CZ289746B6 - Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití - Google Patents

Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289746B6
CZ289746B6 CZ1996792A CZ79296A CZ289746B6 CZ 289746 B6 CZ289746 B6 CZ 289746B6 CZ 1996792 A CZ1996792 A CZ 1996792A CZ 79296 A CZ79296 A CZ 79296A CZ 289746 B6 CZ289746 B6 CZ 289746B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nimesulide
lysine
salt
cyclodextrin
mixture
Prior art date
Application number
CZ1996792A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ79296A3 (en
Inventor
Bernard Pirotte
Géraldine Piel
Philippe Neven
Isabelle Delneuville
Joszef Geczy
Original Assignee
Europharmaceuticals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Europharmaceuticals S. A. filed Critical Europharmaceuticals S. A.
Publication of CZ79296A3 publication Critical patent/CZ79296A3/cs
Publication of CZ289746B6 publication Critical patent/CZ289746B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Nimesulid, N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid, pou van² p°i l b z n tliv²ch onemocn n , je velmi m lo rozpustn² ve vod . Ve vod rozpustn s l nimesulidu sest v z produktu reakce nimesulidu a L-lysinu a s v²hodou obsahuje p°ibli n 1 mol L-lysinu na mol nimesulidu. S l se p°iprav spojen m hork²ch methanolov²ch roztok nimesulidu a L-lysinu a separa n m odstran n m methanolu. V²hodn je vodn² roztok °e en soli nimesulidu poskytnut v kombinaci s L-argininem. Vyn lez se tak t²k farmaceutick kombinace, v nich jsou nimesulid a L-lysin kombinov ny s alespo jedn m cyklodextrinem ve form sm si t chto slou enin, sm si soli nimesulid-L-lysin s cyklodextrinem, komplexu nimesulid-cyklodextrin sm chan ho s L-lysinem, nebo, jinak, komplexu nimesulid-L-lysin-cyklodextrin.\

Description

Tento vynález se týká ve vodě rozpustné soli nimesulidu a způsobu její přípravy, vodného roztoku, jenž ji obsahuje, kombinací s cyklodextriny, založenými na nimesulidu jakož i použití této soli, vodného roztoku a kombinací založených na nimesulidu.
Jak je známo, nimesulid, jenž je znám též pod názvem N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid, je dobře známým lékem používaným při léčbě zánětlivých chorob nebo stavů, jako jsou například revmatické stavy nebo akutní záněty. Má však nevýhodu v tom, že je velmi málo rozpustný ve vodě, a tato vlastnost překáží jeho použití v některých galenických aplikacích, jako jsou roztoky k pití nebo injekcím, a v dalších orálních farmaceutických prostředcích, jako jsou efervescentní tablety nebo granule. Navíc je známo, že soli nimesulidu v dosud známých roztocích, obzvláště sodné soli, navozují poměrně zásadité pH, jež se musí vzít do úvahy, když se soli formulují pro injekční použití. Navíc: I když je sodná sůl nimesulidu rozpustná, má nevýhodu v tom, že uvolňuje sodné ionty, které jsou často kontraindikovány. Podle patentových přihlášek WO 91/17774 a 94/02177 je také známo, že lze vytvořit komplex nimesulidu s cyklodextriny, ale toto ve skutečnosti umožňuje pouze mírné zvýšení rozpustnosti nimesulidu, jenž není ve formě soli ve vodě: rozpustnost je zhruba v řádu 0,05 mg/ml (hodnota určená pomocí diagramu rozpustnosti) a představuje pětinásobek rozpustnosti nimesulidu (0,01 mg/ml).
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je překonat tyto nevýhody a poskytnout sůl nimesulidu vysoce rozpustnou ve vodě, která může být používána obzvláště k přípravě roztoků nimesulidu k pití nebo k injekcím při zachování farmakologického nebo léčebného protizánětlivého využívání kyselého nimesulidu.
V tomto směru sůl sestává podle vynálezu z produktu reakce nimesulidu a L-lysinu.
S výhodou sůl obsahuje přibližně 1 mol L-lysinu na mol nimesulidu.
Podle výhodného provedení vynálezu je vodný roztok řečené soli nimesulidu poskytnut v kombinaci s L-argininem, přičemž hmotnostní poměr nimesulidové soli k L-argininu je s výhodou přibližně 1/1.
Vynález se také týká kombinací založených na nimesulidu, poskytujících další citelné zvýšení rozpustnosti nimesulidu ve vodě ve srovnání se solí nimesulid-L-lysin.
S ohledem na to jsou podle vynálezu nimesulid a L-lysin kombinovány s alespoň jedním cyklodextrinem ve formě směsi těchto sloučenin, směsi soli nimesulid-L-lysin s cyklodextrinem, komplexu nimesulid-cyklodextrin smíchaného s L-Iysinem, nebo, jinak, komplexu nimesulidL-lysin-cyklodextrin.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je cyklodextrin vybrán ze skupiny obsahující α-, βa γ-cyklodextriny, jejich hydráty, jejich deriváty ajejich směsi.
Vynález se konečně týká také přípravy shora uvedené soli nimesulidu a jejího použití a použití vodných roztoků, jež obsahují ji a shora uvedené kombinace.
Podle jednoho provedení se nimesulid a L—lysin rozpustí v methanolu a methanol se odstraní z takto získané směsi konvenčními způsoby, jako je zkoncentrování odpařením, následované filtrací, přičemž methanol použitý k rozpouštění je s výhodou zahřátý na teplotu blízkou jeho bodu varu, s výhodou na teplotu 54 až 64 °C.
Jak bylo právě vysvětleno, ve vodě rozpustná sůl nimesulidu podle vynálezu sestává z produktu reakce nimesulidu aminokyselinou L-lysinem v jeho nesolné, monohydrátové formě.
