数为50%的氢氧化钾,经36h,活化为活化形式羟-K型。
其余步骤同实施例1。
实施例3:温敏性壳聚糖的制备
第一步,将脱乙酰度为30%的壳聚糖用质量分数为30%的氢氧化钾,经48h,活化为活化形式羟-K型。
其余步骤同实施例1。
实施例4:温敏性壳聚糖的纯化
第一步,将实施例1制备的医用级温敏性壳聚糖分别溶解于无菌注射用水中,然后慢慢滴加浓度为30%的食盐水,快速搅拌,至大量沉淀析出后,过滤得到白色沉淀,然后用浓度20%食盐水继续洗脱2-3遍,过滤抽干,50℃真空干燥得到医用级温敏性壳聚糖中间粗品。
第二步,第一步中的中间粗品中加入无水乙醇,在4℃下搅拌分散72h。
第三步,向无水乙醇中加入等量的PBS缓冲液,40℃水浴3h。
第四步,离心分离,转速12000转,离心时间2h,倒去上清液。
第五步,向沉淀部分再次加入PBS缓冲液,在4℃下搅拌分散72h后,然后40℃水浴3h,再离心分离,转速12000转,离心时间1h,倒去上清液。
第六步,沉淀物50℃真空干燥得到医用级温敏性壳聚糖精制品1。
同样方法处理实施2、3制备的医用级温敏性壳聚糖,分别得到医用级温敏性壳聚糖精制品2和3。
实施例5:温敏性羟丁基壳聚糖的动物皮内刺激试验
将实施例4得到的医用级温敏性壳聚糖精制品1、2、3,分别溶于无菌PBS溶液中,浓度为1.5%(m/m%),静置使其完全溶解,待用。
准备健康、初成年的新西兰白兔5只,除去背部脊柱两侧被毛,在每只兔脊柱一侧的依次注射样品1、2、3,每个样品皮内注射3个点,注射量0.2ml;另一侧注射空白对照、阴性对照和阳性对照,同样每个样品皮内注射3个点,注射量0.2ml。
在注射24h后评分,分别将每一试验样品的全部红斑与水肿记分相加,再除以10(5(动物数)×1(观察期)×2(记分类型))计算出每一试验样品综合平均记分。
皮内反应记分系统(参照GB/T 16886.10-2005)
反应 | 记分 |
红斑和焦痴形成 | |
无红斑 | 0 |
极轻微红斑(勉强可见) | 1 |
清晰红斑 | 2 |
中度红斑 | 3 |
重度红斑(紫红色)至焦痴形成 | 4 |
反应 | 记分 |
水肿形成 |
无水肿 | 0 |
极轻微水肿(勉强可见) | 1 |
清晰水肿((肿起,不超出区域边缘) | 2 |
中度水肿((肿起约1mm) | 3 |
重度水肿(肿起超过1mm,并超出接触区) | 4 |
试验结果:
样品 | 记分 |
1 | 1.2 |
2 | 1.5 |
3 | 1.6 |
阳性对照 | 3.8 |
阴性对照 | 0 |
实施例6:温敏性羟丁基壳聚糖凝胶时间的测定
将1.5%的羟丁基壳聚糖5mL装在直径约2厘米的小瓶中,置于冰箱中使其降温至4℃左右。恒温水浴箱水温控制在37℃,将装有羟丁基壳聚糖的小瓶放入水浴箱中,每5秒倾斜小瓶观察一次,至瓶中液体不发生流动为止,记录时间。通过统计得到1.5%温敏性羟丁基壳聚糖的凝胶时间为70±4秒。(见附图1)
实施例7:温敏性羟丁基壳聚糖的破坏试验研究
将1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖制成厚约5毫米样品用动态力学测试仪在37℃水浴条件下进行破坏试验,探头移动速度为每秒0.1毫米,记录凝胶样品被破坏时的力的强度,通过统计计算,得到1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖在37℃条件下能够承受的压强范围50.34kPa-60.1kPa。此结果与人类脑脊液压力的范围0.29kPa-1.76kPa(包含新生儿至成人的正常脑脊液压力)相比较有明显差异(P<0.05),证明1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖在37℃条件下对于脑脊液的压力拥有极佳的阻挡性能。(见附图2)
