WO2010029038A1 - Composition de nimesulide a liberation prolongee - Google Patents

Composition de nimesulide a liberation prolongee

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WO2010029038A1
WO2010029038A1 PCT/EP2009/061540 EP2009061540W WO2010029038A1 WO 2010029038 A1 WO2010029038 A1 WO 2010029038A1 EP 2009061540 W EP2009061540 W EP 2009061540W WO 2010029038 A1 WO2010029038 A1 WO 2010029038A1
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WO
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nimesulide
composition
weight
total weight
sustained release
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Application number
PCT/EP2009/061540
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Jacques Bruhwyler
Joszef Geczy
Luc Delattre
Françoise LEONARD
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Europharmaceuticals
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition of nimesulide containing nimesulide as an active ingredient and a sustained release additive.
  • Nimesulide also known as n- (4-nitro-2-phenoxy-phenyl) methanesulfonamide or as 4-nitro-2-phenoxymethane-2-sulfoanilide
  • COX cycloxygenase inhibitor
  • This compound is very sparingly soluble in water and also has a weakly acidic character, with a pKa of about 6.5.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • a controlled release nimesulide composition is known from WO 01/22791.
  • Such a composition has the advantage of allowing an assay at a rate of once a day, which is more practical in the treatment of inflammatory diseases, both acute and chronic.
  • the composition according to WO 01/22791 comprises nimesulide as active substance and one or more sustained-release materials as well as excipients.
  • This composition is in the form of a bilayer tablet which has a first layer which allows rapid release of the active substance (nimesulide) and a second layer which allows a sustained release of nimesulide.
  • sustained-release polymers are preferably hydrophilic in nature and are present as a fast and slow hydration polymer mixture.
  • Nimesulide is a selective cox-2 anti-inflammatory drug that, although less gastric toxic than some nonsteroidal anti-inflammatory drugs, still has a relatively high degree of gastric toxicity. In addition, some cases of fulminant hepatitis have been reported for this anti-inflammatory.
  • nimesulide L-lysine salt which has been prepared to increase the aqueous solubility of nimesulide to about 5 to 7.5 mg per ml.
  • the object of the invention is therefore to provide a sustained-release pharmaceutical composition of nimesulide in which gastric toxicity as well as hepatic toxicity are reduced.
  • an object of the invention is to provide a composition which prolongs the release of nimesulide in the intestinal part, more particularly a composition in which the solubility of nimesulide is improved.
  • the composition according to the invention containing nimesulide as an active ingredient in a proportion ranging from 40 to 60% by weight relative to the total weight of the composition and at least one release additive. in the range from 10 to 40% by weight relative to the total weight of the composition is characterized in that it further comprises an amount of L-arginine in a proportion of between 10 and 40% by weight. weight relative to the total weight of the composition.
  • L-arginine is a nitrogen monoxide (NO) group donor, it enhances the gastro-protective effect of the selective COX-2 anti-inflammatory drug nimesulide.
  • L-arginine has been shown to be a hepatoprotective substance.
  • L-arginine is a substance that improves the solubility of nimesulide by its alkaline character.
  • the sustained release nimesulide composition according to the invention allowed better absorption into the body of nimesulide, since the release began in the stomach and continued, still substantially constant in the intestine to act for a long time and sustained against inflammation, in comparison with the sustained release pharmaceutical composition of nimesulide such as that known from WO 01/22791, which must comprise a very fast release layer in order to thwart the gastric medium of the stomach, unfavorable to the release of nimesulide.
  • said sustained-release additive is chosen from the group of hydroxypropyl methylcellulose, xanthan gum, ethylcellulose, hydrogenated castor oil, glycerol behenate, their derivatives and their mixtures.
  • said at least one sustained release additive is glycerol behenate.
  • the composition further comprises one or more lubricants selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, glycerol palmitostearate, hydrogenated castor oil, stearic acid, magnesium stearate, their derivatives and their mixtures and is preferably magnesium stearate, in a proportion ranging from 1 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • one or more lubricants selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, glycerol palmitostearate, hydrogenated castor oil, stearic acid, magnesium stearate, their derivatives and their mixtures and is preferably magnesium stearate, in a proportion ranging from 1 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of nimesulide further comprises one or more diluents, in a proportion ranging from 10 to 40% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the diluent is preferably selected from the group consisting of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, their derivatives and mixtures thereof.
  • the composition comprises from 5 to 10% by weight relative to the total weight of the lactose monohydrate composition and from 3 to 8% by weight relative to the total weight of the microcrystalline cellulose composition.
  • Microcrystalline cellulose is a binder that promotes compression during the manufacturing process of the composition according to the invention.
  • the nimesulide sustained release composition according to the invention further comprises one or more surfactants in a proportion ranging from 1 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Said one or more surfactants are selected from the group consisting of sodium lauryl sulphate, sodium docusate, their derivatives and mixtures thereof, and is preferably sodium docusate, as it facilitates wetting by aqueous digestive fluids and gives results. higher than sodium lauryl sulphate.
  • the composition according to the invention comprises five mini-tablets (multi-unit form) having a weight of about 80 mg and being packaged in a conventional digestible capsule.
  • the capsule is ingested as such, when it reaches the stomach, the capsule is digested and the gastric juices have access to the five mini tablets of sustained release composition of nimesulide according to the invention. Therefore, the contact surface between the outer wall of said mini-tablets and the gastric juices is greatly increased and the release of nimesulide begins in the gastric medium where the pH is particularly unfavorable to the solubilization of nimesulide.
  • nimesulide is at least partially in the form of an L-arginine-nimesulide salt, the solubilization of nimesulide is less dependent on the pH of the digestive fluids.
  • the use of a multi-unit form (mini-tablets associated in a capsule) is particularly interesting because it allows to realize studies of the dose-response relationship and then choose the most appropriate prolonged-release nimesulide dose (40, 80, 120, 160 or 200 mg nimesulide) for the desired clinical effect.
  • the sustained release nimesulide composition according to the invention passes into the small intestine where the pH is from about 5 to 6 or even up to 8, in which the solubilization of nimesulide is more favorable.
  • the solubilization of nimesulide be long and prolonged in this place in order to optimally diffuse into the systemic circulation.
  • FIG. 1 illustrates the kinetics of dissolution of the nimesulide composition according to example 1 at pH 7.4 and at 100 rpm.
