JPS6140298A - シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体 - Google Patents
シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体Info
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- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はジクロフルテノールフェルラ酸エステル−シク
ロデキストリン複合体に関するものである。
ロデキストリン複合体に関するものである。
［従来の技術］
従来、水に溶けにくい薬物は消化管からの吸収が悪い事
が知られており、消化管からの吸収の向上をはかる為に
は、薬物の水への溶解速度を上昇させる事が重要な因子
とされている。この為、水に溶けにくい薬物の溶解速度
を上昇させ吸収の向上をはかる工夫がなされてきた。
が知られており、消化管からの吸収の向上をはかる為に
は、薬物の水への溶解速度を上昇させる事が重要な因子
とされている。この為、水に溶けにくい薬物の溶解速度
を上昇させ吸収の向上をはかる工夫がなされてきた。
一方、シクロアルテノールフェルラ酸エステルはγ−オ
リザノール中の一成分である事が知られており、抗動脈
硬化作用、性腺刺激作用、抗酸化作用を有し、さらに自
律神経失調症、高血圧症、肝臓疾患などの治療に効果が
あるとされ・でいる。
リザノール中の一成分である事が知られており、抗動脈
硬化作用、性腺刺激作用、抗酸化作用を有し、さらに自
律神経失調症、高血圧症、肝臓疾患などの治療に効果が
あるとされ・でいる。
しかしながら、シクロアルテノールフェルラ酸エステル
は、γ−オリザノールから高純度に１ｑる事が極めて困
難であり、さらに水に不溶な為、経口投与した場合消化
管からの吸収が極めて悪く、面中への移行がわずかであ
る。
は、γ−オリザノールから高純度に１ｑる事が極めて困
難であり、さらに水に不溶な為、経口投与した場合消化
管からの吸収が極めて悪く、面中への移行がわずかであ
る。
従って、γ−オリザノールの一成分として或はシクロア
ルテノールフェルラ酸エステル単独で投与しても、その
薬理、生理作用は充分に発現されていないと考えられる
。
ルテノールフェルラ酸エステル単独で投与しても、その
薬理、生理作用は充分に発現されていないと考えられる
。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明はシクロアルテノールフェルラ酸エステルが水に
不要な為、消化管からの吸収が極めて悪く、その薬理、
生理活性が有効に利用されにくい点を解決し、シクロア
ルテノールフェルラ酸エステルの消化管からの吸収を向
上させ、その薬理、生理作用を高めようとするものであ
る。
不要な為、消化管からの吸収が極めて悪く、その薬理、
生理活性が有効に利用されにくい点を解決し、シクロア
ルテノールフェルラ酸エステルの消化管からの吸収を向
上させ、その薬理、生理作用を高めようとするものであ
る。
［問題点を解決するための手段］
本発明者らは、シクロアルテノールフェルラ酸エステル
とシクロデキストリンとの複合体形成について検討した
結果、複合体形成を確認し、さらに複合体を形成するこ
とにより、シクロアルテノールフェルラ酸エステルの溶
解速度が上昇し、また動物実験において消化管からの吸
収の向上が認められる事を見い出し、本発明を完成した
。
とシクロデキストリンとの複合体形成について検討した
結果、複合体形成を確認し、さらに複合体を形成するこ
とにより、シクロアルテノールフェルラ酸エステルの溶
解速度が上昇し、また動物実験において消化管からの吸
収の向上が認められる事を見い出し、本発明を完成した
。
すなわち、本発明はシクロアルテノールフェルラ酸エス
テルをシクロデキストリンにて包接してなることを特徴
とす為シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シフロ
ブキス１−リン複合体にかかるものである。
テルをシクロデキストリンにて包接してなることを特徴
とす為シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シフロ
ブキス１−リン複合体にかかるものである。
ここで、シクロアルテノールフェルラ酸エステルは、γ
−オリザノールから例えば以下のように単離精製する。
−オリザノールから例えば以下のように単離精製する。
すなわち、γ−オリザノール５００ｇを加熱したクロロ
ホルム１．５〜２．０１に溶解し、メタノールを結晶が
析出するまで加える。これを再び加熱して溶解し室温に
放置して結晶を析出させる。
ホルム１．５〜２．０１に溶解し、メタノールを結晶が
析出するまで加える。これを再び加熱して溶解し室温に
放置して結晶を析出させる。
得られた結晶はｎ−ヘキサンで洗浄する。この粗シクロ
アルテノールフェルラ酸エステル１００ｇをクロロホル
ムに溶解し、逆相系充填剤に吸着させ、メタノール：ク
ロロホルム：水（６，：２：１）にて展開流下し、主流
区分を集め、溶媒を留去する。残留物をクロロホルム：
メタノールから再結晶すると、シクロアルテノールフェ
ルラ酸ニスデル６０（ｌが得られた。
アルテノールフェルラ酸エステル１００ｇをクロロホル
ムに溶解し、逆相系充填剤に吸着させ、メタノール：ク
ロロホルム：水（６，：２：１）にて展開流下し、主流
区分を集め、溶媒を留去する。残留物をクロロホルム：
メタノールから再結晶すると、シクロアルテノールフェ
ルラ酸ニスデル６０（ｌが得られた。
このようにして得られたシクロアルテノールフェルラ酸
エステルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
、質量分析（ＭＳ）、赤外吸収スベク１〜ル（ＩＲ）お
