HUT59007A - Process for producing novel pharmaceutical preparations of improved absorption containing somatostatine - Google Patents
Process for producing novel pharmaceutical preparations of improved absorption containing somatostatine Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59007A HUT59007A HU911849A HU184991A HUT59007A HU T59007 A HUT59007 A HU T59007A HU 911849 A HU911849 A HU 911849A HU 184991 A HU184991 A HU 184991A HU T59007 A HUT59007 A HU T59007A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- somatostatin
- acid
- formula
- gallstones
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás tökéletesebben felszívódó, hatóanyagként szomatosztatint tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására. E készítmények lehetővé teszik a szomatosztatin fokozott biológiai hasznosulását. Az új készítmények a szomatosztatinon kívül felszívódást elősegítő anyagot tartalmaznak. A találmány alapján lehetővé válik a szomatosztatin és a felszívódást elősegítő anyag egyidejű adagolása.
72583-2703-PT-fa
-2Közelebbről a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a szomatosztatinon kívül legalább egy (I) általános képletű kolánsavat tartalmaznak, ahol az (I) képletben R3 jelentése a- vagy β-helyzetű hidroxilcsoport.
A találmány alapján lehetővé válik a szomatosztatin kedvezőbb felszívódása nyálkahártyán keresztül. A találmány értelmében ezt úgy érjük el, hogy a szomatosztatinnal együtt egy (I) általános képletű kolánsavat adagolunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben szomatosztatinként például a természetes eredetű szomatosztatin, azaz az (I) képletű tetradekapeptid alkalmazható.
Ezt a hormont a hipotalamusz és más szervek - például a gyomor-bélcsatorna - termelik, és GRP-vel együtt az agyalapi mirigy növekedési hormonja felszabadulásának idegi szabályozását közvetíti. A szomatosztatin egyrészt gátolja a növekedési hormon (a továbbiakban rövidítve: GH) felszabadulását az agyalapi mirigyből, másrészt számos más rendszert, így a központi és kerületi idegrendszer egyes részeit, valamint a gyomor-bélcsatorna és az érfal sima izomzatát is gátolja; továbbá fékezi az inzulin és a glukanon felszabadulását.
A szomatosztatin elnevezés magában foglalja a szomatosztatin analógjait és származékait is. Származékokon és analógokon olyan egyenes szénláncú, áthidalt vagy gyűrűs polipeptideket értünk, amelyekből egy vagy több aminosavmaradék hiányzik és/vagy amelyeket egy vagy több más aminosavmaradék helyettesít és/vagy amelyekben egy vagy több • · · ·
-3funkciós csoportot egy vagy több más funkciós csoport helyettesít és/vagy egy vagy több csoportot egy vagy több más, izosztér csoport helyettesít. Általánosságban véve a szomatosztatin elnevezés egy biológiailag aktív peptid valamennyi módosított származékát magában foglalja, amelyek a módosítatlan (natív) szomatosztatin peptid hatásához minőségileg hasonló hatást fejtenek ki.
A fentiek alapján a szomatosztatin agonista hatású analógjai fiziológiai funkciók szabályozásában a természetes eredetű szomatosztatin helyettesítésére alkalmazhatók.
Egyes szomatosztatin-analógok a biológiai hasznosulás és a hatás időtartamának szempontjából kedvezőbbek a természetes szomatosztatinnál; mindeddig azonban csak kevés, klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékot közöltek nem parenterálisan, hanem például orálisan hatásos, terápiásán alkalmazható szomatosztatin készítményekről.
Előnyösen alkalmazható, ismert szomatosztatinok az alábbiak:
Λ Λ
a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (nemzetközi neve: oktreotid) * *
b) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (a 0 203 031 A2 számú európai szabadalmi leírásban ismertették, nemzetközi neve vapreotid) •k *
c) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 * *
d) (D)Trp-Cys-Phe-((D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * *
e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * *
f) 3-(2-naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (a 0 214 872 és 0 215 171 számú európai közrebocsá-4- tási iratokban közölték, nemzetközi neve: angiopeptin) * *
g) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-B-Nal-NH2 * *
h) 3-(2-naftil)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-B-Nal-NH2 /r ★
i) (D)Phe-Cys-B-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
A fenti, a)-tói i)-ig terjedő vegyületekben a *-gal jelölt aminosavak között hídkötés van.