  • Figure 2 illustrates the dissolution profiles obtained with the film-coated tablet cores at 5-7.5 and 10% of a 5% HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) SURELEASE film (METHOCEL 5 mPa.s).
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • FIG. 3 illustrates the influence of the pH of the dissolution medium on the in vitro dissolution kinetics of the nimesulide composition obtained in example 2 at pH 7.4 and at 100 rpm.
  • FIG. 4 illustrates the influence of the percentage of hydroxyethylcellulose (NATROSOL 250HX) on the in vitro dissolution kinetics of the nimesulide composition obtained in Example 2 at pH 7.4 and at 100 rpm.
  • Figure 5 illustrates release kinetics of a composition obtained in Example 3 in which the mixed matrix agent contained CUTINA HR and hydroxypropyl methylcellulose.
  • FIG. 6 illustrates a kinetics of dissolution of the composition according to the invention at pH 1, 2.
  • FIG. 7 illustrates a kinetics of dissolution of the composition according to the invention at pH 5.5.
  • FIG. 8 illustrates a kinetics of dissolution of the composition according to the invention at pH 6.8.
  • FIG. 9 illustrates a kinetics of dissolution of the composition according to the invention at pH 7.4.
  • Figure 10 illustrates dissolution kinetics of a nimesulide composition with L-lysine and I ⁇ PMC-K4M.
  • Figure 11 illustrates dissolution kinetics of a nimesulide composition with L-lysine and I ⁇ PMC-K15M.
  • Figure 12 illustrates dissolution kinetics of a nimesulide composition with L-lysine and I ⁇ PMC-K100M. Detailed description of the invention.
  • Nimesulide (N-4'-nitro-2'-phenoxyphenylmethanesulfonamide) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that behaves as a weak acid with low water solubility ( ⁇ 0.01 mg / ml- 1). ) whose solubility is pH-dependent.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • nimesulide When nimesulide is prescribed as an anti-inflammatory, the recommended daily dose is usually 200 mg or a multiple of it.
  • the development of a sustained-release oral form containing 200 mg of nimesulide allows a simplification of the dosage since the treatment can be limited to a single daily dose and will therefore increase the attendance rate. treatment; pharmacokinetic and adherence.
  • the elimination half-life nimesulide which is between 3.2 and 6h justifies the development of a sustained-release oral form.
  • a formulation of a multi-unit system allowing a better dispersion in the intestinal tract than a monolithic form has been developed. This multi-unit formulation also avoids high local concentrations of nimesulide.
  • this multi-unit formulation offers the advantage of being able to easily fragment the dose in order to establish a better dose-response relationship.
  • the flexibility of the multi-unit form allows it easily without changing the preparation steps but only the conditioning step.
  • nimesulide is poorly soluble in water, an alkaline substance, L-arginine has been associated with it in order to improve its solubility and therefore its availability for the organism, while inhibiting its dissolution by means galenics to obtain a sustained release formulation.
  • L-arginine is of great interest as a NO donor since the synthesis of NO-releasing NSAIDs would produce derivatives with fewer gastrointestinal side effects as well as hepatic level.
  • nimesulide sustained release composition or other comparative composition used in the context of the present invention a conventional in vitro dissolution method was used: This method is described in the European and American Pharmacopoeia and uses a 100 t rotating pallet / min in a pH 7.4 medium containing 3% POLYSORBATE 80 to ensure the "sink” conditions because nimesulide is a poorly soluble active substance.
  • nimesulide available for example from the company Erregierre SPA - Italy
  • a surfactant sodium docusate - at a rate of 1% by weight relative to the weight of nimesulide
  • L-arginine at a rate of 30% by weight relative to the weight of nimesulide
  • the water content of the granules thus formed is reproducible.
  • These granules were then mixed with an outer phase composed of microcrystalline cellulose (AVICEL PH-102) and magnesium stearate.
  • the composition is described below in Table 3.
  • the microcrystalline cellulose AVICEL is for example available from FMC Corporation.
  • Formulation A comprises 300 g of SURELEASE latex, 3.75 g of hydroxypropyl methylcellulose (METHOCEL E5 available from Dow Chemical Corporation) and 200 g. purified water.
  • the amounts of formulation A applied to the aforesaid tablets were 5 to 7.5% and 10%.
  • Formulation B is identical to formulation A except that it comprises 7.5 g of hydroxypropyl methylcellulose (METHOCEL).
  • Formulation C is identical to formulation B except that it comprises 7.5 g of PEG 4000.
  • the amounts of formulation C applied to the above-mentioned tablets were 7.5 to 10% and 15%
  • Formulation D was carried out by the application of a sub-layer composed of a mixture of METHOCEL E5. and PEG 4000 (5mg / tablet) and then by applying a mixture of latex
  • the ethylcellulose film is not sufficiently elastic to uniformly coat biconvex tablets so that cracks appear at the tablet wafer where the film thickness is the lowest.
  • a sustained-release composition of nimesulide in the form, for example, of mini-tablets each containing 40 mg of nimesulide in combination with L- arginine; to obtain a dose of 200 mg, 5 mini-tablets dosed at 40 mg of nimesulide and weighing about 80 mg will be introduced into a capsule No. 0.
  • the matrix excipients used were hydroxypropylmethylcellulose varieties of different viscosities (HPMC K4M, K15M and K100M), xanthan gum and hydroxyethylcellulose (NATROSOL 250 HX Pharm - available from the company AQUALON, which is a hydroxyethylcellulose with a relatively high viscosity of 9000 mPa.s for a 2% solution at 20 0 C).
  • Matrix tablets were manufactured using a granule containing different concentrations of L-arginine (10% -30% and 56.5% by weight based on the weight of nimesulide) as a pH modifier; the granule is prepared in a granulator-granulator GRAL 10.
  • various types of HPMC (METHOCEL K4M, K15M and K100M) were added in the external phase.
  • the granule containing 10% L-arginine by weight relative to the weight of nimesulide exhibited a slow release kinetics of nimesulide from the tablets, particularly in view of the half-life time of nimesulide.
  • the granule containing 56.5% L-arginine (stoichiometric amount) by weight relative to the weight of nimesulide generated sticking problems to the punches. These two compositions were discarded.
  • the granule containing 30% L-arginine by weight relative to the weight of nimesulide had the composition shown in Table 4. These tablets were manufactured on a rotary press for example available from the company GEA Courtoy by applying a single value of force compression:
  • NATROSOL 250 HX Pharm hydroxyethylcellulose with a relatively high viscosity of 9000 mPa.s for a 2% solution at 20 ° C.
