BE1018280A3 - Composition de nimesulide a liberation prolongee. - Google Patents

Abstract

Composition pharmaceutique à libération protongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif, un additif de libération prolongée et de la L-arginine.

Description

“Composition de nimésulide à libération prolongée

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu’ingrédient actif ainsi qu’un additif de libération prolongée.

Le nimésulide (également connu sous le nom de n-(4-nitro-2-phénoxy-phényl)méthane sulfonamide ou sous le nom de 4-nitro-2-phénoxyméthane-2-sulfoanilide) est un médicament (inhibiteur de la cycloxygénase [COX] préférentiellement de type 2) bien connu utilisé dans le traitement des maladies ou états inflammatoires, et qui possède des propriétés analgésiques et antipyrétiques. Ce composé est toutefois très peu soluble dans l’eau et présente en outre un caractère faiblement acide, avec un pKa d’environ 6,5.

Cet anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant donc comme un acide faible, très peu soluble dans l’eau (environ 0,01 mg par ml) présente une solubilité pH dépendante. Des tentatives pour augmenter sa solubilité aqueuse ont fait l’objet de publications notamment, une étude publiée par G. Piel, B. Pirotte, I. Delneuville, P. Neven, G. Llabres, J. Delarge et L. Delattre dans J. Pharm. Sei., 86 (1997), page 475 à 480 sous le titre “Study of the Influence of both cyclodextnns and L-lysine on the aqueous solubility of nimésulide, isolation and charactehzation of nimesulide-L-lysine-cyclodextrin complexes

On connaît du document WO 01/22791 une composition de nimésulide à libération contrôlée. Une telle composition présente l’avantage de permettre un dosage à raison d’une fois par jour, ce qui est plus pratique dans le traitement des maladies inflammatoires, tant aiguës que chroniques.

La composition selon WO 01/22791 comprend du nimésulide comme substance active et un ou plusieurs matériaux à libération prolongée ainsi que des excipients. Cette composition se présente sous la forme d’une tablette à bicouche qui présente une première couche qui permet une libération rapide de la substance active (nimésulide) et une seconde couche qui permet une libération prolongée du nimésulide. Selon WO 01/22791, les polymères à libération prolongée sont de préférence de nature hydrophile et sont présents sous la forme d’un mélange de polymère d’hydratation rapide et lente. Malheureusement, l’étape de compression des deux couches pour former une tablette bicouche en utilisant une machine appropriée est une étape délicate. En outre, aucune solution permettant d’améliorer la solubilité et donc la biodisponibilité du nimésulide n’a été apportée selon WO 01/22791.

Le nimésulide est un anti-inflammatoire cox-2 sélectif qui, bien qu’étant moins toxique au niveau gastrique que certains antiinflammatoires non stéroïdiens, présente toujours un degré de toxicité gastrique relativement important. En outre, certains cas d’hépatite fulminante ont été rapportés pour cet anti-inflammatoire.

Du document WO 95/34533, on connaît un sel de nimésulide L-lysine qui a été préparé pour augmenter la solubilité aqueuse du nimésulide jusqu’à environ 5 à 7,5 mg par ml.

Pour obtenir une composition à libération prolongée, il faut que la composition permette déjà une libération progressive dans l’estomac pour un meilleur effet prolongé et il faut que l’essentiel de la composition soit absorbée dans la partie intestinale du tube digestif, de manière sensiblement constante au cours du temps. Il a été imaginé de fabriquer une composition à libération prolongée à l’aide d’un sel de nimésulide-L-lysine selon le document WO 95/34533, bien qu’intuitivement, il semblait peu probable qu’une composition comprenant du nimésulide sous forme plus soluble puisse convenir à une composition à libération prolongée. Malheureusement, comme on pourra le constater à l’exemple comparatif 1, il n’a pas été possible de fabriquer des comprimés avec une composition à libération prolongée comprenant le sel de nimésulide-L-lysine, et ce, pour des raisons technologiques.

En outre, l’ajout de cyclodextrine (voir exemple comparatif 2) qui est connue pour augmenter la solubilité du nimésulide n’a pas non plus donné de résultat satisfaisant dans la mise au point d’une composition à libération prolongée.

L’objet de l’invention est donc de proposer une composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide dans laquelle la toxicité gastrique ainsi que la toxicité hépatique sont réduites. En outre, un objet de l’invention est de procurer une composition qui libère de manière prolongée du nimésulide dans la partie intestinale, plus particulièrement une composition dans laquelle la solubilité du nimésulide est améliorée.

