JPH04230223A - ソマトスタチン吸収改善医薬組成物、その製法および用途 - Google Patents
ソマトスタチン吸収改善医薬組成物、その製法および用途Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ソマトスタチンと吸
収促進剤を含みソマトスタチンの生物学的利用能が改善
された医薬組成物、およびソマトスタチンおよび吸収促
進剤の平行投与に関するものである。
収促進剤を含みソマトスタチンの生物学的利用能が改善
された医薬組成物、およびソマトスタチンおよび吸収促
進剤の平行投与に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】この発明は、ソマトスタチンおよび式Ｉ
【化２】
［式中、Ｒ１はαまたはβ−ＯＨである］で示されるコ
ラン酸少なくとも１種を含有する医薬組成物を提供する
。別の態様として、この発明は、式Ｉで示されるコラン
酸を平行投与することからなる、ソマトスタチンの粘膜
経由吸収の改善法を提供する。
ラン酸少なくとも１種を含有する医薬組成物を提供する
。別の態様として、この発明は、式Ｉで示されるコラン
酸を平行投与することからなる、ソマトスタチンの粘膜
経由吸収の改善法を提供する。
【０００３】天然のソマトスタチンはこの発明の対象化
合物の１種であり、下記構造をもつテトラデカペプチド
である。
合物の１種であり、下記構造をもつテトラデカペプチド
である。
【化３】
このホルモンは、視床下部の腺および他の臓器例えばＧ
Ｉ（消化）管で産生され、ＧＲＰ（ｑ．ｖ．グルコース
調節蛋白質）と共に、下垂体成長ホルモン放出の神経調
節を仲介する。ソマトスタチンは、下垂体による成長ホ
ルモン（ＧＨ）放出の抑制のほかに、中枢および末梢神
経、消化器官および血管平滑筋を含む数々の系の強い阻
害剤である。またインシュリンおよびグルカゴンの放出
を抑制する。「ソマトスタチン」の語は、その類縁体お
よび誘導体を含むものとする。誘導体および類縁体は、
１種以上のアミノ酸単位が除去され、および／または１
種以上の他のアミノ酸基（複数も可）で置きかえられ、
および／または１種以上の官能基が１種以上の他の官能
基により置きかえられ、および／または１種以上の基が
１種または数種の等配電子（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）基に
より置きかえられた直鎖、架橋または環状ポリペプチド
を包含する。 一般に、この語は、非修飾ソマトスタチンペプチドと定
性的に類似する作用を示す、生物活性ペプチドのすべて
の修飾誘導体を含む。したがって、ソマトスタチンの作
動体類似化合物は、生理作用の調節に対する天然ソマト
スタチンの効果の置換に有用である。これらの中のある
ものは、例えば生物学的利用能および作用時間等におけ
る改善を示す。しかし、従来非経口以外、例えば経口で
有効なソマトスタチン治療用組成物についての臨床的証
拠はほとんど発表されていない。
Ｉ（消化）管で産生され、ＧＲＰ（ｑ．ｖ．グルコース
調節蛋白質）と共に、下垂体成長ホルモン放出の神経調
節を仲介する。ソマトスタチンは、下垂体による成長ホ
ルモン（ＧＨ）放出の抑制のほかに、中枢および末梢神
経、消化器官および血管平滑筋を含む数々の系の強い阻
害剤である。またインシュリンおよびグルカゴンの放出
を抑制する。「ソマトスタチン」の語は、その類縁体お
よび誘導体を含むものとする。誘導体および類縁体は、
１種以上のアミノ酸単位が除去され、および／または１
種以上の他のアミノ酸基（複数も可）で置きかえられ、
および／または１種以上の官能基が１種以上の他の官能
基により置きかえられ、および／または１種以上の基が
１種または数種の等配電子（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）基に
より置きかえられた直鎖、架橋または環状ポリペプチド
を包含する。 一般に、この語は、非修飾ソマトスタチンペプチドと定
性的に類似する作用を示す、生物活性ペプチドのすべて
の修飾誘導体を含む。したがって、ソマトスタチンの作
動体類似化合物は、生理作用の調節に対する天然ソマト
スタチンの効果の置換に有用である。これらの中のある
ものは、例えば生物学的利用能および作用時間等におけ
る改善を示す。しかし、従来非経口以外、例えば経口で
有効なソマトスタチン治療用組成物についての臨床的証
拠はほとんど発表されていない。
【０００４】好ましい既知ソマトスタチン類は
【化４】
［各化合物ａ）−ｉ）中、＊で記されたアミノ酸間に架
橋がある。］である。他に意図されたソマトスタチン類
は
橋がある。］である。他に意図されたソマトスタチン類
は
【化５】
［上記アミノ酸中、＊で記されたアミノ酸間に架橋があ
る。］を含む。
る。］を含む。
【０００５】具体的化合物を含む全ての上記刊行物の内
容を、ここに引用して本書に包含させる。誘導体の語は
、糖残基を結合する対応誘導体も含む。ソマトスタチン
が糖残基を結合する場合、これはＮ−末端アミノ基およ
び／またはペプチド部位鎖中に存在する少なくとも１種
のアミノ酸基と結合するのが好ましく、Ｎ−末端アミノ
酸基に結合するのがより好ましい。上記化合物およびそ
