JP2733671B2 - 新規な腸溶性分子カプセル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物の腸溶性担体として優れた特性を有す
る、新規な腸溶性分子カプセルに関する。

〔発明の背景〕

薬物の腸溶性担体は、エリスロマイシンやジゴキシン
等の薬剤を胃の強酸から保護する、サリチル酸やアスピ
リン等の薬剤の刺激による胃痛や吐き気を防止する、等
を目的として、或は腸内殺菌剤等の薬剤のように腸内局
部作用を目的とする場合や腸内で高濃度で吸収されるこ
とを期待する場合等に於て有用であり、現在は腸溶性コ
ーティング剤がその主流である。

しかしながら、腸溶性コーティング剤の場合には、主
たる構成成分である皮膜形成物質が高皮膜性であると共
に、作業性の面からはその溶液が低粘度であることが求
められている一方、最近では従来のアセトン、アルコー
ル等の有機溶媒を用いるコーティング方法に付随する問
題点を回避すべく、水系のコーティング剤が求められて
いる等、コーィング上克服すべき困難な問題が多い。

また、近年、局方に於ける腸溶性の基準となるpHが7.
5から6.8に移行する等、腸溶性製剤が胃を通過後十二指
腸付近のpH4〜５、及び小腸上部のpH5〜６の環境下で迅
速に溶解又は崩壊する特性が重要視され、それらの特性
を具備した安定で薬物の腸溶性担体として優れた特性を
示す新しいタイプの化合物の出現が強く望まれていた。

一方、シクロデキストリン（以下、CyDと略記す
る。）は、グルコピラノースがα−1,4−グリコシド結
合により環状に結合した環状オリゴ糖同族体であり、結
合したグルコピラノースが各々６、７、８個のα−Cy
D、β−CyD、γ−CyDの三種がよく知られている。

これら一連のCyDは、CyD空洞の比較的広い一端の開口
部にグルコピラノースの２−及び３−位の２級−OH基を
有し、他端の開口部に６−位の１級−OH基を有する環状
構造で、分子内に疎水性空洞を有し、この空洞に他の原
子や分子を一定の組成比で取り込み包装複合体を形成す
るので、分子カプセルとも呼ばれている。

しかしながら、現在までに知られているCyD及びその
誘導体の用途としては、難溶性物質の可溶化、不安定物
質の安定化、油状物質の粉体化、揮散性物質の揮散防
止、矯味，矯臭，局所刺激性の軽減等を目的としたもの
が主体であり、これを腸溶性分子カプセルとして使用し
た例は、これまでのところ未だない。

〔発明の目的〕

本発明は、例えば胃で溶解せず、十二指腸から小腸上
部に於ける環境下で迅速に溶解若しくは崩壊し、薬物の
腸溶性担体として優れた特性を示す安定な腸溶性分子カ
プセルを提供することを目的とする。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式〔Ｉ〕 ［式中、ｎは６〜８の整数を表わし、Ｒは炭素数２〜４
のカルボキシアルキル基及びアルキル基並びに水素原子
を表わす（但し、３×ｎ個のＲの内、少くとも１は炭素
数２〜４のカルボキシアルキル基であり、３〜（3n−
１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、残りは水素原
子である。）。］で示されるCyD誘導体を含んで成る腸
溶性分子カプセルの発明である。

また本発明は、腸溶性分子カプセルとして特に有用な
一般式［II］ ［式中、Ｒは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基、炭
素数２〜４のアルキル基並びに水素原子を表わす（但
し、３×ｎ個のＲの内、少くとも１は炭素数２〜４のカ
ルボキシアルキル基であり、３〜（3n−１）は炭素数２
〜４のアルキル基であり、残りは水素原子であ
る。）。］で示され、且つその37℃に於ける0.1N塩酸水
溶液に対する溶解度が３（W/W）％以下であるβ−CyD誘
導体の発明である。

