CN110665541A - β-环糊精组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于催化扁桃体酸不对称合成反应的β‑环糊精组合物及其制备方法，该衍生物的结构式如式2所示。该组合物进一步包含季铵盐。β‑环糊精衍生物与季铵盐按照一定比例使用时，用于催化扁桃体酸的不对称合成反应，反应条件温和，立体选择性强，主要得到(R)‑扁桃体酸为主的扁桃体酸，且收率较高。

Description

β-环糊精组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物技术领域，涉及一种环糊精组合物及其制备方法，尤其涉及一种β-环糊精组合物及其制备方法。

背景技术

作为区域选择性和立体选择性的典型反应，扁桃体酸的合成和拆分是备受人们关注的有机反应。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。如R-扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂。此外，手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。

然而，目前工业上仍然以化学拆分法作为制取手性扁桃酸主要手段,但由于拆分试剂价格高，或者需要多次重结晶才能获得高光学纯度的手性扁桃酸，因此生产成本高，限制了手性扁桃酸在制药工业中的广泛应用。

为了改变这一情况，郭黛苹等人(《中国医药工业杂志》，2007,38(7)，P484-488)研究了生物不对称催化苯乙酮酸合成(R)-扁桃酸的方法。通过对38株菌进行初筛，获得对底物苯乙酮酸具有较高转化活性的出发菌株假丝酵母Ca.3。进一步紫外与微波诱变，得到具有高转化率与高对映体选择性的突变菌株Ca.3.37.48。在转化培养中，选择初始底物浓度30mmol/L、pH 7.0、温度32℃的条件，(R)-扁桃酸得率86.5％，对映体过量值为99.5％。上述反应具有反应条件温和，立体选择性强，污染少的特点，但如何提取出活性单一对映体，选育高效、专一的微生物菌种，提高微生物菌种自身稳定性，都是目前迫切需要解决的问题。

史春越等人(《辽宁化工》，2007,36(2)，P78-79)利用β-环糊精对底物的包络作用，经由Fries重排反应选择性合成了邻羟基苯乙酮。实验结果表明，加入β-环糊精能够提高重排反应的选择性，使邻羟基苯乙酮收率达到44.6％。然而，上述β-环糊精的催化反应虽然实现了较高的区域选择性，但反应立体选择性不佳，基本上是外消旋混合物。此外，反应的收率不高。

另一方面，环糊精是由直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下降解得到的产物，通过多个D-吡喃葡萄糖单元环状连接而成，又称环聚葡萄糖。具有外亲水和内疏水的特性。这导致倍他环糊精广泛应用于增强药物稳定性、增加溶解性、改善生物利用度、降低毒副作用、手性拆分和复合催化等领域。

以β-环糊精为例，其由七个吡喃葡萄糖单元连接形成锥筒状结构，β-环糊精D-吡喃葡萄糖单元上C1碳原子通过α-糖苷键与相邻D-吡喃葡萄糖单元上的C4碳原子首尾连接，而C2、C3和C6碳原子上均具有羟基。不同的是，C6碳原子上的羟基为伯羟基，而C2、C3碳原子上的羟基为仲羟基。

这种分子内形成的氢键带使环糊精分子结构不易变形，刚性较好，能将有机反应物等包合进疏水空腔，从而改变其在水中的溶解性，还能通过电荷作用和空间效应影响分子的反应环境。近年来已经发现环糊精及其衍生物在促进有机反应的区域选择性和立体选择性发明具有较佳作用。在这些反应中，环糊精及其衍生物常被作为相转移催化剂,应用于水相中的有机反应中.但由于其在有机溶剂中溶解性差、有限的疏水区域和催化活性,使得环糊精在应用上受到局限.对环糊精进行化学修饰可以很好的弥补环糊精的不足.可以构建有新结构和新功能的超分子体系,设计合成具有多种复合功能的材料,有效地扩展环糊精的应用范围。

