KR20070005940A - 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과베타-시클로덱스트린의 포접화합물을 함유한 한방액제 및이의 제조방법 - Google Patents

진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과베타-시클로덱스트린의 포접화합물을 함유한 한방액제 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 현재 의약품 원료로 사용하고 있는 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘의 용해도가 개선된 한방액제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 한방액제 중 베타-시클로덱스트린 0.1~ 1.85 w/v%를 함유하여 진피연조엑스 중 헤스페리딘 포접체를 형성, 헤스페리딘의 용해도 개선을 통한 침전형성억제 및 함량이 개선된 한방액제에 관한 것이다.
진피연조엑스, 헤스페리딘, 베타-시클로덱스트린, 포접체, 침전, 한방액제

Description

진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접화합물을 함유한 한방액제 및 이의 제조방법 {Liquid formulation of herbal composition comprising inclusive compound of hesperidin and beta-cyclodextrin and the process for preparing them}
도 1은 베타-시클로덱스트린의 첨가에 따른 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘의 용해도 증가를 보여주는 도로서, 베타-시클로덱스트린을 넣고 반응시킨 조건인 실시예 1에서 헤스페리딘의 용해도의 탁월한 증가를 보여주는 도이며,
도 2a 내지 2d는 본 발명의 방법으로 생성된 헤스페리딘 포접체(2a), 용매증발법에 의한 헤스페리딘 포접체(2b), 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 단순 혼합물(2c), 2b와 2c의 비교(2d)의 IR 차트로 케톤밴드와 환의 골격진동의 감소로 본 발명의 방법으로 포접체 형성이 가능함을 보여주는 도이고,
도 3은 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체 형성을 통한 헤스페리딘의 가용화 최적 반응 조건을 보여주는 도로서, 90 ℃ 이상에서 1시간 반응시키는 것이 최적의 조건임을 보여주는 도이고,
도 4는 진피연조엑스 함유 액상제제에 대한 헤스페리딘 함량을 보여주는 도 로서, 베타-시클로덱스트린 첨가로 인한 헤스페리딘 함량의 월등한 증가를 보여주는 도이고,
도 5는 진피연조엑스 함유 액상제제에 대한 투명도 특정 결과를 보여주는 도로서, 베타-시클로덱스트린의 첨가로 인한 헤스페리딘 포접체 형성으로 침전형성의 억제와 투명도의 증가 효과를 보여주는 도이다.
본 발명은 의약품 원료로 현재 사용하고 있는 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘의 용해도가 개선된 한방액제와 이의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 베타-시클로덱스트린 0.1 ~ 1.85 w/v%를 함유하여 진피연조엑스 중 헤스페리딘 포접체를 형성, 헤스페리딘의 용해도 개선을 통한 침전형성억제 및 함량과 약효가 개선된 한방액제에 관한 것이다.
일반적으로 진피연조엑스를 함유하는 한방액제를 시판용 제품으로 판매하기 위해서는 다음과 같은 사항을 고려해야 한다.
(1) 진피연조엑스 함량의 균일성 - 진피연조엑스는 지표성분인 헤스페리딘이 냉각, 농축과정에서 석출되기도 하고 이로 인하여 유효성분 함량의 균일성이 결여 될 경우가 있을 뿐만 아니라 시판용으로 제조 시 여과공정에서 석출된 헤스페리딘이 제거되어 시판용 제품에서 실제 투입된 진피연조엑스의 함량보다 상당량 적게 분석된 결과가 나오는 경우가 종종 있다.
(2) 진피연조엑스 중 헤스페리딘의 침전형성 - 액제를 제조하여 시판용으로 각각의 포장에 분주한 후에 성분 상호간의 반응 등에 의하여 침전이 석출하는 경우가 있어 상품가치를 저하시킬 뿐만 아니라 침전중의 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘이 포함되어 제품이 가지고 있는 약리효과를 충분히 나타낼 수 없게 되는 문제가 있다.