れらの製法は例えば国際出願８８／０２７５６号に記載
されている。オクトレオチド誘導体の語はＣｙｓ残基間
に架橋を有する
容を、ここに引用して本書に包含させる。誘導体の語は
、糖残基を結合する対応誘導体も含む。ソマトスタチン
が糖残基を結合する場合、これはＮ−末端アミノ基およ
び／またはペプチド部位鎖中に存在する少なくとも１種
のアミノ酸基と結合するのが好ましく、Ｎ−末端アミノ
酸基に結合するのがより好ましい。上記化合物およびそ
れらの製法は例えば国際出願８８／０２７５６号に記載
されている。オクトレオチド誘導体の語はＣｙｓ残基間
に架橋を有する
【化６】
部分を含むものである。
【０００６】誘導体は、Ｎα−［α−グルコシル−（１
−４−デオキシフルクトシル）］−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−
ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールお
よびＮα−［β−デオキシフルクトシル］−ＤＰｈｅ−
Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｓｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−
Ｔｈｒ−オール（それぞれ−Ｃｙｓ−部分間に架橋を有
する）が特に好ましく、酢酸塩の形で、上記出願のそれ
ぞれ実施例２および１に記載されるものが好ましい。ソ
マトスタチンは例えば遊離形、塩形またはその複合体形
で存在することができる。酸付加塩は、例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸で形成することができる。酸付
加塩は例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。複合体は無機
物質例えばＣａ−およびＺｎ−塩のような無機塩または
水酸化物および／またはポリマー有機物質の付加により
ソマトスタチン類から形成される。酢酸塩は上記製剤の
好ましい塩である。パモ酸塩も有用である。パモ酸塩は
例えばエンボニック酸（パモ酸）と例えば遊離塩基の形
のオクトレオチドとの反応による通常の方法で得ること
ができる。パモ酸オクトレオチドは英国特許出願ＧＢ２
，２３４，８９６Ａの実施例１０に記載されている。反
応は例えば室温において、極性溶媒中で行われる。
−４−デオキシフルクトシル）］−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−
ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールお
よびＮα−［β−デオキシフルクトシル］−ＤＰｈｅ−
Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｓｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−
Ｔｈｒ−オール（それぞれ−Ｃｙｓ−部分間に架橋を有
する）が特に好ましく、酢酸塩の形で、上記出願のそれ
ぞれ実施例２および１に記載されるものが好ましい。ソ
マトスタチンは例えば遊離形、塩形またはその複合体形
で存在することができる。酸付加塩は、例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸で形成することができる。酸付
加塩は例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。複合体は無機
物質例えばＣａ−およびＺｎ−塩のような無機塩または
水酸化物および／またはポリマー有機物質の付加により
ソマトスタチン類から形成される。酢酸塩は上記製剤の
好ましい塩である。パモ酸塩も有用である。パモ酸塩は
例えばエンボニック酸（パモ酸）と例えば遊離塩基の形
のオクトレオチドとの反応による通常の方法で得ること
ができる。パモ酸オクトレオチドは英国特許出願ＧＢ２
，２３４，８９６Ａの実施例１０に記載されている。反
応は例えば室温において、極性溶媒中で行われる。
【０００７】ソマトスタチンは例えば過剰のＧＨ−分泌
からなるかまたはそれを伴なう病因による疾患のような
薬物の長期投与が考えられる疾患の処置、例えば先端巨
大症の処置に対する使用、胃腸疾患の処置、例えば消化
性潰瘍、腸壁、膵臓壁フィステル、刺激性腸疾患、ダン
ピング症候群、漿液性下痢症候群、急性膵炎および胃腸
病内分泌腫瘍（例えばビポーマ、ＧＲＦオーマ、グルカ
ゴノーマ、インスリノーマ、ガストリノーマおよび癌様
腫瘍）および胃腸出血、肺癌および糖尿病に関する合併
症の処置に対する使用が適応する。さらに、ソマトスタ
チンは例えばリュウマチ性関節炎のような関節炎症状の
処置が適応する。ときどきソマトスタチンを投与する療
法の副作用としては、少なくともオクトレオチドに対し
ては、症候性胆石生成が観察されてきた。しかしながら
、これらの胆石またはそれらの組成物の生成のメカニズ
ムを公表したものはほとんどなかった。
からなるかまたはそれを伴なう病因による疾患のような
薬物の長期投与が考えられる疾患の処置、例えば先端巨