因此，迫切需要寻找一种能够改善扁桃体酸的不对称合成反应的立体选择性强且收率较高的合成方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种β-环糊精组合物及其制备方法，该组合物能够作为相转移催化剂，用于催化扁桃体酸的不对称合成反应，反应条件温和，立体选择性强且收率较高。

一方面，本发明提供了一种用于催化扁桃体酸不对称合成反应的β-环糊精组合物，其特征在于，所述组合物包含β-环糊精衍生物，结构式如下式2所示：

根据本发明所述的组合物，其中上述β-环糊精衍生物由下列方法得到：参照Kenichi Takeo的Carbohydrate Research,187，(1989)，203-221所记载的制备方法获得式1的化合物

使式1的化合物在碱和溶剂存在下与(R)-β-甲基-γ-丁内酯反应。

根据本发明所述的组合物，其中，所述碱为NaH。

根据本发明所述的组合物，其中，所述溶剂为DMF。

根据本发明所述的组合物，其中，所述反应温度为70-80℃。

根据本发明所述的组合物，其中，所述反应时间为36-96h。

根据本发明所述的组合物，进一步包含季铵盐。

根据本发明所述的组合物，其中，所述季铵盐选自长链烷基铵盐。

根据本发明所述的组合物，其中，所述长链烷基铵盐含有一个或二个碳原子数为12-18的长链烷基。

根据本发明所述的组合物，其中，所述长链烷基铵盐选自十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基溴化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基苄基溴化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基溴化铵、双十六烷基二甲基氯化铵、双十六烷基二甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵中的一种或一种以上的混合物。

优选地，所述长链烷基铵盐选自十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵中的一种或一种以上的混合物。

更优选地，所述长链烷基铵盐选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵中的一种或一种以上的混合物。

最优选地，所述长链烷基铵盐选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的一种或一种以上的混合物。

在一个具体的实施方式中，所述长链烷基铵盐选自十四烷基三甲基氯化铵。

根据本发明所述的组合物，其中，所述扁桃体酸不对称合成反应为苯甲醛与三氯甲烷在碱性条件下的反应。

根据本发明所述的组合物，其中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为1.0-3.8％。

优选地，基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为1.2-3.6％；更基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为1.4-3.4％；以及，最优选地，基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为1.6-3.2％。

在一个具体的实施方式中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为2.4％。

根据本发明所述的组合物，其中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为3.4-7.0％。

优选地，基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为3.6-6.8％；更基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为3.8-6.6％；以及，最优选地，基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为4.0-6.4％。

在一个具体的实施方式中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为4.8％。

另一方面，本发明还提供了上述组合物的制备方法，该方法包括将所述β-环糊精衍生物和所述季铵盐分散和/或溶解于水中的步骤。

在另一个实施方式中，本发明还提供了上述组合物的另一制备方法，该方法包括将所述β-环糊精衍生物和所述季铵盐干法混合的步骤。

发明人发现，根据本发明组合物得到的β-环糊精衍生物与季铵盐按照一定比例使用时，用于催化扁桃体酸的不对称合成反应，反应条件温和，立体选择性强，主要得到(R)-扁桃体酸为主的扁桃体酸，且收率较高。也就是说，本发明还进一步提供了上述β-环糊精衍生物用于催化扁桃体酸的不对称合成反应的应用。

不希望局限于任何理论，本发明的β-环糊精衍生物除了提供疏水空腔之外，还在C6位上提供了带有负电荷的立体选择诱导基团，后者与季铵盐能够形成包合物或者通过电荷作用吸引在一起，而季铵盐又通过静电作用与三氯甲烷产生稳定化作用，上述多种作用有利于(R)-扁桃体酸的形成，从而得到立体选择性强的产物，同时得到较高的收率。

