JPH02149522A - 胃炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明はチアミンコバルトクロロフィ’Ｊ７ｊｆ化合物
およびその塩から選ばれる少なくとも一種の化合物を有
効成分とする胃炎治療剤に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕チアミンコ
バルトクロロフィリン錯化合物およびその塩は公知の化
合物であり、抗炎症、抗潰瘍、貧血治療などの薬理作用
を有することが知られている（特開昭４７−３０８２５
号公報、特開昭４８−１４６１７号公報、特開昭５５−
１３３３１５号公報、特開昭５７−６２２８１号公報、
同５Ｅｌ−４１８８５号公報）。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはチアミンコバルトクロロフィリン１９（ヒ
合物およびその塩の新たな薬理作用について検討を重ね
てきたところ、当該化合物が胃炎に対して、特に有効で
あることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成し
た。

即ち、本発明はチアミンコバルトクロロフィリン錯化合
物およびその塩から選ばれる少なくとも一種の化合物を
有効成分とする胃炎治療剤である。

本発明のチアミンコバルトクロロフィリンＩｎ　化合物
およびその塩は、クロロフィリンのビロール核のＮ原子
４個とコバルトが配位結合しているコバルトクロロフィ
リン錯化合物にチアミンが配位した化合物である。その
構造は６配位８面体構造を有し、組成は、通常クロロフ
ィリン１モル、コバルト１モル、チアミン１〜２モルで
ある。

チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物の塩としては
、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
、リチウム塩など）、アンモニウム塩のなどような水溶
性の塩、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、バリウム
塩など）、プロ力イン塩などのような比較的水溶性の小
さい塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩、トリエチル
アミン塩、ジメチルアミン塩などのアミン塩、塩酸塩、
硫酸塩などの強酸の酸塩などの薬理的に許容される塩が
挙げられる。

チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物およびその塩
としては、具体的には以下の構造を有する化合物が例示
される。

（化合物ｌ） 工 これらのうち、特に好ましい化合物としては化合物４が
挙げられる。

また、本発明においてチアミンコバルトクロロフィリン
錯化合物およびその塩は２種以上の混合物の形で使用し
てもよい。

チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物およびその塩
のｔＪＲ製は公知の手法により行われる。具体的には特
開昭４７−３０８２５号公報、特開昭４Ｂ−１４６１７
号公報、特開昭５７−６２８８１号公報、特開昭５８−
４１８８５号公報などに記載の方法が例示される。

本発明の胃炎治療剤は注射剤、経口剤などの任意の形態
として投与可能である。

注射剤として投与する場合には、たとえば用時に注射用
蒸留水などに溶解して使用される。注射用蒸留水への溶
解は、好ましくはアルカリ性条件下で行われ、通常生理
的条件に戻してから投与される。注射剤による投与にお
いては、静脈内投与が好ましい。経口剤として投与する
場合には、カプセル剤、錠剤、散剤あるいは経口用液体
製剤などとして投与される。これら製剤は、たとえば日
本薬局方に記載された方法などの当業者に周知の方法に
従って製造することができる。

チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物およびその塩
の投与量は、年齢、症状、体重、性別、投与経路などに
よって異なるが、通常１日当りｌＯ〜２００■を１〜数
回に分けて投与することが好ましい。特に、経口投与の
場合には、通常、成人１回１’　０　＋ｗｇ程度を１日
数回投与されるが、この場合においても年齢、症状など
に応じて適宜増減できる。

〔作用・効果］ 本発明において、チアミンコバルトクロロフィリン錯化
合物およびその塩は、急性胃炎、慢性胃炎などに有効で
あり、ひいては食欲不振、前部疼痛、正帰、暖気舌苔な
どの症状を抑えることができる。。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために参考例、実施例、実
験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定され
ない。

参考例１ クロロフィリン（クロリンθ、）５．０ｇをメタノール
５００Ｉｌｌおよび氷酢酸１００１の混合溶媒に溶解す
る。別に酢酸コバルト４水塩１０．　Ｏｇをメタノール
５０ｍ１に溶解したものに３０％過酸化水素水０．７５
１１１１を加え、そして得られる溶液を先に調製したク
ロロフィリン液に５０℃で撹拌しつつ滴下する。さらに
５０°Ｃで１時間撹拌して反応を完結させる。反応混合
物から不溶物を濾去後、減圧濃縮乾固し、そして残渣を
水洗および乾燥してコバルトクロロフィリン４．１２　
ｇを得る（収率７１．４％）。