Tato sůl nimesulidu a L-lysinu, neboli sůl nimesulid-L-lysin, obsahuje 1 mol L-lysinu na mol nimesulidu. Je s výhodou dodržovat poměr mol na mol nimesulidu a L-lysinu při přípravě methanolového roztoku, protože při odchylce od něj je jakýkoli přebytek kteréhokoli partnera reakce kyseliny a zásady zdrojem kontaminace konečného produktu. Reakce kyseliny a zásady k přípravě soli nimesulid-L-lysin je v souladu s následujícím schématem:
nimesulid
sůl nimesulid-L-lysin
L-lysin
Pracovní podmínky pro shora zmíněnou reakci jsou následovné: Nimesulid se rozpustí se zahříváním v methanolu, s výhodou při teplotě blízké bodu varu methanolu, s výhodou při teplotě 54 až 64 °C. Pokud jde o L-lysin, ten se rovněž rozpustí v methanolu zahřátém na teplotu 54 až 64 °C, ale není to nezbytné. Ve skutečnosti si lze představit přípravu methanolového roztoku L-lysinu při laboratorní teplotě následovanou pak nalitím tohoto roztoku do horkého methanolového roztoku nimesulidu. V každém případě umožňuje horký methanol rozpustit jak kyselý nimesulid tak L-lysin. Reakce mezi kyselinou (nimesulidem) a bází (L-lysinem) se pak provede tak, že se spojí nebo promíchají oba roztoky, což poskytne roztok soli nimesulid-Llysin, od kterého lze po zkoncentrování a stání při nízké teplotě očekávat, že sůl vykiystalizuje. Tato sůl, sebraná na filtr, může být promývána methanolem, což umožňuje počítat s tím, že znečištěniny (nezreagovaný přebytek kyselého nimesulidu nebo naopak nezreagovaný přebytek lysinu) budou odstraněny tímto promýváním methanolem, protože jsou v něm poměrně rozpustné.
Pokud jde o trvání spojení dvou methanolových roztoků, je to velice krátké, protože v principu je acidobazická reakce okamžitá.
Podle vynálezu je také možno podstatně zlepšit rozpustnost soli nimesulid-L-lysin ve vodě její kombinací s L-argininem. Obzvlášť uspokojivé výsledky se získají při použití vodného roztoku soli nimesulid-L-lysin, v němž hmotnostní poměr nimesulidové soli k L-argininu je řádu 1/1.
Současné použití L-lysinu a cyklodextrinů umožňuje podle vynálezu zvýšit rozpustnost nimesulidu na maximální hodnotu vyšší než 20 mg/ml (hodnota stanovená z diagramu rozpustnosti), což je víc než 2000 násobek rozpustnosti nimesulidu. Kombinace založené na nimesulidu podle vynálezu sestávají ze směsí nebo komplexů nimesulidu, L-lysinu a cyklodextrinu. Je tomu tak, že mohou mít formu směsi nimesulidu, L-lysinu a cyklodextrinu, směsi soli nimesulid-L-lysin a cyklodextrinu, komplexu nimesulid cyklodextrin smíchaného s L-lysinem nebo, jinak, komplexu nimesulid-L-lysin-cyklodextrin.
-2CZ 289746 B6
Použité cyklodextriny jsou s výhodou α-, β- a γ-cyklodextriny, jejich hydráty, jejich deriváty jako alkylované a hydroxyalkylované cyklodextrinové deriváty a jejich směsi. Molámí poměr nimesulid - L-lysin - cyklodextrin se s výhodou pohybuje mezi 1/1/1 a 1/2/1.
Tyto kombinace založené na nimesulidu se připravují ve vodném roztoku a získávají se v pevné formě zkoncentrováním roztoku za sníženého tlaku nebo, jinak, jakýmkoli dalším postupem, jako je lyofilizace nebo mlžení.
Příklady přípravy soli nimesulid-L-lysin a vodných roztoků používajících sůl nimesulid-L-lysin v kombinaci s L-argininem a kombinaci nimesulid-L-lysin cyklodextrin ve formě komplexů nebo jednoduchých směsí jsou uvedeny níže.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava soli nimesulid-L-lysin
Nimesulid (3,08 g, 0,01 mol) se rozpustí v horkém methanolu (100 ml) udržovaném při 60 °C a pak se přidá methanolový roztok (50 ml) „hydrátu“ L-lysinu (Janssen Chimica, 1,64 g, 0,01 mol počítáno na lysin monohydrát). Získaný oranžový roztok se případně zfiltruje za horka k odstranění slabého zůstatkového zákalu. Čirý methanolový filtrát se zkoncentruje na rotační odparce na objem 80 ml. Získaná suspenze soli se chladí na teplotu +4 °C po 2 hodiny. Precipitát se sebere na filtru se skleněnou fritou, promyje dvakrát malým objemem methanolu a vysuší (výtěžek ± 3 g). Oranžový filtrát, ke kterému se přidá diethylether (150 ml) a který se chladí na teplotu -30 °C po dva dny poskytuje druhý podíl méně čisté soli.
Teplota tání nimesulidové soli připravené v methanolovém roztoku: 200 - 204 °C. T.t. druhého podílu sraženého z etheru: 188 - 201 °C za rozkladu.
Elementární analýza
teoretická analýza: N: 12,33
C: 50,21
H: 5,77
S: 7,05
sůl (methanol): N: 12,43
C: 50,07
H 5,88
S: 6,80
sůl (ether): N: 12,65
C: 50,11
H: 6,18
S: 6,35
IČ a NMR spektra prokazují, že sůl nimesulid-L-lysin je skutečně nová sloučenina s fyzikálněchemickými vlastnostmi odlišnými od vlastností fyzikální směsi stejných dílů nimesulidu a L-lysinu.
-3CZ 289746 B6
IČ spektra
Obrázek 1: spektrum nimesulidu
Obrázek 2: spektrum bezvodého L-lysinu
Obrázek 3: spektrum soli nimesulid-L-lysinu podle vynálezu
Obrázek 4: spektrum fyzikální směsi nimesulidu a L-lysinu
Obrázek 5: superpozice spekter z Obrázků 1,2 a 3 mezi 800 a 1800 cm'1.