よび核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）による機器分析に
より同定した。
エステルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
、質量分析（ＭＳ）、赤外吸収スベク１〜ル（ＩＲ）お
よび核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）による機器分析に
より同定した。
すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
は第１図に示すように単一のピークとして認められた。
は第１図に示すように単一のピークとして認められた。
質量分析（ＭＳ）では第２図に示すようにシン［１アル
テノールフエルラ酸エステルの分子イオンピーク６０２
が確認された。
テノールフエルラ酸エステルの分子イオンピーク６０２
が確認された。
また、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）では第３図に示すよ
うに１６７Ｏｃｔ’にＣ＝Ｏの伸縮振動、１４７０〜１
４３０および１３８０−１３５０ｃｍ−’にメチル基の
振動、１０２０ｃｒ’にシクロプロパン環の特徴的な振
動パターンを示した。
うに１６７Ｏｃｔ’にＣ＝Ｏの伸縮振動、１４７０〜１
４３０および１３８０−１３５０ｃｍ−’にメチル基の
振動、１０２０ｃｒ’にシクロプロパン環の特徴的な振
動パターンを示した。
さらに、核磁気共鳴スペ、クトル（ＮＭＲ）においては
第４図に示すように、δ値０．５８ｐｐｍにシクロプロ
パン環、３．９２ｐｐｍに一〇〇Ｈ３Ｗ、５．９２ｐｐ
ｍにフェノール性水酸基、６．１５およびグナルが見ら
れた。
第４図に示すように、δ値０．５８ｐｐｍにシクロプロ
パン環、３．９２ｐｐｍに一〇〇Ｈ３Ｗ、５．９２ｐｐ
ｍにフェノール性水酸基、６．１５およびグナルが見ら
れた。
以上の機器分析結果より、シクロアルテノールフェルラ
酸エステルである事が確認された。
酸エステルである事が確認された。
また、シクロデキストリンとしてはα−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリ
ン、２，６−ジーＯ−メチル−β−シクロデキストリン
、α−シクロデキストリンポリマー、β−シクロデキス
トリンポリマー、γ−シクロデキストリンポリマー等が
使用可能である。
リン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリ
ン、２，６−ジーＯ−メチル−β−シクロデキストリン
、α−シクロデキストリンポリマー、β−シクロデキス
トリンポリマー、γ−シクロデキストリンポリマー等が
使用可能である。
ここで、β−シクロデキストリンは７つのグルコースが
環状に結合した物質であり、各グルコースに存在する３
つの遊離の水酸基のうち２位と６位の水酸基（−０８）
をメチル化（−０ＣＨ３）したものが２．６−ジーＯ−
メチル−β−シシクデキス１〜リンである。また、β−
シクロデキストリンポリマーはβ−シクロデキストリン
をアルカリ溶液中で、エピクロルヒドリン試液と反応さ
せる事により得られる重合体であり、β−シクロデキス
トリンが３〜１０個架橋した網目構造を有する物質であ
る。α−シクロデキストリンポリマー、γ−シクロデキ
ストリンポリマーも同様に得られる。
環状に結合した物質であり、各グルコースに存在する３
つの遊離の水酸基のうち２位と６位の水酸基（−０８）
をメチル化（−０ＣＨ３）したものが２．６−ジーＯ−
メチル−β−シシクデキス１〜リンである。また、β−
シクロデキストリンポリマーはβ−シクロデキストリン
をアルカリ溶液中で、エピクロルヒドリン試液と反応さ
せる事により得られる重合体であり、β−シクロデキス
トリンが３〜１０個架橋した網目構造を有する物質であ
る。α−シクロデキストリンポリマー、γ−シクロデキ
ストリンポリマーも同様に得られる。
次に、シクロアルテノールフェル
ル−シクロデキストリン複合体を形成する方法について
説明する。
説明する。
シクロアルテノールフェルラ酸エステルとシクロデキス
トリンを容器中に取り、濃アンモニア水を加え撹拌する
。撹拌後アンモニア水を減圧下で完全に蒸発させること
により除去する。
トリンを容器中に取り、濃アンモニア水を加え撹拌する
。撹拌後アンモニア水を減圧下で完全に蒸発させること
により除去する。
ここで、加えるシフロブキスミーリンの量は種々変える
事が可能であり、またアンモニア水の代わりにエタノー
ルを用いても同様に調製することができる。
事が可能であり、またアンモニア水の代わりにエタノー
ルを用いても同様に調製することができる。
次に、シクロアルテノールフェルラ酸エステルとシクロ
デキスト−リンの複合体形成の確認について説明する。
デキスト−リンの複合体形成の確認について説明する。
まず、シクロアルテノールフェルラ酸エステルとβ−シ
クロデキストリンポリマーの複合体とシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステルの紫外線吸収スペクトルを比較し
た。
クロデキストリンポリマーの複合体とシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステルの紫外線吸収スペクトルを比較し
た。
その結果、第５図に示すようにシクロアルテノールフェ
ルラ酸エステル単独の場合吸収極大は３２０ｒｖにあり
分子吸光係数は１５０００であった。
ルラ酸エステル単独の場合吸収極大は３２０ｒｖにあり
分子吸光係数は１５０００であった。
これに対し複合体では吸収極大は３ ３ Ｏ ｒ＋ ｍ
で分子吸光係数は１ ９０００と増加した。
で分子吸光係数は１ ９０００と増加した。
また、示差熱分析で検討した結果、シクロアルテノール
フェルラ酸エステル単独では第８図及び第９図に示すよ
うに１５０℃付近に明らかな吸熱ピークを認めた。これ
に対し複合体では第１０図に示すようになだらかな示差