A cette fin, la composition selon l’invention, contenant du nimésulide en tant qu’ingrédient actif dans une proportion comprise dans la plage allant de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un additif de libération prolongée, dans une proportion comprise dans la plage de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition est caractérisée en ce qu’elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 10 et 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.

La L-arginine étant un donneur de groupement de monoxyde d’azote (NO), elle amplifie l’effet gastro-protecteur de l’anti-inflammatoire COX-2 sélectif qu’est le nimésulide. En outre, la L-arginine a été montrée comme étant une substance hépato-protectrice. De plus, la L-arginine est une substance qui améliore la solubilité du nimésulide par son caractère alcalin.

Il a été montré, de manière surprenante et relativement inattendue, que la composition de nimésulide à libération prolongée selon l’invention permettait une meilleure absorption dans l’organisme du nimésulide, car la libération commençait dans l’estomac et continuait, toujours de manière sensiblement constante dans l’intestin pour agir longtemps et de manière soutenue contre l’inflammation, en comparaison de la composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide telle que celle connue du document WO 01/22791, qui doit comprendre une couche à libération très rapide afin de contrecarrer le milieu gastrique de l’estomac, défavorable à la libération du nimésulide.

Avantageusement, ledit additif de libération prolongée est choisi dans le groupe de l’hydroxypropyl méthylcellulose, de la gomme xanthane, de l’éthylcellulose, de l’huile de ricin hydrogénée, du béhénate de glycérol, leurs dérivés et leurs mélanges. De préférence, ledit au moins un additif de libération prolongée est du béhénate de glycérol.

Dans une forme de réalisation particulière, la composition comprend en outre un ou plusieurs lubrifiants choisis dans le groupe constitué du stéarylfumarate de sodium, du palmitostéarate de glycérol, de l’huile de ricin hydrogénée, de l’acide stéarique, du stéarate de magnésium, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du stéarate de magnésium, dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Le stéarate de magnésium améliore les qualités de lubrification de la composition selon l’invention et facilite donc la fabrication de la composition, en particulier lorsqu’elle est sous la forme de comprimés.

Dans une forme particulière de l’invention, la composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide comprend en outre un ou plusieurs diluants, dans une proportion allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le diluant est de préférence choisi dans le groupe constitué du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, leurs dérivés et leurs mélanges.

Dans une forme particulièrement préférentielle selon l’invention, la composition comprend de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition de lactose monohydraté et de 3 à 8 % en poids par rapport au poids total de la composition de cellulose microcristalline. La cellulose microcristalline est un liant qui favorise la compression lors du procédé de fabrication de la composition selon l’invention.

Avantageusement, dans une forme de réalisation particulièrement préférentielle, la composition à libération prolongée de nimésulide selon l’invention comprend en outre un ou plusieurs tensioactifs dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ledit un ou plusieurs tensioactifs est choisis dans le groupe constitué du laurylsulfate de sodium, du docusate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges, et est de préférence du docusate de sodium, car il facilite le mouillage par les fluides aqueux digestifs et donne des résultats supérieurs par rapport au laurylsulfate de sodium.

Dans une forme particulière de l’invention, la composition selon l’invention comprend cinq mini-comprimés (forme pluriunitaire) ayant un poids d’environ 80 mg et étant conditionnés dans une gélule conventionnelle digestible. De cette façon, si l’on ingère la gélule en tant que telle, lorsqu’elle parvient à l’estomac, la gélule est digérée et les sucs gastriques ont accès aux cinq mini-comprimés de composition à libération prolongée de nimésulide selon l’invention. Dès lors, la surface de contact entre la paroi extérieure desdits mini-comprimés et les sucs gastriques est fortement augmentée et la libération de nimésulide commence dans le milieu gastrique où le pH est particulièrement défavorable à la solubilisation du nimésulide. Toutefois, selon l’invention puisque le nimésulide est au moins partiellement sous la forme d’un sel de L-arginine-nimésulide, la solubilisation du nimésulide est moins dépendante du pH des fluides digestifs. Le recours à une forme pluriunitaire (mini-comprimés associés dans une gélule) est particulièrement intéressant car il permet de réaliser facilement des études de relation dose-effet et de choisir ensuite la dose de nimésulide à libération prolongée la plus appropriée (40, 80, 120, 160 ou 200 mg de nimésulide) pour l’effet clinique recherché.