  • the percentages of NATROSOL tested are 8.5, 11 and 16.75%.
  • the results of the dissolution test are illustrated in Figure 4.
  • a granule of nimesulide, sodium docusate and L-arginine was manufactured. Then, an external phase consisting mainly of CUTINA HR was added to the granule: the results obtained are unsatisfactory in terms of technology because the flow of the tablet mixture is low and the weight variation coefficient of the tablets is greater than 2%. .
  • a thermoplastic granulation with the same formulation (CUTINA HR as a thermoplastic agent) was also tried, but without success, indeed, this mixture was sticking to the walls of the mixer-granulator tank and there was en masse in the tank.
  • glycerol behenate 127.5 g of lactose monohydrate, 75 g of microcrystalline cellulose were weighed. All these constituents were introduced into the tank of the Collette Gral-10 mixer equipped with a blade with 3 branches and mixed for 5 minutes at 100 rpm.
  • the setting of the press was carried out so that the weight of the tablets was 80.0 mg and their hardness was close to 35 N.
  • the tablets have a crush strength of between 30 and 35 N, which is a very suitable resistance value for mini-tablets such as those made in the context of the present invention.
  • Table 7
  • the tablets have a weight regularity around the target value of 80 mg and a satisfactory coefficient of variation. Therefore, the desired regularity of weight of the tablets has been achieved by the composition according to the invention.
  • Dissolution medium 1 Buffer at pH 1, 2 before an ionic strength of 0.2. For 7 liters of buffer, 49 ml of 12 M HCl were mixed with 47.05 g of NaCl and 210 g of POLYSORBATE 80. The mixture was then stirred until complete dissolution. The pH was then checked using a conventional pH probe.
  • Dissolution medium 2 Buffer at pH 5.5 before an ionic strength of 0.2
  • Dissolution medium 4 Buffer pH 7.4 before an ionic strength of 0.2
  • 47.63 g of KH 2 PO 4 were mixed with 10.95 g of NaOH, 29.37 g of NaCl and 210 g of NaCl.
  • g of POLYSORBATE 80 was then stirred until complete dissolution. The pH was then checked using a conventional pH probe.
  • nimesulide composition containing L-lysine in the form for example, of mini-tablets each containing 40 mg of nimesulide in combination with L lysine.
  • L-lysine is, like L-arginine, an alkaline substance.
  • Matrix excipients used were varieties of hydroxypropyl methylcellulose of different viscosities (HPMC K4M,
  • Matrix tablets were manufactured using a granulate containing 30% by weight of L-lysine relative to the weight of nimesulide, prepared in a granulator-granulator GRAL 10. To this granule, various types of HPMC (METHOCEL K4M, K15M and K100M) were added in the external phase.

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Abstract

Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif, un additif de libération prolongée et de la L-arginine.

Description

"Composition de nimésulide à libération prolongée
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif ainsi qu'un additif de libération prolongée.
Le nimésulide (également connu sous le nom de n-(4-nitro-2- phénoxy-phényl)méthane sulfonamide ou sous le nom de 4-nitro-2- phénoxyméthane-2-sulfoanilide) est un médicament (inhibiteur de la cycloxygénase [COX] préférentiel lement de type 2) bien connu utilisé dans le traitement des maladies ou états inflammatoires, et qui possède des propriétés analgésiques et antipyrétiques. Ce composé est toutefois très peu soluble dans l'eau et présente en outre un caractère faiblement acide, avec un pKa d'environ 6,5.
Cet anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant donc comme un acide faible, très peu soluble dans l'eau (environ 0,01 mg par ml) présente une solubilité pH dépendante. Des tentatives pour augmenter sa solubilité aqueuse ont fait l'objet de publications notamment, une étude publiée par G. Piel, B. Pirotte, I. Delneuville, P. Neven, G. Llabres, J. Delarge et L. Delattre dans J. Pharm. Sci., 86 (1997), page 475 à 480 sous le titre "Study of the Influence ofboth cyclodextrins and L-lysine on the aqueous solubility of nimésulide, isolation and characterization of nimesulide-L-lysine-cyclodextrin complexes" .
On connaît du document WO 01/22791 une composition de nimésulide à libération contrôlée. Une telle composition présente l'avantage de permettre un dosage à raison d'une fois par jour, ce qui est plus pratique dans le traitement des maladies inflammatoires, tant aiguës que chroniques. La composition selon WO 01/22791 comprend du nimésulide comme substance active et un ou plusieurs matériaux à libération prolongée ainsi que des excipients. Cette composition se présente sous la forme d'une tablette à bicouche qui présente une première couche qui permet une libération rapide de la substance active (nimésulide) et une seconde couche qui permet une libération prolongée du nimésulide. Selon WO 01/22791 , les polymères à libération prolongée sont de préférence de nature hydrophile et sont présents sous la forme d'un mélange de polymère d'hydratation rapide et lente. Malheureusement, l'étape de compression des deux couches pour former une tablette bicouche en utilisant une machine appropriée est une étape délicate. En outre, aucune solution permettant d'améliorer la solubilité et donc la biodisponibilité du nimésulide n'a été apportée selon WO 01/22791.
Le nimésulide est un anti-inflammatoire cox-2 sélectif qui, bien qu'étant moins toxique au niveau gastrique que certains anti-inflammatoires non stéroïdiens, présente toujours un degré de toxicité gastrique relativement important. En outre, certains cas d'hépatite fulminante ont été rapportés pour cet anti-inflammatoire.
Du document WO 95/34533, on connaît un sel de nimésulide L-lysine qui a été préparé pour augmenter la solubilité aqueuse du nimésulide jusqu'à environ 5 à 7,5 mg par ml.
Pour obtenir une composition à libération prolongée, il faut que la composition permette déjà une libération progressive dans l'estomac pour un meilleur effet prolongé et il faut que l'essentiel de la composition soit absorbée dans la partie intestinale du tube digestif, de manière sensiblement constante au cours du temps. Il a été imaginé de fabriquer une composition à libération prolongée à l'aide d'un sel de nimésulide-L- lysine selon le document WO 95/34533, bien qu'intuitivement, il semblait peu probable qu'une composition comprenant du nimésulide sous forme plus soluble puisse convenir à une composition à libération prolongée. Malheureusement, comme on pourra le constater à l'exemple comparatif 1 , il n'a pas été possible de fabriquer des comprimés avec une composition à libération prolongée comprenant le sel de nimésulide-L-lysine, et ce, pour des raisons technologiques. En outre, l'ajout de cyclodextrine (voir exemple comparatif 2) qui est connue pour augmenter la solubilité du nimésulide n'a pas non plus donné de résultat satisfaisant dans la mise au point d'une composition à libération prolongée.
