CN112516331B - 一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，采用环糊精包埋法，利用碱性体系增溶，将橙皮苷包埋在环糊精的内腔之中，制备成橙皮苷‑环糊精包埋物，橙皮苷水溶性得到明显提升，同时避免了常规技术手段造成的橙皮苷开环的副反应，保证了橙皮苷的结构完整性，显著提高了橙皮苷的口服生物利用度。

Description

一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法。
背景技术
橙皮苷(Hesperidin)又名橘皮苷、橘皮甙，是橙皮素与芸香糖形成的糖苷，为二氢黄酮衍生物。广泛存在于豆科、唇花科、碟形花科、芸香科柑橘属植物中，具有维持血管正常渗透压、降低血管脆性、增强毛细血管韧性、缩短出血时间等作用。橙皮苷不仅具有降低人体内胆固醇作用，还有抗病毒、提高免疫力的功效，具有消炎、抗氧化、抗菌、抗癌、防辐射、保护心血管系统等药理活性。
橙皮苷水溶性较差，这极大限制了其临床应用。橙皮苷结构式如图1所示。为提高其在水中的溶解度，有学者通过糖基化修饰，其水中溶解度可提高10000倍以上，极大改善其溶解性，从提高橙皮苷的应用范围和使用效果。但是由于糖基化后改变了橙皮苷的结构，这改变了其体内吸收代谢行为，药效学也有待考证。
基于橙皮苷油水难溶的特点，本发明技术手段通过制备橙皮苷的环糊精包合物，提高其在水溶液中的溶解度，为其良好的口服吸收提供重要支持。然而，由于橙皮苷在水中几乎不溶解，同时在常规的有机溶剂中也无法溶解，这给环糊精包埋带来了困难。研究结果表明，橙皮苷在二甲基亚砜(DMSO)，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺(DNF)三种溶剂中溶解效果最好，然而采用上述三种溶剂可以橙皮苷环糊精包埋物的制备，但是，却存在溶剂无法去除的严重缺陷，加之DMSO，DMF，吡啶毒性较大，不适用于药品开发的制备工艺。
此外，有研究表明，橙皮苷在碱性溶液中容易溶解，采用氢氧化钠溶液进行橙皮苷环糊精包埋物的制备，然而在碱性环境下橙皮苷的溶解是因为形成了其开环的副产物，结构被破坏。经过查询已公开的技术文献报道，采用环糊精包合橙皮苷，同时橙皮苷结构不被破坏的，并没有类似的技术报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术所存在的缺陷与不足，提供一种提高橙皮苷的水溶性及生物利用度的方法，采用特定的碱性体系，实现了橙皮苷环糊精包埋物的制备，实现了橙皮苷水溶性明显提升的技术效果，同时避免了常规技术手段造成的橙皮苷开环的副反应，保证了橙皮苷的结构完整性，显著提高了橙皮苷的口服生物利用度。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，采用环糊精包埋法，利用碱性体系增溶，将橙皮苷包埋在环糊精的内腔之中，制备成橙皮苷-环糊精包埋物。
优选的，所述碱性体系通过有机碱调节获得。
优选的，所述有机碱包括二乙胺、乙二胺、三乙胺中的一种或多种。
在进行环糊精包埋过程中橙皮苷的分子结构不得被破坏，不得发生开环反应、水解反应或成酯成盐反应。研究发现橙皮苷在碱性条件下容易发生开环等副反应，但使用有机碱进行pH调节的体系，能使橙皮苷更加稳定，结构不被破坏。
优选的，所述橙皮苷-环糊精包埋物中橙皮苷含量高于98％。
利用有机碱调节的碱性体系进行增溶，能极大地增加橙皮苷在环糊精中的溶解度又不对其产生破坏，可以获得含量极高杂质极少的包埋物。经过高效液相色谱面积归一化法进行含量测定，制得的橙皮苷-环糊精包埋物重橙皮苷含量高达98％以上。
优选的，包括如下步骤：
(1)配制环糊精的水溶液，将环糊精溶于水中，加热搅拌使其充分溶解，使溶液趋于饱和，获得环糊精水溶液；
(2)调节所述环糊精水溶液的pH值至11～12；
(3)将橙皮苷加入pH值调节后的所述环糊精水溶液中，40～60℃加热搅拌使橙皮苷完全溶解；
(4)维持温度不变，继续搅拌2～10h，进行充分包埋；
(5)干燥，获得橙皮苷-环糊精包埋物。
在具体制备过程中，必须先将碱性体系调节好，之后再加入橙皮苷，避免局部pH过高对橙皮苷产生破坏。
优选的，所述步骤(2)中，调节所述环糊精水溶液的pH值至11.5～12。
碱性越强，增溶效果越好，但同时橙皮苷结构被破坏的可能性也就越大。实验发现pH在11～12，特别是11.5～12的范围内，能有效增溶的同时保持橙皮苷结构不被破坏。
优选的，所述橙皮苷和所述环糊精的质量比为1：1～9。
优选的，所述橙皮苷和所述环糊精的质量比为1：2～4。