Au cours de la digestion, grâce au péristaltisme, la composition à libération prolongée de nimésulide selon l’invention passe dans l’intestin grêle où le pH est d’environ 5 à 6 voire jusque 8, milieu dans lequel la solubilisation du nimésulide est plus favorable. En outre, étant donné que c’est dans l’intestin grêle qu’a lieu préférentiellement l’absorption des substances actives, il est particulièrement préférable que la solubilisation du nimésulide soit longue et prolongée dans cet endroit afin de diffuser de manière optimale dans la circulation systémique.

D’autres formes de réalisation de la composition suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.

D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention ressortiront de la description et des exemples donnés ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux figures annexées.

La figure 1 illustre la cinétique de dissolution de la composition de nimésulide selon l'exemple 1 à pH 7,4 et à 100 t/min.

La figure 2 illustre les profils de dissolution obtenus avec les noyaux de comprimés pelliculés par 5 - 7,5 et 10% d’un film de SURELEASE renfermant 5 % de HPMC (hydroxypropyl méthylcellulose) (METHOCEL 5 mPa.s).

La figure 3 illustre l'Influence du pH du milieu de dissolution sur la cinétique de dissolution in vitro de la composition de nimésulide obtenue à l'exemple 2 à pH 7,4 et à 100 t/min.

La figure 4 illustre l'influence du pourcentage d’hydroxyéthylcellulose (NATROSOL 250HX) sur la cinétique de dissolution in vitro de la composition de nimésulide obtenue à l'exemple 2 à pH 7,4 et à 100 t/min.

La figure 5 illustre une cinétique de libération d'une composition obtenue à l'exemple 3 dans laquelle l'agent matriciel mixte contenait du CUTINA HR et de l'hydroxypropylméthylcellulose.

La figure 6 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 1,2.

La figure 7 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 5,5.

La figure 8 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 6,8.

La figure 9 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 7,4.

La figure 10 illustre une cinétique de dissolution d’une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de l’HPMC-K4M.

La figure 11 illustre une cinétique de dissolution d’une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de l’HPMC-K15M.

La figure 12 illustre une cinétique de dissolution d’une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de l’HPMC-K100M. Description détaillée de l'invention.

Le nimésulide (N-4’-nitro-2’-phenoxyphenyl methane sulfonamide) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant comme un acide faible très peu soluble dans l’eau (« 0,01 mg/ml'1) dont la solubilité est pH-dépendante.

Lorsque le nimésulide est prescrit comme anti-inflammatoire, la dose journalière recommandée est généralement de 200 mg ou un multiple de celle-ci. Comme on l'a mentionné précédemment, le développement d’une forme orale à libération prolongée renfermant 200 mg de nimésulide permet une simplification de la posologie car le traitement pourra être limité à une seule prise quotidienne et permettra dès lors de renforcer l'assiduité au traitement; sur le plan pharmacocinétique et sur le plan de l’observance. En outre, le temps de demi-vie d’élimination du nimésulide qui est compris entre 3,2 et 6h justifie le développement d’une forme orale à libération prolongée. De plus, selon l'invention, une formulation d’un système pluriunitaire permettant une meilleure dispersion dans le tractus intestinal qu’une forme monolithique a été mise au point. Cette formulation pluriunitaire évite en outre des concentrations locales élevées du nimésulide. De plus, cette formulation pluriunitaire offre l’avantage de pouvoir facilement fragmenter la dose afin d’établir une meilleure relation dose-effet. En outre, lors du conditionnement des minicomprimés en gélule, s’il existe un besoin de conditionner par 2 ou par 5, la flexibilité de la forme pluriunitaire le permet aisément sans modifier les étapes de préparation mais uniquement l’étape de conditionnement.

Avantageusement, puisque le nimésulide est peu soluble dans l’eau, une substance à caractère alcalin, la L-arginine lui a été associée afin d'améliorer sa solubilité et donc sa disponibilité pour l'organisme, tout en freinant sa dissolution par des moyens galéniques pour obtenir une formulation à libération prolongée.

En tant que modificateur de pH à caractère alcalin, la L-arginine suscite beaucoup d’intérêt comme donneur de NO puisque la synthèse d’AINS libérant du NO produirait des dérivés avec moins d’effets indésirables au niveau gastro-intestinal ainsi qu’au niveau hépatique.