即ち、本発明者らは、腸溶性分子カプセルに関する研
究の途上、CyD誘導体の中に、酸性領域とアルカリ性領
域とで溶解度が著しく異なるものがあること、更に詳し
くは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基と炭素数２〜
４のアルキル基とを有するCyD誘導体が、中性乃至アル
カリ性側と酸性側とでは、その溶解度に著しい差を生じ
ることに着目し、鋭意研究の結果、同化合物が胃の環境
下で溶解せず、十二指腸から小腸上部に於ける環境下で
極めて迅速に溶解又は崩壊すること、またこれを利用す
れば薬物の腸溶性担体として優れた特性を示す安定な分
子カプセルを調製し得ることを見出し、本発明を完成す
るに到った。

一般式［Ｉ］に於けるｎは6,7又は８を表わし、一般
式［Ｉ］及び［II］に於けるＲは炭素数２〜４のカルボ
キシアルキル基、即ちカルボキシメチル基，カルボキシ
エチル基，又はカルボキシプロプル基、炭素数２〜４の
アルキル基、即ちエチル基，プロピル基，ブチル基、及
び水素原子を表わす。但し、３×ｎ個のＲの内、少くと
も１は炭素数２〜４のカルボキシアルキル基であり、３
〜（3n−１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、残り
は水素原子である。但し、水素原子の内の一部又は全て
が他の上に挙げた以外の基に置き換っているものでもそ
れらの置換基が本発明の効果を損わないような基である
ならば、これを妨げない。また、これらカルボキシアル
キル基、アルキル基、水素原子の数は必ずしも整数であ
ることを要さない。

上記一般式［Ｉ］で示されるCyD誘導体はいずれも本
発明の目的に充分適うものであるが、特に本発明の目的
にとって好ましいものとしては、その溶解性に於て、５
％重曹水溶液に対する溶解度が0.1N塩酸水溶液に対する
それの５倍以上であること、37℃に於ける0.1N塩酸水溶
液に対する溶解度が３（W/W）％以下、好ましくは１％
以下、より好ましくは0.5％以下であること等の性質を
有しているものが挙げられ、更に好ましいものとして
は、一般式［II］で示されるβ−CyDの誘導体であっ
て、37℃に於ける0.1N塩酸水溶液に対する溶解度が３％
以下、好ましくは１％以下、より好ましくは0.1％以下
であり、且つ20℃の水に対する溶解度が８％以下である
ものが挙げられる。

尚、置換基としてアルキル基とカルボキシアルキル基
を有するCyD誘導体としては、特開昭60−152503号公報
にそのβ−CyD誘導体が、また、特開昭61−275301号公
報にそのγ−CyD誘導体が夫々開示されている。しかし
ながら、特開昭60−152503号公報に於けるβ−CyD誘導
体は、β−CyDの溶解性を向上させる目的（20℃に於け
る溶解度が10％以上）で開発されたものであり、また、
特開昭61−275301号公報に於けるγ−CyD誘導体は、γ
−CyDと薬剤との包接化合物の水に対する溶解性が低い
ことに着目し、その可溶化を目的として開発されたもの
であって、これらCyD誘導体が腸溶性分子カプセルとし
て使用できるか否かについては、そのどちらにも何らの
開示も示唆もされていない。

また、これら二つの文献中には、上記一般式［II］で
示され、且つその37℃に於ける0.1N塩酸水溶液に対する
溶解度が３（W/W）％以下であるβ−CyD誘導体について
は全く開示がない。

本発明に係るCyD誘導体は、一般に、相当するCyDと相
当するモノハロ脂肪酸（又はその塩）、即ちモノハロ酢
酸、モノハロプロピオン酸又はモノハロ絡酸（又はこれ
らの塩）とをアルカリ存在下で反応させるか、又は相当
するCyDと相当するβ−プロピオラクトン、γ−ブチロ
ラクトン等のラクトン類とをアルカリ存在下に反応させ
て、カルボキシアルキル−CyDとし、次いで得られたカ
ルボキシアルキル体をジアルキル硫酸やハロゲン化アル
キル等のアルキル化剤と反応させる常法により容易に製
造することができる。