大症の処置に対する使用、胃腸疾患の処置、例えば消化
性潰瘍、腸壁、膵臓壁フィステル、刺激性腸疾患、ダン
ピング症候群、漿液性下痢症候群、急性膵炎および胃腸
病内分泌腫瘍（例えばビポーマ、ＧＲＦオーマ、グルカ
ゴノーマ、インスリノーマ、ガストリノーマおよび癌様
腫瘍）および胃腸出血、肺癌および糖尿病に関する合併
症の処置に対する使用が適応する。さらに、ソマトスタ
チンは例えばリュウマチ性関節炎のような関節炎症状の
処置が適応する。ときどきソマトスタチンを投与する療
法の副作用としては、少なくともオクトレオチドに対し
ては、症候性胆石生成が観察されてきた。しかしながら
、これらの胆石またはそれらの組成物の生成のメカニズ
ムを公表したものはほとんどなかった。
【０００８】前に記載した式Ｉのコラン酸およびそれら
の医薬上許容可能な塩は一般的にそれ自体既知である。 ７α−ヒドロキシル基を有する化合物はメルク・インデ
ックス、第９版（１９７６年）モノグラフ番号２０１０
号に記載されており、ケノデオキシコール酸として示さ
れている。７β−ヒドロキシル基を有する化合物はウル
ソデオキシコール酸として示され、モノグラフ番号９５
５１号に記載されている。両コラン酸は天然物で、どち
らか単独または好ましくは組み合わせてダイジェスティ
ブ・ディジージズ（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓ
ｅｓ）消化器病およびサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、
第３１巻、第１０号、第１０３２−１０４０頁（１９８
６年）、ディ・メディツィニシェ・ベルト（Ｄｉｅ Ｍ
ｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｗｅｌｔ）、第４５巻、第１
４８９−１４９５頁（１９８７年）、グート（Ｇｕｔ）
、第２８巻、第１０号、１９８７年１０月、第Ａ．１３
６０頁に記載されたようなコレステリン胆石溶解処置が
医薬的に適応する。コラン酸は経口投与する。
の医薬上許容可能な塩は一般的にそれ自体既知である。 ７α−ヒドロキシル基を有する化合物はメルク・インデ
ックス、第９版（１９７６年）モノグラフ番号２０１０
号に記載されており、ケノデオキシコール酸として示さ
れている。７β−ヒドロキシル基を有する化合物はウル
ソデオキシコール酸として示され、モノグラフ番号９５
５１号に記載されている。両コラン酸は天然物で、どち
らか単独または好ましくは組み合わせてダイジェスティ
ブ・ディジージズ（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓ
ｅｓ）消化器病およびサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、
第３１巻、第１０号、第１０３２−１０４０頁（１９８
６年）、ディ・メディツィニシェ・ベルト（Ｄｉｅ Ｍ
ｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｗｅｌｔ）、第４５巻、第１
４８９−１４９５頁（１９８７年）、グート（Ｇｕｔ）
、第２８巻、第１０号、１９８７年１０月、第Ａ．１３
６０頁に記載されたようなコレステリン胆石溶解処置が
医薬的に適応する。コラン酸は経口投与する。
【０００９】「ドラッグ・エバリュエーション（Ｄｒｕ
ｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」（６版、イリノイ州シカ
ゴ、アメリカン・メディカル・アソシエーション）中の
データによると、胆石処置のための１日用量はケノデオ
キシコール酸の場合約１０００ｍｇ／体重７５ｋｇ／日
であり、ウルソデオキシコール酸の場合１２００−１５
００ｍｇ／体重７５ｋｇ／である。「ザ・ファーマコロ
ジカル・ベーシス・オブ・セラピュティックス（Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（英語版、グットマン
アンドギルマン、パーガモンプレス）によると、胆石の
溶解はケノデオキシコール酸およびウルソデオキシコー
ル酸の組合わせを低い用量、例えば５ｍｇ／体重ｋｇ／
日すなわち３７５ｍｇ／体重７５ｋｇ／日の各化合物の
投与して行なわれる（９３１頁）。
ｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」（６版、イリノイ州シカ
ゴ、アメリカン・メディカル・アソシエーション）中の
データによると、胆石処置のための１日用量はケノデオ
キシコール酸の場合約１０００ｍｇ／体重７５ｋｇ／日
であり、ウルソデオキシコール酸の場合１２００−１５
００ｍｇ／体重７５ｋｇ／である。「ザ・ファーマコロ
ジカル・ベーシス・オブ・セラピュティックス（Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（英語版、グットマン
アンドギルマン、パーガモンプレス）によると、胆石の
溶解はケノデオキシコール酸およびウルソデオキシコー
ル酸の組合わせを低い用量、例えば５ｍｇ／体重ｋｇ／
日すなわち３７５ｍｇ／体重７５ｋｇ／日の各化合物の
投与して行なわれる（９３１頁）。