Pour chaque composition à libération prolongée de nimésulide ou autre composition comparative utilisée dans le cadre de la présente invention, une méthode de dissolution in vitro classique a été utilisée : Cette méthode est décrite dans la pharmacopée européenne et américaine et utilise une palette tournante à 100 t/min dans un milieu à pH 7,4 renfermant 3% de POLYSORBATE 80 pour garantir les conditions "sink" car le nimésulide est une substance active peu soluble.

Les conditions opératoires du test in vitro sont décrites ci- dessous :

Milieu : 1000,0 ml tampon phosphate à 50 mM et à pH 7,4 contenant 3 % de POLYSORBATE 80 (conditions SINK) et ayant une force ionique de 0.2

Dosage : en ligne par absorption UV (398 nm) aux temps 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105 minutes ainsi qu'à 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h et 10h.

- Appareillage : SOTAX® AT7 (disponible auprès de la société Sotax Corporation) comprenant une palette tournante à une vitesse de rotation de 100 tours par minute.

EXEMPLE 1,- : Production de mini-comprimés pelliculés.

Des petits comprimés biconvexes de 5,5 mm de diamètre et de rayon de courbure de 3,5 mm comprenant du nimésulide (disponible par exemple auprès de la société Erregierre SPA - Italie), un tensioactif (docusate de sodium - à raison de 1% en poids par rapport au poids de nimésulide) et de la L-arginine (à raison de 30% en poids par rapport au poids de nimésulide) ont été fabriqués de la manière suivante.

On a pesé 1000 g de nimésulide et 300 g de L-arginine et on les a introduits dans la cuve d'un mélangeur Gral-10, disponible par exemple auprès de la société GEA-Colette, muni d’une pale à 3 branches. On a mélangé pendant 10 minutes à 100 t/min. On a dissous le docusate de sodium à chaud dans 130 g d’eau purifiée pour former, par refroidissement, une suspension de docusate de sodium et on a ajouté cette suspension de docusate de sodium dans le mélange nimésulide / L-arginine à un débit de 20 g/min. L’agitation du bras mélangeur principal est de 100 t/min.

Lorsque toute la suspension de docusate Na a été ajoutée, on a fait tourner le chopper à 1500 t/min pendant 10 min. Le granulé a alors été placé dans le granulateur oscillant (par exemple disponible auprès de la société Erweka) sur un tamis d’ouverture de maille de 1 mm et ensuite sur un tamis d’ouverture de maille de 630 pm. Le granulé ainsi obtenu a été séché en lit d'air fluidisé à 40°C.

Deux tests de contrôle ont été effectués sur ce granulé. Il s'agit d'une analyse granulométrique présentée au tableau 1 et d'une analyse de la teneur en eau présentée au tableau 2, selon la méthode de Karl-Fisher. Cinq lots (de 1 à 5) de mini-comprimés ont été fabriqués pour la validation. Pour les lots 4 et 5, une quantité plus importante de liquide a été ajoutée lors de la granulation, à savoir 160 g au total.

Tableau 1

Comme on peut le voir au tableau 1, la distribution granulométrique des granulés ainsi formés est assez reproductible.

Tableau 2

Comme on peut le voir au tableau 2, la teneur en eau des granulés ainsi formés est reproductible.

Ces granulés ont ensuite été mélangés avec une phase externe composée de cellulose microcristalline (AVICEL PH-102) et de stéarate de magnésium. La composition est décrite ci-dessous dans le tableau 3. La cellulose microcristalline AVICEL est par exemple disponible auprès de la société FMC Corporation.

Tableau 3

Comme le montre le graphique de la figure 1, ces comprimés libèrent très rapidement le nimésulide (environ 100% dissous après 30 minutes).

Afin de libérer progressivement et de manière prolongée le nimésulide, le recouvrement de ces comprimés d’une pellicule d’un filmogène insoluble dans les sucs digestifs mais néanmoins perméable et renfermant éventuellement un excipient créateur de pores (HPMC, PEG 4000) pour moduler la libération du nimésulide s'est avéré approprié.

Les comprimés ont été pelliculés au moyen d’un latex SURELEASE disponible auprès de la société Colorcon Ltd renfermant de l’éthylcellulose comme polymère filmogène contrôlant la libération du nimésulide.