További, a találmány szempontjából számításba vehető szomatosztatinok az alábbiak:
* *
H-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH [Vale és munkatársai: Metabolism 27, Suppl. 1, 139 (1978) ]
Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba (lásd az 1295 sz. európai szabadalmi leírást)
MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe [Verber és munkatársai: Life Sci. 34, 1371 (1984); valamint a 0 351 354 számú európai közrebocsátási irat és a 70 021 számú európai szabadalmi leírás;
ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe) néven is ismert]
NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala [R. F. Nutt és munkatársai: Kiin. Wochenschr. 64 (Suppl. VII) (1986)] *
H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser*
-Cys-OH (lásd a 0 200 188 számú európai közrebocsátási iratot). A fenti, *-gal jelzett aminosavak között hídkötés van. Valamennyi fentebb idézett közleményt - a konkrét
-5vegyületeket is beleértve - e leírásunkba hivatkozásként építjük be. A származék fogalmán a cukormaradékot tartalmazó, megfelelő származékokat is értjük.
Ha egy szomatosztatin cukormaradékot tartalmaz, akkor az előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz és/vagy legalább egy, a peptid oldalláncában jelenlévő aminocsoporthoz, még előnyösebben az N-terminális aminocsoporthoz kapcsolódik. Ilyen vegyületeket és előállításukat ismertetnek például a WO 88/02756 számú PCT közrebocsátási iratban.
Az oktreotidszármazékok olyan származékokat is magukban foglalnak, amelyek a -D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys szerkezeti egységet tartalmazzák, ahol a Cys maradékok között hídkötés van.
Különösen előnyös származékok az Na-[a-glükozil-(l-4-dezoxi-fruktozil]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol és az Na~)β-dezoxifruktozil)-DPhe—Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr—CysThr-ol, ahol a Cys maradékok között hídkötés van; e vegyületek előnyösen acetátsójuk alakjában vannak, leírásuk a fentebb idézett PCT közrebocsátási irat 2., illetve 1. példájában található.
A szomatosztatinok szabad alakban, sóformában vagy komplexeik alakjában lehetnek. Savaddiciós sókat képezhetnek például szerves savakkal, polimer savakkal vagy szervetlen savakkal. Savaddiciós sók például a hidrokloridjaik és acetátjaik. A szomatosztatinokból szervetlen anyagokkal - például szervetlen sókkal vagy hidroxidokkal, így kalcium- és cinksókkal - és/vagy polimer szerves anyagokkal
-6komplexek képezhetők.
A találmány szerinti készítmények kialakításához az acetátsók előnyösek, használhatunk azonban pamoátsókat is.
A pamoesavas sók a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy embonsavat (pamoesavat) például szabad bázis alakjában lévő oktreotiddal reagáltatunk. Az oktreotid pamoátját a 2 234 896 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat 10. példája ismerteti. E reakció poláris oldószerben, például szobahőmérsékleten valósítható meg.
A szomatosztatinok alkalmazása indokolt olyan betegségek kezelése során, ahol a gyógyszert előreláthatóan hosszú időn át kell alkalmazni, például olyan betegségek esetében, amelyek kóreredete túlzott GH-elválasztásra vezethető vissza, vagy azzal kapcsolatban áll; a szomatosztatinok tehát felhasználhatók például akromegália kezelésére, valamint emésztőszervi megbetegedések - így peptikus fekélyek -, bél- és hasnyálmirigyfisztulák, érzékenységi vastagbél-tünetcsoport, dugulási tünetcsoport, vizes hasmenési tünetcsoport, heveny hasnyálmirigy-gyulladás, gyomor-bélrendszeri endokrin daganatok (például vipómák, GRF-daganatok, glukagonómák, inzulinómák, gasztrinómák és rákos jellegű daganatok), valamint gyomor-bélvérzések, emlőrák és cukorbetegséggel kapcsolatos szövődmények kezelésére. A szomatosztatinok alkalmazása indokolt továbbá izületi gyulladásos állapotok, például reumás izületi gyulladás kezelésére.