Obzvláště je patrné, že vibrační N-H absorpční pás při 3284 cm’1, přítomný ve spektru nimesulidu na Obrázku 1 (tedy týkající se fragmentu-SO2NH-, zapojeného do tvorby soli), se nevyskytuje již ve spektru soli na Obrázku 3 (protože v zásadě se tento fragment ve struktuře soli stane -SO2N(_)), aleje vidět ve spektru fyzikální směsi složek na Obrázku 4.
Dále, spektra na Obrázku 5, který znázorňuje superpozici spekter z Obrázků 1, 2 a 3 mezi 800 a 1800 cm'1, ukazuje, že sůl (a) vykazuje absorpční pásy odlišné od kyselého nimesulidu (b) a kyselinu (c). Obzvláště, omezíme-li se jen na tuto zmínku, ve spektru soli vymizely jasné absorpční pásy kyselého nimesulidu kolem 900 cm'1, kolem 1150 cm‘* a kolem 1250 cm'1.
Lze proto uzavřít, že se vytvořil určitý počet nových vazeb s příslušnými IČ absorpčními charakteristikami, což pravděpodobně dokazuje deprotonaci funkční skupiny -SO2NH-nimesulidu.
NMR spektra
Obrázek 6: spektrum kyselého nimesulidu v deuterovaném DMSO (+ HMDS) mezi 0 a 10 ppm. Obrázek 7: spektrum kyselého nimesulidu v deuterovaném DMSO (+ HMDS) mezi 5 a 15 ppm. Obrázek 8: spektrum soli nimesulidu s L-lysinem v deuterovaném DMSO (+ HMDS) mezi 0 a 10 ppm.
Obrázek 9: spektrum soli nimesulidu s L-lysinem v deuterovaném DMSO (+ HMDS) mezi 5 a 15 ppm.
Spektrum na Obrázku 7 ukazuje, pro případ kyselého nimesulidu, přítomnost vysoce neodstíněného (kyselého) protonu, odpovídajícího protonu funkční skupiny-SO2NH-.
Ve srovnání se spektrem z Obrázku 7, spektrum soli na Obrázku 9 ukazuje vymizení signálu protonu -SO2NH- kolem 10 ppm.
Na druhé straně spektrum na Obrázku 7 v porovnání se spektrem na Obrázku 6 ukazuje další signály, odpovídající C-H protonům lysinu.
Rovněž je patrné, že při tvorbě nimesulidové soli s lysinem vzniká funkční skupina -5Ο2Νθ, které, vedeme-li v patrnosti zvýšení elektronové hustoty spojené s negativním nábojem, indukuje všeobecnější stínění protonů v nimesulidové části. Obzvláště tři methylové protony, přítomné v případě kyseliny ve spektru na Obrázku 6 kolem 3,0 ppm, se naleznou v případě soli posunuté k 2,5 ppm.
Příklad 2
Příprava vodného roztoku soli nimesulid-L-lysin s přidáním L-argininu
Pro rozpouštění 10 mg nimesulidu na mililitr vodného roztoku se použije sůl nimesulid-L-lysin (15 mg) připravená jako v Příkladu 1, ke které se přidá 15 mg L-argininu. Tato kombinace soli nimesulid-L-lysin s L-argininem umožňuje citelné zvýšení rozpustnosti soli ve vodě. V této
-4CZ 289746 B6 souvislosti se poznamená, že sůl nimesulid-L-lysin rozpuštěná ve vodě zčásti vysoluje něco nerozpustného kyselého nimesulidu.
Ve vodě rozpustná sůl nimesulid-L-lysin podle tohoto vynálezu vykazuje znamenité protizánětlivé účinky u všech zánětlivých onemocnění, kde se používá nimesulid. Sůl podle vynálezu lze tedy použít k přípravě pitelných nebo injikabilních roztoků nimesulidu pomocí vhodných předpisů, například s přidáním L-argininu. V této souvislosti se poznamenává, že známé soli nimesulidu (sodná sůl nebo aminové soli) v roztoku navozují poměrně alkalické pH, jež musí být vedeno v patrnosti, když se dávají do injikovatelných forem. Na druhé straně sůl nimesulid-L-lysin, ať už ve spojení s L-argininem nebo bez něj, navozuje v roztoku výrazně méně alkalické pH než soli alkalických kovů, což, jak známo představuje ve srovnání velmi značnou výhodu.
Ve vodě rozpustná sůl nimesulid-L-lysin podle tohoto vynálezu může být podávána s různými farmaceutickými excipienty, jako jsou zřeďovadla, gelační činidla, konzervační látky, emulgátory, sladidla a příchutě, přičemž podávání probíhá orální, parenterální nebo rektální cestou.
K orálnímu podávání se použijí tablety potažené cukrem, granuláty, pastilky, tablety, kapsle, pilulky, roztoky, sirupy a emulze obsahující konvenční přídavky a excipienty galenické farmacie. Tyto galenické formy mohou uvolňovat účinnou látku v čase normálním nebo programovaným způsobem.
Pro parenterální podávání se použije jakýkoli vhodný nosič, například sterilní voda.
K rektálnímu podávání se použijí čípky, rektální kapsle, roztoky nebo gely.
Aktivní sloučenina se může podávat samotná nebo v kombinaci s jinými aktivními produkty, jež mají podobný nebo odlišný účinek.
Následující příklad předvádí roli β- a γ-cyklodextrinů (β-CD a γ-CD) v rozpustnosti soli nimesulid-L-lysin.
Příklad 3
Diagram rozpustnosti soli nimesulid-L-lysin jako funkce množství β- a γ-CD
Přebytek soli nimesulid-L-lysin se rozsuspenduje v 20 ml vody obsahující rostoucí koncentrace β- nebo γ-CD (0,10,20, 30, 40, 50,100,200 a 300 mM). Vše se protřepává při 20 °C po 10 dní. Směsi jsou pak zfíltrovány přes 0,45 pm membránu. Rozpuštěný nimesulid se po vhodném naředění 0,1 N roztokem NaOH stanoví spektrofotometricky při 397 nm.