L’opération de pelliculage a été effectuée sur une charge de 500 g de ces comprimés dans une turbine HI-COATER HCT Mini, disponible auprès de la société Lödige. La vitesse de rotation de la turbine : était comprise entre 18 et 20 t/min. La température d'entrée était comprise entre 60 et 64°C alors que la température de sortie était comprise dans la plage allant de 38 à 40°C. La pression de pulvérisation était de 2 bars et le débit de la suspension de pelliculage valait de 5 à 6 g/min.

Les comprimés fabriqués précédemment ont été pelliculés à l'aide de différentes formulations A à D.

La formulation A comprend 300 g de latex SURELEASE, 3,75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (METHOCEL E5 disponible auprès de la société Dow Chemical Corporation) et 200 g d'eau purifiée. Les quantités de formulation A appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 5 à 7,5 % et de 10 %.

La formulation B est identique à la formulation A à l'exception du fait qu'elle comprend 7,5 g d'hydroxypropylméthylcellulose (METHOCEL E5). Les quantités de formulation B appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 10 à 15 % et de 20 %.

La formulation C est identique à la formulation B à l'exception du fait qu'elle comprend 7,5 g de PEG 4000. Les quantités de formulation C appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 7,5 à 10 % et de 15%

La formulation D a été réalisée par l'application d'une sous couche composée d'un mélange de METHOCEL E5. et de PEG 4000 (5 mg/comprimé) et ensuite par une application d'un mélange de latex SURELEASE et de PEG 4000 à 15 % en poids par rapport au poids de polymère SURELEASE. Les quantités de formulation D appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 5 à 7,5 % et de 10 % D'après les cinétiques de dissolution obtenues, des difficultés pour libérer lentement le nimésulide incorporé dans ces comprimés pelliculés ont été rencontrées: on observe une libération brutale par la tranche des comprimés après un temps de latence de 1 à 3 h selon la quantité de film appliquée.

Le film d’éthylcellulose n’est pas suffisamment élastique pour recouvrir de manière uniforme des comprimés biconvexes de sorte que des fissures apparaissent au niveau de la tranche des comprimés où l’épaisseur du film est la plus faible.

Comme on peut le voir à la figure 2, les profils de dissolution obtenus avec les noyaux de comprimés pellicules par 5, 7,5 et 10 % en poids d’un film de SURELEASE par rapport au poids de la composition renfermant 5 % en poids d’HPMC (METHOCEL E5) ne sont pas optimaux. On peut constater qu’après un temps de latence qui augmente avec le pourcentage de film appliqué, la libération du nimésulide est très rapide suite à la fragilité du film au niveau des arêtes du comprimé. Ce profil ne correspond pas à celui d’une forme à libération progressive de la substance active.

EXEMPLE 2.-Mini-comprimés matriciels à matrice hydrophile

Comme on l'a mentionné précédemment, il est prévu selon l'invention une composition à libération prolongée de nimésulide, sous la forme, à titre d'exemple, de mini-comprimés renfermant chacun 40 mg de nimésulide en combinaison avec de la L-arginine; pour obtenir une dose de 200 mg, 5 mini-comprimés dosés à 40 mg de nimésulide et pesant environ 80 mg seront introduits dans une gélule n°0.

Les excipients matriciels utilisés ont été des variétés d’hydroxypropylméthylcellulose de différentes viscosités (HPMC K4M, K15M et K100M), la gomme xanthane ainsi que l’hydroxyéthylcellulose (NATROSOL 250 HX Pharm - disponible auprès de la société AQUALON, qui est une hydroxyéthylcellulose d’une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 20°C).

Des comprimés matriciels ont été fabriqués en utilisant un granulé renfermant différentes concentrations de L-arginine (10% - 30% et 56,5% en poids par rapport au poids de nimésulide), comme modificateur de pH ; le granulé est préparé dans un mélangeur-granulateur GRAL 10. A

ce granulé, différents types d’HPMC (METHOCEL K4M, K15M et K100M) ont été ajoutés en phase externe.

Le granulé renfermant 10% de L-arginine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait une cinétique de libération du nimésulide à partir des comprimés qui est trop lente, particulièrement au vu du temps de demi-vie du nimésulide. Le granulé renfermant 56,5% de L-arginine (quantité stoechiométrique) en poids par rapport au poids de nimésulide a généré des problèmes de collage aux poinçons. Ces deux compositions ont été écartées.