L'objet de l'invention est donc de proposer une composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide dans laquelle la toxicité gastrique ainsi que la toxicité hépatique sont réduites. En outre, un objet de l'invention est de procurer une composition qui libère de manière prolongée du nimésulide dans la partie intestinale, plus particulièrement une composition dans laquelle la solubilité du nimésulide est améliorée. A cette fin, la composition selon l'invention, contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif dans une proportion comprise dans la plage allant de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un additif de libération prolongée, dans une proportion comprise dans la plage de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 10 et 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La L-arginine étant un donneur de groupement de monoxyde d'azote (NO), elle amplifie l'effet gastro-protecteur de l'anti-inflammatoire COX-2 sélectif qu'est le nimésulide. En outre, la L-arginine a été montrée comme étant une substance hépato-protectrice. De plus, la L-arginine est une substance qui améliore la solubilité du nimésulide par son caractère alcalin.
Il a été montré, de manière surprenante et relativement inattendue, que la composition de nimésulide à libération prolongée selon l'invention permettait une meilleure absorption dans l'organisme du nimésulide, car la libération commençait dans l'estomac et continuait, toujours de manière sensiblement constante dans l'intestin pour agir longtemps et de manière soutenue contre l'inflammation, en comparaison de la composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide telle que celle connue du document WO 01/22791 , qui doit comprendre une couche à libération très rapide afin de contrecarrer le milieu gastrique de l'estomac, défavorable à la libération du nimésulide.
Avantageusement, ledit additif de libération prolongée est choisi dans le groupe de l'hydroxypropyl méthylcellulose, de la gomme xanthane, de l'éthylcellulose, de l'huile de ricin hydrogénée, du béhénate de glycérol, leurs dérivés et leurs mélanges. De préférence, ledit au moins un additif de libération prolongée est du béhénate de glycérol.
Dans une forme de réalisation particulière, la composition comprend en outre un ou plusieurs lubrifiants choisis dans le groupe constitué du stéarylfumarate de sodium, du palmitostéarate de glycérol, de l'huile de ricin hydrogénée, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du stéarate de magnésium, dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le stéarate de magnésium améliore les qualités de lubrification de la composition selon l'invention et facilite donc la fabrication de la composition, en particulier lorsqu'elle est sous la forme de comprimés. Dans une forme particulière de l'invention, la composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide comprend en outre un ou plusieurs diluants, dans une proportion allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le diluant est de préférence choisi dans le groupe constitué du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, leurs dérivés et leurs mélanges. Dans une forme particulièrement préférentielle selon l'invention, la composition comprend de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition de lactose monohydraté et de 3 à 8 % en poids par rapport au poids total de la composition de cellulose microcristalline. La cellulose microcristalline est un liant qui favorise la compression lors du procédé de fabrication de la composition selon l'invention.
Avantageusement, dans une forme de réalisation particulièrement préférentielle, la composition à libération prolongée de nimésulide selon l'invention comprend en outre un ou plusieurs tensioactifs dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ledit un ou plusieurs tensioactifs est choisis dans le groupe constitué du laurylsulfate de sodium, du docusate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges, et est de préférence du docusate de sodium, car il facilite le mouillage par les fluides aqueux digestifs et donne des résultats supérieurs par rapport au laurylsulfate de sodium.
Dans une forme particulière de l'invention, la composition selon l'invention comprend cinq mini-comprimés (forme pluriunitaire) ayant un poids d'environ 80 mg et étant conditionnés dans une gélule conventionnelle digestible. De cette façon, si l'on ingère la gélule en tant que telle, lorsqu'elle parvient à l'estomac, la gélule est digérée et les sucs gastriques ont accès aux cinq mini-comprimés de composition à libération prolongée de nimésulide selon l'invention. Dès lors, la surface de contact entre la paroi extérieure desdits mini-comprimés et les sucs gastriques est fortement augmentée et la libération de nimésulide commence dans le milieu gastrique où le pH est particulièrement défavorable à la solubilisation du nimésulide. Toutefois, selon l'invention puisque le nimésulide est au moins partiellement sous la forme d'un sel de L-arginine-nimésulide, la solubilisation du nimésulide est moins dépendante du pH des fluides digestifs. Le recours à une forme pluriunitaire (mini-comprimés associés dans une gélule) est particulièrement intéressant car il permet de réaliser facilement des études de relation dose-effet et de choisir ensuite la dose de nimésulide à libération prolongée la plus appropriée (40, 80, 120, 160 ou 200 mg de nimésulide) pour l'effet clinique recherché.
Au cours de la digestion, grâce au péristaltisme, la composition à libération prolongée de nimésulide selon l'invention passe dans l'intestin grêle où le pH est d'environ 5 à 6 voire jusque 8, milieu dans lequel la solubilisation du nimésulide est plus favorable. En outre, étant donné que c'est dans l'intestin grêle qu'a lieu préférentiellement l'absorption des substances actives, il est particulièrement préférable que la solubilisation du nimésulide soit longue et prolongée dans cet endroit afin de diffuser de manière optimale dans la circulation systémique.
D'autres formes de réalisation de la composition suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront de la description et des exemples donnés ci- après, à titre non limitatif et en faisant référence aux figures annexées.
La figure 1 illustre la cinétique de dissolution de la composition de nimésulide selon l'exemple 1 à pH 7,4 et à 100 t/min.
La figure 2 illustre les profils de dissolution obtenus avec les noyaux de comprimés pellicules par 5 - 7,5 et 10% d'un film de SURELEASE renfermant 5 % de HPMC (hydroxypropyl méthylcellulose) (METHOCEL 5 mPa.s).
La figure 3 illustre l'Influence du pH du milieu de dissolution sur la cinétique de dissolution in vitro de la composition de nimésulide obtenue à l'exemple 2 à pH 7,4 et à 100 t/min.