优选的，所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、改性衍生化的环糊精、环糊精醚衍生物、环糊精酯衍生物、桥联环糊精、环糊精交联聚合物、与高分子相连环糊精、嵌入功能基团改性环糊精中的一种或多种。
优选的，所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、HP-β-环糊精中的一种或多种。
做为包埋体系，具有包埋腔体的环糊精类物质，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、HP-β-环糊精、改性衍生化的环糊精、环糊精醚衍生物、环糊精酯衍生物、桥联环糊精、环糊精交联聚合物、与高分子相连环糊精、嵌入功能基团改性环糊精等均能达到相似的效果，优选为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、HP-β-环糊精等较易获取的环糊精，在碱性体系的帮助下，就能获得较好的包埋效果。其中，HP-β-环糊精是在β环糊精的基础上引入羟丙基，羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键，在保持环糊精空腔的同时克服了β-环糊精水溶性差的主要缺点。溶解性更好意味着包载更多的橙皮苷需要的溶剂体积更小，选用HP-β-环糊精进行包埋是较优的选择。
优选的，所述步骤(5)中，干燥包括减压干燥、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥中的一种或多种。
利用减压干燥、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等常用干燥手段除去环糊精溶液中含有的水分，均能获得橙皮苷-环糊精包埋物。其中，采用喷雾干燥，冷冻干燥制备的橙皮苷-环糊精包埋物粒径更小，溶解度更高，应视为优选项。
与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：
①采用环糊精包埋，相较于橙皮苷原料而言，大大提高了其水溶性；
②采用环糊精包埋后，相较于橙皮苷原料而言，大大提高了其口服生物利用度；
③本发明的技术方案，采用了特定的碱性体系进行橙皮苷环糊精包埋物的制备，避免了有毒试剂的使用，克服了溶剂无法去除的问题；
④本发明的技术方案，克服了橙皮苷在碱性环境下结构被破坏的问题，在提高溶解度，生物利用度的前提下，不改变橙皮苷的结构。
发明内容
图1为橙皮苷的结构式；
图2为橙皮苷-HP-β-环糊精组不同介质溶出曲线图；
图3为橙皮苷原料组不同介质溶出曲线图；
图4为不同碱性体系制备的橙皮苷环糊精包埋物的考察图；
图5为不同pH体系橙皮苷环糊精包合物的考察图
图6为橙皮苷，橙皮苷β-CD，橙皮苷磷脂复合物药时曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
称取β-环糊精10g，加入100mL纯化水，50℃加热搅拌使环糊精全部溶解，用三乙胺调节pH至11.5，加入5g橙皮苷原料药(如图1所示)，维持50℃继续搅拌使橙皮苷完全溶解。并在50℃下继续搅拌3h进行充分包埋，包埋结束后，先进行减压干燥除去部分三乙胺，再进行喷雾干燥得到橙皮苷-β-环糊精样品。最终得到产物14.74g，收率为98.27％。对包埋前后的橙皮苷进行溶解度测定，测定其在水，pH1.2，pH4.5，pH6.8中的溶解度。测定其有水分配系数。结果显示，通过环糊精包合后，橙皮苷在水中的溶解度由包合前的0.0165mg/mL提升至5.9533mg/mL。
表1实施例1橙皮苷包埋前后溶解度及油水分配系数测定结果
Figure BDA0002838964380000051
实施例2
称取HP-β-环糊精25g，加入200mL纯化水，60℃加热搅拌使环糊精全部溶解，用二乙胺调节pH至11.8，加入10g橙皮苷原料药(如图1所示)，维持60℃继续搅拌使橙皮苷完全溶解。并在60℃下继续搅拌2h进行充分包埋，包埋结束后，进行喷雾干燥得到橙皮苷-β-环糊精样品。最终得到产物34.12g，收率为97.49％。对包埋前后的橙皮苷进行溶解度测定，测定其在水，pH1.2，pH4.5，pH6.8中的溶解度(37℃，振摇24h)。测定其有水分配系数。结果显示，通过HP-β-环糊精包合后，橙皮苷在水中的溶解度由包合前的0.0165mg/mL提升至6.3327mg/mL。
表2实施例2橙皮苷包埋前后溶解度及油水分配系数测定结果
Figure BDA0002838964380000061