Le granulé renfermant 30% de L-arginine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait la composition illustrée au tableau 4. Ces comprimés ont été fabriqués sur une presse rotative par exemple disponible auprès de la société GEA Courtoy en appliquant une seule valeur de force de compression :

Tableau 4

Des tests de dissolution de cette composition illustrée au tableau 4 ont été effectués à différents pH selon la procédure mentionnée ci-avant. Les résultats sont illustrés à la figure 3. Comme on peut le voir, à pH 1,2 et pH 7,4, une bonne reproductibilité des taux de dissolution a été observée. En revanche, à pH 5,5 et 6,5, les écarts types sont élevés et même parfois très élevés (20%).

Avec ce même granulé renfermant 30% de L-arginine par rapport au nimésulide, nous avons également réalisé le même type de formulation avec l’HPMC K4M et l’HPMC K100M ; des problèmes de collage aux poinçons ont été rencontrés, et cette composition a été écartée. En outre, il a également été réalisé selon l'invention, des comprimés matriciels utilisant, en tant qu'agent matriciel de la gomme xanthane à un pourcentage variant de 4 à 16,75 % : Malheureusement, la cinétique de libération est trop lente.

De plus, en tant qu'agent matriciel, le NATROSOL 250 HX Pharm (hydroxyéthylcellulose d’une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 20°C) a également été utilisée. Les pourcentages en NATROSOL testés sont les suivants : 8,5,11 et 16,75 %.

Les résultats du test de dissolution sont illustrés à la figure 4. Comme on peut le voir, le profil de libération in vitro à pH 7,4 du nimésulide à partir des comprimés renfermant 8,50% de NATROSOL 250 HX est assez satisfaisant bien que les écarts types soient très élevés : c’est la raison pour laquelle ce type de formulation n’a pas été retenu.

EXEMPLE 3.-Mini-comprimés matriciels à matrice mixte

Nous avons essayé une formulation d'agent matriciel mixte contenant du CUTINA HR par exemple disponible auprès de la société Henkel et de l’HPMC K4M (15/7.5) (A) ou de l’HPMC K100M (15/7.5) (B), malheureusement, comme on peut le voir à la figure 5, la cinétique de libération est trop rapide pour satisfaire à l'exigence de la libération prolongée.

Dès lors, la quantité de CUTINA HR a été augmentée jusqu’à 30 % qui est le pourcentage à partir duquel la cinétique de libération devient trop lente. Malheureusement, aucune composition permettant d'aboutir à un écoulement satisfaisant lors de la granulation n'a pu être obtenue et les matrices mixtes ont donc été écartées.

EXEMPLE 4.- Mini-comprimés matriciels à matrice lipophile

Un granulé de nimésulide, de docusate de sodium et de L-arginine a été fabriqué. Ensuite, une phase externe constituée principalement de CUTINA HR a été ajoutée au granulé : les résultats obtenus sont peu satisfaisants sur le plan technologique car l’écoulement du mélange à comprimé est faible et le coefficient de variation de poids des comprimés est supérieur à 2%. Une granulation thermoplastique avec la même formulation (CUTINA HR comme agent thermoplastique) a également été tentée, mais sans succès, en effet, ce mélange collait aux parois de la cuve du mélangeur-granulateur et il y a eu prise en masse dans la cuve.

Pour obtenir un bon écoulement du mélange à comprimer, des essais ont été effectués en remplaçant le CUTINA HR par un excipient lipidique de granulométrie plus élevée : le COMPRITOL ATO 888 (béhénate de glycérol, par exemple disponible auprès de la société Gattefossé).

Après plusieurs essais, au cours desquels les proportions de COMPRITOL ATO 888, de lactose DCL15 (par exemple disponible auprès de la société DMV) et de cellulose microcristalline (AVICEL PH 200) ont été modifiées, la formulation illustrée au tableau 5 a été retenue.

Tableau 5.

On a donc fabriqué plusieurs lots (environ 1,5 kg) de comprimés selon l'invention afin de pouvoir tester les caractéristiques de ces comprimés. A cette fin, on a pesé 982.5 g de granulés obtenus selon le début de l'exemple 1 (composé de Nimésulide, de L-arginine et de Docusate de sodium).

