PL179789B1 - L-lizyny, sposób jej wytwarzania, kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynaoraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

L-lizyny, sposób jej wytwarzania, kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynaoraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179789B1
PL179789B1 PL95313031A PL31303195A PL179789B1 PL 179789 B1 PL179789 B1 PL 179789B1 PL 95313031 A PL95313031 A PL 95313031A PL 31303195 A PL31303195 A PL 31303195A PL 179789 B1 PL179789 B1 PL 179789B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lysine
salt
cyclodextrin
nitro
phenoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL95313031A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313031A1 (en
Inventor
Bernard Pirotte
Geraldine Piel
Philippe Neven
Isabelle Delneuville
Joszef Geczy
Original Assignee
Europharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Europharmaceuticals Sa filed Critical Europharmaceuticals Sa
Publication of PL313031A1 publication Critical patent/PL313031A1/xx
Publication of PL179789B1 publication Critical patent/PL179789B1/pl

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

1 Nowa latwo rozpuszczalna w wodzie sól N-(4-mtro-2-fenoksyfenylo)metanosul- fonamidu-L-hzyny. P L 179789 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowej soli N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu (nazywanego również nimesuhdem) z L-lizyną łatwo rozpuszczalnej w wodzie, sposobu jej wytwarzania, kompleksu mkluzyjnego zawierającego nową sól z cyklodekstryną oraz kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanów zapalnych zawierającej te związki.
Jak wiadomo mmesuhd znany również pod nazwą N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu lub sól 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu jest dobrze znanym lekiem stosowanym w leczeniu chorób lub stanów zapalnych, takich jak np. choroby reumatyczne i ostre stany zapalne. Wykazuje on jednak niedogodność, polegającąna bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, co uniemożliwia jego użycie w pewnych zastosowaniach galenowych, takich jak roztwory nadające się do picia i do wstrzyknięć oraz niektóre inne preparaty doustne, takie jak tabletki lub granulki musujące. Z drugiej strony wiadomo, że znane dotąd sole nimesuhdu w roztworze, a szczególnie sól sodowa, wykazują pH względnie alkaliczne, które trzeba brać pod uwagę w czasie sporządzania z nich postaci nadającej się do wstrzyknięć. Ponadto sól sodowa nimesuhdu, chociaż rozpuszczalna, wykazuje niedogodność, polegającąna uwalnianiu z nim jonów sodowych, co jest często przeciwwskazane. Wiadomo również według zgłoszeń patentowych WO 91/17774 i 94/02177, że można tworzyć kompleksy nimesulidu z cyklodekstrynami, ale w istocie pozwalają one tylko na umiarkowane zwiększenie rozpuszczalności w wodzie nimesuhdu, nie będącego solą to jest do około 0,05 mg/ml (wartość określona diagramem rozpuszczalności), czyli 5-krotnej rozpuszczalności nimesulidu (0,01 mg/ml).
Celem mniejszego wynalazku jest zaradzenie tym niedogodnościom i przygotowanie soli nimesuhdu łatwo rozpuszczalnej w wodzie, która mogłaby służyć zwłaszcza do wytworzenia roztworów nimesulidu nadających się do picia lub do wstrzyknięć, utrzymując w pełni zastosowanie farmakologiczne i/Iub lecznicze nimesulidu kwaśnego.
Sól według wynalazku stanowi produkt reakcji nimesulidu i L-lizyny.
Korzystnie sól zawiera około 1 mol L-lizyny na mol nimesulidu.
Według korzystnej postaci wykonania przygotowuje się wodny roztwór wspomnianej soli nimesuhdu w połączeniu z L-argininą przy czym stosunek wagowy soli nimesuhdu do L-argininy wynosi korzystnie około 1/1.
Wynalazek dotyczy również kompleksu mkluzyjnego na bazie nimesuhdu, mającego na celu jeszcze znaczniejszy wzrost rozpuszczalności w wodzie nimesulidu w stosunku do soh nimesuhd-L-hzyna
Z tego względu według wynalazku łączy się nimesuhd i L-hzynę z co najmniej jedną cyklodekstryną w postaci mieszaniny tych związków, mieszaniny soh nimesuhd-L-hzyna z cyklodeksytryną kompleksu nimesuhd-cyklodekstryna w mieszaninie z L-lizyną lub też kompleksu nimesuhd-L-hzyna-cyklodekstryna, korzystnie w stosunku 1:1:1 do 1:2:1.
Według korzystnego wykonania wynalazku cyklodekstrynę wybiera się z grupy, obejmującej α-, β-1 γ-cyklodekstryny i wodziany, ich pochodne i ich mieszaniny.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania soh nimesulidu, jak również kompleksu mkluzyjnego oraz zastosowanie jako środka farmaceutycznego zawierającego roztwór wodny nowej soli i kompleksu mkluzyjnego.
Według procedury wykonania nimesulid i L-lizynę rozpuszcza się w metanolu i z tak otrzymanej mieszaniny usuwa się metanol metodami klasycznymi, takimi jak zatężanie przez odparowanie i następnie filtrację, przy czym metanol używany do rozpuszczenia nimesulidu korzystnie podgrzewa się do temperatury zbliżonej do jego temperatury wrzenia, a korzystnie do temperatury od 54 do 64°C.