实施例3
称取α-环糊精30g，加入500mL纯化水，40℃加热搅拌使环糊精全部溶解，用乙二胺调节pH至11.96，加入6g橙皮苷原料药(如图1所示)，维持40℃继续搅拌使橙皮苷完全溶解。并在40℃下继续搅拌6h进行充分包埋，包埋结束后，先通过减压干燥出去部分乙二胺，再通过冷冻干燥得到疏松的橙皮苷-α-环糊精包合物。最终得到产物44.27g，收率为98.38％。对包埋前后的橙皮苷进行溶解度测定，测定其在水，pH1.2，pH4.5，pH6.8中的溶解度(37℃，振摇24h)。测定其有水分配系数。结果显示，通过α-环糊精包合后，橙皮苷在水中的溶解度由包合前的0.0165mg/mL提升至4.6542mg/mL。
表3实施例3橙皮苷包埋前后溶解度及油水分配系数测定结果
Figure BDA0002838964380000062
实施例4
称取γ-环糊精15g，加入200mL纯化水，45℃加热搅拌使环糊精全部溶解，用氨水调节pH至11.70，加入15g橙皮苷原料药(如图1所示)，维持45℃继续搅拌使橙皮苷溶解。并在45℃下继续搅拌5h进行充分包埋，包埋结束后，先通过减压干燥出去部分氨水，再通过喷雾干燥得到橙皮苷-γ-环糊精包合物。最终得到产物28.96g，收率为96.53％。对包埋前后的橙皮苷进行溶解度测定，测定其在水，pH1.2，pH4.5，pH6.8中的溶解度(37℃，振摇24h)。测定其有水分配系数。结果显示，通过γ-环糊精包合后，橙皮苷在水中的溶解度由包合前的0.0165mg/mL提升至4.8862mg/mL。
表4实施例4橙皮苷包埋前后溶解度及油水分配系数测定结果
Figure BDA0002838964380000071
效果例1
采用环糊精包合后能大大提高橙皮苷的溶解度，但是由于橙皮苷极其难溶的特点，已知的技术方案无法制备成功橙皮苷-环糊精包合物。如果采用DMSO，DMF等溶剂进行橙皮苷溶解进而制备橙皮苷-环糊精包合物，上述溶剂面临无法去除的问题，因此本发明技术方案创造性的使用含氮碱例如乙二胺，二乙胺，三乙胺等能够挥发除去的特点，首先用于溶解橙皮苷，再进行环糊精包合，包合后再通过特定技术手段除去，最终得到橙皮苷-环糊精包合产物，大大提升了橙皮苷的溶解性，为充分评价本发明的技术方案效果，分别采用橙皮苷原料和橙皮苷-β-环糊精进行了体外溶出度的比较。
采用粉末直接压片的方法，分别制备橙皮苷片剂和橙皮苷-β-环糊精片剂，进行水，pH1.2，pH4.5，pH6.8四种介质中的溶出度考察。片剂处方如表5所示，其中橙皮苷-β-环糊精按照实施例2进行制备。取样时间点分别为5，10，15，20，30，45，60min。取样体积均为5mL，采用紫外分光光度计进行各个时间点的吸光度测定，通过外标法进行含量测定。最终绘制时间-百分释放量曲线，橙皮苷-β-环糊精片剂组结果如图2所述，橙皮苷片剂组结果如图3所示。
表5橙皮苷和橙皮苷-β-环糊精片制备处方
Figure BDA0002838964380000081
从图2和图3可以看出，橙皮苷原料组由于API在各个介质中溶解度极低，其60min释放依然很低，而制备成环糊精包合物后大大改善了其溶解度，使得其在15～20min就能释放完全达85％以上。而橙皮苷原料组释放平台仅维持在3～4％之间，可见制备成橙皮苷-环糊精包合物后能够大大提高其体外释放度，大大增加了制剂开发的可行性。
效果例2
为充分评价本发明的技术方案有益效果，进行了各种碱性体系对于橙皮苷结构的影响试验，分别采用了氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，三乙胺，二乙胺等体系进行橙皮苷环糊精包埋物的制备，采用高效液相色谱法进行分析检测，用于评价不同碱性体系对于橙皮苷的影响。分析检测结果如图4所示。
从图4可以看出，当采用常规的碱性体系如氢氧化钠和氢氧化钾，制备的橙皮苷环糊精包埋物，其在6.5min会有明显的杂质峰生成，其主要是橙皮苷的开环产物，而采用氨水作为碱性体系，其在4min处会有明显的杂质生成，橙皮苷降解率高达50％以上。而采用二乙胺和三乙胺作为碱性体系，制备的橙皮苷环糊精包埋物纯度高达98％以上，且不会有明显的杂质生成。因此，采用二乙胺和三乙胺作为碱性体系制备的橙皮苷环糊精包埋物不会破坏橙皮苷的结构
效果例3
为探究不同pH值对橙皮苷-环糊精包埋物的影响情况，采用如实施例1的配方与制备工艺，区别在于，将环糊精水溶液的pH分别调节为8、9、10、11、12、13、14，制备出橙皮苷-环糊精包埋物后，分别对载药量与橙皮苷含量进行检测与记录，结果如图5所示。