本发明所述的材料、化合物、组合物和组分，可用于本发明所述的方法和组合物、或可与其结合使用、或可用于实施所述方法和制备所述组合物、或作为所述方法得到的产品。应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等时，虽然可能不会明确地具体提及这些化合物的每一个和集体组合以及排列，但是在本发明中具体考虑和描述了其中的每一个。例如，如果公开和讨论提取助剂组分，并且讨论该组分的多种另选的固态形式，则除非存在具体的相反指示，否则具体地考虑了可能的提及助剂组分和固态形式的每一种组合和排列。该概念适用于本发明的所有方面，包括但不限于在制备和使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的多个另外的步骤，则应当理解，这些另外的步骤的每一个可通过所公开的方法的任一具体的实施方案或多个实施方案的组合而执行，并且具体考虑了每一个这样的组合，它们应被视为均已公开。

在本说明书及其之后的权利要求书中，将提及许多术语，它们应被定义为具有以下含义：

必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书及所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个/种”和“该/所述”既可包括一个指代物，又可包括多个指代物(即两个以上，包括两个)。因此，例如，提及“所述碱”可包括单一碱，或两种或更多种碱的混合物，等等。

除非另外指明，否则本发明中的数值范围为大约的，并且因此可以包括在所述范围外的值。所述数值范围可在本发明表述为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一个方面包括从所述一个特定值和/或至另一个特定值。相似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，所述特定值形成另一个方面。还应当理解，数值范围中每一个的端点在与另一个端点的关系中均是重要的并独立于另一个端点。

在说明书和最后的权利要求书中提及组合物或制品中特定元素或组分的重量份是指组合物或制品中该元素或组分与任何其它元素或组分之间以重量份表述的重量关系。

除非具体指出有相反含义，或基于上下文的语境或所属技术领域内惯用方式的暗示，否则本发明中提及的所有分数以及百分比均按重量计，且组分的重量百分比基于包含该组分的组合物或产品的总重量。

本发明中提及的“包含”、“包括”、“具有”以及类似术语并不意欲排除任何可选组分、步骤或程序的存在，而无论是否具体公开任何可选组分、步骤或程序。为了避免任何疑问，除非存在相反陈述，否则通过使用术语“包含”要求的所有方法可以包括一个或多个额外步骤、设备零件或组成部分以及/或物质。相比之下，术语“由……组成”排除未具体叙述或列举的任何组分、步骤或程序。除非另外说明，否则术语“或”是指单独以及以任何组合形式列举的成员。

此外，本发明中任何所参考的专利文献或非专利文献的内容都以其全文引用的方式并入本发明，尤其关于所属领域中公开的定义(在并未与本发明具体提供的任何定义不一致的情况下)和常识。

具体实施方式

下列实施例仅仅是为了向本领域的普通技术人员提供如何制得和评价本发明所述并受权利要求书保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，并且旨在仅仅为示例性的，而非旨在限制发明人视为其发明的范围。已做出了努力以确保关于数字(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑到一些误差和偏差。

除非另外指明，否则份数均为重量份，温度均以℃表示或处于环境温度下，并且压力为大气压或接近大气压。存在反应条件(例如组分浓度、所需的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其它反应范围)以及可用于优化通过所述方法得到的产物纯度和收率的条件的多种变型形式和组合。将只需要合理的常规实验来优化此类方法条件。

实施例1

在氮气保护下，将12.5g化合物1(5.21mmol)加入到500mL无水NMF中。

加入3.50g NaH(0.145mol)并搅拌3小时。向反应混合物中加入0.55g NaI(3.6mmol)，随后通过注射器滴加溶解于DMF的(R)-β-甲基-γ-丁内酯(11g，109.6mmol)溶液。加热至75℃并搅拌48h。过量的NaH通过缓慢加入甲醇降解。减压旋蒸除去溶剂，真空干燥所得棕色固体。通过MWCO＝1000的滤膜超滤，浓缩后得到棕色固体，真空干燥。使用干燥丙酮洗涤3次，得到灰白色固体的化合物2(3.6g，69％)。¹H NMR(600MHz,d6-DMSO):6.9-7.3(7*10H),5.12(d,7*1H),4.94(d,7*1H),4.59(d,7*1H),4.52(d,7*1H),4.43(d,7*1H),3.72-4.03(m,7*4H),3.2-3.5(m,7*4H),2.13(m,7*2H),1.54(t,7*1H),1.02(m,7*3H).¹³CNMR(150MHz,d6-DMSO):178.2,138.9,137.2,129.4,129.5,129.1,128.2,98.1,97.8,81.4,79.2,78.6,75.5,73.4,72.1,52.5,27.9,20.6,12.4.