【００１０】ペプチド類について一般的に知られている
ように、適当かつ有効なソマトスタチン投与剤形の開発
に際しては多数の問題が生じた。ソマトスタチンはペプ
チドであるため、経口投与すると消化液により容易に分
解する。さらに、胃、腸、口腔、鼻、直腸の何れにおい
ても、体内粘膜を通る輸送は効率が悪い。この理由から
、ソマトスタチン類は非経口でひとに投与されてきた。 周知の非経口投与の欠点にも拘らずそれ以外の商品化さ
れた投与経路はなかった。「ガストロエンテロロジー（
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」９６巻５号（２
部）Ａ５８０頁（１９８９年）（論文要約）によると、
特定のソマトスタチンであるサンドスタチン（オクトレ
オチド）による長期治療の影響で生成した胆石を、さら
にオクトレオチド投与をしながらウルソデオキシコール
酸で処置して１名の患者で胆石溶解を生じた。ソマトス
タチンは既知用量である約４５μｇを非経口投与し、ウ
ルソデオキシコール酸は経口投与で、したがってソマト
スタチンをウルソおよび／またはケノデオキシコール酸
と配合した医薬組成物は投与されていない。
ように、適当かつ有効なソマトスタチン投与剤形の開発
に際しては多数の問題が生じた。ソマトスタチンはペプ
チドであるため、経口投与すると消化液により容易に分
解する。さらに、胃、腸、口腔、鼻、直腸の何れにおい
ても、体内粘膜を通る輸送は効率が悪い。この理由から
、ソマトスタチン類は非経口でひとに投与されてきた。 周知の非経口投与の欠点にも拘らずそれ以外の商品化さ
れた投与経路はなかった。「ガストロエンテロロジー（
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」９６巻５号（２
部）Ａ５８０頁（１９８９年）（論文要約）によると、
特定のソマトスタチンであるサンドスタチン（オクトレ
オチド）による長期治療の影響で生成した胆石を、さら
にオクトレオチド投与をしながらウルソデオキシコール
酸で処置して１名の患者で胆石溶解を生じた。ソマトス
タチンは既知用量である約４５μｇを非経口投与し、ウ
ルソデオキシコール酸は経口投与で、したがってソマト
スタチンをウルソおよび／またはケノデオキシコール酸
と配合した医薬組成物は投与されていない。
【００１１】この発明によると、驚くべきことに、前述
の両コラン酸すなわち一方または両者を配合して、例え
ば低用量で粘膜例えば胃腸管を通るソマトスタチンの吸
収改善を目的として使用できることが見出された。これ
は下記の実験で示される。ウイスターラット（体重約３
００ｇ）を１２時間絶食させ、ウレタン麻酔（０．７ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔内２回投与）した。開腹し、胃腸管特に空
腸を露出可能とした。この発明の医薬組成物または対照
としてソマトスタチン、または胃腸管粘膜からの例えば
サーモンカルシトニンまたはインシュリンの吸収改善の
ため配合できることが知られている吸収増強剤タウロコ
ール酸ナトリウムとソマトスタチンの組合わせの各溶液
を胃腸管例えば空腸に注射した。血液試料（例えば１ｍ
ｌ）を投与後２０分、１時間および２時間に大静脈から
とり、遠心し、ラジオイムノアッセイによる常法によっ
て血漿ソマトスタチン濃度を測定する。対照的生物学的
利用能（ＡＵＣｏ２＝２時間の曲線下面積）を測定し下
表に示す結果を得た。表中、ＡＵＣはｎｇ／ｍｌ時で表
わし、Ｃｍａｘはｎｇ／ｍｌで示す。
の両コラン酸すなわち一方または両者を配合して、例え
ば低用量で粘膜例えば胃腸管を通るソマトスタチンの吸
収改善を目的として使用できることが見出された。これ
は下記の実験で示される。ウイスターラット（体重約３
００ｇ）を１２時間絶食させ、ウレタン麻酔（０．７ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔内２回投与）した。開腹し、胃腸管特に空
腸を露出可能とした。この発明の医薬組成物または対照
としてソマトスタチン、または胃腸管粘膜からの例えば
サーモンカルシトニンまたはインシュリンの吸収改善の
ため配合できることが知られている吸収増強剤タウロコ
ール酸ナトリウムとソマトスタチンの組合わせの各溶液
を胃腸管例えば空腸に注射した。血液試料（例えば１ｍ
ｌ）を投与後２０分、１時間および２時間に大静脈から
とり、遠心し、ラジオイムノアッセイによる常法によっ
て血漿ソマトスタチン濃度を測定する。対照的生物学的
利用能（ＡＵＣｏ２＝２時間の曲線下面積）を測定し下
表に示す結果を得た。表中、ＡＵＣはｎｇ／ｍｌ時で表
わし、Ｃｍａｘはｎｇ／ｍｌで示す。
【００１２】
第Ａ表（ＳＥＭ＝平
均値からの標準誤差）ＮａＣｌ（０．９％ｗ／ｖ）溶液
ＡＵＣｏ２ Ｃｍａｘ
生物学的利用能０．５ｍｌ投与 中央値 平均
値 ＳＥＭ 平均値 ＳＥＭ 相
対％オクトレオチド ２．０６ ２．２６
０．４６ ２．２３ ０
．５５ １００％１００μｇ（レファレンス
） オクトレオチド ８０．７８ ８４．２６
２１．２９ ６３．７６ １８．
４８ ３９２１．３６１００μｇ＋ケノデオキ シコール酸５ｍｇ オクトレオチド ８．３５ １０．３３