La figure 4 illustre l'influence du pourcentage d'hydroxyéthylcellulose (NATROSOL 250HX) sur la cinétique de dissolution in vitro de la composition de nimésulide obtenue à l'exemple 2 à pH 7,4 et à 100 t/min. La figure 5 illustre une cinétique de libération d'une composition obtenue à l'exemple 3 dans laquelle l'agent matriciel mixte contenait du CUTINA HR et de l'hydroxypropylméthylcellulose.
La figure 6 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 1 ,2.
La figure 7 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 5,5.
La figure 8 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 6,8. La figure 9 illustre une cinétique de dissolution de la composition selon l'invention à pH 7,4.
La figure 10 illustre une cinétique de dissolution d'une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de IΗPMC-K4M.
La figure 11 illustre une cinétique de dissolution d'une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de IΗPMC-K15M.
La figure 12 illustre une cinétique de dissolution d'une composition de nimésulide avec de la L-lysine et de IΗPMC-K100M. Description détaillée de l'invention.
Le nimésulide (N-4'-nitro-2'-phenoxyphenyl méthane sulfonamide) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant comme un acide faible très peu soluble dans l'eau (≈ 0,01 mg/ml"1) dont la solubilité est pH-dépendante.
Lorsque le nimésulide est prescrit comme anti-inflammatoire, la dose journalière recommandée est généralement de 200 mg ou un multiple de celle-ci. Comme on l'a mentionné précédemment, le développement d'une forme orale à libération prolongée renfermant 200 mg de nimésulide permet une simplification de la posologie car le traitement pourra être limité à une seule prise quotidienne et permettra dès lors de renforcer l'assiduité au traitement; sur le plan pharmacocinétique et sur le plan de l'observance. En outre, le temps de demi-vie d'élimination du nimésulide qui est compris entre 3,2 et 6h justifie le développement d'une forme orale à libération prolongée. De plus, selon l'invention, une formulation d'un système pluriunitaire permettant une meilleure dispersion dans le tractus intestinal qu'une forme monolithique a été mise au point. Cette formulation pluriunitaire évite en outre des concentrations locales élevées du nimésulide. De plus, cette formulation pluriunitaire offre l'avantage de pouvoir facilement fragmenter la dose afin d'établir une meilleure relation dose-effet. En outre, lors du conditionnement des minicomprimés en gélule, s'il existe un besoin de conditionner par 2 ou par 5, la flexibilité de la forme pluriunitaire le permet aisément sans modifier les étapes de préparation mais uniquement l'étape de conditionnement.
Avantageusement, puisque le nimésulide est peu soluble dans l'eau, une substance à caractère alcalin, la L-arginine lui a été associée afin d'améliorer sa solubilité et donc sa disponibilité pour l'organisme, tout en freinant sa dissolution par des moyens galéniques pour obtenir une formulation à libération prolongée.
En tant que modificateur de pH à caractère alcalin, la L- arginine suscite beaucoup d'intérêt comme donneur de NO puisque la synthèse d'AINS libérant du NO produirait des dérivés avec moins d'effets indésirables au niveau gastro-intestinal ainsi qu'au niveau hépatique.
Pour chaque composition à libération prolongée de nimésulide ou autre composition comparative utilisée dans le cadre de la présente invention, une méthode de dissolution in vitro classique a été utilisée : Cette méthode est décrite dans la pharmacopée européenne et américaine et utilise une palette tournante à 100 t/min dans un milieu à pH 7,4 renfermant 3% de POLYSORBATE 80 pour garantir les conditions "sink" car le nimésulide est une substance active peu soluble.
Les conditions opératoires du test in vitro sont décrites ci- dessous : Milieu : 1000,0 ml tampon phosphate à 50 mM et à pH 7,4 contenant 3 % de POLYSORBATE 80 (conditions SINK) et ayant une force ionique de 0.2
Dosage : en ligne par absorption UV (398 nm) aux temps 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105 minutes ainsi qu'à 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h,
9h et 10h.
Appareillage : SOTAX® AT7 (disponible auprès de la société Sotax Corporation) comprenant une palette tournante à une vitesse de rotation de 100 tours par minute. EXEMPLE 1.- : Production de mini-comprimés pellicules.
Des petits comprimés biconvexes de 5,5 mm de diamètre et de rayon de courbure de 3,5 mm comprenant du nimésulide (disponible par exemple auprès de la société Erregierre SPA - Italie), un tensioactif (docusate de sodium - à raison de 1 % en poids par rapport au poids de nimésulide) et de la L-arginine (à raison de 30% en poids par rapport au poids de nimésulide) ont été fabriqués de la manière suivante.
On a pesé 1000 g de nimésulide et 300 g de L-arginine et on les a introduits dans la cuve d'un mélangeur Gral-10, disponible par exemple auprès de la société GEA-Colette, muni d'une pale à 3 branches. On a mélangé pendant 10 minutes à 100 t/min. On a dissous le docusate de sodium à chaud dans 130 g d'eau purifiée pour former, par refroidissement, une suspension de docusate de sodium et on a ajouté cette suspension de docusate de sodium dans le mélange nimésulide / L-arginine à un débit de
20 g/min. L'agitation du bras mélangeur principal est de 100 t/min. Lorsque toute la suspension de docusate Na a été ajoutée, on a fait tourner le chopper à 1500 t/min pendant 10 min. Le granulé a alors été placé dans le granulateur oscillant (par exemple disponible auprès de la société Erweka) sur un tamis d'ouverture de maille de 1 mm et ensuite sur un tamis d'ouverture de maille de 630 μm. Le granulé ainsi obtenu a été séché en lit d'air fluidisé à 400C. Deux tests de contrôle ont été effectués sur ce granulé. Il s'agit d'une analyse granulométrique présentée au tableau 1 et d'une analyse de la teneur en eau présentée au tableau 2, selon la méthode de Karl-Fisher. Cinq lots (de 1 à 5) de mini-comprimés ont été fabriqués pour la validation. Pour les lots 4 et 5, une quantité plus importante de liquide a été ajoutée lors de la granulation, à savoir 160 g au total.
Tableau 1
Figure imgf000011_0001
Comme on peut le voir au tableau 1 , la distribution granulométrique des granulés ainsi formés est assez reproductible.