熱分析曲線が得られた。以上の事実からβ−シクロデキ
ストリンポリマーとシクロアルテノールフェルラ酸エス
テル閤の相互作用が認められ複合体形成が確認された。
フェルラ酸エステル単独では第８図及び第９図に示すよ
うに１５０℃付近に明らかな吸熱ピークを認めた。これ
に対し複合体では第１０図に示すようになだらかな示差
熱分析曲線が得られた。以上の事実からβ−シクロデキ
ストリンポリマーとシクロアルテノールフェルラ酸エス
テル閤の相互作用が認められ複合体形成が確認された。
次に同様の方法で、シクロアルテノールフェルラ酸ニス
１ルと２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリ
ンの複合体形成を確認した。
１ルと２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリ
ンの複合体形成を確認した。
第６図に示すように複合体は極大波長が３３０ｒｖｍと
シクロアルテノールフェルラ酸エステル単独の場合に比
べ長波長側にシフトし、また分子吸光係数も１９０００
と増加する事が認められた。また示差熱分析では、複合
体では第１１図に示すように、シクロアルテノールフェ
ルラ酸エステルで認められた １５０℃付近の吸熱ピー
クが消失しなだらかな曲線が得られた。この曲線のパタ
ーンはβ−シクロデキストリンポリマーとシクロコア１
１ノ子／−１１７’ＶＴＪｌノニ；ＭＴ’７；１１ノ０
））ｂイＮｌ★の４１合とも異なっていた。以上の事か
ら複合体形成が確認された。
シクロアルテノールフェルラ酸エステル単独の場合に比
べ長波長側にシフトし、また分子吸光係数も１９０００
と増加する事が認められた。また示差熱分析では、複合
体では第１１図に示すように、シクロアルテノールフェ
ルラ酸エステルで認められた １５０℃付近の吸熱ピー
クが消失しなだらかな曲線が得られた。この曲線のパタ
ーンはβ−シクロデキストリンポリマーとシクロコア１
１ノ子／−１１７’ＶＴＪｌノニ；ＭＴ’７；１１ノ０
））ｂイＮｌ★の４１合とも異なっていた。以上の事か
ら複合体形成が確認された。
次にシクロアルテノールフェルラ酸エステルとβ−シク
ロデキストリンの複合体について検討した。紫外線吸収
スペクトルは、複合体形成により第７図に示すように、
極大波長が３３０ｍｍと、シクロアルテノールフェルラ
酸エステル単独の場合に比べ長波長側にシフトし、また
分子吸光係数も１ ９０００と増加した。
ロデキストリンの複合体について検討した。紫外線吸収
スペクトルは、複合体形成により第７図に示すように、
極大波長が３３０ｍｍと、シクロアルテノールフェルラ
酸エステル単独の場合に比べ長波長側にシフトし、また
分子吸光係数も１ ９０００と増加した。
この事よりβ−シクロデキストリンとシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステルの複合体形成が確認された。
ルフェルラ酸エステルの複合体形成が確認された。
［作 用］
さて、先にも述べたように水に溶けにくい薬物の消化管
からの吸収を向上させる為には薬物の水への溶解速度を
上昇させる事が重要である。
からの吸収を向上させる為には薬物の水への溶解速度を
上昇させる事が重要である。
そこでシクロアルテノールフェルラ酸ニスアルとシクロ
デキストリンの複合体形成による溶解速度への影響につ
いて検討した。
デキストリンの複合体形成による溶解速度への影響につ
いて検討した。
その方法について述べる。ビーカー中に２００１！の水
を入れ、シクロアルテノールフェルラ酸エステルならび
にシクロアルテノールフェルラＭ 、Ｔ−ステル複合体
を別々に加え、スタージーで毎分１５０回転の速度で撹
拌し、ビーカー中の濃度を均一にした。このときの温度
は２５℃とし、恒温に保って試験を行った。経時的にビ
ーカー中から４厭ずつ採取し、その吸光度を測定し、そ
の都度ビーカー中の水の量が２００厭になるように補正
しＩＣ。
を入れ、シクロアルテノールフェルラ酸エステルならび
にシクロアルテノールフェルラＭ 、Ｔ−ステル複合体
を別々に加え、スタージーで毎分１５０回転の速度で撹
拌し、ビーカー中の濃度を均一にした。このときの温度
は２５℃とし、恒温に保って試験を行った。経時的にビ
ーカー中から４厭ずつ採取し、その吸光度を測定し、そ
の都度ビーカー中の水の量が２００厭になるように補正
しＩＣ。
吸光度測定は、複合体形成の際紫外線吸収スベク１−ル
で得られた等吸収点３０５ｎｍの吸光度から４００ｎｍ
の吸光度を引いた値を用いた。等吸収点とはシクロアル
テノールフェルラ酸エステル１）１独おにびシクロアル
テノールフェルラ酸エステル−シクロデキストリン複合
体形成下でのシクロアルテノールフェルラ酸エステルの
紫外線吸収を示す波長である。４００ｎｍはシクロアル
テノールフ−［ルラ酸エステルの紫外線吸収が消失する
波長である。
で得られた等吸収点３０５ｎｍの吸光度から４００ｎｍ
の吸光度を引いた値を用いた。等吸収点とはシクロアル
テノールフェルラ酸エステル１）１独おにびシクロアル
テノールフェルラ酸エステル−シクロデキストリン複合
体形成下でのシクロアルテノールフェルラ酸エステルの
紫外線吸収を示す波長である。４００ｎｍはシクロアル
テノールフ−［ルラ酸エステルの紫外線吸収が消失する
波長である。
したがって４００ｎｍでの測定値は、真に水に溶解して
いないシクロアルテノールフェルラ酸エステルを測定し
ている事になるので、３０５’ｎｍで測定した吸光度か
ら４００ｎｍで測定した吸光度をひく事により、水への
溶解速度について正確に知る事ができる。以上のような
方法で溶解速度を測定した結果を第１２図に示す。
いないシクロアルテノールフェルラ酸エステルを測定し
ている事になるので、３０５’ｎｍで測定した吸光度か
ら４００ｎｍで測定した吸光度をひく事により、水への
溶解速度について正確に知る事ができる。以上のような
方法で溶解速度を測定した結果を第１２図に示す。