２．９４ １０．７６ ２．９
８ ４０５．３９１００μｇ＋ウルソデオ キシコール酸５ｍｇ オクトレオチド ２．９１ ５．４０
２．２２ ４．０２ １．４
７ １４１．２６１００μｇ＋タウロコ ール酸ナトリウム５ｍｇ
均値からの標準誤差）ＮａＣｌ（０．９％ｗ／ｖ）溶液
ＡＵＣｏ２ Ｃｍａｘ
生物学的利用能０．５ｍｌ投与 中央値 平均
値 ＳＥＭ 平均値 ＳＥＭ 相
対％オクトレオチド ２．０６ ２．２６
０．４６ ２．２３ ０
．５５ １００％１００μｇ（レファレンス
） オクトレオチド ８０．７８ ８４．２６
２１．２９ ６３．７６ １８．
４８ ３９２１．３６１００μｇ＋ケノデオキ シコール酸５ｍｇ オクトレオチド ８．３５ １０．３３
２．９４ １０．７６ ２．９
８ ４０５．３９１００μｇ＋ウルソデオ キシコール酸５ｍｇ オクトレオチド ２．９１ ５．４０
２．２２ ４．０２ １．４
７ １４１．２６１００μｇ＋タウロコ ール酸ナトリウム５ｍｇ
【００１３】タウロコール酸ナトリウムを含む溶液はレ
ファレンス（改良係数＝１．４）に対して僅かしかオク
トレオチド生物学的利用能の改良を示さないが、ウルソ
デオキシコール酸、特にケノデオキシコール酸の溶液は
それぞれ約４および３９のかなり良い改良係数を示した
。すなわち本発明は同様なソマトスタチンの投与経路と
同じ粘膜経由、特に経口経路を経る式Ｉのコラン酸の投
与を提供する。本発明は好ましくはソマトスタチン、特
にオクトレオチドまたはその誘導体、ケノデオキシコー
ル酸および／またはウルソデオキシコール酸および／ま
たはそれらの医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を提
供する。別の態様として、本発明はソマトスタチンおよ
び吸収促進剤の処理からなる本発明の医薬組成物の製造
方法を提供する。コラン酸は例えば前駆体としてまたは
例えばアルカリ金属塩のような塩として任意の医薬上許
容可能な条件で処理することができる。
ファレンス（改良係数＝１．４）に対して僅かしかオク
トレオチド生物学的利用能の改良を示さないが、ウルソ
デオキシコール酸、特にケノデオキシコール酸の溶液は
それぞれ約４および３９のかなり良い改良係数を示した
。すなわち本発明は同様なソマトスタチンの投与経路と
同じ粘膜経由、特に経口経路を経る式Ｉのコラン酸の投
与を提供する。本発明は好ましくはソマトスタチン、特
にオクトレオチドまたはその誘導体、ケノデオキシコー
ル酸および／またはウルソデオキシコール酸および／ま
たはそれらの医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を提
供する。別の態様として、本発明はソマトスタチンおよ
び吸収促進剤の処理からなる本発明の医薬組成物の製造
方法を提供する。コラン酸は例えば前駆体としてまたは
例えばアルカリ金属塩のような塩として任意の医薬上許
容可能な条件で処理することができる。
【００１４】医薬組成物は、通常の方法、所望ならば、
例えば鼻内、直腸または好ましくは経口のような特に意
図した投与経路に適当な賦形剤を使って製造することが
できる。組成物は水を含まず、固体状態であるのが好ま
しい。本発明は特に鼻内、直腸および経口投与用医薬組
成物に関する。組成物は、例えばカプセル、錠剤、座剤
、飛散性散剤のような粘膜経由投与用の通常の形にする
通常の技術により製造することができる。式Ｉのコラン
酸は存在する唯一の胆汁塩であることが好ましい。使用
すべきソマトスタチンの正確な用量は、通常の動物また
は臨床的研究により確定することができる。例えば、用
量は既知治療効果をもつ他の剤形と比較した生物学的利
用能研究により確定することができ、その用量は、例え
ば非経口投与における治療有効レベルに対応する定常状
態の薬物レベルを生ずるように選択する。本発明の組成
物では、コラン酸の用量は広範囲内で選択することがで
き、低用量ではコラン酸がソマトスタチンの吸収を促進
する効果を示し、高用量では、コラン酸酸が付加的に胆
石を溶解する効果を有する。これらの両端限定間の用量
で、コラン酸は驚くべきことに胆石形成を阻害し、すな
わち胆石予防効果を有する。
例えば鼻内、直腸または好ましくは経口のような特に意
図した投与経路に適当な賦形剤を使って製造することが
できる。組成物は水を含まず、固体状態であるのが好ま
しい。本発明は特に鼻内、直腸および経口投与用医薬組
成物に関する。組成物は、例えばカプセル、錠剤、座剤
、飛散性散剤のような粘膜経由投与用の通常の形にする
通常の技術により製造することができる。式Ｉのコラン
酸は存在する唯一の胆汁塩であることが好ましい。使用
すべきソマトスタチンの正確な用量は、通常の動物また
は臨床的研究により確定することができる。例えば、用
量は既知治療効果をもつ他の剤形と比較した生物学的利
用能研究により確定することができ、その用量は、例え
ば非経口投与における治療有効レベルに対応する定常状
態の薬物レベルを生ずるように選択する。本発明の組成
物では、コラン酸の用量は広範囲内で選択することがで
き、低用量ではコラン酸がソマトスタチンの吸収を促進
する効果を示し、高用量では、コラン酸酸が付加的に胆
石を溶解する効果を有する。これらの両端限定間の用量