Tableau 2
Figure imgf000011_0002
Comme on peut le voir au tableau 2, la teneur en eau des granulés ainsi formés est reproductible. Ces granulés ont ensuite été mélangés avec une phase externe composée de cellulose microcristalline (AVICEL PH-102) et de stéarate de magnésium. La composition est décrite ci-dessous dans le tableau 3. La cellulose microcristalline AVICEL est par exemple disponible auprès de la société FMC Corporation.
Tableau 3
Figure imgf000012_0001
Comme le montre le graphique de la figure 1 , ces comprimés libèrent très rapidement le nimésulide (environ 100% dissous après 30 minutes).
Afin de libérer progressivement et de manière prolongée le nimésulide, le recouvrement de ces comprimés d'une pellicule d'un filmogène insoluble dans les sucs digestifs mais néanmoins perméable et renfermant éventuellement un excipient créateur de pores (HPMC, PEG
4000) pour moduler la libération du nimésulide s'est avéré approprié.
Les comprimés ont été pellicules au moyen d'un latex
SURELEASE disponible auprès de la société Colorcon Ltd renfermant de l'éthylcellulose comme polymère filmogène contrôlant la libération du nimésulide. L'opération de pelliculage a été effectuée sur une charge de 500 g de ces comprimés dans une turbine HI-COATER HCT Mini, disponible auprès de la société Lόdige. La vitesse de rotation de la turbine : était comprise entre 18 et 20 t/min. La température d'entrée était comprise entre 60 et 64°C alors que la température de sortie était comprise dans la plage allant de 38 à 400C. La pression de pulvérisation était de 2 bars et le débit de la suspension de pelliculage valait de 5 à 6 g/min.
Les comprimés fabriqués précédemment ont été pellicules à l'aide de différentes formulations A a D. La formulation A comprend 300 g de latex SURELEASE, 3,75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (METHOCEL E5 disponible auprès de la société Dow Chemical Corporation) et 200 g d'eau purifiée. Les quantités de formulation A appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 5 à 7,5 % et de 10 %.
La formulation B est identique à la formulation A à l'exception du fait qu'elle comprend 7,5 g d'hydroxypropylméthylcellulose (METHOCEL
E5). Les quantités de formulation B appliquées aux comprimés susdits
(exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 10 à 15 % et de 20 %.
La formulation C est identique à la formulation B à l'exception du fait qu'elle comprend 7,5 g de PEG 4000. Les quantités de formulation C appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 7,5 à 10 % et de 15 %
La formulation D a été réalisée par l'application d'une sous couche composée d'un mélange de METHOCEL E5. et de PEG 4000 (5 mg/comprimé) et ensuite par une application d'un mélange de latex
SURELEASE et de PEG 4000 à 15 % en poids par rapport au poids de polymère SURELEASE. Les quantités de formulation D appliquées aux comprimés susdits (exprimé en % en poids sec de film appliqué par rapport au poids final du comprimé) étaient de 5 à 7,5 % et de 10 %
D'après les cinétiques de dissolution obtenues, des difficultés pour libérer lentement le nimésulide incorporé dans ces comprimés pellicules ont été rencontrées: on observe une libération brutale par la tranche des comprimés après un temps de latence de 1 à 3 h selon la quantité de film appliquée.
Le film d'éthylcellulose n'est pas suffisamment élastique pour recouvrir de manière uniforme des comprimés biconvexes de sorte que des fissures apparaissent au niveau de la tranche des comprimés où l'épaisseur du film est la plus faible.
Comme on peut le voir à la figure 2, les profils de dissolution obtenus avec les noyaux de comprimés pellicules par 5, 7,5 et 10 % en poids d'un film de SURELEASE par rapport au poids de la composition renfermant 5 % en poids d'HPMC (METHOCEL E5) ne sont pas optimaux.
On peut constater qu'après un temps de latence qui augmente avec le pourcentage de film appliqué, la libération du nimésulide est très rapide suite à la fragilité du film au niveau des arêtes du comprimé. Ce profil ne correspond pas à celui d'une forme à libération progressive de la substance active.
EXEMPLE 2.-Mini-comprimés matriciels à matrice hydrophile
Comme on l'a mentionné précédemment, il est prévu selon l'invention une composition à libération prolongée de nimésulide, sous la forme, à titre d'exemple, de mini-comprimés renfermant chacun 40 mg de nimésulide en combinaison avec de la L-arginine; pour obtenir une dose de 200 mg, 5 mini-comprimés dosés à 40 mg de nimésulide et pesant environ 80 mg seront introduits dans une gélule n°0.
Les excipients matriciels utilisés ont été des variétés d'hydroxypropylméthylcellulose de différentes viscosités (HPMC K4M, K15M et K100M), la gomme xanthane ainsi que l'hydroxyéthylcellulose (NATROSOL 250 HX Pharm - disponible auprès de la société AQUALON, qui est une hydroxyéthylcellulose d'une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 200C).
Des comprimés matriciels ont été fabriqués en utilisant un granulé renfermant différentes concentrations de L-arginine (10% - 30% et 56,5% en poids par rapport au poids de nimésulide), comme modificateur de pH ; le granulé est préparé dans un mélangeur-granulateur GRAL 10. A ce granulé, différents types d'HPMC (METHOCEL K4M, K15M et K100M) ont été ajoutés en phase externe. Le granulé renfermant 10% de L-arginine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait une cinétique de libération du nimésulide à partir des comprimés qui est trop lente, particulièrement au vu du temps de demi-vie du nimésulide. Le granulé renfermant 56,5% de L-arginine (quantité stœchiométhque) en poids par rapport au poids de nimésulide a généré des problèmes de collage aux poinçons. Ces deux compositions ont été écartées.
Le granulé renfermant 30% de L-arginine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait la composition illustrée au tableau 4. Ces comprimés ont été fabriqués sur une presse rotative par exemple disponible auprès de la société GEA Courtoy en appliquant une seule valeur de force de compression :
Tableau 4
Figure imgf000016_0001
Des tests de dissolution de cette composition illustrée au tableau 4 ont été effectués à différents pH selon la procédure mentionnée ci-avant. Les résultats sont illustrés à la figure 3. Comme on peut le voir, à pH 1 ,2 et pH 7,4, une bonne reproductibilité des taux de dissolution a été observée. En revanche, à pH 5,5 et 6,5, les écarts types sont élevés et même parfois très élevés (20%). Avec ce même granulé renfermant 30% de L-arginine par rapport au nimésulide, nous avons également réalisé le même type de formulation avec l'HPMC K4M et l'HPMC K100M ; des problèmes de collage aux poinçons ont été rencontrés, et cette composition a été écartée. En outre, il a également été réalisé selon l'invention, des comprimés matriciels utilisant, en tant qu'agent matriciel de la gomme xanthane à un pourcentage variant de 4 à 16,75 % : Malheureusement, la cinétique de libération est trop lente.