상기의 언급한 바와 같이 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘은 50 ℓ의 물에 1 g이 녹는 정도 (Merck index 참조)로 용해도가 낮으며 이로 인하여 시판용으로 각각의 포장에 분주한 후에 투입된 다른 성분들의 상호작용과 그 밖의 조건들의 변화에 따른 헤스페리딘의 침전이 형성되는 등의 문제가 발생되어 약효 뿐 아니라 우수한 품질의 의약품을 개발하는데 어려움이 있었다.
이러한 진피연조엑스의 액상제제화에 따른 문제점 중에서 제품의 상품가치를 높이고 복용을 용이하게 하는데 있어 가장 중요하고 해결하기 어려운 문제는 미감의 상승 혹은 미감의 유지와 동시에 지표성분이며 약효성분인 헤스페리딘의 가용화를 통한 침전의 방지이다.
종래의 한방액제제제에서 침전방지의 목적으로 젤라틴, 카제인, 카르복시메 틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검 등의 현탁화제를 사용하거나, 카보머, 플록사머 등을 사용한 예를 소수의 특허나 논문에서 발견할 수 있다. 맛과 특이취의 개선을 위한 감미제로서는 꿀, 물엿, 백당, 포도당, 고과당, 시클로덱스트린류 및 오렌지유, 페파민트유, 장미유, 계피유, 라벤다유, 멘톨, 바닐라, 에틸바닐린 등과 같은 향료를 사용하였다. 그러나 현탁화제 (점증제)를 사용하는 방법은 침전 원인물질을 근본적으로 생성되는 것을 방지하지 못하고 이를 액상 중 부유시켜 침전을 억제하는 것으로 근본적인 해결책이 될 수 없으며 한방액제의 특성상 온장보관 혹은 열탕처리 후 복용하는 경우가 많아 만족할만한 효과를 얻지 못하였다. 또한 이러한 종래의 침전방지 및 맛과 특이취의 개선방법으로는 한방액제의 사용 및 보존기간 동안 침전방지나 진피연조엑스원료 자체에서 나오는 쓰고 떫거나 자극적인 냄새 등을 차폐시키는 효과가 미흡하였다.
또한 일부 시클로덱스트린액 이나 플록사머 또는 시클로덱스트린의 유도체류를 사용한 방법이 특허화 되어 있으나 그 제조방법이 명확하지 않고 그 결과의 서술 또한 매우 주관적인 기준에 따라 결과를 기술하고 있어 효과에 대한 객관적인 검증이 어렵다. 따라서 진피연조엑스를 함유하는 한방액제의 상기한 바와 같은 단점을 개선시키기 위하여 다양한 첨가제를 사용하는 방법이 시도되었으나, 아직까지 뚜렷하게 개선을 이룬 방법은 개발되지 못하였다.
이에, 본 발명자들은 합성의약품 분야에서 사용되고 있는 다양한 첨가제들을 대상으로 하여 상기한 바와 같은 한방액제의 단점을 개선시킬 수 있는 성분을 찾아내기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 특히 최근에 합성의약품 분야에서 여 러 가지 목적으로 사용되고 있으며, 안전한 것으로 알려져 있는 시클로덱스트린류를 대상으로 하여 연구를 수행하였으며, 이중 가장 효과가 좋은 베타-시클로덱스트린에 관해 보다 상세한 연구를 진행하였다.