で、コラン酸は驚くべきことに胆石形成を阻害し、すな
わち胆石予防効果を有する。
【００１５】コラン酸の量が吸収促進および付加的に胆
石予防効果を有するように選択された本発明の組成物が
最も好ましい。本発明の組成物はサンドスタチン組成物
のより好便な投与方法の可能性を開いた。組成物はソマ
トスタチンの治療日用量および吸収促進および好ましく
は付加的な胆石予防効果のためのコラン酸の日用量は同
一用量単位に含まれるように製剤するのが好ましい。し
かしながら、本発明はソマトスタチンおよびコラン酸の
日用量が別個の製剤であるが、直腸、鼻内または経口の
いずれにせよ同一粘膜経由経路で両方とも投与され得る
製剤に関する。したがって、本発明はソマトスタチン適
応療法における同一粘膜経由経路、好ましくは経口経路
による同時、別個または連続使用用組み合わせ製剤とし
て、式Ｉで示されるコラン酸の単位用量およびソマトス
タチンの単位用量を含むパッケージを提供する。
石予防効果を有するように選択された本発明の組成物が
最も好ましい。本発明の組成物はサンドスタチン組成物
のより好便な投与方法の可能性を開いた。組成物はソマ
トスタチンの治療日用量および吸収促進および好ましく
は付加的な胆石予防効果のためのコラン酸の日用量は同
一用量単位に含まれるように製剤するのが好ましい。し
かしながら、本発明はソマトスタチンおよびコラン酸の
日用量が別個の製剤であるが、直腸、鼻内または経口の
いずれにせよ同一粘膜経由経路で両方とも投与され得る
製剤に関する。したがって、本発明はソマトスタチン適
応療法における同一粘膜経由経路、好ましくは経口経路
による同時、別個または連続使用用組み合わせ製剤とし
て、式Ｉで示されるコラン酸の単位用量およびソマトス
タチンの単位用量を含むパッケージを提供する。
【００１６】上記単位用量は本発明の医薬組成物に類似
の方法で製造することができる。通常、組成物は単位投
与形であるかまたは分割またはそれぞれソマトスタチン
例えば３５ｍｇ以下を含むのが好ましい複数単位用量と
して投与することができ、正確な量は例えば活性成分、
処置すべき病気の型および投与の様式により異なる。使
用したソマトスタチンがオクトレオチドまたはバプレオ
チドである場合、単位投与形あたり１−１０ｍｇ使用す
るのが好ましい。単位投与形は使用したソマトスタチン
の吸収促進効果をもつコラン酸類の１種または両方の混
合物を５−５００含有するのが好ましく、２５０ｍｇ以
下含むのが好ましい。付加的に有効な胆石予防で単位用
量は、その日用量は１５００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ
以下であるような量のコラン酸を含み得る。ウルソ−お
よびケノデオキシコール酸の組合わせを使用した場合、
用量形は例えば１０００ｍｇ／日以下、例えば各成分の
４００ｍｇ／日以下の日用量を含む。本発明は次の医薬
組成物により示される。
の方法で製造することができる。通常、組成物は単位投
与形であるかまたは分割またはそれぞれソマトスタチン
例えば３５ｍｇ以下を含むのが好ましい複数単位用量と
して投与することができ、正確な量は例えば活性成分、
処置すべき病気の型および投与の様式により異なる。使
用したソマトスタチンがオクトレオチドまたはバプレオ
チドである場合、単位投与形あたり１−１０ｍｇ使用す
るのが好ましい。単位投与形は使用したソマトスタチン
の吸収促進効果をもつコラン酸類の１種または両方の混
合物を５−５００含有するのが好ましく、２５０ｍｇ以
下含むのが好ましい。付加的に有効な胆石予防で単位用
量は、その日用量は１５００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ
以下であるような量のコラン酸を含み得る。ウルソ−お
よびケノデオキシコール酸の組合わせを使用した場合、
用量形は例えば１０００ｍｇ／日以下、例えば各成分の
４００ｍｇ／日以下の日用量を含む。本発明は次の医薬
組成物により示される。
【００１７】
【実施例】実施例１
経口適用用カプセル
オクトレオチド ２．３ｍ
ｇ＊（ソマトスタチン２ｍｇと等量）ケノデオキシコー
ル酸 １５０ｍｇ微晶質セルロース
１００ｍｇ乳糖
５０ｍｇ＊酢酸
塩 実施例２ 直腸適用用座剤 オクトレオチド ５．８ｍ
ｇ＊（ソマトスタチン５ｍｇと等量）無水くえん酸
０．７８くえん酸三ナト
リウム ０．５０−水和物 マンニトール ４８．６５
１ケノデオキシコール酸 １５０．０座剤基剤Ａ
＊＊ １３００．０
計 １５００．０ｍｇ＊酢酸塩 ＊＊ウイテプソール（商標）Ｈ．１２、直鎖（Ｃ１０−
１８）脂肪酸グリセリド、融点範囲３２−３３．５°、
固化範囲２９−３３℃、ダイナミット・ノベル、ドイツ
から得られる。
ｇ＊（ソマトスタチン２ｍｇと等量）ケノデオキシコー
ル酸 １５０ｍｇ微晶質セルロース
１００ｍｇ乳糖
５０ｍｇ＊酢酸
塩 実施例２ 直腸適用用座剤 オクトレオチド ５．８ｍ
ｇ＊（ソマトスタチン５ｍｇと等量）無水くえん酸
０．７８くえん酸三ナト
リウム ０．５０−水和物 マンニトール ４８．６５
１ケノデオキシコール酸 １５０．０座剤基剤Ａ
＊＊ １３００．０
計 １５００．０ｍｇ＊酢酸塩 ＊＊ウイテプソール（商標）Ｈ．１２、直鎖（Ｃ１０−