De plus, en tant qu'agent matriciel, le NATROSOL 250 HX Pharm (hydroxyéthylcellulose d'une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 200C) a également été utilisée. Les pourcentages en NATROSOL testés sont les suivants : 8,5, 11 et 16,75 %. Les résultats du test de dissolution sont illustrés à la figure 4.
Comme on peut le voir, le profil de libération in vitro à pH 7,4 du nimésulide à partir des comprimés renfermant 8,50% de NATROSOL 250 HX est assez satisfaisant bien que les écarts types soient très élevés : c'est la raison pour laquelle ce type de formulation n'a pas été retenu.
EXEMPLE 3.-Mini-comphmés matriciels à matrice mixte
Nous avons essayé une formulation d'agent matriciel mixte contenant du CUTINA HR par exemple disponible auprès de la société Henkel et de l'HPMC K4M (15/7.5) (A) ou de l'HPMC K100M (15/7.5) (B), malheureusement, comme on peut le voir à la figure 5, la cinétique de libération est trop rapide pour satisfaire à l'exigence de la libération prolongée.
Dès lors, la quantité de CUTINA HR a été augmentée jusqu'à 30 % qui est le pourcentage à partir duquel la cinétique de libération devient trop lente. Malheureusement, aucune composition permettant d'aboutir à un écoulement satisfaisant lors de la granulation n'a pu être obtenue et les matrices mixtes ont donc été écartées.
EXEMPLE 4.- Mini-comprimés matriciels à matrice lipophile
Un granulé de nimésulide, de docusate de sodium et de L- arginine a été fabriqué. Ensuite, une phase externe constituée principalement de CUTINA HR a été ajoutée au granulé : les résultats obtenus sont peu satisfaisants sur le plan technologique car l'écoulement du mélange à comprimé est faible et le coefficient de variation de poids des comprimés est supérieur à 2%. Une granulation thermoplastique avec la même formulation (CUTINA HR comme agent thermoplastique) a également été tentée, mais sans succès, en effet, ce mélange collait aux parois de la cuve du mélangeur-granulateur et il y a eu prise en masse dans la cuve.
Pour obtenir un bon écoulement du mélange à comprimer, des essais ont été effectués en remplaçant le CUTINA HR par un excipient lipidique de granulométrie plus élevée : le COMPRITOL ATO 888 (béhénate de glycérol, par exemple disponible auprès de la société Gattefossé).
Après plusieurs essais, au cours desquels les proportions de COMPRITOL ATO 888, de lactose DCL15 (par exemple disponible auprès de la société DMV) et de cellulose microcristalline (AVICEL PH 200) ont été modifiées, la formulation illustrée au tableau 5 a été retenue.
Tableau 5.
Figure imgf000018_0001
On a donc fabriqué plusieurs lots (environ 1 ,5 kg) de comprimés selon l'invention afin de pouvoir tester les caractéristiques de ces comprimés. A cette fin, on a pesé 982.5 g de granulés obtenus selon le début de l'exemple 1 (composé de Nimésulide, de L-arginine et de
Docusate de sodium).
Ensuite, on a pesé 300 g de Béhénate de glycérol, 127,5 g de lactose monohydraté, 75 g de cellulose microcristalline. On a introduit tous ces constituants dans la cuve du mélangeur Collette Gral-10 muni d'une pale à 3 branches et on a mélangé pendant 5 minutes à 100 t/min.
On a pesé 15 g de stéarate de magnésium et on l'a ajouté au mélange dans la cuve du Gral-10 et on a mélangé pendant 1 minute à 100 t/min. La compression a été effectuée en introduisant progressivement le mélange obtenu dans le sabot d'alimentation d'une presse rotative GEA Courtoy munie de 20 poinçons concaves de 5,5 mm.
Le réglage de la presse a été effectué de telle sorte que le poids des comprimés soit de 80.0 mg et que leur dureté soit proche de 35 N.
On a ensuite effectué plusieurs tests de contrôle sur ces comprimés :
- Résistance à l'écrasement, présentée au tableau 6,
- Régularité de poids, présentée au tableau 7, - Tests de dissolution à différents pH (1 ,2 - 5,5 - 6,8 - 7,4)
Trois lots de comprimés ont été réalisés afin de démontrer la reproductibilité et la fiabilité du procédé de fabrication. Les trois lots portent le n° de lot suivant : 6, 7, et 8. Un quatrième lot qui porte le numéro 9 (préparé à partir du granulé du lot 5) a ensuite été réalisé. Nous avons réalisé la fabrication sur la presse rotative sans aucun problème technologique et les comprimés ont été soumis au test de dissolution à pH 7,4.
Tableau 6
Figure imgf000019_0001
Comme on peut le voir au tableau 6, les comprimés présentent une résistance à l'écrasement comprise entre 30 et 35 N, ce qui est une valeur de résistance très appropriée pour des mini-comprimés tels que ceux réalisés dans le cadre de la présente invention. Tableau 7
Figure imgf000020_0001
Comme on peut le voir du tableau 7, les comprimés présentent une régularité de poids autour de la valeur cible de 80 mg et un coefficient de variation satisfaisant. Dès lors, la régularité de poids des comprimés souhaitée a été atteinte par la composition selon l'invention.
On a ensuite effectué les tests de dissolution selon la procédure décrite ci-dessus à différents pH en utilisant les milieux de dissolution 1 à 4. Les résultats obtenus pour ces tests de dissolution sont respectivement présentés aux tableaux 8, 9, 10 et 11 et aux figures 6, 7, 8 et
9.
Milieu de dissolution 1 : Tampon à pH 1 ,2 avant une force ionique de 0.2. Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 49 ml de HCI 12 M avec 47,05 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.
Milieu de dissolution 2: Tampon à pH 5,5 avant une force ionique de 0.2
Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 73.55 g d'acide citrique monohydraté avec 32,71 g de NaOH et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle. Milieu de dissolution 3: tampon pH 6,8 avant une force ionique de 0.2
Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 47.63 g de KH2PO4 avec 6,27 g de NaOH, 43,04 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.