コバルトクロロフィリン４．０ｇを２８０ｍ１のメタノ
ールに溶解する。別にチアミン塩酸塩３．０ｇをメタノ
ール１８０ｍ１に溶解し且つ苛性ソーダのメタノール溶
液でｐＨ１０，０に調整した後、ここに得られる溶液を
コバルトクロロフィリンメタノール溶液に４０°Ｃ窒素
気流中で撹拌しつつ滴下する。

さらに、窒素気流中４０°Ｃで３時間撹拌する。反応混
合物から不溶物を濾去した後、減圧濃縮して粗チアミン
コバルトクロロフィリン６、１６　ｇを得る（収率１０
９．２％）。

粗チアミンコバルトクロロフィリン５．０ｇをヘンシル
アルコール５０ｍ１に熔解し、各回５０ｍ１の水で２回
洗浄し、次いでこのヘンシルアルコール溶液をシリカゲ
ルカラムに仕込み、アセトン／メタノール（３：　２）
５００ｍｌで洗浄して不純物を除去した後、メタノール
４００ｍ１で目的物区分を溶出する。溶出液を減圧１ｉ
Ｉして精製チアミンコバルトクロロフィリン６４５ｍｇ
を得る（収率１２．９％）。

セファデックスＬＨ−２０５０ｇおよびメタノールで３
ｃｍＸ３０ｃｍＯカラムを調製し、これに精製チアミン
コバルトクロロフィリン６００＋ｍｇのメタノール溶液
を載せ、メタノールで展開溶出しそして分画する。不純
物区分を除去して得られたン容出液を減圧ｆｉＩＷして
チアミンコバルトクロロフィリン３８０ｍｇを得る（収
率６３．３％）。クロロフィリン（クロリンθ、）から
の通算収率は６．３７％である。

実施例１ （経口用製剤） （＋）　　サイアミン・コバルト・クロロフィリン錯化
合物　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ（２）
直打用微粒Ｎα２０９（富士化学製）４６．６ｍｇ〔メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン　　３０％ 乳１２ｉ　　　　　　　　　　　５０％〕（３）　　結
晶セルロース　　　　　　　　　２４．０ｍｇ（４）　
　カルボキシルメチルセルロース・カルシウム４．０ｍ
ｇ （５）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．４
＋ｗｇ（１）、（３）および（４）はいずれも予め１０
０メツシユの篩に通す、この（１）、（３）、（４）と
（２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、
上記の重量割合で混合機を用いて混合する。金賞均等に
した混合末に（５）を添加して混合し、混合末を打錠、
１錠８０−ｇの錠剤（直径６．５ｍ、厚さ３ｍｍ）とし
た。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例、ポリビニルアセクールジエチルア
ミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。

製剤例２ （静脈内注射剤） （１）　　サイアミン・コバルト・クロロフィリンｔｓ
ｔ　化合物　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ（２
）　　ブドウ［１００鋤ｇ （３）生理食塩水　　　　　　　　　　　１０ｍ１（３
）に（１）と（２）を上記の重量割合で加えて撹拌し、
完全に溶解させる。この溶解液を孔径０゜４５μのメン
ブランフィルタ−を用いて濾過した後、再び孔）１０．
２０μのメンブランフィルタ−を用いて除菌濾過を行な
う。濾過液を１０ｍ１ずつ無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とする。

製剤例３ （カプセル剤） （１）　　サイアミン・コバルト・クロロフィリン錯化
合物　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ（２）　　
乳［９３５ｇ （３）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　１５ｇ上
記成分をそれぞれ秤量して合計１０００ｇを均一に混合
し、混合粉末をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇず
つ充填する。

実験例１（急性毒性） 経口、皮下および腹腔内の３経路で被検薬をラットまた
はマウスに投与して、その急性毒性を調べた。経口投与
に際しては胃ゾンテを用いて強制的に投与し、皮下投与
に際しては、マウスでは下腹部皮下に、ラットでは大腿
部皮下に注射した。