尚、カルボキシアルキル化とアルキル化とは、その反
応の順序を逆にすることも勿論可能である。また、CyD
に対するモノハロ脂肪酸及びアルカリ或はβ−ラクト
ン，γ−ラクトン等の使用量を変化させたり、得られた
カルボキシアルキル体のアルキル化回数を増減させるこ
とにより、CyD誘導体のカルボキシアルキル基及びアル
キル基の置換度を調節することができる。その他、反応
試剤、溶媒等の使用量、反応温度、反応時間、後処理等
は上方に従うことで足りる。

一般にCyDの水酸基をメトキシ基で置換すると水溶性
が増大するが、エトキシ基、又はそれ以上の炭素数を持
つアルコキシ基で置換すると、一転して疎水性が強くな
る。この疎水性の度合はアルコキシ基の炭素数と置換基
数の増加に従って高まるが、あまり大きな置換基を導入
するとCyD誘導体自身の包接作用が低下するので、炭素
数２−４のアルコキシ基が適当である。更にこの疎水性
となったCyD誘導体にカルボキシアルキル基が導入され
るとpH4以上で可溶化する性質が発現し、所謂腸溶性機
能を持つようになる。この導入されるカルボキシアルキ
ル基の数としては、１以上であれば特に限定されない
が、少ない方が溶解速度が速いため、通常は少ない方が
望ましい。

本発明に係るCyD誘導体は、pH4を越えるころから急速
に溶解性を増すことから（第２図及び第４図参照。）十
二指腸から小腸上部に於ける環境下で極めて迅速に溶解
し、薬物の腸溶性担体として有効な優れた特性を示す。

また、本発明に係るCyD誘導体は、腸溶性機能に加えC
yDの本来の特性である、薬剤等の安定化、油状物の粉体
化、揮散性物質の揮散防止、矯味，矯臭，局所刺激性の
軽減等の作用を兼ね備えていることは言うまでもない。
また、本発明に係るCyD誘導体は、分子中にエステル結
合をもたないエーテル化合物であるため、極めて安定な
腸溶性分子カプセルとして作用する。

更に、本発明に係るCyD誘導体は、腸溶性分子カプセ
ルとして種々の薬物に対し何等の支障無く有効に適用す
ることができ、例えばこれを作用時間依存型抗癌薬とし
て知られる５−フルオロウラシル（５−FU）に適用した
場合は、５−FUが胃の粘膜を刺激して副作用をおこすの
を防止し、且つ小腸に達した時点で溶解するため腸での
徐放性が充分期待される等、薬物の腸溶性分子カプセル
として著しく優れた作用効果を示す。

本発明に係るCyD誘導体は、その置換基であるカルボ
キシアルキル基が遊離の形のもの（塩の形になっていな
いもの。以下、フリー体と略す。）の方がナトリウム
塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩や、アンモニウム塩
等のように、塩の形となっているものに比べて水に対す
る溶解度が低い。そのため、本発明に係るCyD誘導体と
薬剤等との包接化合物を形成させた後に錠剤型としたも
のを服用する場合、フリー体の方が、唾液等による溶解
等を防止でき、より好ましい。しかしながら、前記した
如き塩の形となった本発明のCyD誘導体の胃の環境下に
於ける溶解度は、フリー体のそれとほぼ同等であるの
で、これと薬剤との包接化合物を錠剤型とした後に、更
に糖類等により何らかのコーティングを施すのであれ
ば、特に問題なく使用できる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例によ
って何等の制約を受けるものではない。