その結果、シクロアルテノールフェルラ酸エステルでは
６０分間までの測定で、吸光度は認められず、水にまっ
たく溶けない事が確認された。
６０分間までの測定で、吸光度は認められず、水にまっ
たく溶けない事が確認された。
これに対し、シクロアルテノールフェルラ酸エステル−
β−シシクデキス１〜リン複合体では３０分後には、吸
光度が０．２０まで上昇し溶解速度の上昇が認められた
。
β−シシクデキス１〜リン複合体では３０分後には、吸
光度が０．２０まで上昇し溶解速度の上昇が認められた
。
シクロアルテノールフェルラ酸エステル−２゜６−ジー
Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン複合体では１０分
後には吸光度が０．４０付近まで上昇し、さらに溶解速
度の上昇が観測された。
Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン複合体では１０分
後には吸光度が０．４０付近まで上昇し、さらに溶解速
度の上昇が観測された。
さらにシクロアルテノールフェルラ酸エステル−β−シ
クロデキストリンポリマー複合体では１０分後に吸光度
が０．６０付近まで上昇し、１５分後には０．７０付近
まで上昇し、著しい溶解速度の改善が認められた。
クロデキストリンポリマー複合体では１０分後に吸光度
が０．６０付近まで上昇し、１５分後には０．７０付近
まで上昇し、著しい溶解速度の改善が認められた。
またα−シクロデキストリンポリマー複合体、γ−シク
ロデキストリンポリマー複合体でもシクロアルテノール
フェルラ酸エステルの溶解速度の著しい改善が認められ
た。
ロデキストリンポリマー複合体でもシクロアルテノール
フェルラ酸エステルの溶解速度の著しい改善が認められ
た。
また後記製造例でエタノールを用いて調製したα−シク
ロデキストリン、γ−シクロデキストリンどの複合体で
も第１３図に示すように溶解速度の著しい上昇を確認し
た。
ロデキストリン、γ−シクロデキストリンどの複合体で
も第１３図に示すように溶解速度の著しい上昇を確認し
た。
本溶解速度試験では高分子化合物ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）ならびに多糖体であるプルランとシクロアル
テノールフェルラ酸エステルとの複合体についても検討
した。その結果第１２図から明らかなようにこれらの複
合体でもシクロアルテノールフェルラ酸エステルの溶解
速度は上昇するがその程度は１．各種シクロデキストリ
ンよりは低い事が確認された。以上の試験に使用した複
合体は、シクロアルテノールフェルラ酸エステルと各種
シクロデキストリンの比率が重量比でシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル：シクロデキストリン−１＝３の
ものを使用した。
（ＰＶＰ）ならびに多糖体であるプルランとシクロアル
テノールフェルラ酸エステルとの複合体についても検討
した。その結果第１２図から明らかなようにこれらの複
合体でもシクロアルテノールフェルラ酸エステルの溶解
速度は上昇するがその程度は１．各種シクロデキストリ
ンよりは低い事が確認された。以上の試験に使用した複
合体は、シクロアルテノールフェルラ酸エステルと各種
シクロデキストリンの比率が重量比でシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル：シクロデキストリン−１＝３の
ものを使用した。
次にシクロデキストリン複合体を調製する際のシクロア
ルテノールフェルラ酸エステルとシクロデキストリンの
比率について検討する事を考え、β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体について検問した。その結果は第１４
図に示す通りであり、β−シクロデキストリンポリマー
の量を増加させて複合体を形成する事にＪ：す、溶解速
度はさらに上昇する事が確認できた。
ルテノールフェルラ酸エステルとシクロデキストリンの
比率について検討する事を考え、β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体について検問した。その結果は第１４
図に示す通りであり、β−シクロデキストリンポリマー
の量を増加させて複合体を形成する事にＪ：す、溶解速
度はさらに上昇する事が確認できた。
このように、シクロアルテノールフェルラ酸エステルと
シクロデキストリンの複合体を形成する場合、シクロア
ルテノールフェルラ酸エステルとシクロデキストリンの
比率は、種々変える事が可能である。
シクロデキストリンの複合体を形成する場合、シクロア
ルテノールフェルラ酸エステルとシクロデキストリンの
比率は、種々変える事が可能である。
以上述べてきたように、シクロアルテノールフェルラ酸
エステルと各種シクロデキストリンとで複合体を形成す
る事により溶解速度は著しく上昇した。
エステルと各種シクロデキストリンとで複合体を形成す
る事により溶解速度は著しく上昇した。
その結果、動物実験においても、シクロアルテノールフ
ェルラ酸エステルの消化管からの吸収が向上する事を認
めた。吸収の向上によりシクロアルテノールフェルラ酸
エステルの薬理、生理作用の増強が期待できる。
ェルラ酸エステルの消化管からの吸収が向上する事を認
めた。吸収の向上によりシクロアルテノールフェルラ酸
エステルの薬理、生理作用の増強が期待できる。
なお、シクロデキストリンならびにその誘導体によって
シクロアルテノールフェルラ酸エステルとの複合体が形
成される事を確認した事から、シクロアルテノールフェ
ルラ酸エステルと極めて類似の構造をもつ、シクロブラ
ノールフェルラ酸二［ステル、シクロブラノール、シク
ロアルテノール、２４−メチレンシクロアルタノールフ
ェルラ酸エステル、２４−メチレンシクロアルタノール
についても同様に複合体を形成する事が可能である。
シクロアルテノールフェルラ酸エステルとの複合体が形