Ensuite, on a pesé 300 g de Béhénate de glycérol, 127,5 g de lactose monohydraté, 75 g de cellulose microcristalline. On a introduit tous ces constituants dans la cuve du mélangeur Collette Gral-10 muni d’une pale à 3 branches et on a mélangé pendant 5 minutes à 100 t/min.

On a pesé 15 g de stéarate de magnésium et on l'a ajouté au mélange dans la cuve du Gral-10 et on a mélangé pendant 1 minute à 100 t/min.

La compression a été effectuée en introduisant progressivement le mélange obtenu dans le sabot d’alimentation d'une presse rotative GEA Courtoy munie de 20 poinçons concaves de 5,5 mm. Le réglage de la presse a été effectué de telle sorte que le poids des comprimés soit de 80.0 mg et que leur dureté soit proche de 35 N.

On a ensuite effectué plusieurs tests de contrôle sur ces comprimés : - Résistance à l’écrasement, présentée au tableau 6, - Régularité de poids, présentée au tableau 7, - Tests de dissolution à différents pH (1,2 - 5,5 - 6,8 - 7,4)

Trois lots de comprimés ont été réalisés afin de démontrer la reproductibilité et la fiabilité du procédé de fabrication. Les trois lots portent le n° de lot suivant : 6, 7, et 8. Un quatrième lot qui porte le numéro 9 (préparé à partir du granulé du lot 5) a ensuite été réalisé. Nous avons réalisé la fabrication sur la presse rotative sans aucun problème technologique et les comprimés ont été soumis au test de dissolution à pH 7,4.

Tableau 6

Comme on peut le voir au tableau 6, les comprimés présentent une résistance à l'écrasement comprise entre 30 et 35 N, ce qui est une valeur de résistance très appropriée pour des mini-comprimés tels que ceux réalisés dans le cadre de la présente invention.

Tableau 7

Comme on peut le voir du tableau 7, les comprimés présentent une régularité de poids autour de la valeur cible de 80 mg et un coefficient de variation satisfaisant. Dès lors, la régularité de poids des comprimés souhaitée a été atteinte par la composition selon l'invention.

On a ensuite effectué les tests de dissolution selon la procédure décrite ci-dessus à différents pH en utilisant les milieux de dissolution 1 à 4. Les résultats obtenus pour ces tests de dissolution sont respectivement présentés aux tableaux 8, 9, 10 et 11 et aux figures 6, 7, 8 et 9.

Milieu de dissolution 1: Tampon à pH 1,2 avant une force ionique de 0.2.

Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 49 ml de HCl 12 M avec 47,05 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.

Milieu de dissolution 2: Tampon à pH 5.5 avant une force ionique de 0.2

Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 73.55 g d’acide citrique monohydraté avec 32,71 g de NaOH et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.

Milieu de dissolution 3: tampon pH 6,8 avant une force ionique de 0.2

Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 47.63 g de KH2PO4 avec 6,27 g de NaOH, 43,04 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.

Milieu de dissolution 4 : Tampon pH 7.4 avant une force ionique de 0.2

Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 47,63 g de KH2PO4 avec 10,95 g de NaOH, 29,37 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.

Tableau 8

Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 6. Comme on peut le voir, même à pH 1,2 qui est particulièrement défavorable à la dissolution du nimésulide (composé acide) et qui simule le pH gastrique, la dissolution du nimésulide se produit déjà et y est très faible, permettant de permettre une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc très légèrement déjà dans l'estomac.

Tableau 9

Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 7. Comme on peut le voir, à pH 5,5 qui est encore un peu défavorable à la dissolution du nimésulide (composé acide) et qui simule le pH du début de l'intestin grêle, la dissolution du nimésulide se produit de manière relativement constante, mais croissante au cours du temps, permettant une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle.

Tableau 10

Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 8. Comme on peut le voir, à pH 6,8 qui simule le pH du milieu de l'intestin grêle, la dissolution du nimésulide se produit de manière relativement satisfaisante, malgré les différences de valeurs entre les différents lots. Toutefois, cette dissolution est appropriée pour permettre une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle.

Tableau 11

Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 9. Comme on peut le voir, à pH 7,4, la dissolution du nimésulide se produit de manière satisfaisante, et constante. Ce profil de dissolution de la composition selon l'invention est appropriée pour confirmer une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle assurant une diffusion systémique du nimésulide.

En outre, sur la formulation retenue, nous avons également étudié l’influence du début, du milieu ou de la fin de la compression et l’influence d’effectuer le test de dissolution sur 1,2 ou 5 comprimé(s) dans le milieu à pH 7,4. Aucune influence significative de ces deux paramètres n'a pu être mise en évidence.