-5CZ 289746 B6
Tabulka 1 níže shrnuje dosažené výsledky.
Tabulka 1
Koncentrace β- nebo γ-CD (mM) Nimesulid rozpuštěný v přítomnosti β-CD Nimesulid rozpuštěný v přítomnosti γ-CD
mg/ml mM mg/ml mM
0 5,42 17,60 5,42 17,60
10 1,97 22,60 8,75 28,40
20 8,60 27,90 12,00 38,90
30 10,41 33,80 15,22 49,40
40 11,77 38,20 17,68 57,30
50 16,32 52,90 23,63 76,60
100 25,31 82,10 30,27 98,20
200 25,23 81,80 30,16 97,80
Tyto výsledky jsou ukázány v obrázku 10.
Příklad 4
Příprava kombinace nimesulid-L lysin-p-CD v molekulárním poměru 1/1/1
2,63 g p-CD.10H2O (2 x 10'3 mol) a 0,62 g nimesulidu (2 x 10’3 mol) se rozsuspenduje v 40 ml vody a přivede za míchání k 80-90 °C. K suspenzi se v malých porcích přidá L-lysin monohydrát (0,48 - 0,50 g L-lysinu, 2,9 - 3 x 10’3 mol) dokud se úplně nerozpustí. Roztok se zkoncentruje na rotační odparce dokud se nezíská průhledná vazká kapalina (± 8 ml); ta se ponechá při laboratorní teplotě po 24 hodin. Pomalu se objevuje krystalická sraženina. Další den se sraženina sebere na filtru, promyje minimem destilované vody a vysuší. Získá se ± 1,27 g krystalického žlutého produktu.
Kombinaci nimesuIid-L-lysin-[3-CD lze získat ze soli nimesulid-L-lysin a z β-CD postupným přidáváním L-lysin monohydrátu dokud se suspenze zahřívaná na 85 - 90 °C úplně nerozpustí. Získají se stejné molekulární podíly β-CD, nimesulidu a L-lysinu, jaké se přidají.
Analýza získané sloučeniny
Kombinace nimesulid-Lly sin-p-CD. 10H2O Teoretický obsah Změřená hodnota
Elementární analýza: % N: 3,17 3,57
%C: 41,39 42,06
%H: 6,61 7,15
%S: 1,81 1,67
Obsah vody (%)* 10,17 10,40
Obsah nimesulidu (%)♦♦ 17,42 17,51
* měřeno metodou Karla Fischera ** měřeno spektrofotometricky ve viditelné oblasti, při 397 nm po patřičném zředění 0,1 N NaOH
Elementární analýza (C, Η, N, S) a analýzy obsahu vody a nimesulidu ukazují, že získaná pevná sloučenina prakticky odpovídá kombinaci soli nimesulid-L-lysin a β-CD v molámím poměru
-6CZ 289746 B6
1/1/1 a spojené s 10 molekulami krystalizační vody. Přebytek použitého L-lysinu je tedy odstraněn při filtraci pevného podílu.
Příklad 5
Příprava inkluzního komplexu nimesulid-L-lysin-[3-CD mlžením
6,16 g nimesulidu (2 x 10’2 mol) se rozsuspenduje v 200 ml destilované vody, do níž se přidá 6,56 g (4x 10'2mol) L-lysinu. Suspenze se podrobí účinku ultrazvuku po 5 minut a pak se zahřeje na 50 °C, přičemž se udržuje prudké míchání [Ultraturrax (registrovaná známka)]. 26,3 g β-Οϋ.8Η2Ο (2xl0‘2mol) se disperguje ve 200 ml destilované vody a zahřeje na 50 °C. Suspenze β-CD se přidá k suspenzi nimesulidu a L-lysinu. V míchání se pokračuje 15 minut. Získá se oranžový roztok.
Z tohoto roztoku se vytvoří mlha (Niro Atomizer Mobile atomizer) za následujících podmínek:
Tlak:
Vstupní teplota: Výstupní teplota: Průtok:
2-3 bary 150- 160 °C
- 70 °C ± 25 ml/min
Výtěžek je ± 80 %.
Získaný produkt je nezapáchající ostře žlutý prášek a odpovídá takto komplexu nebo kombinaci nimesulid-L-lysin-P-CD.8H2O (1/2/1) nebo pravděpodobněji komplexu nimesulid-L-lysin-βCD.8H2O (1/1/1) s jedním molámím přebytkem L-lysinu.
Elementární analýza poskytuje následující výsledky:
% Teoretický obsah * Změřená hodnota
c 42,85 42,84
H 6,72 6,64
N 4,48 4,34
S 1,70 1,38
* pro kombinaci nimesulid-L-lysin-[3-CD.8H2O (1/2/1)
Izolovaný produkt vykazuje následující charakteristiky:
Rozpustnost ve vodě: Rozpustnost v 0,1 N HC1: Rozpustnost při pH 6,8: pH 2% roztoku: Obsah vody:
Obsah nimesulidu:
350 mg/ml (60,7 mg nimesulidu/ml)
48,02 pg nimesulidu/ml
2,37 mg nimesulidu/ml
8,85 - 8,95
7,6 %
15,67%.
UV spektrum mezi 250 a 500 nm (Obrázek 11) ukazuje, že veškerý nimesulid je v ionizované formě (nimesulid-L-lysin), protože zde není žádné absorpční maximum při 297 nm, odpovídající absorpčnímu maximu kyselého nimesulidu.
Důkazy inkluze:
Diferenční termální analýza (DTA): Obrázek 12 ukazuje termogram diferenční termální analýzy (DTA) produktu získaného mlžením. Termogram DTA soli nimesulid-L-lysin (Obrázek 13) ukazuje endotermní proces tání kolem 208 °C, L-lysin (Obrázek 14) vykazuje hlavně endotermní proces kolem 225 °C. Fyzikální směs soli nimesulid-L-lysin + L-lysinu + β-CD vytvořená tak, aby se získaly stejné molámí podíly jako u produktu mlžení (Obrázek 15) znovu umožňuje nalezení charakteristických endotermních procesů soli a L-lysinu.