成される事を確認した事から、シクロアルテノールフェ
ルラ酸エステルと極めて類似の構造をもつ、シクロブラ
ノールフェルラ酸二［ステル、シクロブラノール、シク
ロアルテノール、２４−メチレンシクロアルタノールフ
ェルラ酸エステル、２４−メチレンシクロアルタノール
についても同様に複合体を形成する事が可能である。
計装 造 例］
シクロアルテノールフェルラ酸エステル４０ｍｇ及び各
種シクロデキストリン１２０ＩＲ（＋を容器中に取り、
２８％のアンモニア本釣５１１ないし５１１以上を加え
、６０分ないし６０分以上撹拌し複合体を形成する。ア
ンモニア水を減圧不完全に蒸発させる事によって除去し
、シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シフロブキ
ス１〜リン複合体を得た。
種シクロデキストリン１２０ＩＲ（＋を容器中に取り、
２８％のアンモニア本釣５１１ないし５１１以上を加え
、６０分ないし６０分以上撹拌し複合体を形成する。ア
ンモニア水を減圧不完全に蒸発させる事によって除去し
、シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シフロブキ
ス１〜リン複合体を得た。
ここで、加えるシフロブキス１−リンの量は秤々変える
事が可能であり、またアンモニア水のかわりにエタノー
ルを用いて同様に調製することもできる。
事が可能であり、またアンモニア水のかわりにエタノー
ルを用いて同様に調製することもできる。
［発明の効果］
以上述べたように、本発明のシクロアルテノールフェル
ラ酸エステル−シクロデキストリン複合体によれば、種
々の薬理、１理作用を右づ“ることか知られているが水
に不溶な為活性が充分発現し難いシクロアルテノールフ
ェルラ酸エステルを、水溶化することができ、消化管か
らの吸収も向上できるので、シクロアルテノールフェル
ラ酸エステルの有する種々の優れた薬理、生理作用を更
に増強することがＩｌｌ待できる。
ラ酸エステル−シクロデキストリン複合体によれば、種
々の薬理、１理作用を右づ“ることか知られているが水
に不溶な為活性が充分発現し難いシクロアルテノールフ
ェルラ酸エステルを、水溶化することができ、消化管か
らの吸収も向上できるので、シクロアルテノールフェル
ラ酸エステルの有する種々の優れた薬理、生理作用を更
に増強することがＩｌｌ待できる。
第１図ないし第４図は本発明の複合体の一成分であるシ
クロアルテノールフェルラ酸エステルの機器分析スペク
トルであり、第１図は高速液体り〔−１７１−グラフィ
ーのパターン図、第２図は貿閤分析スペク１〜ル、第３
図は赤外吸収スペクｉ・ル、第４図は核磁気共鳴スペク
トル、第５図ないし第７図は本発明の複合体の紫外吸収
スペクトルとシクロアルテノールフェルラ酸エステルの
紫外吸収スペクトルの比較図であり、第５図はシクロア
ルテノールフェルラ酸エステル−β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体の比較図、第６図はシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル−２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シシクデキス１〜リン複合体の比較図、第７図はシクロ
アルテノールフェルラ酸エステル−β−シシクデキス１
〜リン複合体の比較図、第８図乃至第１１図は示差熱分
析のパターン図であり、第８図はシクロアルテノールフ
ェルラ酸エステル、第９図はアンモニア水中で撹拌した
シクロアルテノールフェルラ酸エステル、第１０図はシ
クロアルテノールフェルラ酸エステル−β−シクロデキ
ストリンポリマー複合体、第１１図はシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル−２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シクロデキストリン複合体のパターン図、第１２図はア
ンモニア水を用いて調製した本発明の複合体の溶解速度
を示ず図、第１３図はエタノールを用いて調製した本発
明の複合体の溶解速度を示す図、第１４図はシフ［１ア
ルテノ一ルフエルラＭ丁ステル−β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体の溶解挙動に及ぼＪβ−シクロデキス
トリンポリン−優の影響を示す図である。 特 許 出 願 人 ゼリア新薬工業株式会社 −Ｊ ○ （） ○
０ ００ の の
リ へ第５図 友−１１ｎｍｌ ｉ 長１ｎｍｌ ”７；Ｉ Ｌ ＆ ［Ａ３ｏｔ−Ａｔｏｏ ｌ第１４図 暗闇（亦） 手続補正１自発） 昭和６０年６月１２日 特許庁長官 志 賀 学 殿 ？１発明の名称 シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シクロデキス
トリン複合体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋小舟町１０番１１号ゼリア新薬工業
株式会社 ４、代 理 人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 （外１名） ５、補正の対象 ＜Ｉ＞明細書の発明の詳細な説明の欄の補正（１）第５
頁第５行に：おける 「水（６」 を 「水（容量比；６」 と補正する。 （２）第５頁第７行乃至同頁第８行における「メタノー
ルから」 を 「メタノール（容量比；１：１）から」と補正する。 （３）第９頁第３行における 「ようになだらか」 を ［ように１５０℃付近の吸熱ピークが消失しなだらか」 と補正する。 （４）第１４頁第２０行乃至第１５頁第３行における「
上昇した。 その結果・・・・・・吸収の向上により」を ［上昇した。 次に、このように各種のシクロデキストリンと複合体を
形成することにより溶解性の著しく高められたシクロア