实施例2-1至2-5

精确称量4.3g三氯甲烷、0.025mol苯甲醛、表1配方量的β-环糊精衍生物(化合物2)的水分散液/溶液与季铵盐，将其装入磁力搅拌器、滴液漏斗和温度计的三颈烧瓶中，混匀。在50℃下搅拌15min。然后由滴液漏斗逐滴加入8mL含5g氢氧化钠的水溶液进行反应，并不断搅拌。加入完毕，维持温度为50℃继续反应8h，完成反应后加入适量水使反应形成的沉淀溶解。用1M稀盐酸调整至溶液的pH为3，然后以20mL乙醚萃取3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，挥发至干，残留沉淀物用高效色谱进行分析，用柱色谱在硅胶上用体积比1:2的丙酮/石油醚(沸程60-90℃)作洗脱剂分离，得到以(R)-扁桃体酸为主的扁桃体酸和作为杂质的苯甲酸。

反应收率采用HPLC法测定，色谱条件如下：色谱柱Varian C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相50mmol/L磷酸盐缓冲液-甲醇(90∶10)；检测波长226nm；流速1ml/min；柱温25℃。

对映体过量值按照郭黛苹等人(《中国医药工业杂志》，2007,38(7)，P484-488)的测定方法进行。

表1

比较例C1和C2

分别将实施例2-1和2-2中的化合物2替换为β-环糊精和化合物1，分别得到比较例C1和C2。结果如表2所示。

表2

从表1和表2可以看出，根据本发明得到的β-环糊精衍生物与季铵盐按照一定比例使用时，用于催化扁桃体酸不对称合成反应，反应条件温和，立体选择性强，主要得到(R)-扁桃体酸为主的扁桃体酸，且收率较高。

本发明通过对β-环糊精的结构改进，尤其是将其与季铵盐组合使用，使得(R)-扁桃体酸的不对称合成反应的立体选择性和收率均出现了出乎预料的提高；而将实施例与比较例C1和C2相比，也很好地证明了本发明所用β-环糊精衍生物与季铵盐之间的确产生了协同增效作用。

可对本发明所述的化合物、组合物和方法做出各种修改和改变。考虑到说明书和本发明所公开的化合物、组合物和方法的实践，本发明所述的化合物、组合物和方法的其它方面将显而易见。说明书和实例旨在被视为示例性的。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种用于催化扁桃体酸不对称合成反应的β-环糊精组合物，其特征在于，所述组合物包含β-环糊精衍生物，结构式如下式2所示：

2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含季铵盐。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述季铵盐选自长链烷基铵盐。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述长链烷基铵盐含有一个或二个碳原子数为12-18的长链烷基。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述长链烷基铵盐选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的一种或一种以上的混合物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述扁桃体酸不对称合成反应为苯甲醛与三氯甲烷在碱性条件下的反应。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述β-环糊精衍生物的用量为1.0-3.8％；优选为1.6-3.2％。

8.根据权利要求6所述的组合物，其中，基于苯甲醛的摩尔用量，所述季铵盐的用量为3.4-7.0％；优选为4.0-6.4％。

9.一种根据权利要求1-8任一项所述组合物的制备方法，该方法包括将所述β-环糊精衍生物和所述季铵盐分散和/或溶解于水的步骤。

10.一种根据权利要求1-8任一项所述组合物的制备方法，该方法包括将所述β-环糊精衍生物和所述季铵盐干法混合的步骤。