Jak ustalono, rozpuszczalna w wodzie sól nimesulidu według niniejszego wynalazku tworzy się jako produkt reakcji nimesuhdu z monohydratem aminokwasu L-lizyny, nie mającym w postaci soli. Taka sól nimesuhdu i L-lizyny lub sól nimesuhd-L-lizyna zawiera 1 mol L-hzyny na mol nimesuhdu Korzystne jest przestrzeganie stosunku mol na mol nimesulidu i L-lizyny w czasie wytwarzania soli w roztworze metanolowym, ponieważ, jeśli się od tego odejdzie, każdy nadmiar jednego lub drugiego uczestnika reakcji kwas-zasada stanowi źródło zanieczyszczenia
179 789 produktu końcowego. Reakcja kwas-zasada w celu wytworzenia soli nimesulid-L-lizyna jest zgodna z następującym schematem reakcji:
Nimesulid
(N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo) metanosulfonamid)
L-lizyna
£ól nimesulid-L-lizyna
Warunki operacyjne wymienionej reakcji są następujące. Nimesuhd rozpuszcza się na gorąco w metanolu, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia metanolu, a korzystnie w temperaturze od 54 do 64°C Co do L-lizyny, rozpuszcza się ją również w metanolu, korzystnie również w metanolu ogrzanym do temperatury od 54 do 64°C, ale me jest to obligatoryjne Istotnie można wziąć pod uwagę sporządzenie metanolowego roztworu L-lizyny w temperaturze pokojowej, który wlewa się następnie do gorącego metanolowego roztworu nimesuhdu. Każdym sposobem gorący metanol pozwala na jednoczesne rozpuszczenie kwaśnego nimesuhdu i L-lizyny. Tak więc reakcja między kwasem (mmesulid) i zasadą (L-hzyna) zachodzi przez zetknięcie lub zmieszanie dwóch roztworów, dając roztwór soli mmesulid-L-lizyna, który po zatężeniu i pozostawieniu w niskiej temperaturze pozwala na wykrystalizowanie oczekiwanej soli Po zebraniu na sączku można ją wtedy przemyć metanolem, co pozwala przypuszczać, że zanieczyszczenia soli (nadmiar kwaśnego nieprzekształconego nimesulidu lub odwrotnie nadmiar meprzekształconej lizyny) zostanąusumęte na skutek przemycia metanolem, ponieważ są one w mm względnie rozpuszczalne.
Jeśli chodzi o czas kontaktu tych dwóch metanolowych roztworów, to jest on niezmiernie krótki, ponieważ reakcja kwas-zasada jest zasadniczo momentalna.
Według wynalazku można również znacznie polepszyć rozpuszczalność w wodzie soli mmesuhd-L-hzyna, łącząc ją z L-argininą. Wyniki szczególnie zadowalające uzyskuje się, gdy stosuje się roztwory wodne soli nimesuhd-L-hzyna, w których stosunek wagowy soli nimesuhdu do L-argininy jest rzędu 1/1.
Równoczesne zastosowanie L-hzyny i cyklodekstryn pozwala zwiększyć według wynalazku rozpuszczalność nimesuhdu do maksymalnej wartości wyzszej od 20 mg/ml (wartość określona diagramem rozpuszczalności) czyli ponad 2000-krotnej rozpuszczalności nimesuhdu. Kompleks inkluzyjny na bazie nimesuhdu według wynalazku stanowiąmieszamny lub kompleksy nimesuhdu, L-hzyny i cyklodekstryny. Mogą więc być w postaci mieszaniny nimesuhdu,
179 789
L-lizyny i cyklodekstryny, mieszaniny soli nimesuhd-L-lizyna i cyklodekstryny, kompleksu nimesulid-cyklodekstryna w mieszaninie z L-hzyną lub tez kompleksu mmesulid-L-hzyna-cyklodekstryna
Jako cyklodekstryny stosuje się korzystnie α-, β-1 γ-cyklodekstryny, ich wodziany, ich pochodne, jak alkilowe i hydroksyalkilowe pochodne cyklodekstryny oraz ich mieszaniny Stosunek molowy nimesuhd-L-lizyna-cyklodekstryna zmienia się korzystnie od 1/1/1 do 1/2/1.
Takie kompleksy inkluzyjne na bazie nimesulidu wytwarza się w roztworze wodnym i uzyskuje w stanie stałym przez zatęzeme roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem lub też każdą inną metodą, takąjak liofilizacja lub nebulizacja.
Poniżej podano przykłady wytwarzania soli nimesuhd-L-lizyna w połączeniu z L-argininą j ak również nimesuhd-L-hzyna-cyklodekstryna w postaci kompleksów lub zwykłych mieszanin.
Przykład 1: Wytwarzanie soli mmesuhd-L-lizyna
Nimesulid (3,08 g; 0,01 mola) rozpuszcza się w gorącym metanolu (100 ml), utrzymywanym w temperaturze 60°C, przy czym dodaje się metanolowy roztwór (50 ml) L-lizyny „wodzian” (Janssen Chimica; 1,64 g; 0,01 mola obliczone na monowodzian lizyny). Otrzymany roztwór barwy pomarańczowej ewentualnie przesącza się na gorąco, aby usunąć lekkie trwałe zmętnienie Przezroczysty przesącz metanolowy zatęza się na wyparce obrotowej do objętości 80 ml Otrzymaną zawiesinę soli chłodzi się w temperaturze +4°C w ciągu 2 godzin Osad odbiera się na sączku ze spiekanego szkła, przemywa się dwa razy małą objętością metanolu, po czym suszy (produkcja ± 3 g) Do przesączu barwy pomarańczowej dodaje się eter dietylowy (150 ml) i chłodzi się w temperaturze -30°C w ciągu dwóch dni, uzyskując drugi rzut soli mniej czysty.
Temperatura topnienia soli nimesulidu wytworzonej w roztworu metanolowego· 200-204°C z rozkładem Temperatura topnienia drugiego rzutu wytrąconego w eterze 188-201°C z rozkładem
Analiza elementarna.
Analiza teoretyczna N-12,33
Sól (metanol): N:12,43
Sól (eter): N:12,65
C: 50,21 H: 5,77 S:7,05
C: 50,07 H: 5,88 S:6,80
C: 50,11 H: 6,18 S:6,35
Widma IR i NMR potwierdzają, że sól nimesulid-L-lizyna jest istotnie nowym związkiem o właściwościach fizyko-chemicznych różnych od właściwości mieszaniny fizycznej równych części nimesulidu i L-lizyny.
Widma IR
Figura 1 : widmo nimesulidu
Figura 2 · widmo bezwodnej L-lizyny
Figura 3 : widmo soli mmesulid-L-lizyna według wynalazku
Figura 4 · widmo mieszaniny fizycznej nimesulidu i L-hzyny
Figura 5 : superpozycja widm z fig. 1, 2 i 3 między 800 i 1800 cm’1.