Endotermní proces před 100 °C odpovídá ztrátě vody. Poznamenává se, že komplex (Obrázek 12) už nevykazuje charakteristické endotermní procesy soli nimesulid-L-lysin, což napovídá existenci inkluzí, v pevném stavu, tvořených solí nimesulid-L-lysin v β-CD. Z druhé strany se znovu nalézají přebytek L-lysinu kolem 225 °C a ztráta vody před 100 °C.
Příklad 6
Příprava inkluzního komplexu nimesulid-L-lysin-y-CD mlžením g nimesulidu (9,73 x 10'3 mol) se rozsuspenduje v 200 ml destilované vody, do níž se přidá 3,2 g (1,95 x 10'2 mol) L-lysinu. Suspenze se podrobí účinku ultrazvuku po 5 minut a pak se zahřeje na 50 °C, přičemž se udržuje prudké míchání [Ultraturrax (registrovaná známka)]. 13,88 g y-CD.7H2O (9,73 x 10'3 mol) se disperguje ve 200 ml destilované vody a zahřeje na 50 °C. Suspenze γ-CD se přidá k suspenzi nimesulidu + L-lysinu. V míchání se pokračuje 15 minut. Získá se oranžový roztok.
Z tohoto roztoku se vytvoří mlha (Niro Atomizer Mobile atomizer) za následujících podmínek:
Tlak: 2-3 bary
Vstupní teplota: 150-160°C
Výstupní teplota: 60 - 70 °C
Průtok: ± 25 ml/min
Výtěžek je ± 80 %.
Získaný produkt je nezapáchající ostře žlutý prášek a vykazuje následující charakteristiky:
Rozpustnost ve vodě: 300 mg/ml (47,67 mg nimesulidu/ml)
Rozpustnost v 0,1 N HC1: 20,28 pg nimesulidu/ml
Rozpustnost při pH 6,8: 1,71 mg nimesulidu/ml
pH 2% roztoku: 8,98
Obsah vody: 5,98
Obsah nimesulidu: 14,94 %.
UV spektrum mezi 250 a 500 nm (Obrázek 11) ukazuje, že veškerý nimesulid je v ionizované formě (nimesulid-L-lysin), protože zde není žádné absorpční maximum při 297 nm, odpovídající absorpčnímu maximu kyselého nimesulidu.
Důkazy inkluze:
Diferenční termální analýza (DTA): Obrázek 16 ukazuje termogram diferenční termální analýzy (DTA) komplexu a Obrázek 17 termogram diferenční termální analýzy (DTA) směsi nimesulidL-lysinu + L-lysinu + γ-CD. V případě komplexu se znovu nalézají ztráta vody před 100 °C
-8CZ 289746 B6 a přebytek L-lysinu při ± 227 °C, ale ne endotermní proces kolem 208 °C, odpovídající soli nimesulid-L-lysin. Touto technikou jsou prokázány inkluze v pevném stavu.
DTA ukazuje, že nimesulid ve formě soli nimesulid-L-lysinu je prakticky úplně obsažen v βa γ-CD ve formě inkluzního komplexu a že pevná kombinace získaná mlžením je kombinací tohoto inkluzního komplexu a přebytky L-lysinu.
Příklad 7
Důkaz inkluze v (β-CD v roztoku pomocí !H NMR.
K prověření možné existence inkluze ve vodném roztoku se provedla studie s použitím 80 MHz a 400 MHz *H NMR v D2O. Rozpuštění soli nimesulid-L-lysin a kombinace nimesulid-L-lysinβ-CD (1/1/1) se provedlo v přítomnosti přebytku L-lysinu (dva ekvivalenty L-lysinu najeden ekvivalent nimesulidu), aby se odstranilo riziko uvolnění malého množství kyselého nimesulidu, jenž je velmi špatně rozpustný ve vodě, a aby se zůstalo u týchž stechiometrických poměrů, jaké mají komplexy připravované mlžením. Spektra byla zaznamenávána mezi 0 a 10 ppm.
Obrázek 18: Spektrum 80 MHz ’HNMR soli nimesulid-L-lysin v D2O mezi 0 a 10 ppm, v přítomnosti přebytku L-lysinu.
Obrázek 19: Spektrum 80 MHz *H NMR β-CD v D2O mezi 0 a 10 ppm.
Obrázek 20 : Spektrum 80 MHz *H NMR komplexu nimesulid-L-lysin-3-CD v D2O mezi 0 a 10 ppm, v přítomnosti přebytku L-lysinu.
Spektrum na Obrázku 18 ukazuje přítomnost aromatických protonů nimesulidu mezi 7 a 8,5 ppm, HOD kolem 4,7 ppm, a kolem 3 ppm přítomnost odstíněných protonů nimesulidu (tři methylové protony v blízkosti SO2N) a methylenové skupiny (CHr-N) lysinu. Další protony L-lysinu se naleznou kolem 1,5 až 2 ppm.
Spektrum na Obrázku 19 ukazuje HOD kolem 4,7 ppm a protony cyklodextrinu kolem 3-4 ppm.
Spektrum na Obrázku 20 (komplex) umožňuje nalezení různých charakteristických skupin protonů s nemnohými posuny.
Obrázky 21 resp. 22 ukazují část mezi 3 a 4,5 ppm charakteristickou pro protony β-CD resp. β-CD a komplexu. Porovnání těchto spekter jasně ukazuje posun vrcholů způsobený inkluzí nimesulidu v β-CD.
Obrázky 23 a 24 ukazují část mezi 5 a 9 ppm charakteristickou pro protony aromatického jádra nimesulidu. Porovnání těchto spekter ukazuje posun charakteristických vrcholů aromatických protonů nimesulidu.