ルテノールフ′ エルラ酸エステルが、体内に吸収さ
れて種々の薬理活性を発現することを示す実験例につい
て説明する。 本発明者らは、シクロアルテノールフェルラ酸エステル
が体内に吸収されることにより、脳内視床下部のドーパ
ミン含量が低下することを見い出した。 そこで、シクロアルテノールフェルラ酸エステル−各種
シクロデキストリン複合体ｄ３よびシクロアルテノール
フェルラ酸エステルをラットに経口投与しくシクロアル
テノールフェルラ酸エステルとして１６’、５ｍＭｋｇ
および５０．０＋ｎＭ ｋｇ） 、視床下部にお【プる
ドーパミン含量の低下を指標にしたシクロアルテノール
フェルラ酸エステルの吸収の向上を確認する実験を行な
った。 その結果、第１５図及び第１６図に示すように、シクロ
アルテノールフェルラ酸エステルはコントロールに比し
て、１６．５および５０、０１１１Ｍｋ（Ｉｔの投与群
においてそれぞれ１８．６゜１４．１％の低下しか示さ
なかったが、シクロアルテノールフェルラ酸エステルと
β−シクロデキストリンの複合体投与群においては２Ｂ
、１，３０．５％、γ−シクロデキストリンとの複合体
投与群においては３Ｂ、３，４２．９％、およびβ−シ
クロデキストリンポリマーとの複合体投与群ではそれぞ
れ４８．６．５１．３％と用量依存的に視床下部のドー
パミン含量を低下させた。 また、本発明者らはシクロアルテノールフェルラ酸エス
テルが消化管より体内に吸収されることにより、抗スト
レス潰瘍作用を示す事を見い出した。 そこで１、ラットにシクロアルテノールフエルラ酸エス
テルーγ−シクロデキストリン複合体およびシクロアル
テノールフェルラ酸エステルを経口投与し、水浸拘束ス
トレス負荷を与え、胃内に発生する点状および線状の潰
瘍の長さを測定し、その合計を潰瘍指数とした。これら
の潰瘍指数から下記式により求められる潰瘍発生抑制率
を、シクロアルテノールフェルラ酸エステルの吸収の向
上を確認するための指標とした。 潰瘍発生抑制率− その結果、潰瘍指数はコントロール群 で３７．９５ｍｍ 、シクロアルテノールフェルラ酸エ
ステル３００１ＭｋＯ投与群では３４．００ｍｍ 、シ
クロアルテノールフェルラ酸エステル−γ−シクロデキ
ストリン複合体６００ｍＭｋｇ（シクロアルテノールフ
ェルラ酸エステルとして１１００１Ｉ１／ｋｇ）投与群
では２５．５５ｍｍでおった。潰瘍発生抑制率は第１７
図に示すように、シクロアルテノールフェルラ酸エステ
ルではコントロールに比して、３００ｍＭ １０１の投
与で１０．４％の抑制を示したのに対し、シクロアルテ
ノールフェルラ酸エステル−γ−シクロデキストリン複
合体では６００ｍＭｋｑ（シクロアルテノールフェルラ
酸エステルとして１００ｍＭｋｇ＞の投与で３２．７％
の抑制を示した。 以上の実験により、シクロアルテノー ルフェルラ酸エステルは、シクロデキストリンとの複合
体にすることにより、消化管からの吸収が向上すること
が認められ、また溶解速度と消化管吸収に、相関性があ
ることが明らかになった。 このように、動物実験においても、シ クロアルテノールフェルラ酸エステルの消化管からの吸
収が向上する事か認められ、吸収の向上により」 と補正する。 ＜ｎ＞明細書の図面の簡単な説明の欄の補正Ｃ１〉第１
８頁第１１行における 「図である。」 を ［図、第１５図及び第１６図は本発明の複合体のドーパ
ミン含量低下作用を示す図 であり、第１５図はシクロアルテノールフェルラ酸エス
テルとしての投与量が １６、５ｍｃ＋／ ｋｇの場合の図、第１６図は同５０
、０ｍｇ、／ ｋ（］の場合の図、第１７図はシクロア
ルテノールフェルラ酸エステル− γ−シクロデキストリン複合体の潰瘍 発生抑制率を示す図である。」 と補正する。 ＜Ｉ）図面の補正 第８図、第９図、第１０図及び第１１図を別紙第８図、
第９図、第１０図及び第１１図の如く夫々補正し、新た
に別紙第１５図、第１６図及び第１７図を追加する。 ７、添付書類の目録 （１）図 面 １通コ シク
ロアルテノールフェルラ酸エステル軸乙２コ シクロ
アルテノールフエルラ厳エステル−β−ノウロデキスト
リン権分合 体奮］ｖ４讐督−雪） 四方口 シタロアルテノールフエルラ酸エステル華按
［Ｚコ シクロアルテノールフェルラ醇エステル−β
−ンシクデキストリン籟令休 体 シクロアルテノールフエルラ醇エステル−β−ノ
クロデキス１リソポリマー棲イＩ本（冑τ殆ｇソ名−ｔ
〒）
クロアルテノールフェルラ酸エステルの機器分析スペク
トルであり、第１図は高速液体り〔−１７１−グラフィ
ーのパターン図、第２図は貿閤分析スペク１〜ル、第３
図は赤外吸収スペクｉ・ル、第４図は核磁気共鳴スペク
トル、第５図ないし第７図は本発明の複合体の紫外吸収
スペクトルとシクロアルテノールフェルラ酸エステルの
紫外吸収スペクトルの比較図であり、第５図はシクロア
ルテノールフェルラ酸エステル−β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体の比較図、第６図はシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル−２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シシクデキス１〜リン複合体の比較図、第７図はシクロ
アルテノールフェルラ酸エステル−β−シシクデキス１
〜リン複合体の比較図、第８図乃至第１１図は示差熱分
析のパターン図であり、第８図はシクロアルテノールフ
ェルラ酸エステル、第９図はアンモニア水中で撹拌した
シクロアルテノールフェルラ酸エステル、第１０図はシ
クロアルテノールフェルラ酸エステル−β−シクロデキ
ストリンポリマー複合体、第１１図はシクロアルテノー
ルフェルラ酸エステル−２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シクロデキストリン複合体のパターン図、第１２図はア
ンモニア水を用いて調製した本発明の複合体の溶解速度
を示ず図、第１３図はエタノールを用いて調製した本発