W szczególności zauważa się, że wydłużenie pasma absorpcji N-H w 3284 cm'1 występuje w widmie z fig 1 nimesulidu (dotyczy więc fragmentu -SO2NH-, uczestniczącego w tworzeniu soli), me znajduje się w widmie z fig. 3 soli (ponieważ istotnie fragment ten staje się -SO2N(-) w strukturze soli), ale zauważa się go w widmie z fig. 4 mieszaniny fizycznej uczestników.
Z drugiej strony widmo z fig. 5, które uwidocznia superpozycję widm z fig. 1, 2 i 3 między 80011800 cm'1, pokazuje, że sól (a) wykazuje pasma absorpcji różne od pasm absorpcji nimesuhdu kwaśnego (b) i lizyny (c). W szczególności, aby wymienić tylko te, wyraźne pasma absorpcji około 900 cm'1, około 1150 cm'1, około 1250 cm’1 nimesulidu kwaśnego zniknęły w widmie soli.
Można więc wywnioskować, że pewna liczba nowych wiązań o charakterystycznej absopcji w IR tworzy się w soli, świadcząc prawdopodobnie o odłączeniu protonu z grupy -SO2NH- w mmesuhdzie.
Widma NMR
Figura 6 widmo nimesulidu kwaśnego w DMSO deuterowanym (+HMDS) między 0110 ppm
Figura 7 widmo nimesulidu kwaśnego w DMSO deuterowanym (+HMDS) między 5115 ppm
179 789
Figura 8 : widmo soli nimesuhdu z L-hzynąw DMSO deuterowanym (+HMDS) między 0 i 10 ppm.
Figura 9 : widmo soli nimesu*lidu z L-lizyną w DMSO deuterowanym (+HMDS) między 5il5 ppm.
Widmo z fig. 7 ukazuje dla nimesuhdu kwaśnego obecność protonu mocno odsłoniętego (kwasowego), odpowiadającego protonowi z grupy -SO2NH-.
W porównaniu z widmem z fig. 7 widmo soli z fig. 9 ukazuje zniknięcie sygnału protonu -SO2NH- około 10 ppm
Z drugiej strony w porównaniu z widmem z fig. 6 w widmie z fig. 7 pojawiają się sygnały dodatkowe, odpowiadające protonom C-H w lizynie.
Zauważa się również, że powstanie soli mmesulidu z lizyną tworzy grupę SO2N(-), która w związku ze wzrostem gęstości elektronów związanym z ładunkiem ujemnym, wywołuje uogólnione ekranowanie protonów w części nimesulidu. W szczególności trzy protony z metylu obecne w widmie z fig 6 około 3,0 ppm dla kwasu odnajduje się przesunięte około 2,5 ppm dla soli.
Przykład? Wytwarzanie wodnego rożtworu soli nimesulid-L-lizyna z dodatkiem L-argininy
Aby sporządzić roztwór o 10 mg nimesulidu na mihhtr roztworu wodnego, stosuje się sól mmesuhd-L-hzyna, jaką wytworzono w przykładzie 1 (15 mg) z dodatkiem 15 mg L-argininy. Taka asocjacja soli mmesuhd-L-hzyna z L-arginmą pozwala na wyraźne zwiększenie rozpuszczalności soli w wodzie. Zauważa się w związku z tym, że rozpuszczona w wodzie sól mmesulid-L-lizyna wysala częściowo nierozpuszczony mmesulid kwaśny.
Sól mmesuhd-L-hzyna rozpuszczalna w wodzie według niniejszego wynalazku wykazuje godnąuwagi aktywność przeciwzapalną we wszystkich stanach zapalnych, w których stosuje się kwaśny mmesulid. Tak więc sól według wynalazku może służyć do wytwarzania roztworów mmesuhdu nadających się do picia lub do wstrzyknięć dzięki adekwatnemu składowi preparatu np. z dodatkiem L-argimny. Zauważa się przy tym, ze znane sole nimesuhdu (sól sodowa lub sole aminy) w roztworze nadająpH względnie alkaliczne, co trzeba brać pod uwagę przy sporządzaniu preparatu w postaci nadającej się do wstrzyknięć. Natomiast sól mmesuhd-L-hzyna połączona lub me z L-argininą nadaj e roztworowi pH wyraźnie mniej alkaliczne, niż sole metali alkalicznych, co stanowi jak wiadomo bardzo dużą korzyść w stosunku do tych ostatnich
Rozpuszczalną w wodzie sól nimesulid-L-hzyna według wynalazku można podawać w połączeniu z różnymi podłożami farmaceutycznymi, takimi jak rozcieńczalniki, środki żelujące, konserwanty, emulgatory, środki słodzące i zapachowe drogądoustną, pozajelitową lub doodbytniczą.
Do podawania doustnego stosuje się drażetki, granulki, pastylki, tabletki, kapsułki, roztwory, syropy, emulsje, zawierające środki pomocnicze lub podłoża klasyczne w farmacji galenowej. Takie postacie galenowe mogą uwalniać składnik główny w sposób normalny lub zaprogramowany w czasie.
Do podawania pozaj elitowego stosuj e się każdy odpowiedni nośnik, jak np jałowąwodę.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, kapsułki doodbytnicze, roztwory lub żele.
Składnik aktywny można podawać sam lub w połączeniu z innymi aktywnymi produktami, mającymi aktywność podobną lub różną.
Następujący przykład uwidacznia wpływ β- i γ-cyklodekstryn (β-CD i γ-CD) na rozpuszczalność soli mmesuhd-L-hzyna.
Przykład 3: Diagram rozpuszczalności soli mmesulid-L-hzyna w zależności od ilości β-1 γ-CD.
Nadmiar soli mmesuhd-L-hzyna zawieszono w 20 ml wody, zawierającej rosnące stężenia β- lub γ-CD (0,10, 20, 30,40, 50, 100, 200,300 mM). Całość miesza się w temperaturze 20°C w ciągu 10 dni Mieszaniny następnie przesącza się przez membranę o 0,45 pm. Rozpuszczony nimesuhd oznacza się za pomocą spektrofotometrii w 397 nm po odpowiednim rozcieńczeniu w 0,1 N roztworze NaOH
179 789
Tabela 1 poniżej zestawia uzyskane wyniki:
Tabela 1
Stężenie β luby-CD mM Nimesuhd rozpuszczony w obecności β-CD Nimesuhd rozpuszczony w obecności γ-CD
mg/ml mM mg/ml mM
0 5,42 17,60 5,42 17,60
10 6,97 22,60 8,75 28,40
20 8,60 27,90 12,00 38,90
30 10,41 33,80 15,22 49,40
40 11,77 38,20 17,68 57,30
50 16,32 52,90 23,63 76,60
100 25,31 82,10 30,27 98,20
200 25,23 81,80 30,16 97,80
Wyniki te przedstawiono na fig. 10.