１８）脂肪酸グリセリド、融点範囲３２−３３．５°、
固化範囲２９−３３℃、ダイナミット・ノベル、ドイツ
から得られる。
【００１８】実施例３
【００１９】粉末を鼻孔あたり約６ｍｇの量でスプレイ
する。１日４回投与した場合、オクトレオチドの用量は
治療目的に充分である。オクトレオチドのかわりに他の
ソマトスタチンでも製剤化することができる。ケノデオ
キシコール酸のかわりに、ウルソデオキシコール酸を同
一量使用することができる。
する。１日４回投与した場合、オクトレオチドの用量は
治療目的に充分である。オクトレオチドのかわりに他の
ソマトスタチンでも製剤化することができる。ケノデオ
キシコール酸のかわりに、ウルソデオキシコール酸を同
一量使用することができる。
Claims (16)
- 【請求項１】 胆石排出、防止または寸法減少作用を
もつ吸収促進剤を含み、ラットの空腸に投与したとき、
吸収促進剤を含まない同一組成物の少なくとも４００％
の相対的ソマトスタチン生物学的利用能を示す、ソマト
スタチン医薬組成物。 - 【請求項２】 ソマトスタチンおよび式Ｉ【化１】 ［式中、Ｒ１はαまたはβ−ＯＨである］で示されるコ
ラン酸少なくとも１種を含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 式Ｉのコラン酸がウルソデオキシコー
ル酸である、請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 式Ｉのコラン酸がケノデオキシコール
酸である、請求項２記載の組成物。 - 【請求項５】 ソマトスタチンがオクトレオチドであ
る、請求項１−４の何れか１項記載の組成物。 - 【請求項６】 鼻内、直腸または経口投与用である、
請求項１−５の何れか１項記載の組成物。 - 【請求項７】 用量単位当り３５ｍｇ以下のソマトス
タチンを含有する、請求項１−６の何れか１項記載の組
成物。 - 【請求項８】 用量単位当り１−１０ｍｇのオクトレ
オチドを含有する、請求項１−７の何れか１項記載の組
成物。 - 【請求項９】 用量単位当り５−５００ｍｇのコラン
酸化合物を含有する、請求項２−８の何れか１項記載の
組成物。 - 【請求項１０】 固体状態である、請求項２−１３の
何れか１項記載の組成物。 - 【請求項１１】 ソマトスタチンと吸収促進剤を処理
することからなる、請求項２−１０の何れか１項記載の
医薬組成物の製造法。 - 【請求項１２】 ソマトスタチンの生物学的利用能の
改善またはソマトスタチンの副作用による胆石生成の阻
害のための、請求項２記載の式Ｉで示されるコラン酸の
使用。 - 【請求項１３】 ソマトスタチンと同一の粘膜経由経
路による、請求項２記載の式Ｉで示されるコラン酸の投
与。 - 【請求項１４】 経口による、請求項１３記載の投与
。 - 【請求項１５】 ソマトスタチン適応療法における同
一粘膜経由経路による同時、別個または連続使用用組合
せ製剤として、請求項２記載の式Ｉで示されるコラン酸
の単位用量およびソマトスタチンの単位用量を含むパッ
ケージ。 - 【請求項１６】 単位用量の経口適用のための請求項
１５記載のパッケージ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909013448A GB9013448D0 (en) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
| GB9013448 | 1990-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230223A true JPH04230223A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=10677720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3143095A Pending JPH04230223A (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | ソマトスタチン吸収改善医薬組成物、その製法および用途 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462071B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04230223A (ja) |
| KR (1) | KR920000323A (ja) |
| AU (1) | AU7833191A (ja) |
| CA (1) | CA2044511A1 (ja) |
| CH (1) | CH683069A5 (ja) |
| DE (1) | DE4119062A1 (ja) |
| ES (1) | ES2067906T3 (ja) |
| FI (1) | FI912868A (ja) |
| FR (1) | FR2663227B1 (ja) |
| GB (2) | GB9013448D0 (ja) |
| HU (1) | HUT59007A (ja) |
| IE (1) | IE912010A1 (ja) |