시클로덱스트린류, 즉 시클로덱스트린 알파, 베타 또는 감마 또는 이들의 복합체는 샤르딩거 덱스트린 (Schardinger dextrins), 시클로아밀로오스 (Cycloamyloses) 및 시클로글루칸 (Cycloglucans) 등의 다른 명칭으로 합성의약품 분야에 도입되어 프로스타글란딘류, 스테로이드류 및 바르비탈류 등의 용해 보조제, 아스피린, 에피네프린 및 비타민류 등의 화학적 안정화제, 프로스타글란딘류, 알킬파라벤류 등의 맛과 냄새개선제 등으로 응용되고 있다. 일반적으로 사용되고 있는 시클로덱스트린액은 시클로덱스트린 알파, 베타 및 감마형의 복합체로서 전분을 함유한 배지에 시클로덱스트린 트란스글리코시다제라는 효소의 작용으로 생성되면, 쥐에게 경구투여시에 LD50값이 10 g/kg이상의 높은 수치인 것으로 보고되었고 위장관 에서는 단지 미량만이 흡수되기 때문에 독성이 거의 없는 안정성이 확보된 물질이다. 이중 베타-시클로덱스트린은 일반적으로 의약품 및 식품 분야에 가장 널리 사용되는 물질로 그 안전성등이 인정되어 미국약전 (USP)에 수재되어 있는 물질로 랫트와 마우스에 경구투여시 LD50값이 각각 12, 12.5 g/kg 이상으로 이 또한 안전한 물질이다.
수난용성 약물의 용해제로서 널리사용되고 있는 시클로덱스트린의 포접체 형성의 방법으로는 동결건조법 (Kurozumi M. et al., Chem. Pharm. Bull., 23, p3062, 1975), 용매증발법 (Tsuruoka M. et al., Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 101, p360, 1981), 에탄올을 사용한 공침법 (Tsuruoka M., et al., Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 101, p360, 1981), 에테르를 사용한 공침법 (Kurozumi M. et al., Chem. Pharm. Bull., 23, p3062, 1975) 및 가용화 보조제로서 에탄올을 사용하는 방법인 에탄올법 (Pitha J., et.al., Int.J.Pharm., 80, p253, 1992)이 공지되어 있다.
일반적으로 베타-시클로덱스트린의 포접체를 형성하는데 있어 위와 같은 방법을 사용할 수 있으나 액상의 제제인 경우 위의 방법을 사용할 때 유기용매의 사용 부분이나 일반적인 액상제제설비 외에 별도의 설비 예를 들어 동결건조장치 등의 설비가 필요하게 되며 또한 이렇게 제조된 진피연조엑스중의 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린 포접체를 원료로 하여 제품을 만들 경우 제품의 미감이 기존 시공품에 비하여 저하되어 제품으로 판매하기에는 어려움이 있는 것이 사실이다.
본 발명자들은 다양한 실험을 통하여 베타-시클로덱스트린이 한방액제 특히 진피연조엑스를 포합하는 액상제제의 문제점인 헤스페리딘의 용해도개선 및 석출에 의한 침전을 효과적으로 방지할 수 있을 뿐 아니라 진피연조엑스 특유의 쓴맛과 불쾌한 맛을 차폐시켜 미감의 상승효과등 다양한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 유기용매나 암모니아 등의 사용 없이 일반적인 액상제제설 비로 진피연조엑스와 베타-시클로덱스트린만을 사용하여 헤스페리딘 포접체를 형성하여 진피연조엑스 중의 헤스페리딘을 대부분 가용화하여 헤스페리딘으로부터 유도되는 침전의 발생을 억제해 시공품으로 제조 시 투명도가 증가되고, 미감의 저하가 없고 베타-시클로덱스트린의 감미효과로 인하여 오히려 미감이 상승하여 제품의 전반적인 품질이 향상된 한방액제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타-시클로덱스트린과 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘의 포접체를 함유함을 특징으로 하는 진피연조엑스를 함유한 한방 액제 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.1~ 1.85 w/v%, 보다 바람직하게는 0.60~1.35 w/v% 양으로 첨가시킴으로서 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 포접화합물을 형성함을 특징으로 하는 진피연조엑스를 함유한 한방 액제 조성물을 제공한다.