明の複合体の溶解速度を示す図、第１４図はシフ［１ア
ルテノ一ルフエルラＭ丁ステル−β−シクロデキストリ
ンポリマー複合体の溶解挙動に及ぼＪβ−シクロデキス
トリンポリン−優の影響を示す図である。 特 許 出 願 人 ゼリア新薬工業株式会社 −Ｊ ○ （） ○
０ ００ の の
リ へ第５図 友−１１ｎｍｌ ｉ 長１ｎｍｌ ”７；Ｉ Ｌ ＆ ［Ａ３ｏｔ−Ａｔｏｏ ｌ第１４図 暗闇（亦） 手続補正１自発） 昭和６０年６月１２日 特許庁長官 志 賀 学 殿 ？１発明の名称 シクロアルテノールフェルラ酸エステル−シクロデキス
トリン複合体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋小舟町１０番１１号ゼリア新薬工業
株式会社 ４、代 理 人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 （外１名） ５、補正の対象 ＜Ｉ＞明細書の発明の詳細な説明の欄の補正（１）第５
頁第５行に：おける 「水（６」 を 「水（容量比；６」 と補正する。 （２）第５頁第７行乃至同頁第８行における「メタノー
ルから」 を 「メタノール（容量比；１：１）から」と補正する。 （３）第９頁第３行における 「ようになだらか」 を ［ように１５０℃付近の吸熱ピークが消失しなだらか」 と補正する。 （４）第１４頁第２０行乃至第１５頁第３行における「
上昇した。 その結果・・・・・・吸収の向上により」を ［上昇した。 次に、このように各種のシクロデキストリンと複合体を
形成することにより溶解性の著しく高められたシクロア
ルテノールフ′ エルラ酸エステルが、体内に吸収さ
れて種々の薬理活性を発現することを示す実験例につい
て説明する。 本発明者らは、シクロアルテノールフェルラ酸エステル
が体内に吸収されることにより、脳内視床下部のドーパ
ミン含量が低下することを見い出した。 そこで、シクロアルテノールフェルラ酸エステル−各種
シクロデキストリン複合体ｄ３よびシクロアルテノール
フェルラ酸エステルをラットに経口投与しくシクロアル
テノールフェルラ酸エステルとして１６’、５ｍＭｋｇ
および５０．０＋ｎＭ ｋｇ） 、視床下部にお【プる
ドーパミン含量の低下を指標にしたシクロアルテノール
フェルラ酸エステルの吸収の向上を確認する実験を行な
った。 その結果、第１５図及び第１６図に示すように、シクロ
アルテノールフェルラ酸エステルはコントロールに比し
て、１６．５および５０、０１１１Ｍｋ（Ｉｔの投与群
においてそれぞれ１８．６゜１４．１％の低下しか示さ
なかったが、シクロアルテノールフェルラ酸エステルと
β−シクロデキストリンの複合体投与群においては２Ｂ
、１，３０．５％、γ−シクロデキストリンとの複合体
投与群においては３Ｂ、３，４２．９％、およびβ−シ
クロデキストリンポリマーとの複合体投与群ではそれぞ
れ４８．６．５１．３％と用量依存的に視床下部のドー
パミン含量を低下させた。 また、本発明者らはシクロアルテノールフェルラ酸エス
テルが消化管より体内に吸収されることにより、抗スト
レス潰瘍作用を示す事を見い出した。 そこで１、ラットにシクロアルテノールフエルラ酸エス
テルーγ−シクロデキストリン複合体およびシクロアル
テノールフェルラ酸エステルを経口投与し、水浸拘束ス
トレス負荷を与え、胃内に発生する点状および線状の潰
瘍の長さを測定し、その合計を潰瘍指数とした。これら
の潰瘍指数から下記式により求められる潰瘍発生抑制率
を、シクロアルテノールフェルラ酸エステルの吸収の向
上を確認するための指標とした。 潰瘍発生抑制率− その結果、潰瘍指数はコントロール群 で３７．９５ｍｍ 、シクロアルテノールフェルラ酸エ
ステル３００１ＭｋＯ投与群では３４．００ｍｍ 、シ
クロアルテノールフェルラ酸エステル−γ−シクロデキ
ストリン複合体６００ｍＭｋｇ（シクロアルテノールフ
ェルラ酸エステルとして１１００１Ｉ１／ｋｇ）投与群
では２５．５５ｍｍでおった。潰瘍発生抑制率は第１７
図に示すように、シクロアルテノールフェルラ酸エステ
ルではコントロールに比して、３００ｍＭ １０１の投
与で１０．４％の抑制を示したのに対し、シクロアルテ
ノールフェルラ酸エステル−γ−シクロデキストリン複
合体では６００ｍＭｋｑ（シクロアルテノールフェルラ
酸エステルとして１００ｍＭｋｇ＞の投与で３２．７％
の抑制を示した。 以上の実験により、シクロアルテノー ルフェルラ酸エステルは、シクロデキストリンとの複合
体にすることにより、消化管からの吸収が向上すること
が認められ、また溶解速度と消化管吸収に、相関性があ
ることが明らかになった。 このように、動物実験においても、シ クロアルテノールフェルラ酸エステルの消化管からの吸
収が向上する事か認められ、吸収の向上により」 と補正する。 ＜ｎ＞明細書の図面の簡単な説明の欄の補正Ｃ１〉第１
８頁第１１行における 「図である。」 を ［図、第１５図及び第１６図は本発明の複合体のドーパ
ミン含量低下作用を示す図 であり、第１５図はシクロアルテノールフェルラ酸エス
テルとしての投与量が １６、５ｍｃ＋／ ｋｇの場合の図、第１６図は同５０
、０ｍｇ、／ ｋ（］の場合の図、第１７図はシクロア
ルテノールフェルラ酸エステル− γ−シクロデキストリン複合体の潰瘍 発生抑制率を示す図である。」 と補正する。 ＜Ｉ）図面の補正 第８図、第９図、第１０図及び第１１図を別紙第８図、
第９図、第１０図及び第１１図の如く夫々補正し、新た
に別紙第１５図、第１６図及び第１７図を追加する。 ７、添付書類の目録 （１）図 面 １通コ シク
ロアルテノールフェルラ酸エステル軸乙２コ シクロ
アルテノールフエルラ厳エステル−β−ノウロデキスト
リン権分合 体奮］ｖ４讐督−雪） 四方口 シタロアルテノールフエルラ酸エステル華按
［Ｚコ シクロアルテノールフェルラ醇エステル−β
−ンシクデキストリン籟令休 体 シクロアルテノールフエルラ醇エステル−β−ノ
クロデキス１リソポリマー棲イＩ本（冑τ殆ｇソ名−ｔ