从图5可以看出，当pH小于11时，制备的环糊精包合物载药率太低，这是由于当pH小于11时，橙皮苷无法完全溶解导致的其包埋进入环糊精腔体的量减少，使得其载药率较低；而当pH大于12时，制备的橙皮苷环糊精包合物纯度下降明显，这是由于碱性过大，造成的其副产物增多导致。说明在采用二乙胺、乙二胺或者三乙胺作为碱性体系制备橙皮苷环糊精包埋物的制备时需要严格控制体系的pH值在11～12之间。
效果例4
为进一步评价本专利技术方案的发明效果，对橙皮苷，橙皮苷-β-环糊精进行了口服生物利用度的研究，并与文献(《橙皮苷磷脂复合物固体分散体的制备、表征及其体内药动学研究》，牛晓磊、贾润霞、谈秀凤，中成药，2020年9月，第42卷第9期)橙皮苷磷脂复合物进行了对比。
分别取橙皮苷原料药，橙皮苷-β-CD适量，加入0.5％CMC-Na溶液，超声处理10s，即得(给药剂量，以橙皮苷计，均为8mg/mL)。SPF级的SD大鼠12只，禁食过夜后，随机分为橙皮苷原料药组、橙皮苷-β-CD组，每组6只，按照均为80mg/kg进行给药。给药后分别于0.167、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12h眼眶取血各0.2mL，置于含肝素离心管中，3000rpm/min离心10min，取上清进行HPLC分析，将HPLC测定的血药浓度与取样时间进行记载，与文献记载的橙皮苷磷脂复合物的数据做对比，结果如表6所示。绘制成曲线图，得到药时曲线，结果如图6所示。
表6橙皮苷，橙皮苷-β-CD，橙皮苷磷脂复合物药动学参数对比
参数 单位 橙皮苷原料组 橙皮苷-β-CD 橙皮苷磷脂复合物
Tmax h 1.0000 1.0000 0.97±0.14
t1/2 h 2.0212±0.1321 2.405±0.1479 3.77±0.62
Cmax ug*mL-1 1.987±0.1515 7.6536±0.7832 4.13±0.89
AUC0～t ug*mL*h 4.2387±0.3803 21.8310±2.4448 10.53±2.11
AUC0～8 ug*mL*h 4.3285±0.4282 22.3825±2.5065 11.06±2.29
根据表6所示药时曲线和关键药动学参数与图6结合明显得出，同样给药剂量下，橙皮苷-β-CD相比于橙皮苷及其磷脂复合物具有更高的生物利用度，这主要得益于环糊精包埋能够大大增加橙皮苷的溶解度，进而明显提高了其口服吸收利用度。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (6)

1.一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，采用环糊精包埋法，利用碱性体系增溶，将橙皮苷包埋在环糊精的内腔之中，制备成橙皮苷-环糊精包埋物；
包括如下步骤制备：
(1)配制环糊精的水溶液，将环糊精溶于水中，加热搅拌使其充分溶解，获得环糊精水溶液；
(2)调节所述环糊精水溶液的pH值至11~12；
(3)将橙皮苷加入pH值调节后的所述环糊精水溶液中，40~60℃加热搅拌使橙皮苷完全溶解；
(4)维持温度不变，继续搅拌2~10h，进行充分包埋；
(5)干燥，获得橙皮苷-环糊精包埋物；
所述碱性体系通过有机碱调节获得；所述有机碱为二乙胺、乙二胺、三乙胺中的一种或多种；所述橙皮苷和所述环糊精的质量比为1：1~9。
2.根据权利要求1所述提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，所述橙皮苷-环糊精包埋物中橙皮苷含量高于98%。
3.根据权利要求1所述提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，用有机碱调节所述环糊精水溶液的pH值至11.5~12。
4.根据权利要求3所述提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，所述橙皮苷和所述环糊精的质量比为1：2~4。
5.根据权利要求3所述提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、HP-β-环糊精中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，干燥包括减压干燥、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥中的一种或多种。
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