| IL (1) | IL98477A0 (ja) |
| IT (1) | IT1297205B1 (ja) |
| LU (1) | LU87952A1 (ja) |
| NO (1) | NO912271L (ja) |
| NZ (1) | NZ238522A (ja) |
| PT (1) | PT97964A (ja) |
| TW (1) | TW226332B (ja) |
| ZA (1) | ZA914583B (ja) |
Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO1995003818A1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Teijin Limited | Poudre permettant l'administration par voie nasale d'un medicament peptidique ou proteique |
| WO1997006813A1 (fr) * | 1995-08-15 | 1997-02-27 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique |
| WO2003037256A3 (en) * | 2001-11-01 | 2004-01-08 | Charles W Young | Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation |
| JP2009517409A (ja) * | 2005-12-01 | 2009-04-30 | フリンダーズ テクノロジーズ ピーティワイ リミテッド | 膵炎を予防および／または治療するための方法および組成物 |
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| GB9203769D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9417524D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
| MXPA02010316A (es) * | 2000-04-19 | 2005-04-19 | Borody Thomas J | Terapia novedosa para los trastornos asociados con la hiperlipidemia. |
| ES2481671T3 (es) * | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
| JP5623406B2 (ja) | 2008-09-17 | 2014-11-12 | キアズマ インコーポレイテッド | 医薬組成物および関連する送達方法 |
| GB0817969D0 (en) * | 2008-10-01 | 2008-11-05 | Axcess Ltd | Pharmaceutical composition |
| AU2016215350B2 (en) | 2015-02-03 | 2021-11-25 | Amryt Endo, Inc. | Method of treating diseases |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
| NL8701143A (nl) * | 1986-05-27 | 1987-12-16 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten. |
| JPS632932A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| HU203204B (en) * | 1987-09-15 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid |
-
1990
- 1990-06-15 GB GB909013448A patent/GB9013448D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-03 HU HU911849A patent/HUT59007A/hu unknown
- 1991-06-10 DE DE4119062A patent/DE4119062A1/de not_active Withdrawn
- 1991-06-11 GB GB9112509A patent/GB2244918B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-06-17 IT IT91RM000430A patent/IT1297205B1/it active IP Right Grant
- 1991-06-18 TW TW080104684A patent/TW226332B/zh active
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