〒）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）シクロアルテノールフエルラ酸エステルをシクロデ
キストリンにて包接してなることを特徴とするシクロア
ルテノールフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複
合体。 ２）シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ＝シクロデキストリンのいず
れかである特許請求の範囲第１）項記載のシクロアルテ
ノールフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体
。 ３）シクロデキストリンが２，６−ジ−Ｏ−メチル−β
−シクロデキストリンである特許請求の範囲第１）項記
載のシクロアルテノールフエルラ酸エステル−シクロデ
キストリン複合体。 ４）シクロデキストリンがα−シクロデキストリンポリ
マー、β−シクロデキストリンポリマー、γ−シクロデ
キストリンポリマーのいずれかである特許請求の範囲第
１）項記載のシクロアルテノールフエルラ酸エステル−
シクロデキストリン複合体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13679584A JPS6140298A (ja) | 1984-06-30 | 1984-06-30 | シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体 |
| EP19850903372 EP0216927A4 (en) | 1984-06-30 | 1985-06-29 | CYCLOARTENYL CYCLODEXTRIN-FERRULATE COMPLEX. |
| US06/845,134 US4707472A (en) | 1984-06-30 | 1985-06-29 | Cycloartenol ferulate/cyclodextrin complex |
| PCT/JP1985/000367 WO1986000312A1 (en) | 1984-06-30 | 1985-06-29 | Cycloartenyl ferrulate-cyclodextrin complex |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13679584A JPS6140298A (ja) | 1984-06-30 | 1984-06-30 | シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6140298A true JPS6140298A (ja) | 1986-02-26 |
Family
ID=15183690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13679584A Pending JPS6140298A (ja) | 1984-06-30 | 1984-06-30 | シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707472A (ja) |
| EP (1) | EP0216927A4 (ja) |
| JP (1) | JPS6140298A (ja) |
| WO (1) | WO1986000312A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002145766A (ja) * | 2000-11-08 | 2002-05-22 | Kao Corp | 低血圧症予防・治療剤 |
| JP2002363075A (ja) * | 2001-06-05 | 2002-12-18 | Kao Corp | 高血圧症予防・治療剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514398A (en) * | 1990-11-05 | 1996-05-07 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd. | Food additive and use thereof |
| US6310100B1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-10-30 | Kao Corporation | Method of treating hypertension |
| JP3548102B2 (ja) * | 2000-08-07 | 2004-07-28 | 花王株式会社 | 高血圧症予防・治療剤 |
| WO2010082690A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Kao Corporation | Postprandial hyperglycemia-improving agent |
| JP5820700B2 (ja) | 2010-11-17 | 2015-11-24 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS57149248A (en) * | 1981-03-11 | 1982-09-14 | Tomotaro Tsuchiya | Cycloartenol ferulic ester, one component of oryzanol, having action closely related to propagation of animal, pharmaceutical and physiological action of oryzanol |
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