Megfigyelték, hogy a szomatosztatinok terápiás alkalmazása során - legalábbis az oktreotid adagolásakor - mellékhatásként egyes esetekben epekő alakult ki; ezeknek az
-Ίepeköveknek a képződési mechanizmusáról vagy összetételükről azonban csak keveset közöltek.
A fentiekben leírt (I) általános képletű kolánsavak és gyógyászati szempontból elfogadható sóik általánosan ismertek. A 7a-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület a Merek Index 9. kiadásában (1976) a 2010 szám alatt kenodezoxikólsav néven található. A 7B-hidroxil-csoportos vegyület ugyanott a 9551 szám alatt urzodezoxikólsav néven szerepel. Mindként kolánsav természetes eredetű, és mind önmagában, mind kombinációban terápiásán alkalmazzák koleszterines epekövek oldására [lásd: Digestive Diseases and Sciences 31, 1032 (1986); valamint: Die Medizinische Welt 45. szám, 1489 (1987); Gut 28., 10. szám, 1987. október, A.1360]. A kolánsavakat orálisan adagolják.
A Drug Evaluations 6. kiadás (American Medical Association, Chicago, Illinois) kiadványban közölt adatok alapján epekő kezelése céljából a napi adag körülbelül legalább 1000 mg/75 kg testtömeg a kenodezoxikólsav esetében, és 1200-1500 mg/75 kg testtömeg az urzodezoxikólsav esetében.
A The Pharmacological Basis of Therapeutics 8. kiadás (Goodman and Gilman, Pergamon Press) kézikönyv alapján az epekövek oldása úgy is végezhető, hogy a kenodezoxikólsavat és urzodezoxikólsavat kombinálva kisebb dózisban, például naponta 5 mg/testtömeg-kg, azaz 375 mg/75 kg testtömeg napi adagban adagolják (931. old.).
A peptidekről köztudomású, hogy megfelelő, hatékony adagolási formák kialakítása számos nehézséggel jár; ez a
-8szomatosztatinra is érvényes.
Peptidek lévén, a szomatosztatinok orális adagolás útján az emésztőnedvek hatására könnyen lebomlanak. Ehhez járul, hogy a test nyálkahártyáin - így a gyomor, bél, száj, orr és végbél nyárkahártyáin - nehezen, nem kielégítő mértékben hatolnak át. Ezért a szomatosztatinokat emberek számára parenterálisan adagolják. A parenterális adagolás jól ismert hátrányainak ellenére a kereskedelmi forgalomban más úton adagolható készítmények nem állnak rendelkezésre.
A Gastroenterology 96, (5. szám) 2. rész, A 580. old.
(1989), Abstract of Papers közlemény szerint a szomatosztatinnal, konkréten Sandostinnal (az oktreotid védett kereskedelmi neve) végzett, hosszú időn át tartó terápia következtében kialakult epeköveket az oktreotid további adagolása során urzodezoxikólsavval kezelték, s így (mindössze) egy betegen a kövek oldódását figyelték meg. A szomatosztatint parenterálisan, körülbelül 450 jug dózisban adagolták; az urzodezoxikólsavat orálisan adták, tehát nem alkalmaztak olyan gyógyászati készítményt, amelyben a szomatosztatinokat urzo- és/vagy kenodezoxikólsavval kombinálták.
Meglepő módon azt találtuk, hogy mind a fentebb említett kolánsavak, azaz akár egyikük önmagában vagy kombinálva például kis adagokban felhasználhatók a szomatosztatin felszívódásának javítására nyálkahártyákon - például a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáin - át, s ezt az alábbi kísérlettel igazoltuk.