상기 베타-시클로덱스트린과 헤스페리딘과의 포접화합물은 진피연조엑스중의 헤스페리딘성분을 가용화시킴으로서 침전형성이 방지되고 진피연조엑스특유의 쓴맛과 불쾌한 맛을 차폐시켜 미감의 상승효과까지 있는 개선된 한방 액제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 베타-시클로덱스트린을 첨가하여 본 발명이 목적하는 바와 같이 진피연조엑스 중 헤스페리딘의 용해도를 개선시키는 효과를 얻을 수 있는 상기 한방 액제는 특별한 제한이 없으며, 1/5, 1/2 또는 1/1 등과 같은 농축비를 갖는 진피연조엑스의 농축정도와도 무관하고, 헤스페리딘만을 주성분으로 사용하는 제품에 대하여도 동일 내지 유사한 작용효과를 가지므로 본 발명은 한방 액제는 헤스페리딘을 지표성분으로 하는 진피연조엑스를 유효성분으로 하는 모든 한방액제를 포함한다.
이러한 한방액제의 구체적인 예로는 우리나라에서 이미 상용화되어있는 제품인 K사의 S제품과 C사의 제품, J사의 K제품 등의 처방제제들이 포함될 수 있으나 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로 본원 발명은 상기한 베타-시클로덱스트린이 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 포접화합물을 형성함을 특징으로 하는 침전형성이 효과적으로 방지되고 개선된 상기한 한방 액제 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 발명은 진피연조엑스를 함유한 한방 원료생약에 추출 용매를 가하여 추출하여 생약 추출물을 얻고 상기 생약 추출물을 여과한 후, 이 추출 여과물을 1/5 내지 1/1로 농축하여 진피연조엑스를 제조하고, 이 진피연조엑스에 약 0.1 내지 1.85 중량비 (w/v%)의 베타-시클로덱스트린을 가하고 정제수를 가하여 90℃ 이상에서 약 30분 내지 2시간 동안 가온 용해시킴을 특징으로 하는 제조공정을 통하여 헤스페리딘 포접체를 함유한 한방 액제 조성물을 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명은 진피연조엑스를 함유한 한방 원료생약에 원료 중 량의 약 1 내지 20배 부피, 바람직하게는 약 5 내지 15배 부피 분량의 정제수 또는 에탄올, 주정 등과 같은 한방 액제 제조에 가능한 추출 용매를 가하여 80 내지 100 ℃, 바람직하게는 90 내지 95℃에서 1 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 추출하여 생약 추출물을 얻는 제 1단계; 상기 생약 추출물을 200 내지 500 메쉬, 바람직하게는 300 메쉬 여과지 및 약 0.5 내지 2, 바람직하게는 1 ㎛의 여과지에 통과시켜 추출 여과물을 얻는 제 2단계; 상기 추출 여과물을 농축기를 사용하여 1/5 내지 1/1로 농축하여 연조엑스를 얻는 제 3단계; 상기 농축된 연조엑스에 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.1~ 1.85 w/v%, 보다 바람직하게는 0.60~1.35 w/v% 의 베타-시클로덱스트린을 가하고 적당량의 정제수를 가하여 80 내지 100 ℃, 바람직하게는 90 ℃ 이상에서 가온 용해시키고 혼합시켜 추출 여과후 농축한 진피연조엑스 내에서 헤스페리딘 포접체화합물을 반응시키는 제 4단계; 상기 액제를 멸균 처리하고 정제수를 가하여 최종 액제 조성물을 제조하는 제 5단계 공정을 포함하는 제조공정을 제공한다.
상기 제 4단계에서 베타-시클로덱스트린은 물에 대한 용해도가 1.85 w/v% 로 액상의 제제에 과량 투입 시 온도조건 등의 변화에 따라 재석출되어 오히려 베타-시클로덱스트린 자체가 침전의 원인물질로 작용 할 수 있고, 병마개 주위에 약액이 묻어 마개가 잘 따지지 않는 원인이 될 수 있으므로 첨가 중량비는 1.85 w/v%를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 베타-시클로덱스트린과 헤스페리딘의 반응 온도는 정점으로 도달하는 시간이 단축되는 90 ℃ 이상에서 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 베타-시클로덱스트린의 구체적인 예로는 아이에스피 테크놀로지사 (ISP Technologies. Inc., Germany)의 카바맥스 W7파마 (CAVAMAX W7 PHARMA)와 피크 켐사 (Peak Chem CO.,Ltd, China), 산동 신다 파인 켐사 (Shandong Xinda Fine Chem Co,Ltd, China) 및 바이오신스 에이지사 (Biosynth AG, Switzerland)로부터 제조화된 베타-시클로덱스트린 시판품 등이 언급될 수 있으나, 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명에 따르면 유기용매나 암모니아 등의 사용 없이 일반적인 액상제제설비로 진피연조엑스와 0.1~ 1.85 w/v% 의 베타-시클로덱스트린 만을 사용하여 헤스페리딘 포접체를 형성하여 진피연조엑스 중의 헤스페리딘을 대부분 가용화하여 헤스페리딘으로부터 유도되는 침전의 발생을 억제해 시공품으로 제조 시 투명도가 증가되고, 미감의 저하가 없고 베타-시클로덱스트린의 감미효과로 인하여 오히려 미감이 상승하여 제품의 전반적인 품질이 향상되는 등의 장점이 제공된다.