尚、実施例中、カルボキシメチル基，エチル基等の置
換度（D.S.）は、CyDの３×ｎ個の水酸基に対する値で
ある。

〔実施例〕

実施例 １ （１）水300ml、β−CyD100g、モノクロル酢酸ナトリウ
ム108.3gを混合し、これに水酸化ナトリウム44gを水100
mlに溶かした溶液を70〜80℃で75分間かけて滴下し、同
温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濃塩酸
で中和し、活性炭処理後、メタノールを加えて晶出さ
せ、取、洗浄、乾燥してβ−CyDのカルボキシメチル
体（CM−β−CyD）147gを得た。

得られたCM−β−CyDのカルボキシメチル基置換度
（D.S.）は4.67（局方準拠−カルボキシメチルセルロー
スナトリウムの項のナトリウム定量法による。）であっ
た。尚、本CM−β−CyDは、比旋光度［α］＋115゜を示
し、水及び0.1N塩酸に対する溶解度は50W/W％以上であ
った。

（２）上記CM−β−CyD50gをトルエン500mlに懸濁し、
これに30％水酸化ナトリウム水溶液58.7gを60〜80℃で
約５〜10分かけて滴下し、次いで80〜90℃でジエチル硫
酸30.8gを約20分を要して滴下した。滴下後２時間還流
反応させ、その後還流反応下に１時間を要して水を共沸
留去し、更に２時間反応させた。反応終了後、第１回目
の反応と同様にて30％水酸化ナトリウム水溶液及びジエ
チル硫酸を添加し反応させて第２回目の反応を行なっ
た。第２回目の反応終了後、水250mlを加えてトルエン
層を分離し、水層を濃塩酸でpH2.5とした後、デカンテ
ーションにより上部水槽を除き、得られたシラップ状物
にアセトン150mlを加えて溶解し、不溶物を去後、減
圧加熱下に濃縮乾固して目的のカルボキシメチルエチル
−β−CyD（CME−β−CyD）44gを得た。

得られたCME−β−CyDのエチル基置換度（D.S.）は6.
3（局外規−カルボキシメチルエチルセルロースの項の
カルボキシメチル基、エトキシ基の含量測定法によ
る。）であった。尚、本CME−β−CyDの比旋光度［α］
は＋104゜を示し、５％NaHCO₃水溶液に対する溶解度は3
5％（37℃）、0.1N塩酸水溶液に対する溶解度は約４
％、と、その間に約９倍の大きさ差が認められた。

別に、上記カルボキシメチル基置換度（D.S.）＝4.67
の中間体CM−β−CyDを用いて４回及び８回エチル化し
て相当するCME−β−CyDを得た。また、（１）に於てモ
ノクロル酢酸ナトリウムの量を適宜増減することによっ
て合成したカルボキシメチル基置換度（D.S.）＝1.73及
び6.45のCM−β−CyDを用いて夫々２回、４回及び８回
エチル化して相当するCME−β−CyDを得た。尚、30％水
酸化ナトリウム水溶液の代わりに粒状の水酸化ナトリウ
ムを使用すると、反応回数及び反応時間が短縮できた。

これら各種CME−β−CyDの溶解度及び比旋光度のデー
タを表１に併せて示す。

表１からも明らかなように、本発明に係る化合物の示
す溶解度は、酸性とアルカリ性とでは、いずれの場合も
著しく大きく異なっており、エチル基の置換度が増すと
中性及び酸性側での溶解度が低下する現象が見られ、ま
た、低温（５℃）より37℃の方が溶解度が低下するのが
判る。

実施例 ２ 実施例１で得たカルボキシメチル基置換度（D.S.）＝
1.73,エチル基置換度（D.S.）＝9.1のCME−β−CyDを用
い５−フルオロウラシル（５−FU）10mgを含む５−FU/C
ME−β−CyD複合体からなる錠剤を調製し、これと５−F
U単独で調製した錠剤の、溶媒中への５−FU放出率とpH
及び放出時間との関係を求めた。