Przykład4: Wytwarzanie kompleksu inkluzyjnego mmesuhd-L-lizyna- β-CD w stosunku molowym 1/1/1.
2,63 g β-CD 10 H2O (2x1 0‘3 mola) 10,62 g nimesulidu (2x10'3 mola) zawiesza się w 40 ml wody i doprowadza do temperatury 85-90°C przy mieszaniu. Do zawiesiny dodaje się małymi porcjami monowodzian L-lizyny do całkowitego rozpuszczenia (0,48-0,50 g L-lizyny 2,9 - 3 x 10'3 mola). Roztwór zatęża się w wyparce obrotowej do uzyskania gęstej przezroczystej cieczy (± 8 ml), którą pozostawia się na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Powoli pojawia się krystaliczny osad. Następnego dnia osad zbiera się na sączku, przemywa go minimalną ilościąwody destylowanej i suszy. Otrzymuje się ± 1,27 g krystalicznego produktu barwy żółtej
Kompleks nlmesulld-L-lizyna-β-CD można otrzymać, wychodząc z soli nimesulid-L-hzyna i β-CD, dodając stopniowo monowodzian L-lizyny do całkowitego rozpuszczenia zawiesiny ogrzanej do temperatury 85-90°C. Uzyskuje się ten sam stosunek wszystkich użytych frakcji molowych β-CD, nimesulidu i L-lizyny.
Analiza otrzymanego związku:
Kompleks nlmesulld-L-llzyna-β-CD 10H2O Zawartość teoretyczna Wartość zmierzona
Analiza elementarna %N 3,17 3,57
%C 41,39 42,06
%H 6,61 7,15
%S 1,81 1,67
Zawartość wody (%) * 10,17 10,40
Zawartość nimesulidu (%) ** 17,42 17,51
* pomiar metodą‘Karla Fishera ** oznaczenie za pomocą spektrofotometni w zakresie promieniowania widzialnego w 397 nm po odpowiednim rozcieńczeniu w 0,1 N NaOH
Analiza elementarna (C, Η, N, S) oraz analiza zawartości wody i nimesulidu wskazują że otrzymany stały związek odpowiada praktycznie połączeniu soli nimesulid-L-hzyna i β-CD w molowym stosunku 1/1/1 związanemu z 10 cząsteczkami wody krystahzacyjnej. A więc użyty nadmiar L-lizyny usuwa się podczas filtracji ciała stałego.
179 789
Przykład 5: Wytwarzanie kompleksu inkluzyjnego nimesulid-L-lizyna-p-CD na drodze nebulizacji
6,16 g mmesuhdu (2 χ 10'2 mola) zawiesza się w 200 ml wody destylowanej i dodaje się 6,56 g L-lizyny (4 χ 10’2 mola). Zawiesinę poddaje się działaniu ultradźwięków w ciągu 5 minut, po czym ogrzewa się do temperatury 50°C, utrzymując bardzo silne mieszanie [Ultraturrax (znak handlowy zastrzeżony)]. 26,3 g β-CD · 10H2O (2 χ 10'2 mola) rozprasza się w 200 ml wody destylowanej i ogrzewa do temperatury 50°C. Zawiesinę β-CD dodaje się do zawieśmy nimesuhdu oraz L-lizyny i utrzymuje się mieszanie w ciągu 15 minut. Otrzymuje się roztwór barwy pomarańczowej
Roztwór ten poddaje się nebulizacji (atomizer Niro Atomizer Mobile) w następujących warunkach’
Ciśnienie
Temperatura przy wejściu Temperatura przy wyjściu Przepływ
Wydajność wynosi ± 80% : 0,2-0,3 MPa : 150-160°C : 60-70°C : ± 25 ml/minutę
Otrzymany produkt jest proszkiem o ostrej żółtej barwie, bez zapachu i odpowiada kompleksowi lub połączeniu nimesulid-L-llzyna-β-CD · 8H2O (1/2/1) lub bardziej prawdopodobnie kompleksowi nlmesuhd-L-llzyna-β-CD · 8H2O (1/1/1) z równoważnikiem molowym L-lizyny w nadmiarze.
Analiza elementarna przynosi następujące wartości’
% Wartość teoretyczna * Wartość zmierzona
c 42,85 42,84
H 6,72 6,64
N 4,48 4,34
S 1,70 1,38
* Dla kompleksu mmesulid-L-lizyna-3-CD 8H2O (1/2/1).
Wyodrębniony produkt wykazuje następującą charakterystykę:
Rozpuszczalność w wodzie Rozpuszczalność w 0,1 N HC1 Rozpuszczalność przy pH 6,8 pH 2% roztworu Zawartość wody Zawartość nimesuhdu : 350 mg/ml (60,7 mg nimesulidu/ml) : 48,02 pg nimesulidu/ml : 2,37 mg nimesulidu/ml : 8,85-8,95 : 7,6% : 15,67%
Widmo UV między 250 i 500 nm (fig. 11) pokazuje, że cały nimesulid jest w postaci zjonizowanej (nimesuhd-L-lizyna), ponieważ nie ma maksimum absorpcji w 297 nm, odpowiadającego maksimum absorpcji nimesulidu kwaśnego.
Dowody inkluzji.
Różnicowa analiza termiczna (ATD). Fig 12 przedstawia termo gram różnicowej analizy termicznej (ATD) produktu otrzymanego przez nebuhzację. Termogram ATD soli nimesuhd-L-hzyna (fig 13) przedstawia endotermę topnienia około 208°C, L-lizyna (fig 14) przedstawia głównie endotermę około 225°C. Mieszanina fizyczna soli nimesuhd-L-lizyna + L-lizyna + β-CD sporządzona tak, aby otrzymać te same frakcje molekularne jak w produktach poddanych nebulizacji (fig 15) pozwala odnaleźć charakterystyczną endotermę soli i L-lizyny.