Körülbelül 300 g testtömegű Wistar patkányokat 12 órán át éheztettünk, majd kétszer 0,7 mg/kg uretán intrape
-9ritoneális adagolásával érzéstelenítettünk. Az állatok hasüregét a gyomor-bélrendszer, különösen a jejunum (éhbél) mütése céljából megnyitottuk.
A gyomor-bélrendszerbe - például az éhbélbe - a találmány szerinti gyógyászati készítmény oldatát vagy kontrollként szomatosztatin-oldatot vagy szomatosztatin és nátrium-taurokolát kombinációját fecskendeztük. (Ismeretes, hogy a nátrium-taurokolát fokozza a felszívódást a gyomor-bélcsatorna nyálkahártyáján át, s így lazac-kalcitoninnal vagy inzulinnal kombinálva azok felszívódását javítja). Az állatoktól 1 ml térfogatú vérmintákat vettünk az adagolás után 20 perc, majd 1 és 2 óra elmúltával a véna cava-ból. A vért centrifugáltuk, majd szokásos módon, radio-immunmeghatározással mértük a szomatosztatin koncentrációját a vérplazmában .
Meghatároztuk a viszonylagos biológiai hasznosulást (az AUCO 2 értéket, azaz a görbe alatti területet 2 órára). Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze, ahol az AUC értéket ng/ml.óra-ban, a Cmax értéket ng/ml-ben fejeztük ki.
A. táblázat
| 0,5 ml NaCl (0,9 tömeg/térf.%os oldat), amely még tartalmaz: | | AUC |közép- |érték 1 | 2 o átlag- érték | 1 1 cmax |S.E.M. 1 | | 1 1 |Biológiai | átlag-|hasznosu- | | |
| érték | 1 lás | 1S.E.M. rel.%| | ||||
| 100 μg oktreotid | 1 | 1 | 1 1 | ||
| (összehasonlító | 1 2,06 | 2,26 | | 0,46 | 2,23 | | 0,55 100 % | |
| anyag) | 1 | 1 | 1 L |
| 100 μg oktreotidot| + 1 5 mg kenő- | dezoxikólsavat | | 80,78 | 84,26 | 1 1 21,29 1 | | 63,76 | 1 |18,48 1 I | 1 3921,36| 1 I |
| 100 μg oktreotidot| | 1 | 1 | 1 | |||
| + 1 | 8,35 | 10,33 | | 2,94 | 10,76 | I 2,98 | 405,39| |
| 5 mg urzodezoxi- | | 1 | 1 | | | |||
| kólsavat | | | | | | | | |||
| 100 μg oktreotidot| | 1 | 1 | 1 | |||
| + 1 | 2,91 | 5,40 | | 2,22 | 4,02 | | 1,47 | 141,26| |
| 5 mg nátrium-tau- | | 1 | 1 | 1 | |||
| rokolátot 1 | J | J | _____________L |
S.E.M.: az átlagérték standard hibája
Míg a nátrium-taurokolátot tartalmazó oldat az oktreotid biológiai hasznosulását az összehasonlító anyagéhoz képest csak kismértékben javítja (a javulási faktor 1,4), addig az urzodezoxikólsavat és különösen a kenodezoxikólsavat tartalmazó oldatok az oktreotid biológiai hasznosulását lényegesen jobban - körülbelül 4-es, illetve 39-es faktorral - javítják.
így a találmány révén lehetővé válik az (I) általános képletű kolánsavak adagolása azonos úton nyálkahártyán át - előnyösen orálisan -, mint a szomatosztatin adagolása.
A találmány alapján előállíthatok olyan gyógyászati készítmények, amelyek szomatosztatint, különösen oktreotidot vagy annak származékait, valamint kenodezoxikólsavat és/vagy urzodezoxikólsavat és/vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák.
A találmány eljárást biztosít a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására. Ez az eljárás szó
-11matosztatin és a felszívódást elősegítő anyag készítménnyé alakításában áll.
A kolánsavat bármely gyógyászati szempontból elfogadható formában, például prekurzor alakjában vagy valamilyen sója, így alkálifémsója alakjában alkalmazhatjuk a készítményben .