본 발명에 따라 제조된 진피연조엑스 함유 생약액제는 현재 시공품으로 판매되고 있는 제품상의 문제점들 즉, 주성분 원료인 진피연조엑스 중 헤스페리딘의 용해도가 좋지 않아 재석출되어 생기는 침전의 문제와 이 침전으로 인한 시공품의 탁해짐, 제품 바닥에 쌓이는 침전물로 인한 소비자의 클레임과 이로 인한 제조사의 이미지 손상 등 을 진피연조엑스 중 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접화합물을 생성하여 용해도를 증가시킴으로서 해결하였으며 따라서 시공품의 탁해짐 현상이나 바닥의 침전물 생성 등이 방지되어 제품의 질을 높일 뿐만 아니라 헤스페리딘의 재석출로 인한 미감의 저하 문제도 해결할 수 있다.
또한 본 발명은 진피연조엑스 함유 액상제제를 제조함에 있어 추가의 장비가 필요 없으며 또한 포접체 형성 방법이 간단하여 생산에 적용하기 용이하고 바로 적용이 가능하다는 장점이 제공된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1.
진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘 (Hesperidin 30.0 mg , Acros, min 98.0 %, UK) 과량을 1000 ㎖의 용기에 넣고 정제수 700 ㎖를 넣은 후 정제수를 가온하여 90 ℃이상 승온시켰다. 여기에 정제수를 90 ℃이상 유지한 상태에서 4 시간 반응시키고 냉각한 다음 전체량이 1000 ㎖가 되도록 정제수를 넣은 후 이를 5 ㎛ 필터로 여과하여 샘플을 제조하였다.
비교예 2.
하기 실시예 1에서 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체가 형성되는지를 확인하기 위하여 임의로 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체를 용매증발법으로 제조하여 샘플을 만들었다.
비교예 3.
진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 단순혼합물을 제조하여 샘플을 만들었다.
비교예 4.
표 1의 진피연조엑스 함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75㎖가 되도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
실시예 1.
진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘 과량 (Hesperidin 30.0 mg ,Acros, min 98.0 %, UK)을 1000 ㎖의 용기에 넣고 정제수 700 ㎖를 넣은 후 정제수를 가온하여 90 ℃이상 승온시켰다. 여기에 베타-시클로덱스트린 5 g 을 넣고 90 ℃이상 유지한 상태에서 4 시간 반응시키고 냉각한 다음 전체량이 1000 ㎖가 되도록 정제수를 넣은 후 이를 5 ㎛ 필터로 여과하여 샘플을 제조하였다.
실시예 2.
하기 표 1의 진피연조엑스함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg 과 베타-시클로덱스트린 0.1 g을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75 ㎖가 되도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75 ㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
실시예 3.
하기 표 1의 진피연조엑스함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg 과 베타-사이클로덱스트린 0.25 g을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75 ㎖가 되도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75 ㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
실시예 4.
하기 표 1의 진피연조엑스함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg 과 베타-사이클로덱스트린 0.5 g을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교 반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75 ㎖가 되도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75 ㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
실시예 5.