使用動物群は各用量群につき１群１０匹とした。

結果を第１表に示す。

第１表 実験例２ （１）Ｈ（１−タウロコール酸胃炎＝２４時間絶食した
ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜１９０ｇ）に各
被検薬（対照には５．０％アラビアゴム）を経口投与し
た。その３時間後に７０ｍＭ−タウロコール酸を含む１
５０ｍＭ−ＨＣｌ２を１　ｍｌ／ラットの投与ボリュー
ムで経口投与した（１群は９または１０匹）。１時間後
に層殺し、胃を摘出し１％ホルマリン溶液に浸し固定（
ホルマリン）処理した。その後、大冑に沿って開き、ガ
ラス板の上に拡げて腺胃部粘膜上に付着する出血部分を
軽く拭き取り、残る潰瘍の長さをノギスで測定した。

各ラットの潰瘍の長さの総和（ｍｍ）をエロジオン指数
として評価した。

その結果を第２表に示す。

〔以下余白〕

第２表 ン指数とした。

その結果を第３表に示す。

第３表 （２）エタノール胃炎：４８時間絶食し、かつ２４時間
絶水したウィスター系雄性ラット（体重１８０〜２００
ｇ）に各被検薬（対照には５．０％アラビアゴム）を経
口投与した。その３０分後に５０ｗ／Ｖ％エタノール溶
液７．５７　ｍｌ／ｋｇ　（３ｇ　／　ｋｇ）を経口投
与し、投与後絶食、施水下で３時間放置後層殺し、胃を
摘出しホルマリン処理をした（１群は８または９匹）。

その後、大雪に沿って胃を開きガラス板上に拡げて腺胃
部に生じたｔ員傷部の長さ（０１１１）を測定し、その
総和をもってエロジオ（３）胃粘膜ムコ多糖の定量：エ
タノール胃炎モデルラントの胃を摘出し、胃粘膜中のム
コ多糖構成成分含量を以下の方法に従い測定した（１群
は８匹）。

（ａ）へキソサミン量の測定：まず旧ｒｏｉ　らの方法
（Ｊｐｎ、　Ｊ、　Ｐｈａ＋ｖａｃｏ＋、、　３１．１
４４　（１９８１））により胃粘膜をパパイン溶液で３
７℃、２０時間インキュヘート後、その上清についてＧ
ｕｎｎａｒの方法（ＡｃｔａＣｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、
、　２．４６７　（１９４Ｂ）　）により定量した、す
なわち１１０°Ｃ，１４時間塩酸加水分解後中和し、ア
セチルアセトンを加え９０°Ｃｌ２Ｏ分加熱処理しエタ
ノールを加え最後にエーリノヒ試薬を加え５３０ｎｍの
吸光度を測定した。なお、ヘキソサミン含量は塩酸グル
コサミン量に換算して求め、１００＋ｎｇ粘膜当たりで
表した。

（ｂ）シアル酸の定量：胃粘膜をホモジ不−トシ８０’
Ｃ，１時間硫酸加水分解後Ｔ　Ｂ　Ａ法によりシアル酸
を定量した、すなわち０．２Ｍ　　Ｎａ１Ｏ，を加えた
後１％ＮａＡｓ０ｚを加え激しく撹拌後、０．６％ＴＢ
Ａを加え１５分加温し、エチレングリコールモノメチル
エーテルを加え、その上清の５５０ｎｍでの吸光度を測
定した。シアル酸含量はＮアセチルノイラミン酸量に換
算し粘膜１００ｍｇ当たりで表した。

（Ｃ）ウロン酸の定置；胃粘膜をパパイン溶液で３７°
Ｃ１４８時間インキュヘート後１％ＣＰＣ？ｆｌ／＆を
加え４　”Ｃで一晩放置した遠心後その沈澱を０．ＯＩ
Ｎ　　ＮａＯＨで溶解後Ｂｉｔｔｅｒ　ａｎｄ　Ｍｕｉ
ｒの方法〔Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　４．３３
０　（１９６２）　）に準じ硫酸カルバゾール法により
定量した、すなわちホウ酸ナトリウムの濃硫酸溶液に水
冷しながら上記の溶液を重層させ、混合後１０分間加熱
した。水冷後カルバゾール溶液を加え再び１５分間加熱
し、放冷後５３０ｎｍの吸光度を測定しウロン酸含量を
求めた。なおグルクロン酸を標準として用いた。

その結果を第４表に示す。

〔以下余白〕

本発明化合物は胃粘膜ムコ多糖構成成分（ヘキソサミン
、ウロン酸、シアル酸）の減少を抑え、正常レヘルを維
持させる働きを有した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物および
   その塩から選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分
   とする胃炎治療剤。
2. （２）チアミンコバルトクロロフィリン錯化合物が一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である請求項（１）記載の胃炎治療
   剤。