A gyógyászati készítményt a szokásos módon, kívánt esetben megfelelő higitó-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk a célzott adagolási úton, például orrnyálkahártyán át (nazálisán) történő, rektális vagy előnyösen orális adagolásra alkalmazható készítménnyé.
A készítmény előnyösen nem tartalmaz vizet, és szilárd halmazállapotú. A találmány különösen nazális, rektális és orális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A készítményeket a szokásos módszerekkel alakíthatjuk ki nyálkahártyán át történő adagolásra alkalmas formában, például kapszula, tabletta, végbélkúp vagy diszpergálható por alakjában. A készítményben epesavsóként előnyösen csak az (I) általános képletű kolánsav sóját alkalmazzuk.
A készítményben a szomatosztatin pontos adagját állatkísérletek útján vagy klinikai kísérletek során állapíthatjuk meg. Az adag meghatározható például olyan biológiai hasznosulás! kísérletekkel, amelyek során a készítményt más ismert gyógyászati hatású készítményekkel hasonlítjuk össze: azt az adagot választjuk, amely egyensúlyi állapotban - például parenterális adagolás során - elért, terápiás szempontból hatásos vérszinttel azonos hatóanyagkoncentrá-12ciót eredményez.
A találmány szerinti készítményekben a kolánsavak mennyisége szélesebb határok között választható: kisebb adagokban a kolánsavak elősegítik a szomatosztatinok felszívódását, míg magasabb adagokban a kolánsavaknak ezen túlmenően epekőoldó hatásuk is van. Ezen szélső határok közötti adagokban alkalmazva a kolánsavak meglepő módon gátolják az epekő képződését, s így az epekő kialakulása ellen megelőző hatást fejtenek ki.
Legelőnyösebbek azok a találmány szerinti készítmények, amelyekben a kolánsav mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a szomatosztatinok felszívódását elősegítik, és epekőképződéssel szemben megelőző hatást is kifejtenek.
A találmány szerinti készítmények az eddigieknél célszerűbb lehetőséget biztosítanak szandosztatin készítmények adagolására.
A készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy a szomatosztatin terápiás napi adagját, s egyszersmind a kolánsav olyan napi adagját tartalmazzák egyugyanazon adagolási egység alakjában, amely elősegíti a szomatosztatin felszívódását, és - előnyösen - az epekőképződéssel szemben profilaktikus hatású. A találmány azonban olyan készítmények eláőllítására is vonatkozik, ahol a szomatosztatin és a kolánsavak napi adagjai külön-külön vannak jelen, azonban azonos úton nyálkahártyán át, például nazálisán, rektálisan vagy orálisan adagolhatok.
Ennek következtében a találmány lehetőséget nyújt olyan csomag kialakítására, amely az (I) általános képletű
-13kolánsav és a szomatosztatin adagolási egységeit kombinált készítményként tartalmazza egyidejű, külön-külön vagy egymást követő, egyaránt nyálkahártyán át történő, előnyösen orális adagolásra alkalmas formában olyan terápiás célra, ahol a szomatosztatin alkalmazása indokolt.
Az ilyen adagolási egységek a találmány szerinti gyógyászati készítményekhez hasonló módon állíthatók elő.
A találmány szerinti készítményeket célszerűen az adagolási egység alakjában állítjuk elő, vagy úgy osztjuk el, vagy olyan adagolási egységek alakjában adagoljuk, amelyek például a szomatosztatint előnyösen 35 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. A szomatosztatin pontos mennyisége például a szomatosztatin konkrét típusától, a kezelésre szoruló kóros állapottól és az adagolás módjától függ. Ha szomatosztatin-hatóanyagként oktreotidot vagy vapreotidot alkalmazunk, akkor ennek mennyisége az adagolási egységben előnyösen 1-10 mg.