하기 표 1의 진피연조엑스함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg 과 베타-시클로덱스트린 1.0 g을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75 ㎖가 되도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75 ㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
실시예 6.
하기 표 1의 진피연조엑스함유 생약액제의 원료 중 진피연조엑스 20 mg 과 베타-시클로덱스트린 1.8 g을 취하고, 조제탱크에 23 ㎖ 정제수를 넣은 다음 90 ℃이상으로 가온하고 여기에 미리 취해놓은 진피연조엑스를 가하여 1시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 전체량이 53 ㎖가 되도록 정제수를 가하고 하기 표 1의 나머지 각 원료를 투입하고 혼합, 교반, 용해시킨 후 정제수를 가하여 총량이 75 ㎖가 되 도록 하고 95 ℃에서 10분 이상 멸균시켜 총량이 75 ㎖가 되도록 갈색의 유리병에 충전하였다.
조성성분(75mL) 비교예 4 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
인삼건조엑스 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
건강틴크 225㎕ 225㎕ 225㎕ 225㎕ 225㎕ 225㎕
계피틴크 250㎕ 250㎕ 250㎕ 250㎕ 250㎕ 250㎕
진피연조엑스 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
DL-염산카르니틴 150mg 150mg 150mg 150mg 150mg 150mg
안식향산나트륨 75mg 75mg 75mg 75mg 75mg 75mg
고과당 10,000mg 10,000mg 10,000mg 10,000mg 10,000mg 10,000mg
구연산 80mg 80mg 80mg 80mg 80mg 80mg
구연산나트륨 40mg 40mg 40mg 40mg 40mg 40mg
β-시클로덱스트린 - 0.1g 0.25g 0.5g 1.0g 1.8g
실험예 1. 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체 형성
본 발명의 목적인 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체 형성이 가능한지를 알아보기 위하여 이들 샘플의 함량비교 및 적외선 분광기 (IR ; FTS-2000MX SCIMITAR, DIGILAB)를 이용한 분석을 통하여 포접체 형성의 여부를 확인하였다.
실험결과, 도 1에서 확인되는 바와 같이 실시예 1의 베타-시클로덱스트린의 첨가로 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘의 용해도의 탁월한 증가를 명확히 확인할 수 있으며, 도 2a 내지 2d의 IR 차트에서 확인되는 바와 같이, 단순혼합물인 비교예 3 (도 2c)과 비교했을 때, 본 발명의 방법으로 제조된 포접체인 실시예 1과 용매증발법으로 제조된 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체인 비교예 2 양쪽 모두 (도 2d)에서 1624 cm-1 부근의 케톤 밴드 (Keton band)와 1450 cm-1부근의 환의 골격진동이 감소됨을 확인할 수 있어 이로써 본 발명의 방법으로 포접체 형성이 가능함을 확인하였다.
실험예 2. 헤스페리딘의 가용화 최적화 실험
진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과 베타-시클로덱스트린의 포접체 형성을 통한 헤스페리딘의 가용화 최적 반응조건을 알아보기 위하여 반응온도를 50 ℃, 70 ℃, 90 ℃ 의 3가지 조건 하에서 반응시간을 각각 10분, 30분, 60분, 120분, 180분으로 변화를 준 후 나머지 주성분 및 부형제를 투입하여 조제하고 전체 액량이 75 ㎖가 되도록 액량을 조절하고 최종 5 ㎛의 필터로 여과한 제품을 검체로 하여 실험을 실시하였다. 하기의 도 3에서 보는 바와 같이, 50 ℃, 70 ℃에서의 반응은 느리게 진행되는 반면 90 ℃에서의 반응은 1시간 (60분)만에 정점에 도달하여 반응온도 90 ℃ 이상, 반응시간 1시간으로 반응시키는 것이 최적의 조건임을 확인하였고, 이에 상기 비교예 및 실시예로부터 얻은 시료들을 대상으로 하여 상기 조건으로 실험을 실시하였다. 단, 베타-시클로덱스트린의 양은 0.5 g/75㎖, 물량은 전체량의 30 %로 고정하였다.