尚、溶媒は日本局方（第11局改正）の崩壊試験法に於
て用いられる第一液（pH1.2）、0.05M酢酸緩衝液（pH4.
0）、日本局方（第11局改正）の崩壊試験法に於て用い
られる第二液（pH6.8）を使用し、５−FUの定量は液体
クロマトグラフィーを用い265nmの吸光度を測定する常
法により求めた。

結果を第１図に示す。図中、実線 は５−FU/CME−β−CyDから調製した本発明に係る錠剤
により得られた結果を、一点鎖線 は５−FU単独で調製した錠剤により得られた結果を夫々
示す。また、点線 はpHの変化を示す。尚、測定に使用した自動溶解pH検出
システムを参考までに第３図に示す。また、CME−β−C
yDの溶解度のpH依存性について測定した結果（25℃）を
第２図に示す。

第１図及び第２図から明らかなように、本発明のCME
−β−CyDは、pH3.3を越えるころから急速に溶解性を増
し、５−FUを著しく放出した。また、エチル基の置換度
が増すと全てのpHで一様に溶解度が低下し５−FUの放出
速度が遅延して徐放効果が現われた。この傾向はカルボ
キシメチル基の代りにカルボキシエチル基又はカルボキ
シプロピル基を置換しても同様であり、また、エチル基
の代りにｎ−プロピル基、iso−プロピル基,n−ブチル
基,t−ブチル基,sec−ブチル基を用いても同様であっ
た。

実施例 ３ 実施例１で得たカルボキシメチル基置換度（D.S.）＝
1.73、エチル基置換度（D.S.）＝9.1のCME−β−CyDを
用い、塩酸ジルチアゼム（DIH）6.0mgを含むDIH/CME−
β−CyD複合体（1:1）から成る錠剤（径4mm）を成型
し、この錠剤と、DIHと澱粉より成型した錠剤の、溶媒
中へのDIH放出率と、pH及び放出時間との関係を実施例
２と同様にして求めた。結果を第４図に示す。図中、実
線 はDIH/CME−β−CyD複合体から成型した本発明に係る錠
剤により得られた結果を、一点鎖線 はDIHと澱粉から成型した錠剤により得られた結果を夫
々示す。また点線 はpHの変化を示す。

第４図から明らかなように、DIHと澱粉から成型した
錠剤では、試験開始後10分以内にDIHの溶出が完了する
のに対し、DIH/CME−β−CyD複合体から成型した本発明
に係る錠剤では、pH上昇に伴い溶出速度が増大し、腸溶
性及び放出遅延性製剤として優れた機能を有することが
わかる。

実施例 ４ 生後約１年の雄性ビーグル犬（13〜15kg）４匹を24時
間絶食後、DIH30mg相当量を含有するDIH−澱粉錠、又は
DIH/CME−β−CyD複合体錠（直径7mm）を、水100mlと共
に経口投与した後、所定時間毎にクエン酸ナトリウムを
含む採血管を用いて前肢静脈より血液を3ml採血して血
漿を分離し、各血漿中のDIH濃度を測定した。測定結果
を第５図に示す。また、第５図より得られた種々のデー
タを表２に示す。尚、血漿DIH濃度の測定は、液体クロ
マトグラフィーを用い245nmの吸光度を測定する常法に
より求めた。また、第５図に於て、 は本発明に係るDIH/CME−β−CyD複合体錠により得られ
た結果を、 はDIH−澱粉錠により得られた結果を夫々示す。

図５及び表２より明らかな如く、DIH−澱粉錠を投与
した場合には、投与１時間後に血漿中濃度は最高とな
り、その後速やかに消失して24時間後には血漿中にDIH
を検出しなくなったのに対し、DIH/CEM−β−CyD複合体
錠を投与した場合には、DIHの血漿濃度は投与３時間後
に最高に達し、更に４時間目以降もDIH−澱粉錠を投与
した場合に比べて有意に高濃度を持続した。また、DIH
の平均滞留時間及びその時間的分散、平均吸収時間に於
てもDIH/CEM−β−CyD複合体錠を投与した場合にはDIH
−澱粉錠を投与した場合に比較して有意に延長が観察さ
れ、相対バイオアベイラビリティーは約２倍の値を示し
た。