Milieu de dissolution 4 : Tampon pH 7,4 avant une force ionique de 0.2 Pour 7 litres de tampon, on a mélangé 47,63 g de KH2PO4 avec 10,95 g de NaOH, 29,37 g de NaCI et 210 g de POLYSORBATE 80. On a ensuite agité jusqu'à complète dissolution. Le pH a ensuite été vérifié à l'aide d'une sonde pH conventionnelle.
Tableau 8
Figure imgf000022_0001
Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 6.
Comme on peut le voir, même à pH 1 ,2 qui est particulièrement défavorable à la dissolution du nimésulide (composé acide) et qui simule le pH gastrique, la dissolution du nimésulide se produit déjà et y est très faible, permettant de permettre une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc très légèrement déjà dans l'estomac.
Tableau 9
Figure imgf000023_0001
Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 7.
Comme on peut le voir, à pH 5,5 qui est encore un peu défavorable à la dissolution du nimésulide (composé acide) et qui simule le pH du début de l'intestin grêle, la dissolution du nimésulide se produit de manière relativement constante, mais croissante au cours du temps, permettant une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle.
Tableau 10
Figure imgf000024_0001
Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 8. Comme on peut le voir, à pH 6,8 qui simule le pH du milieu de l'intestin grêle, la dissolution du nimésulide se produit de manière relativement satisfaisante, malgré les différences de valeurs entre les différents lots. Toutefois, cette dissolution est appropriée pour permettre une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle.
Tableau 11
Figure imgf000026_0001
Ces résultats ont été portés en graphique à la figure 9. Comme on peut le voir, à pH 7,4, la dissolution du nimésulide se produit de manière satisfaisante, et constante. Ce profil de dissolution de la composition selon l'invention est appropriée pour confirmer une libération réellement prolongée de nimésulide qui commence donc déjà dans l'estomac et qui continue dans l'intestin grêle assurant une diffusion systémique du nimésulide.
En outre, sur la formulation retenue, nous avons également étudié l'influence du début, du milieu ou de la fin de la compression et l'influence d'effectuer le test de dissolution sur 1 ,2 ou 5 comphmé(s) dans le milieu à pH 7,4. Aucune influence significative de ces deux paramètres n'a pu être mise en évidence.
EXEMPLE COMPARATIF 1 : Mini-comprimés matriciels à matrice hydrophile contenant de la L-lysine
Comme on l'a mentionné au début, quelques essais ont été réalisés avec une composition de nimésulide contenant de la L-lysine sous la forme, à titre d'exemple de mini-comprimés renfermant chacun 40 mg de nimésulide en combinaison avec de la L-lysine. La L-lysine est , comme la L-arginine, une substance à caractère alcalin.
Les excipients matriciels utilisés ont été des variétés d'hydroxypropyl méthylcellulose de différentes viscosités (HPMC K4M,
K15M et K100M), la gomme de xanthane ainsi que l'hydroxyéthylcellulose
(NATROSOL 250 HX Pharm - hydroxyéthylcellulose d'une viscosité relativement élevée de 9000 mPa.s pour une solution à 2 % à 200C).
Des comprimés matriciels ont été fabriqués en utilisant un granulé renfermant 30 % en poids de L-lysine par rapport au poids de nimésulide, préparé dans un mélangeur-granulateur GRAL 10. A ce granulé, différents types d'HPMC (METHOCEL K4M, K15M et K100M) ont été ajoutés en phase externe.
Le granulé renfermant 30 % de L-lysine en poids par rapport au poids de nimésulide présentait la composition illustrée au tableau 12. Tableau 12
Figure imgf000028_0001
Des tests de dissolution de ces compositions illustrées au Tableau 12 ont été effectués in vitro à pH 7,4 et à 100 rpm et les résultats sont illustrés aux figures 10 à 12 (respectivement K4M, K15M et K100M).
Comme on peut le voir, la cinétique de libération était trop lente, quelle que soit la viscosité de l'hydroxypropyl méthylcellulose ajoutée.
Afin d'améliorer le profil de libération in vitro du nimésulide, des comprimés ont été fabriqués en ajoutant en phase externe un mélange à parties égales d'HPMC et de cellulose microcristalline au granulé nimésulide/lysine : la cinétique de libération correspond au profil attendu; malheureusement, des problèmes technologiques ont été rencontrés lors de la transposition d'échelle, à savoir un collage important aux poinçons quelle que soit la force de compression appliquée. Il n'est donc pas possible de produire cette composition.
EXEMPLE COMPARATIF 2 :
Afin d'augmenter la solubilité aqueuse du nimésulide, un granulé de nimésulide renfermant de l'hydroxypropyl-β-cyclodexthne (HP-β- CD) a également été réalisé. Pour des raisons technologiques (échauffement du granulé, colmatage du tamis oscillant) ce type de formulation a été rapidement abandonné. II est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif dans une proportion comprise dans la plage allant de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un additif de libération prolongée dans une proportion comprise dans la plage allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 10 et 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.
2. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon la revendication 1 , dans laquelle ledit au moins un additif de libération prolongée est choisi dans le groupe de l'hydroxypropyl méthylcellulose, de la gomme xanthane, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'huile de ricin hydrogénée et du béhénate de glycérol, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du béhénate de glycérol.
3. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon la revendication 1 ou 2, comprenant en outre un ou plusieurs lubrifiants choisis dans le groupe constitué du stéarylfumarate de sodium, du palmitostéarate de glycérol, de l'huile de ricin hydrogénée, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, leurs dérivés et leurs mélanges et de préférence du stéarate de magnésium, dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
4. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant en outre un ou plusieurs diluants dans une proportion allant de 10 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon la revendication 4, dans laquelle ledit un ou plusieurs diluant est choisi dans le groupe constitué du lactose monohydraté, de la cellulose microchstalline, et leurs dérivés et leurs mélanges.
6. Composition selon la revendication 5, comprenant de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition de lactose monohydraté et de 3 à 8 % en poids par rapport au poids total de la composition de cellulose microcristalline.
7. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un ou plusieurs tensioactifs dans une proportion allant de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, choisi dans le groupe constitué du laurylsulfate de sodium, du docusate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du docusate de sodium.
8. Composition pharmaceutique à libération prolongée de nimésulide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle cinq mini-comprimés ayant un poids d'environ 80 mg de composition susdite, sont conditionnés dans une gélule conventionnelle digestible.
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