Analýzy pomocí 400 MHz ’H NMR potvrzují tyto první výsledky.
Obrázek 25: Spektrum 400 MHz 'H NMR β-CD v D2O.
Obrázek 26: Spektrum 400 MHz *H NMR směsi 1/2/1 nimesulid-L-lysin-p-CD v D2O, část charakteristická pro β-CD.
Obrázek 25 umožňuje rozlišení různých protonů β-CD. Na obrázku 25 je vidět, že nejvíce jsou ovlivněny protony 3-H a 5-H. Chování takovéhoto typu je pak typické pro inkluzi
-9CZ 289746 B6 aromatických molekul v cyklodextrinech. 3-H a 5-H protony jsou skutečně umístěny uvnitř cyklodextrinové dutiny.
Obrázek 27: Spektrum 400 MHz *HNMR soli nimesulid-L-lysin + přebytku L-lysinu, část charakteristická pro aromatickou část.
Obrázek 28: Spektrum 400 MHz *H NMR směsi 1/2/1 nimesulid-L-Iysin-(3-CD.
Zde se také vyskytují posuny charakteristických protonů aromatické části nimesulidu. Kruh č. 2 ukazuje skupinu protonů typu AA’BB’C, jež může být připsána skupinám vrcholů a a b. Protože tyto skupiny protonů si zachovávají stejnou symetrii v přítomnosti β-CD, znamená to, že kruh 2 si zachovává svou volnou rotaci a není tedy v inkluzi. Zdá se tedy, že je to kruh č. 1, který je v roztoku inkludován v β-CD.
Příklad 8
Porovnání rozpustností při různých hodnotách pH
Tabulka 2, jež následuje, porovnává rozpustnost jako funkci pH pro nimesulid, sůl nimesulid-Llysin, kombinaci nimesulid-L-lysin-P-CD (1/2/1) získanou mlžením, kombinaci nimesulid-Llysin-y-CD (1/2/1) získanou mlžením, a rozpustnost směsí soli nimesulid-L-lysin s dalším ekvivalentem L-lysinu a β- nebo γ-CD, aby byly splněny stejné proporce jako ve výše uvedených kombinacích.
Tabulka 2
Rozpustnost vyjádřená v pg nimesulidu na ml
pH 1,5 3,0 4,0 5,0 6,0 6,8
nimesulid 4,8 4,6 4,6 4,9 7,0 14,8
nimesulid-L-lysin 8,5 5,1 4,3 4,6 9,9 41,7
Komplexy
2/2/1 nebulizovaný nimesulid-L-lysin-3~CD 48,0 37,9 31,1 46,1 504,6 2373,0
1/2/1 nebulizovaný nimesulid-L-Lysin-y-CD 20,3 11,3 11,1 12,5 62,4 1711,2
Fyzikální směsi
nimesulid-L-lysin + L-lysin + β-CD 31,9 21,2 24,8 45,1 470,9 2391,6
nimesulid-L-lysin + L-lysin + y-CD 10,2 8,4 8,8 8,5 68,3 1766,2
Bylo nalezeno, že komplexy a fyzikální směsi poskytují srovnatelné výsledky. Tvorba komplexu tedy probíhá in šitu, v roztoku. To je též důvod, proč se L-lysin používá jako jednoduchý excipient.
Příklad 9
Studie vlivu L-lysinu na vzrůst rozpustnosti ve vodě u tuhé kombinace, pocházející z rozprašování čpavkových vodných roztoků nimesulidu a β-CD g nimesulidu se disperguje v 350 ml vody. 85,4 g β-OD se disperguje v 800 ml destilované vody. Obě suspenze se spojí a přidá se 20 ml 18,7 % roztoku čpavku. Získá se roztok, z nějž se vytvoří mlha za následujících podmínek:
-10CZ 289746 B6
Průtok: ± 14 ml/min
Vstupní teplota: 140- 150 °C
Výstupní teplota: 80 °C
Izolovaný produkt vykazuje následující charakteristiky:
Ostře žlutý prášek zapáchající po vodném čpavku.
Obsah vody: 5,06 %
Obsah nimesulidu: 20,03 %
Obsah NHj/NH/: 0,48 %
g izolovaného produktu (1,3 x 10‘3 mol nimesulidu) se rozsuspenduje v 40 ml vody a udržuje během postupného přidávání monohydrátu L-lysinu na teplotě 25 °C. Úplného rozpuštění se dosáhne, když se množství monohydrátu L-lysinu rovná 0,30 g± 0,02 g (1,8 x 10'3 mol).
Tatáž operace provedená při 80 °C poskytuje srovnatelný výsledek (úplné rozpuštění) při přidání 0,21 g ± 0,02 g (1,3 x 10'3mol) monohydrátu L-lysinu. Oba žluté roztoky neposkytuji žádný precipitát při skladování při laboratorní teplotě po několik dní.
V tomto pokusu se znovu prokazuje, že současné použití L-lysinu a cyklodextrinů umožňuje významné zvýšení rozpustnosti nimesulidu.
Níže se uvádí několik neomezujících příkladů farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu.