实施例8:温敏性羟丁基壳聚糖的疲劳试验研究
将1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖制成层厚约5毫米的样品,使用动态力学测试仪在37℃条件下进行疲劳试验,探头移动最大深度为1.3毫米,频率为1.3Hz,共进行600次冲击,记录第1次、第200次、第400次、第600次探头在最大深度时所受到的力,进行统计学分析,得出1.5%的浓度温敏性羟丁基壳聚糖在整个疲劳试验过程中,受压部分在最大深度时受到的力没有发生明显改变(p>0.05),在37℃,1.3Hz的条件下拥有良好的耐疲劳性质。
实施例9:温敏性羟丁基壳聚糖的频率扫描实验
将2mL 1.5%的温敏性羟丁基壳聚糖置于流变仪样品台上,设置实验温度为37℃,应变为4%,频率范围为0.1Hz-10Hz。记录在不同频率下的G′值,经过比较发现在37℃,应变为4%,0.1Hz-10Hz范围内的情况下,1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖G′值的变异系数为1.4%,表明其具有良好的强度且强度较为稳定。(见附图4)
实施例10:温敏性羟丁基壳聚糖作为封堵脑脊液漏材料的试验研究
10只猕猴作为实验动物,随机分为两组,每组5只,两组猕猴均行T11、T12及L3、L4椎板切除,显露硬脊膜,于T11、T12向尾侧插入硬膜外导管,并于L3、L4处做长约0.5cm的纵行硬脊膜裂口。见清亮脑脊液漏出后,A组以1.5%浓度的温敏性羟丁基壳聚糖覆盖硬膜切口及创面,B组不以任何材料封闭,然后自T11、T12导管注入美兰溶液,观察两组猕猴L3、L4硬膜切口处脑脊液漏情况。结果两组猕猴脑脊液漏模型均制作成功,A组5只猕猴使用羟丁基壳聚糖覆盖后,L3、L4硬脊膜切口处均未观察到美兰外漏情况,腰椎侧位片亦未见造影剂外漏,B组5只猕猴在不使用任何材料覆盖的情况下,观察到美兰外漏情况严重,腰椎侧位片亦提示造影剂外漏(见附图5)。本实验结果中,实验组与对照组有效率有明显统计学差异(P<0.05),实验组有效率明显高于对照组。
Claims (2)
1.一种预防脑脊液漏的医用级温敏性壳聚糖封闭剂的制备方法,其特征在于采用脱乙酰度为10%~70%的壳聚糖为原料,经羟丁基化得到粗品,然后进行盐析处理,将羟丁基化得到的粗品首先溶解在无菌注射用水中,然后加入浓度为10~35%(m/m%)的食盐水,快速搅拌,析出白色沉淀,然后更换新鲜的浓度为10~35%(m/m%)食盐水继续洗脱2-3遍,过滤抽干,50℃真空干燥得到医用级温敏性壳聚糖中间粗品,随后通过相转变方法纯化后制得医用级材料,最后加入无菌PBS溶液中,4℃下溶解,配置成1-5%的溶液。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的相转变方法在于将医用级温敏性壳聚糖中间粗品加入无水乙醇,在4℃下搅拌分散48~96h后,加入等量的PBS缓冲液,30~50℃水浴1~5h;离心分离,转速8000~16000转,离心时间0.5~3h,倒去上清液,再向沉淀部分加入PBS缓冲液,在4℃下搅拌分散48~96h后,然后30~50℃水浴1~5h,再离心分离,转速8000~16000转,离心时间0.5~3h,倒去上清液,沉淀物50℃真空干燥得到医用级材料。
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