Endoterma przed 100°C odpowiada stracie wody Zauważa się, że kompleks (fig. 12) już me wykazuje charakterystycznej endotermy soli nimesulid-L-hzyna, co może dowodzić inkluzji w stanie stałym soli mmesulid-L-hzyna w β-CD. Natomiast stwierdza się nadmiar L-lizyny około 225°C i stratę wody przed 100°C.
179 789
Przykład 6’ Wytwarzanie kompleksu inkluzyjnego nimesulid-L-lizyna- γ-CD przez nebulizację g mmesuhdu (9,73 x 10‘3 mola) zawiesza się w 200 ml wody destylowanej i dodaje się 3,2 g L-lizyny (1,95 χ 10’2 mola). Na zawiesinę działa się ultradźwiękami w ciągu 5 minut, po czym ogrzewa się do temperatury 50°C utrzymując ciągle bardzo silne mieszanie [Ultraturrax (znak handlowy zastrzeżony)]. 13,88 gy-CD -7H2O (9,73 χ 10'3 mola) rozprasza się w 200 ml wody destylowanej i ogrzewa się do temperatury 50°C. Zawiesinę γ-CD dodaje się do zawiesiny nimesulid + L-hzyna i utrzymuje się mieszanie w ciągu 15 minut. Otrzymuje się roztwór barwy pomarańczowej. Roztwór ten poddaje się nebuhzacji (atomizer Niro Atomizer Mobile) w następujących warunkach:
Ciśnienie
Temperatura przy wejściu Temperatura przy wyjściu Przepływ : 0,2-0,3 MPa : 150-160°C : 60-70°C : ± 25 ml/minutę
Wydajność wynosi ± 80%
Otrzymany produkt jest proszkiem o ostrej żółtej barwie, bez zapachu i wykazuje następującą charakterystykę:
Rozpuszczalność w wodzie Rozpuszczalność w 0,1 N Hel Rozpuszczalność przy pH 6,8 pH 2% roztworu Zawartość wody Zawartość mmesuhdu : 300 mg/ml (47,67 mg nimesuhdu/ml) : 20,28 pg nimesuhdu/ml .1,71 mg nimesuhdu/ml : 8,98 : 5,98% : 14,94%
Dowód inkluzji'
Różnicowa analiza termiczna (ATD): Fig 16 ukazuje termogram różnicowej analizy termicznej (ATD) kompleksu, a fig. 17 termogram różnicowej analizy termicznej (ATD) mieszaniny mmesulid-L-lizyna + L-lizyna + γ-CD. Dla kompleksu stwierdza się stratę wody poniżej 100°C i nadmiar L-lizyny w ± 227°C, ale nie ma endotermy około 208°C, odpowiadającej soli nimesuhd-L-hzyna Przy tej metodzie ukazuje się inkluzję w stanie stałym
ATD pokazuje, ze mmesuhd w postaci soli mmesuhd-L-lizynajest praktycznie całkowicie włączony do β- lub γ-CD w postaci kompleksu inkluzyjnego i że stałe połączenie wyodrębnione przez nebuhzację jest asocjacją takiego kompleksu inkluzyjnego z nadmiarem L-lizyny
Przykład 7: Dowód inkluzji w β-CD w roztworze za pomocą NMR *H
Aby dowieść możliwości istnienia inkluzji w roztworze wodnym przeprowadzono badanie za pomocą NMR 'H przy 80 1400 MHz w D2O. Sporządzono roztwór soli mmesuhd-L-lizyna i asocjacji mniesuhd-L-hzyna^-CD (1/1/1) w obecności nadmiaru L-lizyny (dwa równoważniki L-lizyny na jeden równoważnik mmesulidu) aby umknąć wszelkiego ryzyka uwolnienia małej ilości kwaśnego mmesuhdu bardzo mało rozpuszczalnego w wodzie, jak również aby uzyskać te same stosunki stechiometryczne co w kompleksach wytworzonych przez nebuhzację Uzyskiwano widma między 0 i 10 ppm
Figura 18 widmo NMR Ή przy 80 MHz soli mmesuhd-L-hzyna w D2O między 0 i 10 ppm w obecności nadmiaru L-hzyny.
Figura 19 widmo NMR *H przy 80 MHz dla β-CD w D2O między 0 i 10 ppm
Figura 20 widmo NMR *H przy 80 MHz kompleksu nimesuhd-L-hzyna-β-CD w D2O między 0 i 10 ppm w obecności nadmiaru L-hzyny
Widmo z fig. 18 pokazuje Obecność między 7 i 8 ppm protonów aromatycznych nimesuhdu, HOD około 4,7 ppm, około 3 ppm obecność protonów ekranowanych mmesuhdu (trzy protony metylu w pobliżu SO2N) i grupy metylenowej (CH2-N) lizyny. Około 1,5-2 ppm znajdująsię inne protony L-hzyny.
Widmo z fig. 19 pokazuje HOD około 4,7 ppm i około 3-4 ppm protony cyklodekstryny.
Widmo z fig. 20 (kompleks) pozwala odnaleźć różne grupy charakterystycznych protonów z pewnymi przesunięciami.
179 789
Figury 21 i 22 pokazująmiędzy 3 14,5 ppm część charakterystyczną protonów β-CD i osobno β-CD i kompleks. Porównanie tych widm pokazuje wyraźnie przesunięcie pików, spowodowane inkluzjąmmesulidu do β-CD.
Figury 23 124 pokazująmiędzy 6 i 9 ppm część charakterystycznąprotonów pierścieni aromatycznych mmesulidu Porównanie tych widm ukazuje przesunięcie charakterystycznych pików protonów aromatycznych nimesuhdu.
Analiza za pomocą NMR ’H przy 400 MHz potwierdza te pierwsze rezultaty.
Figura 25 widmo NMR 'H przy 400 MHz dla β-CD w D2O.
Figura 26 widmo NMR 'H przy 400 MHz mieszaniny nlmesulid-L-llzyna-β-CD 1/2/1 w D2O, część charakterystyczna β-CD.