Příklad 10
Tablety nebo želatinové kapsle obsahující 50 nebo 100 mg nimesulidu
50 mg nimesulidu 100 mg nimesulidu
nimesulid-L-lysin-P-CD komplex (1/2/1) 266,5 mg 533,0 mg
Uhličitan vápenatý 54,0 mg 108,0 mg
Explotab (registrovaná známka) (superdesintegrátor) 18,0 mg 36,0 mg
Avicel PH 200 (registrovaná známka) 18,0 mg 36,0 mg
mikrokiystalická celulóza CELKOVĚ 356,5 mg 713,0 mg
Příklad 11
Tablety nebo želatinové kapsle obsahující 50 nebo 100 mg nimesulidu
50 mg nimesulidu 100 mg nimesulidu
nimesulid-L-lysin β-cyklodextrin L-lysin Uhličitan vápenatý Explotab (registrovaná známka) Avicel PH 200 (registrovaná známka) CELKOVÉ 73.7 mg 184,2 mg 23.7 mg 57,1 mg 19,0 mg 19,0 mg 376,7 mg 147.4 mg 368.5 mg 47,4 mg 114,2 mg 38,0 mg 38,0 mg 753,4 mg
-11 CZ 289746 B6
Příklad 12
Tablety nebo želatinové kapsle obsahující 50 nebo 100 mg nimesulidu
50 mg nimesulidu 100 mg nimesulidu
nimesulid-L-lysin β-cyklodextrin L-lysin Uhličitan vápenatý Explotab (registrovaná známka) Avicel PH 200 (registrovaná známka) CELKOVĚ 50,0 mg 184,2 mg 47,4 mg 57,1 mg 19,0 mg 19,0 mg 376,6 mg 100,0 mg 368,5 mg 94,8 mg 114.2 mg 38,0 mg 38,0 mg 753.2 mg
Příklad 13
Tablety nebo želatinové kapsle obsahující 50 nebo 100 mg nimesulidu
50 mg nimesulidu 100 mg nimesulidu
nimesulid-L-lysin 249,6 mg 499,2 mg
L-lysin 47,4 mg 94,8 mg
Uhličitan vápenatý 57,1 mg 114,2 mg
Explotab (registrovaná známka) 19,0 mg 38,0 mg
Avicel PH 200 (registrovaná známka) 19,0 mg 38,0 mg
CELKOVÉ 392,1 mg 784,2 mg
Suchá granulace složek Příkladů 10, 11, 12 a 13 poskytuje granulát, jenž může být komprimován po přidání 1 % stearátu hořečnatého nebo enkapsulován v želatině nebo dán do sáčků:
Granulát ekvivalent 50 mg nimesulidu ekvivalent 100 mg nimesulidu
sorbitol 2500 mg 4000 mg
citrónová esence 15 mg 30 mg
Na sacharin 5 mg 10 mg
V případě příkladů 11,12al3se komplex tvoří in šitu.
Příklad 15
Orální tekutý přípravek
nimesulid-L-lysin-|3-CD komplex (1/2/1) 5,330 g
hydroxypropylcelulóza 0,600 g
methylparaben 0,210 g
propylparaben 0,090 g
Na sacharin 0,100 g
voda množství dostatečné k přípravě 300 ml
Hydroxypropylcelulóza se rozpustí v přibližně 80 ml vlažné vody, obsahující rozpuštěný komplex. Další přídavky se přidávají tak, aby se získal homogenní roztok. Každá lžíce (15 ml) obsahuje 50 mg nimesulidu.
-12CZ 289746 B6
Příklad 16
Přípravek injikovatelného prostředku obsahující 5mg/ml nimesulidu nimesulid-L-lysin-y-CD komplex (1/2/1)
NaCl množství postačující k přípravě isotonického roztoku voda pro injekce
334,67 mg (± 70 mg) ml γ-CD použitý k přípravě je γ-CD v kvalitě prosté pyrogenů. Roztok se dává o sterilizační filtraci do vhodné lahvičky.
Různé přípravky tedy používají buď přímo komplexy, nebo směsi tak, aby se vytvářely komplexy in šitu.
Jsou možné také další přípravky, jako čípky nebo mazání.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, která sestává z produktu reakce nimesulidu a L-lysinu.
2. Sůl podle nároku 1, která obsahuje 1 mol L-lysinu na mol nimesulidu.
3. Vodný roztok soli nimesulidu, podle nároků 1 a 2, který dále obsahuje L-arginin.
4. Roztok podle nároku 3, kde hmotnostní poměr soli nimesulidu k L-argininu je přibližně 1/1.
5. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje směs nimesulidu, L-lysinu a alespoň jednoho cyklodextrinu.
6. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje sůl nimesulid-L-lysin podle kteréhokoli z nároků 1 a 2 jako směs s alespoň jedním cyklodextrinem.
7. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje směs komplexu nimesulidu s alespoň jedním cyklodextrinem a L-lysinu.
8. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje komplex nimesulidL-lysin-cyklodextrin.
9. Farmaceutická kombinace podle kteréhokoli z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán ze skupiny zahrnující α-, β- a γ-cyklodextriny, jejich hydráty, jejich deriváty a jejich směsi.
10. Farmaceutická kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, že cyklodextrinový derivát je vybrán ze skupiny zahrnující alkylované a hydroxyalkylované cyklodextrinové deriváty.
11. Farmaceutická kombinace podle kteréhokoli z nároků 5 až 8, v y z n a č u j í c i se tím, že molámí poměr nimesulid-L-lysin-cyklodextrin je od 1/1/1 do 1/2/1.
-13CZ 289746 B6
12. Způsob výroby ve vodě rozpustné soli nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že nimesulid a L-lysin se rozpustí v methanolu a methanol je z takto získané směsi odstraněn separačním způsobem, jako je filtrace nebo koncentrace odpařováním.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se připraví dva oddělené methanolové roztoky obsahující nimesulid a L-lysin, které se následně spojí k získání řečené směsi.
14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12a 13, vyznačující se tím, že methanol se zahřeje na teplotu blízkou teplotě varu a že se tento zahřátý methanol použije alespoň k rozpuštění nimesulidu.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že methanol se zahřeje na teplotu 54 až 64 °C.
16. Farmaceutický prostředek k léčbě zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství soli nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, nebo vodného roztoku soli nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 3 a 4, nebo kombinace založené na nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 5 až 11, použité v kombinaci s alespoň jedním patřičným excipientem a případně s dalšími terapeutickými činidly.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že v případě kombinace založené na nimesulidu obsahuje jako excipient alespoň L-lysin.
18. Použití soli nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, nebo připravené podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, nebo vodného roztoku soli nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 3 a 4, nebo kombinace založené na nimesulidu podle kteréhokoli z nároků 5 až 11, pro přípravu medikamentu k léčbě zánětlivých onemocnění.