실험 결과, 하기의 도 4에서 확인되는 바와 같이 베타-시클로덱스트린 0.1~ 1.8 %를 함유한 진피연조엑스 함유 생약 액제 (실시예 2 내지 6)들은 베타-시클로덱스트린을 함유하지 않은 비교예 4와 비교했을 때 고농도의 헤스페리딘을 함유하였다. 또한 도 5에서 확인할 수 있듯이 베타-시클로덱스트린 0.1~ 1.8 %를 함유한 진피연조엑스 함유 생약액제 (실시예 2 내지 6)들은 베타-시클로덱스트린을 함유하지 않은 비교예 4와 비교했을 때 베타-시클로덱스트린 함유비율이 높아짐에 따라 더 나은 침전형성 억제효과를 보여주었다. 이로서 베타-시클로덱스트린과 헤스페리딘의 포접체 형성으로 인한 침전형성 억제효과를 입증하였다. 하기의 도 5에서 확인할 수 있듯이 진피연조엑스 함유 액상제제에 베타-시클로덱스트린의 첨가로 인해 헤스페리딘 포접체 형성을 통한 침전형성 및 재석출 억제, 이로 인한 투명도의 증가를 보여주었다.
본 발명에 따라 제조된 진피연조엑스 함유 생약액제는 현재 시공품으로 판매되고 있는 제품상의 문제점들을 해결하였으며 시공품의 탁해짐 현상이나 바닥의 침전물 생성 등이 방지되어 제품의 질을 높일 뿐만 아니라 헤스페리딘의 재석출로 인한 미감의 저하 문제도 해결함과 동시에 본 발명은 진피연조엑스 함유 액상제제를 제조함에 있어 추가의 장비가 필요 없으며 또한 포접체 형성 방법이 간단하여 생산에 적용하기 용이하고 바로 적용이 가능하다는 장점이 제공된다.

Claims (5)

  1. 베타-시클로덱스트린과 진피연조엑스의 지표성분인 헤스페리딘과의 포접체를 함유함을 특징으로 하는 진피연조엑스를 함유한 한방 액제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%를 함유하는 한방 액제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.60~1.35 w/v%를 함유하는 한방 액제 조성물.
  4. 진피연조엑스를 함유한 한방 원료생약에 추출 용매를 가하여 추출하여 생약 추출물을 얻고 상기 생약 추출물을 여과한 후, 이 추출 여과물을 농축기를 사용하여 1/5 내지 1/1로 농축하여 연조엑스를 조제하고 여기에 약 0.1 내지 1.85 중량비(w/v%)의 베타-시클로덱스트린을 가한 다음, 정제수를 가하여 90℃ 이상에서 약 30분 내지 2시간 동안 가온 용해시킴을 특징으로 하는, 제 1항의 헤스페리딘 포접체를 함유한 한방 액제 조성물을 제조하는 방법.
  5. 진피연조엑스를 함유한 한방 원료생약에 원료 중량의 약 1 내지 20배 부피 분량의 정제수 또는 추출 용매를 가하여 80 내지 100℃에서 1 내지 12시간 동안 추출하여 생약 추출물을 얻는 제 1단계; 상기 생약 추출물을 200 내지 500 메쉬 및 약 0.5 내지 2 ㎛의 여과지에 통과시켜 추출 여과물을 얻는 제 2단계; 상기 추출 여과물을 농축기를 사용하여 1/5 내지 1/1로 농축하여 연조엑스를 얻는 제 3단계; 상기 농축된 연조엑스에 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%의 베타-시클로덱스트린을 정제수 적당량에 가하여 90 ℃ 이상에서 가온 용해시키고 혼합시켜 추출 여과물 내에서 헤스페리딘 포접화합물을 반응시키는 제 4단계; 상기 액제를 멸균 처리하고 정제수를 가하여 최종 액제 조성물을 제조하는 제 5단계 공정을 포함함을 특징으로 하는, 제 1항의 헤스페리딘 포접체를 함유한 한방 액제 조성물을 제조하는 방법.
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