EXEMPLE COMPARATIF 1 : Mini-comprimés matriciels à matrice hydrophile contenant de la L-Ivsine

Comme on l’a mentionné au début, quelques essais ont été réalisés avec une composition de nimésulide contenant de la L-lysine sous la forme, à titre d’exemple de mini-comprimés renfermant chacun 40 mg de nimésulide en combinaison avec de la L-lysine. La L-lysine est, comme la L-arginine, une substance à caractère alcalin.

Les excipients matriciels utilisés ont été des variétés d’hydroxypropyl méthylcellulose de différentes viscosités (HPMC K4M, K15M et K100M), la gomme de xanthane ainsi que l’hydroxyéthylcellulose (NATROSOL 250 HX Pharm - hydroxyéthylcellulose d’une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 20°C).

Des comprimés matriciels ont été fabriqués en utilisant un granulé renfermant 30 % en poids de L-lysine par rapport au poids de nimésulide, préparé dans un mélangeur-granulateur GRAL 10. A ce granulé, différents types d’HPMC (METHOCEL K4M, K15M et K100M) ont été ajoutés en phase externe.

Le granulé renfermant 30 % de L-lysine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait la composition illustrée au tableau 12.

Tableau 12

Des tests de dissolution de ces compositions illustrées au Tableau 12 ont été effectués in vitro à pH 7,4 et à 100 rpm et les résultats sont illustrés aux figures 10 à 12 (respectivement K4M, K15M et K100M).

Comme on peut le voir, la cinétique de libération était trop lente, quelle que soit la viscosité de l’hydroxypropyl méthylcellulose ajoutée.

Afin d’améliorer le profil de libération in vitro du nimésulide, des comprimés ont été fabriqués en ajoutant en phase externe un mélange à parties égales d’HPMC et de cellulose microcristalline au granulé nimésulide/lysine : la cinétique de libération correspond au profil attendu; malheureusement, des problèmes technologiques ont été rencontrés lors de la transposition d’échelle, à savoir un collage important aux poinçons quelle que soit la force de compression appliquée. Il n’est donc pas possible de produire cette composition.

EXEMPLE COMPARATIF 2 :

Afin d’augmenter la solubilité aqueuse du nimésulide, un granulé de nimésulide renfermant de l’hydroxypropyl-ß-cyclodextrine (HP-ß-CD) a également été réalisé.

Pour des raisons technologiques (échauffement du granulé, colmatage du tamis oscillant) ce type de formulation a été rapidement abandonné.

Il est bien entendu que la présente invention n’est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.

Claims (8)

1. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu’ingrédient actif dans une proportion comprise dans la plage allant de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un additif de libération prolongée dans une proportion comprise dans la plage allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 10 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition. . ·

2. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon la revendication 1, dans laquelle ledit au moins un additif de libération prolongée est choisi dans le groupe de l’hydroxypropyl méthylcellulose, de la gomme xanthané, de l’hydroxyéthylcellulose, de l’huile de ricin hydrogénée et du béhénate de glycérol, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du béhénate de glycérol.

3. Composition pharmaceutique à libération prolongée de . nimésulide selon la revendication 1 ou 2, comprenant en outre un ou plusieurs lubrifiants choisis dans le groupe constitué du stéarylfumarate de sodium, du palmitostéarate de glycérol, de l’huile de ricin hydrogénée, de l’acide stéarique, du stéarate de magnésium, leurs dérivés et leurs mélanges et de préférence du stéarate de magnésium^ dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids- total de la composition.

4. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant en outre un ou plusieurs diluants dans une proportion allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.

5. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon la revendication 4, dans laquelle ledit un ou plusieurs diluant est choisi dans le groupe constitué du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, et leurs dérivés et leurs mélanges.

6. Composition selon la revendication 5, comprenant de 5 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition de lactose monohydraté et de 3 à 8 % en poids par rapport au poids total de la composition de cellulose microcristalline.

7. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un ou plusieurs tensioactifs dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, choisi dans le groupe constitué du laurylsulfate de sodium, du docusate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du docusate de sodium.

8. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans ' laquelle cinq mini-comprimés ayant un poids d’environ 80 mg de composition susdite, sont conditionnés dans une gélulè conventionnelle digestible.