以上の結果より、本発明のCME−β−CyDを用いて成型
した複合体錠を投与した場合には、投与初期の急激な血
漿中濃度の上昇が抑えられると共に、薬理効果が持続化
することが証明され、本発明化合物が優れた腸溶性機能
と徐放効果を併せもつ腸溶性剤を与えることが判った。

〔発明の効果〕

以上述べた如く、本発明は、胃で殆ど溶けず、十二指
腸から小腸上部に於ける環境下で目的に応じた適当な速
度で溶解又は崩壊し、薬物を放出する等腸溶性担体とし
て優れた特性を示す腸溶性分子カプセルと、同用途に使
用した場合に特に優れた作用効果を有する新規なシクロ
デキストリン誘導体とを提供するものであり、斯業に貢
献するところ甚だ大なる発明である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例２に於いて、自動溶解システムで求め
た５−フルオロウラシル（５−FU）10mgを含む５−FU/
カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン（CM
E−β−CyD）複合体（５−FU/CME−β−CyD複合体）か
ら成る錠剤及び５−FU単独で成る錠剤の溶媒中への５−
FU放出率とpH及び放出時間（時間（ｈ））との関係を表
わす。図中、実線 は５−FU/CME−β−CyD複合体から成る錠剤により得ら
れた結果を、一点鎖線 は５−FU単独で成る錠剤により得られた結果を夫々示
す。また、点線 はpHの変化を示す。 第２図は、実施例２で測定したCME−β−CyDの溶解度
（縦軸W/V％）と溶解pH（横軸）との関係を表わす。 第３図は、実施例２及び３で用いた自動溶解pH検出シス
テム（Automatic Dissolution−and pH−Monitoring Sy
stem）を表わす。 第４図は、実施例３に於て、自動溶解システムで求めた
塩酸ジルチアゼム（DIH）6.0mgを含むDIH/カルボキシメ
チルエチル−β−シクロデキストリン（CME−β−CyD）
複合体（DIH/CME−β−CyD複合体）から成る錠剤及びDI
Hと澱粉から成る錠剤の、溶媒中へのDIH放出率とpH及び
放出時間（時間（ｈ））との関係を表わす。図中、実線 はDIH/CME−β−CyD複合体から成る錠剤により得られた
結果を、一点鎖線 はDIHと澱粉から成る錠剤により得られた結果を夫々示
す。また、点線 はpHの変化を示す。 第５図は、実施例３に於て、DIH−澱粉錠を投与した場
合 及びDIH/CME−β−CyD複合体錠を投与した場合 の血漿DIH濃度の経時変化を示し、横軸の各時間（ｈ）
に於ける血漿中のDIH濃度（ng/ml）を縦軸に沿ってプロ
ットした点を結んだものである。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、ｎは６〜８の整数を表わし、Ｒは炭素数２〜４
   のカルボキシアルキル基、炭素数２〜４のアルキル基並
   びに水素原子を表わす（但し、３×ｎ個のＲの内、少く
   とも１は炭素数２〜４のカルボキシアルキル基であり、
   ３〜（3n−１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、残
   りは水素原子である。）。］で示されるシクロデキスト
   リン誘導体を含んで成る腸溶性分子カプセル。
2. 【請求項２】一般式［II］ ［式中、Ｒは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基、炭
   素数２〜４のアルキル基並びに水素原子を表わす（但
   し、３×ｎ個のＲの内、少くとも１は炭素数２〜４のカ
   ルボキシアルキル基であり、３〜（3n−１）は炭素数２
   〜４のアルキル基であり、残りは水素原子であ
   る。）。］で示され、且つその37℃に於ける0.1N塩酸水
   溶液に対する溶解度が３（W/W）％以下であるβ−シク
   ロデキストリン誘導体。