Az adagolási egység előnyösen 5-500 mg, különösen 250 mg mennyiségben tartalmazza az egyik kolánsavat vagy a két kolánsav keverékét az alkalmazott szomatosztatin felszívódásának elősegítésére. Ha a kolánsav epekőképződéssel szemben kifejtett megelőző hatását kívánjuk hasznosítani, akkor az adagolási egységben a kolánsavat 1500 mg-ig, például 1000 mg-ig terjedő napi mennyiségben alkalmazhatjuk. Ha urzo- és kenodezoxikólsav kombinációját alkalmazzuk, akkor az adagolási egységet úgy választhatjuk, hogy a napi dózis mindkét komponenst például 1000 mg-ig, így 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza.
-14A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Orális adagolásra alkalmazható kapszulák előállítása
| Komponensek 1 kapszulában: | mg | |
| Oktreotid | 2,3* | (2 mg szomatosztatinnal egyenértékű) |
| Kenodezoxikólsav | 150 | |
| Mikrokristályos cellulóz | 100 | |
| Laktóz | 50 |
* acetátsó alakjában
2. példa
Rektális adagolásra alkalmazható végbélkúpok előállítása
| Komponensek 1 végbélkúpban: | mg | |
| Oktreotid | 5,8* | (5 mg szomatosztatinnal egyenértékű) |
| Vízmentes citromsav | 0,78 | |
| Trinátrium-citrát-hidrát | 0,50 | |
| Mannit | 48,651 | |
| Kenodezoxikólsav | 150,0 | |
| A-jelű végbélkúp-alapanyag** | 1300,0 1500,0 |
c « ·
-15* acetátsó alakjában ** VitepsolR H.12; 10-18 szénatomos, egyenes szénláncú zsírsavak gliceridje, olvadásponttartománya 32-33,5 °C, szilárdulási tartománya 29-33 °C; beszerzési helye: Dynamit Nobel, Németország
3. példa
Nazális adagolásra alkalmazható oldat előállítása
Komponensek:mg
Oktreotid2,3
Nátrium-citrát-dihidrát10,00
Citromsav-monohidrát10,00
Kenodezoxikólsav25,00
Etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 1,0
Benzalkónium-klor id 0,2
48,5
A port orrüregenként körülbelül 6 mg mennyiségben permetezzük be. Ha naponta négyszer végezzük az adagolást, akkor az így bevitt oktreotid mennyisége terápiás célra elegendő.
A fenti készítmények előállításához oktreotid helyett más szomatosztatinokat is alkalmazhatunk. Kenodezoxikólsav helyett azonos mennyiségű urzodezoxikólsavat is használhatunk .
Claims (11)
1. Epekő eltávolítására, megelőzésére vagy méretcsökkentésére alkalmazható gyógyászati szomatosztatin-készítmény, azzal jellemezve, hogy felszívódást elősegítő (reszorpció-promótor) anyagot - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható vivő-, higitó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve - tartalmaz, és relatív biológiai szomatosztatin-hasznosulása - patkány jejunumába (éhbelébe) adagolva - azonos összetételű, promótort nem tartalmazó készítményhez képest legalább 400 %.
2. Epekő eltávolítására, megelőzésére vagy méretcsökkentésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamilyen szomatosztatint és legalább egy (I) általános képletű kolánsavat - ahol az (I) képletben jelentése a- vagy β-hidroxilcsoport - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható vivő-, higitóés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmaz.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti, epekő eltávolítására, megelőzésére vagy méretcsökkentésére alkalmazható gyógyászati szomatosztatin-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a szomatosztatin-hatóanyagot felszívódást elősegítő (reszorpció-promótor) anyaggal és célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható vivő-, higitó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve olyan gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amelynek relatív biológiai szomatosztatin-hasznosulása - ha patkány jejunumába (éhbelébe) adagoljuk - azonos összetételű, promótort nem tartalmazó ké4 4
-17szítményhez képest legalább 400 %.
4. Az 2. igénypont szerinti eljárás epekő eltávolítására, megelőzésére vagy méretcsökkentésére alkalmazható gyógyászati szomatosztatin-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen szomatosztatint legalább egy (I) általános képletü kolánsavval ahol az (I) képletben jelentése a- vagy B-hidroxilcsoport - és célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható vivő-, higitó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü kolánsavként urzodezoxikólsavat alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü kolánsavként kenodezoxikólsavat alkalmazunk.
7. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szomatosztatinként oktreotidot alkalmazunk.
8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a készítményt nazális, rektális vagy orális adagolásra alkalmazható formában alakítjuk ki.
9. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szomatosztatin hatóanyagot adagolási egységenként 35 mg-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.
10. A 3-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ··«· ··· azzal j ellenezve, hogy adagolási egységenként 1-10 mg oktreotidot alkalmazunk.
11. A 4-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy adagolási egységenként
5-500 mg kolánsavat alkalmazunk.
Sandoz Technology Ltd helyett a meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909013448A GB9013448D0 (en) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911849D0 HU911849D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT59007A true HUT59007A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=10677720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911849A HUT59007A (en) | 1990-06-15 | 1991-06-03 | Process for producing novel pharmaceutical preparations of improved absorption containing somatostatine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462071B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04230223A (hu) |
| KR (1) | KR920000323A (hu) |
| AU (1) | AU7833191A (hu) |
| CA (1) | CA2044511A1 (hu) |
| CH (1) | CH683069A5 (hu) |
| DE (1) | DE4119062A1 (hu) |
| ES (1) | ES2067906T3 (hu) |
| FI (1) | FI912868A (hu) |
| FR (1) | FR2663227B1 (hu) |
| GB (2) | GB9013448D0 (hu) |
| HU (1) | HUT59007A (hu) |
| IE (1) | IE912010A1 (hu) |
| IL (1) | IL98477A0 (hu) |
| IT (1) | IT1297205B1 (hu) |
| LU (1) | LU87952A1 (hu) |
| NO (1) | NO912271L (hu) |
| NZ (1) | NZ238522A (hu) |
| PT (1) | PT97964A (hu) |
| TW (1) | TW226332B (hu) |
| ZA (1) | ZA914583B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9203769D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ATE215377T1 (de) * | 1993-07-30 | 2002-04-15 | Teijin Ltd | Pulver zur nasalen verabreichung peptidischer oder proteinischer arzneistoffe |
| GB9417524D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| BR0110208A (pt) * | 2000-04-19 | 2003-01-28 | Borody Thomas J | Composições e terapias para distúrbios associados com hiperlipidemia |
| US20030083241A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-01 | Young Charles W. | Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation |
| AU2006314444C1 (en) | 2005-11-21 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors |
| CA2671539A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Flinders Technologies Pty Ltd | Methods and compositions for preventing and/or treating pancreatitis |
| SI2343982T1 (sl) | 2008-09-17 | 2017-08-31 | Chiasma Inc. | Farmacevtski sestavki in metode povezane z dostavo |
| GB0817969D0 (en) * | 2008-10-01 | 2008-11-05 | Axcess Ltd | Pharmaceutical composition |
| AU2016215350B2 (en) | 2015-02-03 | 2021-11-25 | Amryt Endo, Inc. | Method of treating diseases |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
| HU198626B (en) * | 1986-05-27 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient |
| JPS632932A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| HU203204B (en) * | 1987-09-15 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid |
-
1990
- 1990-06-15 GB GB909013448A patent/GB9013448D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-03 HU HU911849A patent/HUT59007A/hu unknown
- 1991-06-10 DE DE4119062A patent/DE4119062A1/de not_active Withdrawn
- 1991-06-11 GB GB9112509A patent/GB2244918B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 CH CH1755/91A patent/CH683069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 IL IL98477A patent/IL98477A0/xx unknown
- 1991-06-13 NO NO91912271A patent/NO912271L/no unknown