Figura 25 pozwala na odróżnienie różnych protonów β-CD. Spostrzega się na fig. 25, że protony 3-H i 5-H są najbardziej przyporządkowane. Otóż ten sposób zachowania jest typowy dla inkluzji cząsteczek aromatycznych w cyklodekstrynach Istotnie 3-H i 5-H są protonami umieszczonymi wewnątrz wnęki cyklodekstryny.
Figura 27 .widmo NMR *H przy 400 MHz soli nimesuhd-L-lizyna + nadmiar L-lizyny, część charakterystyczna części aromatycznej
Figura 28 widmo NMR *H przy 400 MHz mieszaniny nimesulid-L-lizyna-β-CD 1/2/1.
Również tutaj stwierdza się charakterystyczne przesunięcia protonów części aromatycznej mmesulidu. Pierścień nr 2 stanowi grupę protonów typu AA'BB'C, które można przypisać do grup pików a i b. Ponieważ te grupy protonów zachowujątę samą symetrię w obecności β-CD, to znaczy, ze pierścień 2 zachowuje swą wolną rotację, nie ulega więc inkluzji. W roztworze byłby więc pierścień nr 1, który ulega inkluzji do β-CD.
Przykład 8’ Porównanie rozpuszczalności przy różnych pH
Następująca tabela 2 porównuje rozpuszczalności w zależności od pH nimesuhdu, soli nimesulid-L-hzyna, połączenia nimesulid-L-lizyna-β-CD (1/2/1) otrzymanego przez nebulizację, połączenia nimesuhd-L-lizyna-Y-CD (1/2/1) otrzymanego przez nebulizację, jak również rozpuszczalność mieszanin soli nimesuhd-L-lizyna z dodatkowym równoważnikiem L-hzyny i β- lub γ-CD, aby zachować te same stosunki jak w połączeniach wymienionych przedtem.
Tabela 2
Rozpuszczalność wyrażona w g nimesuhdu na ml
pH L5 3,0 4,0 5,0 6,0 6,8
Nimesuhd 4,8 4,6 4,6 4,9 7,0 14,8
N imesuhd-L-lizy na 8,5 5,1 4,3 4,6 9,9 41,7
Kompleksy
Nimesulid-L-hzyna- -CD 1/2/1 poddany nebulizacji 48,0 37,9 31,1 46,1 504,6 2373,0
Nimesuhd-L-lizyna- -CD 1/2/1 poddany nebulizacji 20,3 11,3 11,1 12,5 62,4 1711,2
Mieszaniny fizyczne
Nimesuhd-L-hzyna + L-hzyna + -CD 31,9 21,2 24,8 45,1 470,9 2391,6
Nimesulid-L-hzyna + L-lizyna + -CD 10,2 8,4 8,8 8,5 68,3 1766,2
Stwierdza się, że kompleksy i mieszaniny fizyczne dają wyniki porównywalne Kompleksowame zachodzi więc in situ, w roztworze. Dlatego stosuje się również L-lizynę jako pojedyncze podłoże.
179 789
Przykład 9’ Badanie wpływu L-hzyny na wzrost rozpuszczalności w wodzie stałego połączenia, pochodzącego z atomizacji amoniakalnego wodnego roztworu nimesulidu i β-CD g nimesulidu rozprasza się w 350 ml wody. 85,4 g β-CD rozprasza się w 800 ml wody destylowanej. Obie zawiesiny łączy się i dodaje 20 ml 16,7% roztworu amoniaku. Otrzymuje się roztwór, który poddaje się nebulizacji w następujących warunkach:
Przepływ : ± 14 ml/minutę
Temperatura przy wejściu : 140-150°C
Temperatura przy wyjściu : 80°C
Wyodrębniony produkt wykazuje następującą charakterystykę:
Proszek o ostrej żółtej barwie i zapachu amoniaku
Zawartość wody : 5,06%
Zawartość nimesulidu : 20,03%
Zawartość NH3/NH4+ : 0,48% g wyodrębnionego produktu (1,3 x 10'3 mola nimesulidu) zawiesza się w 40 ml wody i utrzymuje w temperaturze 25°C w czasie stopniowego dodawania monowodzianu L-lizyny. Całkowite rozpuszczenie ciała stałego uzyskuje się, gdy ilość monowodzianu L-lizyny wynosi 0,30 g ± 0,02 g (1,8 x 10'3 mola).
Ta sama manipulacja prowadzona w temperaturze 80°C daje porównywalny wynik (uzyskanie całkowitego rozpuszczenia) przy dodaniu 0,21 g ± 0,02 g monowodzianu L-hzyny (1,3 x 103 mola). Oba roztwory barwy żółtej przechowywane w temperaturze pokojowej w ciągu kilku dni me pozostawiają żadnego osadu.
W tym doświadczeniu wykazano na nowo, że równoczesne zastosowanie L-lizyny i cyklodekstryny pozwala znacznie polepszyć rozpuszczalność nimesulidu.
Podaje się mzej kilka przykładów, nie ograniczających, kompozycji farmaceutycznych na osnowie nimesulidu według mniejszego wynalazku.
Przykład 10' Tabletki lub kapsułki żelatynowe, zawierające 50 lub 100 mg nimesulidu
50 mg 100 mg
nimesulidu nimesulidu
Kompleks mmesulid-L-lizynaβ-CD (1/2/1) 266,5 mg 533,0 mg
Węglan wapniowy Explotab (znak handlowy 54,0 mg 108,0 mg
zastrzezony)(superrozdrobmony) Avicel PH 200 (znak handlowy 18,0 mg 36,0 mg
zastrzeżony)(celułoza mikrokrystaliczna) 18,0 mg 36,0 mg
Całość: 356,5 mg 713 mg
Przykład 11: Tabletki lub kapsułki żelatynowe, zawierające 50 lub 100 mg imesuhdu
50 mg nimesulidu 100 mg nimesulidu
N imesuhd-L-lizyna 73,7 mg 147,4 mg
β-cyklodekstryna 184,2 mg 368,5 mg
L-lizyna 23,7 mg 47,4 mg
Węglan wapniowy 57,1 mg 114,2 mg
Explotab (znak handlowy
zastrzeżony) 19,0 mg 38,0 mg
179 789
Avicel PH 200 (znak handlowy zastrzeżony)
Całość:
19,0 mg 38,0 mg
376,7 mg 753,4 mg
Przykład 12. Tabletki lub kapsułki żelatynowe, zawieraj ące 50 lub 100 mg mmesulidu
50 mg mmesulidu 100 mg mmesulidu
Nimesulid 50,0 mg 100 mg
β-cyklodekstryna 184,1 mg 368,2 mg
L-lizyna 47,4 mg 94,8 mg
Węglan wapniowy 57,1 mg 114,2 mg
Explotab (znak handlowy zastrzeżony) 19,0 mg 38,0 mg
Avicel PH 200 (znak handlowy zastrzeżony) 19,0 mg 38,0 mg
Całość: 376,6 mg 753,2 mg
Przykład 13 '.Tabletki lub kapsułki żelatynowe, zawierające 50 lub 100 mg mmesulidu
Nimesulid β-CD 50 mg nimesulidu 249,6 mg 100 mg mmesulidu 499,2 mg
L-lizyna 47,4 mg 94,8 mg
Węglan wapniowy 57,1 mg 114,2 mg
Explotab (znak handlowy zastrzeżony) 19,0 mg 38,0 mg
Avicel PH 200 (znak handlowy zastrzeżony) 19,0 mg 38,0 mg
Całość 392,1 mg 784,2 mg
Granulowanie na sucho składników z przykładów 10,11,12 i 13 daje granulat, który można tabletkować po dodaniu 1% stearynianu magnezu lub kapsułkować albo tez umieszczać w torebkach:
Granulat równoważnik 50 mg nimesulidu równoważnik 100 mg nimesulidu
Sorbitol 2500 mg 4000 mg
Esencja cytrynowa 15 mg 30 mg
Sacharyna Na 5 mg 5 mg
Dla przykładów 11, 12 i 13 kompleks tworzy się in situ.
Przykład 15 Sporządzenie cieczy stosowanej doustnie
Kompleks nlmesulld-L-llzyna-β-CD (1/2/1) Hydroksypropyloceluloza Metyloparaben Propyloparaben Sacharyna sodowa Woda ilość dostateczna do sporządzenia 5,330 g 0,600 g 0,210 g 0,090 g 0,100 g 300 ml
Hydroksypropylocelulozę rozpuszcza się w około 80 ml letniej wody, zawierającej rozpuszczony kompleks Pozostałe środki pomocnicze dodaje się tak, aby otrzymać roztwór homogeniczny
Łyżka stołowa (15 ml) zawiera 50 mg mmesulidu
179 789
Przykład 16: Sporządzanie kompozycji, nadającej się do wstrzyknięć, zawierającej
5 mg/ml nimesuhdu Kompleks nimesulid-L-lizyna-y-CD (1/2/1) NaCl ilość dostateczna do wytworzenia roztworu izotomcznego Woda do wstrzyknięć 334,67 mg (±70 mg) 10 ml
Do sporządzania preparatu stosuje się γ-CD o jakości bez pirogenów. Roztwór wprowadza się do odpowiedniej butelki po sączeniu wyjaławiającym.
W różnych preparatach stosuje się albo bezpośrednio kompleksy albo mieszaniny tak, aby utworzyć rozpuszczalny kompleks in situ.
Możliwe są również inne prepaparty, takie jak czopki i maści.

Claims (16)

Zastrzeżenia patentowe
1 Nowa łatwo rozpuszczalna w wodzie sól N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-lizyny.
2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 1 mol L-lizyny na 1 mol N-(4-mtro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu.
3 Roztwór wodny nowej soli, znamienny tym, że zawiera nową sól N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-hzyny oraz L-argmmy.
4 Roztwór według zastrz 3, znamienny tym, że stosunek wagowy nowej soli do L-argininy wynosi około 1/1
5 Kompleks inkluzyjny, znamienny tym, że zawiera mieszaninę N-(4-nitro-2-fenoksyfenylojmetanosulfonamidu, L-lizyny i co najmniej jednej cyklodekstryny, która w obecności wody tworzy kompleks inkluzyjny.
6 Kompleks inkluzyjny, znamienny tym, że zawiera nową sól N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-lizyny w mieszaninie z co najmniej jednącyklodekstryną, która w obecności wody tworzy kompleks inkluzyjny.
7. Kompleks inkluzyjny, znamienny tym, że zawiera kompleks związku N-(4-nitro-2fenoksyfenylojmetanosulfonamidu z cyklodekstryną w mieszaninie z L-lizyną, który w obecności wody tworzy kompleks inkluzyjny.
8 Kompleks inkluzyjny, znamienny tym, ze zawiera kompleks związku N-(4-nitro-2fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-hzyna-cyklodekstryna.
9. Kompleks według zastrz 5, znamienny tym, że cyklodekstrynę wybiera się z grupy obejmującej α-, β-1 γ- cyklodekstryny i wodziany, ich pochodne i ich mieszaniny
10. Kompleks według zastrz. 9, znamienny tym, że pochodne cyklodekstryny wybiera się spośród alkilowych i hydroksyalkilowych pochodnych cyklodekstryny.
11. Kompleks według zastrz 5, znamienny tym, że stosunek molowy N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-lizyna-cyklodekstryna wynosi od 1/1/1 do 1/2/1.
12. Sposób wytwarzania nowej łatwo rozpuszczalnej w wodzie soli N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-lizyny, znamienny tym, że rozpuszcza się związek N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid oraz L-lizynę w metanolu i oddziela się metanol z otrzymanej mieszaniny metodami separacji, filtracji lub zatężanie przez odparowanie.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że sporządza się dwa oddzielne roztwory metanolowe zawierające związek N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid i L-hzynę, która następnie łączy się.
14. Sposób według zastrz. 12 lub 13, znamienny tym, że do rozpuszczania stosuje się metanol ogrzany do temperatury zbliżonej do jego temperatury wrzenia
15 Sposób według zastrz 14, znamienny tym, że metanol ogrzewa się korzystnie do temperatury od 54-64°C
16. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów zapalnych zawierająca substancję akty wnąi farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozcieńczalniki, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera nową sól N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamidu-L-lizyny w ilości skutecznej z cyklodekstrynąlub kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynąkorzystnie w stosunku poszczególnych składników od 1 · 1 1 do 1:2.1, w ilości skutecznej oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozcieńczalniki oraz ewentualnie dodatkowe środki lecznicze.
PL95313031A 1994-06-16 1995-06-16 L-lizyny, sposób jej wytwarzania, kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynaoraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL179789B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9400582A BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1994-06-16 Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
PCT/BE1995/000055 WO1995034533A1 (fr) 1994-06-16 1995-06-16 Sel de nimesulide hydrosoluble et leurs utilisations pour le traitement des affections inflammatoires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313031A1 PL313031A1 (en) 1996-05-27
PL179789B1 true PL179789B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=3888206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95313031A PL179789B1 (pl) 1994-06-16 1995-06-16 L-lizyny, sposób jej wytwarzania, kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynaoraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5756546A (pl)
EP (1) EP0714386B1 (pl)
JP (1) JPH09503002A (pl)
AT (1) ATE177421T1 (pl)
AU (1) AU693901B2 (pl)
BE (1) BE1008307A3 (pl)
CA (1) CA2169747A1 (pl)
CZ (1) CZ289746B6 (pl)
DE (1) DE69508192T2 (pl)
DK (1) DK0714386T3 (pl)
ES (1) ES2132678T3 (pl)
GR (1) GR3030437T3 (pl)
HU (1) HUT76475A (pl)
NZ (1) NZ288150A (pl)
PL (1) PL179789B1 (pl)
RU (1) RU2151764C1 (pl)
SK (1) SK281496B6 (pl)
UA (1) UA42734C2 (pl)
WO (1) WO1995034533A1 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
RU2157683C2 (ru) * 1995-10-05 2000-10-20 Хелсинн Хелткэр Са Противовоспалительный препарат для наружного применения
NO965193L (no) 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IN186315B (pl) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
IT1290448B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-03 Schiena Michele Giuseppe Di Nimesulide sale di colina,metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
AU718356B2 (en) * 1998-01-12 2000-04-13 Panacea Biotec Limited A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs
WO1999041233A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Micio Pharma Chemical Aktiengesellschaft A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
AU6283299A (en) * 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
BR0102252B1 (pt) * 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
DK1471887T3 (da) * 2002-02-04 2010-06-07 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel
MXPA04008173A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio.
JP2005520856A (ja) * 2002-03-20 2005-07-14 ファルマシア コーポレーション 貯蔵時に安定なエプレレノン製剤
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
CN1511828A (zh) * 2002-12-31 2004-07-14 �й������ž�����ҽѧ��ѧԺ����ҽ 磺酰苯胺类衍生物及其医药用途
ITMI20041121A1 (it) * 2004-06-03 2004-09-03 Advance Holdings Ltd Derivato della nimesulide metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP1902705A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-26 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical nimesulide solutions
BE1018279A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide orodispersible.
BE1018280A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide a liberation prolongee.
US20120171184A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Lajos Szente Cellular hydration compositions
JP2015044850A (ja) * 2014-11-07 2015-03-12 イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド シクロデキストリンを含有する細胞水和組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4983628A (en) * 1983-10-27 1991-01-08 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
IT1248475B (it) * 1990-05-22 1995-01-19 Angeli Inst Spa Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ288150A (en) 1998-09-24
RU2151764C1 (ru) 2000-06-27
EP0714386B1 (fr) 1999-03-10
US5756546A (en) 1998-05-26
EP0714386A1 (fr) 1996-06-05
SK35696A3 (en) 1996-12-04
DE69508192T2 (de) 1999-10-14
ES2132678T3 (es) 1999-08-16
CZ289746B6 (cs) 2002-03-13
WO1995034533A1 (fr) 1995-12-21
HU9600654D0 (en) 1996-05-28
DK0714386T3 (da) 1999-09-27
PL313031A1 (en) 1996-05-27
MX9600642A (es) 1997-07-31
BE1008307A3 (fr) 1996-04-02
CA2169747A1 (fr) 1995-12-21
AU693901B2 (en) 1998-07-09
UA42734C2 (uk) 2001-11-15
HUT76475A (en) 1997-09-29
GR3030437T3 (en) 1999-09-30
ATE177421T1 (de) 1999-03-15
JPH09503002A (ja) 1997-03-25
DE69508192D1 (de) 1999-04-15
AU2708595A (en) 1996-01-05
SK281496B6 (sk) 2001-04-09
CZ79296A3 (en) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179789B1 (pl) L-lizyny, sposób jej wytwarzania, kompleks inkluzyjny nowej soli z cyklodekstrynaoraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5399700A (en) Method for preparing enteric-coated oral drugs containing acid-unstable compounds
CA2552463A1 (en) New compositions containing quinoline compounds
US5198430A (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI341731B (en) Process of lyophilization for the preparation of piroxicam: β-cyclodextrin inclusion compound
IE843148L (en) Compositions comprising thiadiazines
JP2002541189A (ja) 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用
CA2618187C (en) Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof
CA2190598A1 (en) Pharmaceutical composition
Agrawal et al. Potential Antitumor Agents III: Sodium Salts of α-[N]-Heterocyclic Carboxaldehyde Thiosemicarbazones
JPH0149693B2 (pl)
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent
MXPA96000642A (en) Nimesulida soluble salt in water and its preparation, aqueous solution that contains it, combinations based on nimesulida and its u
Didja et al. Inclusion of retinoic acid in β-cyclodextrin
JPS6261568B2 (pl)
CA3104404A1 (en) Hypericin-pvp complex with high hypericin content
US20040198667A1 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
JPH03101647A (ja) 新規なフェニル酢酸誘導体とその調製方法
JPS6323173B2 (pl)
JPS6084285A (ja) 結晶性ベンゾチアジンジオキシド塩
JPS639490B2 (pl)
WO2003092626A2 (en) Carvedilol pharmasolve solvate
JPS59163341A (ja) ４−（４−ビフエニル）−４−オキソ酪酸−シクロデキストリン包接化合物
JPH02149522A (ja) 胃炎治療剤
JPH04368329A (ja) チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物含有製剤