CZ1996792A 1994-06-16 1995-06-16 Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití CZ289746B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9400582A BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1994-06-16 Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ79296A3 CZ79296A3 (en) 1996-10-16
CZ289746B6 true CZ289746B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=3888206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996792A CZ289746B6 (cs) 1994-06-16 1995-06-16 Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5756546A (cs)
EP (1) EP0714386B1 (cs)
JP (1) JPH09503002A (cs)
AT (1) ATE177421T1 (cs)
AU (1) AU693901B2 (cs)
BE (1) BE1008307A3 (cs)
CA (1) CA2169747A1 (cs)
CZ (1) CZ289746B6 (cs)
DE (1) DE69508192T2 (cs)
DK (1) DK0714386T3 (cs)
ES (1) ES2132678T3 (cs)
GR (1) GR3030437T3 (cs)
HU (1) HUT76475A (cs)
NZ (1) NZ288150A (cs)
PL (1) PL179789B1 (cs)
RU (1) RU2151764C1 (cs)
SK (1) SK281496B6 (cs)
UA (1) UA42734C2 (cs)
WO (1) WO1995034533A1 (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
RU2157683C2 (ru) * 1995-10-05 2000-10-20 Хелсинн Хелткэр Са Противовоспалительный препарат для наружного применения
NO965193L (no) 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
RU2141845C1 (ru) * 1996-07-24 1999-11-27 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтическая композиция болеутоляющего средства и способ ее получения
IN186315B (cs) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
IT1289973B1 (it) * 1997-02-25 1998-10-19 Helsinn Healthcare Sa Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico
IT1290448B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-03 Schiena Michele Giuseppe Di Nimesulide sale di colina,metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
AU718356B2 (en) * 1998-01-12 2000-04-13 Panacea Biotec Limited A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs
AU1885999A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
KR100621281B1 (ko) * 1999-09-28 2006-09-13 파나세아 바이오테크 리미티드 니메설라이드를 포함하는 방출제어형 조성물
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
BR0102252B1 (pt) * 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
WO2003066021A2 (en) * 2002-02-04 2003-08-14 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
JP2005521691A (ja) * 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤
MXPA04009037A (es) * 2002-03-20 2005-01-25 Pharmacia Corp Formulacion de eplerenona de almacenamiento estable.
EP2283864A1 (en) * 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
CN1511828A (zh) * 2002-12-31 2004-07-14 �й������ž�����ҽѧ��ѧԺ����ҽ 磺酰苯胺类衍生物及其医药用途
ITMI20041121A1 (it) * 2004-06-03 2004-09-03 Advance Holdings Ltd Derivato della nimesulide metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP1902705A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-26 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical nimesulide solutions
BE1018280A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide a liberation prolongee.
BE1018279A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide orodispersible.
US20120171184A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Lajos Szente Cellular hydration compositions
JP2015044850A (ja) * 2014-11-07 2015-03-12 イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド シクロデキストリンを含有する細胞水和組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4983628A (en) * 1983-10-27 1991-01-08 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
IT1248475B (it) * 1990-05-22 1995-01-19 Angeli Inst Spa Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ288150A (en) 1998-09-24
PL313031A1 (en) 1996-05-27
RU2151764C1 (ru) 2000-06-27
EP0714386A1 (fr) 1996-06-05
HU9600654D0 (en) 1996-05-28
CZ79296A3 (en) 1996-10-16
ES2132678T3 (es) 1999-08-16
SK281496B6 (sk) 2001-04-09
EP0714386B1 (fr) 1999-03-10
JPH09503002A (ja) 1997-03-25
AU2708595A (en) 1996-01-05
PL179789B1 (pl) 2000-10-31
GR3030437T3 (en) 1999-09-30
US5756546A (en) 1998-05-26
DE69508192D1 (de) 1999-04-15
DK0714386T3 (da) 1999-09-27
BE1008307A3 (fr) 1996-04-02
UA42734C2 (uk) 2001-11-15
AU693901B2 (en) 1998-07-09
WO1995034533A1 (fr) 1995-12-21
SK35696A3 (en) 1996-12-04
ATE177421T1 (de) 1999-03-15
CA2169747A1 (fr) 1995-12-21
DE69508192T2 (de) 1999-10-14
HUT76475A (en) 1997-09-29
MX9600642A (es) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289746B6 (cs) Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití
KR100708360B1 (ko) 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법
AU595790B2 (en) Parenteral phenytoin preparations
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
US5744165A (en) Nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
JPWO2002055076A1 (ja) シクロデキストリン製剤
ES2355133T3 (es) Complejos de inclusión de butilftalida con derivados de ciclodextrina y procedimientos para su preparación.
WO1994028031A9 (en) New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
HU219605B (hu) Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására
AU599034B2 (en) Furosemide salts
EP1974751A1 (en) Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
NZ251393A (en) Ibuprofen-beta-cyclodextrin complex for oral medication
CA2190598A1 (en) Pharmaceutical composition
CN103462975A (zh) 芒果苷与碱性环糊精的包合物
IE51568B1 (en) Vincamine saccharinate and pharmaceutical compositions containing same
CA1253160A (en) Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino) methanesulfon-manisidide
AU615245B2 (en) Aqueous formulations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative
JPH0343251B2 (cs)
MXPA96000642A (en) Nimesulida soluble salt in water and its preparation, aqueous solution that contains it, combinations based on nimesulida and its u
US5684009A (en) Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides
FR2577437A1 (fr) Nouveau procede de solubilisation des composes chimiques et les preparations aqueuses ainsi obtenues
US3903269A (en) Cholinomimetic compositions containing a polymer derivative of 1-methyl-5-{8 5-oxo-4-ethyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl{9 -imidazole with cellulose glycolic acid
EP0923932A1 (en) Composition containing antitumor agent
IL111723A (en) Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8004267A (nl) 2-methoxyfenoxyacetaat van de ftalidylester van het 6-d(-)-alfa-aminofenylaceetamido penicillaanzuur alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten met het genoemde produkt als actief bestanddeel.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030616