- 1991-06-13 AU AU78331/91A patent/AU7833191A/en not_active Abandoned
- 1991-06-13 EP EP91810450A patent/EP0462071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 ES ES91810450T patent/ES2067906T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 LU LU87952A patent/LU87952A1/fr unknown
- 1991-06-13 NZ NZ238522A patent/NZ238522A/en unknown
- 1991-06-13 IE IE201091A patent/IE912010A1/en unknown
- 1991-06-13 CA CA002044511A patent/CA2044511A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-13 FI FI912868A patent/FI912868A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 JP JP3143095A patent/JPH04230223A/ja active Pending
- 1991-06-14 PT PT97964A patent/PT97964A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 KR KR1019910010018A patent/KR920000323A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 FR FR9107345A patent/FR2663227B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 ZA ZA914583A patent/ZA914583B/xx unknown
- 1991-06-17 IT IT91RM000430A patent/IT1297205B1/it active IP Right Grant
- 1991-06-18 TW TW080104684A patent/TW226332B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL98477A0 (en) | 1992-07-15 |
| IT1297205B1 (it) | 1999-08-03 |
| EP0462071B1 (en) | 1995-02-01 |
| IE912010A1 (en) | 1991-12-18 |
| JPH04230223A (ja) | 1992-08-19 |
| ITRM910430A0 (it) | 1991-06-17 |
| TW226332B (hu) | 1994-07-11 |
| FR2663227A1 (fr) | 1991-12-20 |
| ZA914583B (en) | 1993-02-24 |
| KR920000323A (ko) | 1992-01-29 |
| GB9013448D0 (en) | 1990-08-08 |
| NO912271D0 (no) | 1991-06-13 |
| DE4119062A1 (de) | 1991-12-19 |
| FI912868A0 (fi) | 1991-06-13 |
| FR2663227B1 (fr) | 1995-04-28 |
| GB9112509D0 (en) | 1991-07-31 |
| NO912271L (no) | 1991-12-16 |
| CA2044511A1 (en) | 1991-12-16 |
| NZ238522A (en) | 1993-10-26 |
| CH683069A5 (de) | 1994-01-14 |
| EP0462071A1 (en) | 1991-12-18 |
| LU87952A1 (fr) | 1993-01-15 |
| AU7833191A (en) | 1992-01-02 |
| GB2244918B (en) | 1994-06-15 |
| PT97964A (pt) | 1992-03-31 |
| ES2067906T3 (es) | 1995-04-01 |
| GB2244918A (en) | 1991-12-18 |
| ITRM910430A1 (it) | 1992-12-17 |
| FI912868A (fi) | 1991-12-16 |
| HU911849D0 (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003235401B2 (en) | Medicinal compositions containing ghrelin | |
| RU2167881C2 (ru) | Соединения, способствующие высвобождению гормона роста | |
| US7727959B2 (en) | Use of substances with oxytocin activity against climacteric disorders | |
| BRPI0610091B1 (pt) | Análogo de peptídeo 2 tipo glucagon (glp-2), composição farmacêutica, uso de um análogo de glp-2, e, kit terapêutico | |
| US20120129767A1 (en) | Use of a ghrelin agonist to improve the catabolic effects of glucocorticoid treatment | |
| HU217636B (hu) | Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| HUT59007A (en) | Process for producing novel pharmaceutical preparations of improved absorption containing somatostatine | |
| JPH07223967A (ja) | 消化器疾患治療薬 | |
| EP0327756A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a calcitonin and a glycyrrhizinate as absorption enhancer | |
| JPH085913B2 (ja) | 治療用ソマトスタチン同族体 | |
| GB2190838A (en) | Pharmaceutical compositions containing polypeptides | |
| US7612034B2 (en) | Treatment of subnormal bone mineral density | |
| WO2024012589A1 (zh) | 一种多肽组合物、药物、药物组合物及其应用 | |
| US20020160961A1 (en) | Compositions for the treatment of the catabolic state of prolonged critical illness | |
| GB2257908A (en) | Peptide compositions | |
| EP0471761A1 (en) | Use of GnRH-analog for the manufacture of a medicament for the treatment of motility disorders. | |
| EP1583555A1 (en) | Use of somatostatin analogs in sleep apnea | |
| FR2668933A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de somatostatine. | |
| TWI228992B (en) | Treatment of subnormal bone mineral density |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |