WO2020239645A1 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des principes actifs amphiphiles - Google Patents

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WO2020239645A1
WO2020239645A1 PCT/EP2020/064345 EP2020064345W WO2020239645A1 WO 2020239645 A1 WO2020239645 A1 WO 2020239645A1 EP 2020064345 W EP2020064345 W EP 2020064345W WO 2020239645 A1 WO2020239645 A1 WO 2020239645A1
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WO
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salt
active principle
granule
amphiphilic
nsaid
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PCT/EP2020/064345
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François Fauran
Didier Muller
Jean-Luc Barnoux
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Pharmadev Sa
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of granules of active principles used in the preparation of pharmaceutical compositions, as well as to the granules and the pharmaceutical compositions themselves.
  • amphiphilic pharmaceutical active principles are characterized by a lipophilic hydrocarbon skeleton and one or more ionizable functions, generally weak acid or base, providing the hydrophilic character which can be amplified by their salification by a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • amphiphilic active ingredients include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including anfhranilic, aryl-acetic and aryl-propionic (or propanoic) acids substituted in position 2 or 3.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • active ingredients are mainly used as analgesics in the treatment of mild to moderate pain associated with dysmenorrhea, headaches, migraine, postoperative and dental pain and as anti-inflammatory drugs in the treatment of spondylitis, headache, migraine. osteoarthritis, rheumatoid arthritis and soft tissue disorders.
  • active ingredients when they are intended for compositions which can be administered orally, are generally subjected to granulation by wet method particularly suited to the amphiphilic nature of NSAIDs.
  • the granules thus obtained pose a certain number of technological problems during the formulation phase, in particular in the form of tablets, such as problems of poor flow, sticking, seizing or cleavage.
  • the present invention results from the unexpected demonstration, by the inventors, that a granulation of an amphiphilic active principle in a polar aprotic solvent medium with a coating polymer made it possible to avoid the interactions resulting from the amphiphilic structure of these principles. assets, in particular the phenomenon of sticking.
  • this granulation process also makes it possible to optimize the rate of dissolution of the active principle.
  • the present invention thus relates to a process for granulating an amphiphilic active principle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a step of coating the active principle in a polar aprotic solvent in the presence of a polymeric binder, to obtain a granule.
  • the method defined above further comprises a step of drying and / or sieving the granule.
  • the present invention also relates to a granule obtainable by the process defined above.
  • the present invention also relates to a granule comprising a polar active principle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, coated with a polymeric binder, and having a density of 0.5 to 0.7 g / mL and / or a speed flow rate of 3 to 15 g / sec.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical or medicament composition comprising a granule as defined above.
  • the pharmaceutical or drug composition as defined above further comprises at least one other active principle, preferably an analgesic and / or an antihistamine.
  • the pharmaceutical or medicament composition as defined above is for use in the prevention or treatment of pain, fever and / or inflammation.
  • the amphiphilic active principle according to the invention comprises at least one carboxylic acid group and at least one aryl group comprising from 6 to 50 carbon atoms.
  • amphiphilic active principle is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • amphiphilic active ingredients also called bipolar
  • the amphiphilic active ingredients are molecules whose hydrophobic character is characterized by their octanol-water partition coefficient (Log Po / w), preferably between 2 and 5 ), and whose hydrophilic character is characterized by their weak carboxylic acid function (preferably with a pKa of the order of 4).
  • These amphiphilic structures develop a measurable surface tension in solution.
  • the amphiphilic active principle is an arylacefic NSAID, an aryl propionic NSAID or an anthranilic NSAID.
  • the amphiphilic active principle is selected from the group consisting of ibuprofen, kefoprofen, naproxen, flurbiprofen, oxaprozin, ibufenac, diclofenac, aceclofenac, sulindac, l 'etodolac, ketorolac, indomethacin, mefenamic acid and niflumic acid.
  • the pharmaceuquemenf acceptable salt of the amphiphilic active ingredient is selected from the group consisting of a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a salt. aluminum, a magnesium salt, a zinc salt, an arginine salt, a lysine salt, a histidine salt, a choline salt, an ethanolamine salt, a diethanolamine salt, a triethanolamine salt, an ethylene diamine salt, and a meglumine salt.
  • the amphiphilic active principle or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the lysine salt or the sodium salt of ibuprofen.
  • the amphiphilic active principle, or the pharmaceutically acceptable salt thereof is in crystalline form.
  • the process according to the invention is thus a crystal coating process, in particular a crystal coating process with an amphiphilic active principle or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the polymeric binder is a polyvinylpyrolidone (povidone) or a polyvinylpyrolidone copolymer, in particular copovidone (copolymer of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate), a polyethylene glycol (PEG), a polyoxypropylene copolymer (in particular of POLOXAMER ® type), a methacrylate copolymer (in particular of EUDRAGIT ® type).
  • a polyvinylpyrolidone povidone
  • a polyvinylpyrolidone copolymer in particular copovidone (copolymer of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate)
  • PEG polyethylene glycol
  • POLOXAMER ® type polyoxypropylene copolymer
  • EUDRAGIT ® type methacrylate copolymer
  • the amount of polymeric binder is at least 5% by weight relative to the weight of active principle.
  • a polar aprotic solvent has a significantly lower dielectric constant than that of water at a higher or comparable dipole moment.
  • the polar aprotic solvent according to the invention is a pharmaceutically acceptable solvent, in particular a class 2 or 3 solvent according to the classification of the European Pharmacopoeia.
  • the polar aprofic solvent according to the invention is selected from the group consisting of acetone, ethyl acetate, acetonitrile and N, N-dimethyl-formamide.
  • N.A. not applicable / N.D.: not determined
  • Solubility Log10 of the mole fraction of the sodium salt of ibuprofen dissolved in the solvent (after Bustamante et al. (2000) International Journal of Pharmaceutics 194: 1 17-124 which is incorporated herein by reference).
  • acetonitrile, N, N-dimethyl-formamide, acetone and ethyl acetate essentially do not solubilize the dihydrate sodium salt of ibuprofen, that is to say that 1 g of the active principle considered is not dissolved by 10'000 ml of solvent, which makes it possible to facilitate the granulation thereof.
  • the amphiphilic active principle, or the pharmaceutically acceptable salt thereof is essentially not solubilized, or essentially not dissolved, in the polar aprotic solvent according to the invention, that is, that is, the Log10 of the mole fraction of the amphiphilic active ingredient, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, dissolved in the solvent is preferably less than -5, more preferably less than -6, under conditions temperature and pressure standard.
  • the polymeric binder is soluble, or dissolved, in the polar aprotic solvent according to the invention.
  • the granule according to the invention is preferably a granule coated with the polymeric binder, in which the amphiphilic active principle, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is in the form crystalline.
  • the granule according to the invention comprises, or consists of, at least one crystal of amphiphilic active principle according to the invention or of a pharmaceuly acceptable salt thereof, which is coated with the polymeric binder. according to the invention.
  • the granule according to the invention consists essentially of the amphiphilic active principle, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and of the polymeric binder, that is to say that the granule according to the invention comprises the amphiphilic active ingredient, or a pharmaceueutically acceptable salt thereof, the polymeric binder, and optionally water and / or impurities.
  • the coating according to the invention is carried out by mixing the amphiphilic active principle, or a pharmaceuly acceptable salt thereof, and the polymeric binder in a ratio by weight of between 10 and 20% of binder relative to the weight. of active principle or of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular for a volume of solvent of between 15 and 35% relative to the weight of active principle or of pharmaceueutically acceptable salt thereof.
  • the coating can be carried out in a granulating mixer which can operate under reduced pressure and an inert atmosphere.
  • the pressure difference between the mixer and the outside can be used to introduce the solvent and to dry the granule obtained.
  • the granule obtained can be sieved, in particular through two sieves whose nominal mesh dimensions are respectively 1, 5 mm and 1 mm.
  • the process according to the invention makes it possible to remove the crystals of amphiphilic active principle according to the invention, or of pharmaceutically acceptable salt thereof, given the size is less than 75 miti, in particular less than 50 miti, or decrease their quantity.
  • the size of a granule according to the invention which comprises at least one crystal of amphiphilic active principle according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, is about 1, 3 to 1, 7 times, preferably about 1.4 to 1.6 times, even more preferably about 1.5 times, the size of the crystal of the amphiphilic active ingredient according to the invention, or of the pharmaceutically acceptable salt thereof. this.
  • the size is measured as the largest dimension of the granule or crystal.
  • the method according to the invention avoids conventional crumbling and / or sizing operations.
  • the process according to the invention does not include a stage of drying in a fluidized bed, by spraying or by atomization. Also preferably, the process according to the invention does not include a step of precipitation of the amphiphilic active principle, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or of the polymeric binder.
  • the granules obtained have a density of the order of 0.50 to 0.70 g / ml and a flow rate of the order of 3 to 15 g / sec.
  • the pharmaceutical composition or the medicament according to the invention is intended or is in a form suitable for oral administration.
  • the pharmaceutical composition or the medicament according to the invention is in the form of a tablet, a capsule or granules for oral suspension.
  • the pharmaceutical composition or the drug according to the invention is rapidly dissolving.
  • the pharmaceutical composition or the medicament according to the invention also comprises at least one pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the pharmaceutical composition or the drug according to the invention is in the form of a tablet, or of a capsule, comprising at least one hydrophilic excipient, preferably silica and mannitol, at least one disintegrating agent, preferably sodium croscarmellose, and at least one lubricating agent, preferably magnesium stearate.
  • at least one hydrophilic excipient preferably silica and mannitol
  • at least one disintegrating agent preferably sodium croscarmellose
  • at least one lubricating agent preferably magnesium stearate.
  • an external phase is added to the granules according to the invention to form a tablet or a capsule.
  • the above excipients and agents constitute the external phase of the tablet or the capsule.
  • the external phase more particularly comprises agents chosen from:
  • fillers such as mannitol or PROSOLV HD90® (composition comprising 98% microcrystalline cellulose and 2% colloidal silica);
  • disintegrating agents such as croscarmellose sodium
  • flow agents such as hydrated colloidal silica, in particular according to the European Pharmacopoeia (in particular precipitated silica type LEVILITE ® or mesoporous silica type SYLOID ® )
  • lubricating agents such as magnesium stearate.
  • the granules according to the invention are such that it is not always necessary to add a lubricant to the external phase in order to prepare a tablet or a capsule.
  • the pharmaceutical compositions and medicaments according to the invention in particular in the form of tablets or capsules, not comprising a lubricating agent.
  • the pharmaceutical compositions and medicaments according to the invention in particular the tablets according to the invention, do not include excipients capable of modifying the gastric pH and of generating carbon dioxide gas in the stomach.
  • the pharmaceutical compositions and medicaments according to the invention in particular the tablets according to the invention, do not comprise sodium carbonates and bicarbonates, sodium citrates and phosphates or strong bases, such as potassium hydroxide.
  • the external phase represents less than 50% of the weight of the mixture of the granule and of the external phase.
  • Compression of the tablet can be carried out on a rotary machine with conventional punches.
  • the coating of the tablet can be carried out conventionally in a coating machine.
  • the coating of the tablet will be carried out at a temperature below 35 ° C.
  • the coating agents for the tablet are chosen such that they adhere to the surface of the tablets taking into account the surface tension of the sodium salt of ibuprofen.
  • coatings based on polyvinyl alcohol are preferred to those based on hypromellose.
  • the other active principle is selected from the group consisting of paracetamol, codeine, oxycodone, caffeine, phenylephrine and pseudoephedrine.
  • FIG. 1 is a diagram for the preparation of a tablet according to the invention.
  • FIG. 3 represents the percentage of dissolution of a tablet according to the invention (IBUNA 512 mg) and of the specialty NUROFEN ® 400 mg batch DL 365 (ordinate axis, in ug / mL) as a function of time (abscissa axis , in minutes) in 900 mL of a solution at pH 6.8, with stirring at 50 revolutions per minute.
  • FIG. 5 represents images obtained by scanning electron microscopy (magnification 10 kV ⁇ 100) of crystals of ibuprofen sodium salt dihydrate (on the left) and of granules according to the invention obtained from these crystals by coating in a binder polymeric (right).
  • Fig. 6 represents images obtained by scanning electron microscopy (magnification 10 kV ⁇ 100) of crystals of ibuprofen sodium salt dihydrate (on the left) and of granules according to the invention obtained from these crystals by coating in a binder polymeric (right).
  • Fig. 6 represents images obtained by scanning electron microscopy (magnification 10 kV ⁇ 100) of crystals of ibuprofen sodium salt dihydrate (on the left) and of granules according to the invention obtained from these crystals by coating in a binder polymeric (right).
  • Fig. 6 represents images obtained by scanning electron microscopy (magnification 10 kV ⁇ 100) of crystals of ibupro
  • Figure 6 shows, from top to bottom, the powder X-ray diffraction (XRPD) spectra of ibuprofen sodium salt dihydrate:
  • a granule according to the invention obtained from copovidone (polymeric binder) and acetonitrile (polar aprotic solvent).
  • the x-axis represents the value of the 2-Theta angle in degrees and the y-axis represents the intensity of the diffracted rays.
  • the compression is carried out on a rotary machine type KYLLIAN LX20 with conventional punches.
  • the tablet is coated in a DRIACOATER type film-coating machine (DRIAM GmbH).
  • Examples 1, 2 and 3 Ibuprofen sodium salt tablets obtained by granulation in a polar aprotic solvent
  • FIG. 5 shows crystals of ibuprofen sodium salt dihydrate and granules according to the invention obtained from these crystals by coating in a polymeric binder by scanning electron microscopy.
  • the external phases of the tablets include:
  • a lubricant magnesium stearate.
  • Example 3 ethyl acetate granulation
  • Example 2 The formulation below is taken from Example 2 above. After adding the external phase and compressing to form the tablet, it is finalized with a film-forming composition based on polyvinyl alcohol:
  • FIG. 6 shows that both in the film-coated tablets according to the invention and in the granules according to the invention, the crystalline structure of ibuprofen sodium salt dihydrate is maintained. It is in fact observed that the characteristic peaks of sodium ibuprofen dihydrate (from 16 ° to 21 ° and at 22 ° (2-Theta angle)) are preserved in each of these products.
  • Example 5 Ibuprofen tablets sodium salt dihydrate 512 ma + anhydrous caffeine 100 ma
  • anhydrous caffeine according to the European Pharmacopoeia is preferred, it is added directly to the external phase of the formulation of the 512 mg ibuprofen sodium salt dihydrate tablet formulation.
  • Example 6 Ibuprofen capsules sodium salt dihydrate 256 and 512 ma
  • Example 7 Ibuprofen capsules sodium salt dihydrate 256 ma and pseudoephedrine hydrochloride 30 ma
  • a combination with pseudoephedrine hydrochloride which is added in the external phase as well as mannitol and a lubricant.
  • the mannitol is added in variable quantity in order to correct the variations in density of the granule and to allow the filling and the production of capsules, in particular of size 1, by stuffing / leveling.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de granulation d'un principe actif amphiphile, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d'enrobage du principe actif dans un solvant aprotique polaire en présence d'un liant polymérique, pour obtenir un granulé.

Description

Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des principes actifs amphiphiles
Domaine de l'invention
La présente invention concerne un procédé de préparation de granulés de principes actifs entrant dans la préparation de compositions pharmaceutiques, ainsi que les granulés e† les compositions pharmaceutiques en elles-mêmes.
Figure imgf000002_0001
Les principes actifs pharmaceutiques amphiphiles sont caractérisés par un squelete hydrocarboné lipophile et une ou plusieurs fonctions ionisables, acide ou base faible généralement, apportant le caractère hydrophile qui peut être amplifié par leur salification par un anion ou un cation pharmaceutiquement acceptable.
Parmi ces principes actifs amphiphiles on trouve les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont les acides anfhraniliques, aryl-acétiques et aryl- propioniques (ou propanoïques) substitués en position 2 ou 3.
Ces principes actifs sont ainsi caractérisés par une fonction acide carboxylique faible, constituant le pôle hydrophile, liée :
- soit directement (salicylés et acides anthraniliques),
- soit par un atome de carbone (acides aryl-acétiques),
- soit par deux atomes de carbone (acides aryl-2- ou -3-propioniques), à une entité aromatique ou hétéroaromatique substituée constituant le pôle hydrophobe.
On utilise principalement ces principes actifs comme antalgiques dans le traitement de la douleur légère à modérée liée à la dysménorrhée, aux maux de tête, à la migraine, aux douleurs postopératoires et dentaires et comme anti-inflammatoires dans le traitement de la spondylarthrite, de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et des troubles des tissus mous.
Ces principes actifs, lorsqu'ils son† destinés à des compositions administrables par voie orale, sont généralement soumis à une granulation par voie humide particulièrement adaptée au caractère amphiphile des AINS. Toutefois, les granulés ainsi obtenus posent un certain nombre de problèmes technologiques lors de la phase de formulation, notamment sous forme de comprimés, tels que des problèmes de faible écoulement, de collage, de grippage, ou de clivage.
Afin de surmonter ce problème, il a principalement été proposé d'utiliser des poinçons de compression à surface traitée. Ainsi, Robert et al. (2003) ont montré l’intérêt d’utiliser des poinçons traités au chrome ou au nitrure de chrome pour éviter le collage lors de la compression de granulé d'ibuprofène obtenus par granulation par voie humide. De même, Al-Karawy & Léopold (2018) ont étudié les propriétés adhésives de l'ibuprofène et de son sel de sodium avec quatre poinçons de revêtement différents : nitrure de titane, nitrure de chrome, carbone type diamant et chrome dur.
Toutefois, la vitesse de dissolution du principe actif avec ce type de compression n'est pas optimale et il reste nécessaire de disposer de solutions alternatives.
Résumé de l'invention
La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, qu' une granulation d'un principe actif amphiphile en milieu solvant aprotique polaire par un polymère d'enrobage permettait d'éviter les interactions consécutives à la structure amphiphile de ces principes actifs, en particulier le phénomène de collage. De manière avantageuse, et également inattendue, ce procédé de granulation permet en outre d’optimiser la vitesse de dissolution du principe actif.
La présente invention concerne ainsi un procédé de granulation d' un principe actif amphiphile, ou d' un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d'enrobage du principe actif dans un solvant aprotique polaire en présence d’un liant polymérique, pour obtenir un granulé.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le procédé défini ci-dessus comprend en outre une étape de séchage et/ou de tamisage du granulé.
La présente invention concerne également un granulé susceptible d'être obtenu par le procédé défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un granulé comprenant un principe actif polaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, enrobé par un liant polymérique, et ayant une masse volumique de 0,5 à 0,7 g/mL et/ou une vitesse d’écoulement de 3 à 15 g/sec.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou médicament comprenant un granulé tel que défini ci- dessus.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique ou médicament tel que défini ci-dessus comprend en outre au moins un autre principe actif, de préférence un antalgique et/ou un antihistaminique.
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, la composition pharmaceutique ou médicament tel que défini ci-dessus est pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d’une douleur, de la fièvre ef/ou d' une inflammation. Description détaillée de l'invention
Principe actif amphiphile
De préférence, le principe actif amphiphile selon l'invention comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenant de 6 à 50 atomes de carbone.
De préférence, le principe actif amphiphile est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS).
Comme on l'entend ici, les principes actifs amphiphiles, également nommés bipolaires, de type AINS sont des molécules dont le caractère hydrophobe est caractérisé par leur coefficient de partage octanol-eau (Log Po/w), de préférence compris entre 2 et 5), et dont le caractère hydrophile est caractérisé par leur fonction acide carboxylique faible (avec de préférence un pKa de l’ordre de 4). Ces structures amphiphiles développent en solution une tension superficielle mesurable.
De préférence, le principe actif amphiphile est un AINS arylacéfique, un AINS aryl proprionique ou un AINS anthranilique.
De préférence, le principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué de l’ibuprofène, du kéfoprofène, du naproxène, du flurbiprofène, de l’oxaprozine, de l’ibufénac, du diclofénac, de l’acéclofénac, du sulindac, de l’étodolac, du kétorolac, de l’indométacine, de l’acide méfénamique et de l’acide niflumique.
Tableau 1
Figure imgf000006_0001
(*) isomères optiques
De préférence, le sel pharmaceufiquemenf acceptable du principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué d'un sel de lithium, d’un sel de sodium, d'un sel de potassium, d'un sel de calcium, d'un sel d'aluminium, d' un sel de magnésium, d'un sel de zinc, d'un sel d'arginine, d'un sel de lysine, d'un sel d'histidine, d'un sel de choline, d’un sel d'éthanolamine, d’un sel de diéthanolamine, d’un sel de triéthanolamine, d’un sel d’éthylène diamine, et d'un sel de méglumine.
De préférence, le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène.
On préfère que dans le procédé de l'invention le principe actif amphiphile, ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, soit sous forme cristalline. De préférence, le procédé selon l'invention est ainsi un procédé d'enrobage de cristal, notamment un procédé d'enrobage de cristal de principe actif amphiphile ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui.
Liant polymérique
De préférence, le liant polymérique es† une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidone, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrolidone et de l’acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEG), un copolymère de polyoxypropylène (notamment de type POLOXAMER®), un copolymère de méthacrylate (notamment de type EUDRAGIT®).
De préférence, la quantité de liant polymérique est d'au moins 5% en poids par rapport au poids de principe actif.
Solvant aprotique polaire
Comme on l’entend ici, un solvant aprotique polaire possède une constante diélectrique significativement inférieure à celle de l'eau pour un moment dipolaire supérieur ou comparable.
De préférence, et comme la personne du métier le comprendra bien, le solvant aprotique polaire selon l'invention est un solvant pharmaceutiquement acceptable, en particulier un solvant de classe 2 ou 3 selon la classification de la Pharmacopée Européenne. De préférence, le solvant aprofique polaire selon l'invention est sélectionné dans le groupe constitué de l'acétone, de l'acétate d'éthyle, de l’acétonitrile et du N,N-diméthyl-formamide.
Tableau 2
Figure imgf000008_0001
N.A. : non applicable / N.D. : non déterminé
Solubilité : Logio de la fraction molaire du sel de sodium de l'ibuprofène dissoute dans le solvant (d'après Bustamante et al. (2000) International Journal of Pharmaceutics 194:1 17-124 qui est incorporé ici par référence).
En particulier, l'acétonitrile, le N,N-diméthyl-formamide, l'acétone et l'acétate d'éthyle ne solubilisent essentiellement pas le sel de sodium dihydraté de l'ibuprofène, c'est-à-dire que 1 g du principe actif considéré n'est pas dissous par 10'OOO mL de solvant, ce qui permet d'en faciliter la granulation.
Ainsi, on préfère que dans le procédé de l'invention le principe actif amphiphile, ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ne soit essentiellement pas solubilisé, ou essentiellement pas dissous, dans le solvant aprotique polaire selon l'invention, c'est-à-dire que le Logio de la fraction molaire du principe actif amphiphile, ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dissoute dans le solvant est préférablement inférieure à -5, plus préférablement inférieure à -6, dans des conditions standard de température et de pression. A contrario, on préfère que dans le procédé de l'invention le liant polymérique soit soluble, ou dissous, dans le solvant aprotique polaire selon l'invention.
Granulé
Comme cela es† clair pour l'homme du métier, le granulé selon l'invention est de préférence un granulé enrobé par le liant polymérique, dans lequel le principe actif amphiphile, ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, es† sous forme cristalline. Autrement dit, de préférence, le granulé selon l’invention comprend, ou est constitué de, au moins un cristal de principe actif amphiphile selon l'invenfion ou d' un sel pharmaceufiquement acceptable de celui-ci, lequel est enrobé par le liant polymérique selon l’invention.
De préférence, le granulé selon l'invention est constitué essentiellement du principe actif amphiphile, ou d' un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et du liant polymérique, c'est-à-dire que le granulé selon l'invention comprend le principe actif amphiphile, ou un sel pharmaceufiquement acceptable de celui-ci, le liant polymérique, et éventuellement de l’eau et/ou des impuretés.
On préfère, selon l'invenfion, un granulé dans lequel la quantité de liant polymérique est d 'au moins 5% en poids par rapport au poids de principe actif ou d 'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Plus préférablement, l'enrobage selon l’invention est réalisé en mélangeant le principe actif amphiphile, ou un sel pharmaceufiquement acceptable de celui-ci, et le liant polymérique dans un rapport en poids compris entre 10 et 20 % de liant par rapport au poids de principe actif ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en particulier pour un volume de solvant compris entre 15 et 35% par rapport au poids de principe actif ou de sel pharmaceufiquement acceptable de celui-ci.
L'enrobage peut être réalisé dans un mélangeur granulateur pouvant opérer sous pression réduite et atmosphère inerte.
La différence de pression entre le mélangeur et l'extérieur peut être utilisée pour introduire le solvant et procéder au séchage du granulé obtenu. Pour les solvants moins volatiles, il est possible de diminuer fortement la pression différentielle et d 'opérer jusqu'à 30 mBar.
Après l’étape optionnelle de séchage, le granulé obtenu peut être tamisé, notamment au travers de deux tamis dont les dimensions nominales des mailles sont respectivement de 1 ,5 mm et 1 mm.
Avantageusement, le procédé selon l'invention permet d'éliminer les cristaux de principe actif amphiphile selon l'invention, ou de sel pharmaceutiquemen† acceptable de celui-ci, don† la taille est inférieure à 75 miti, notamment inférieure à 50 miti, ou de diminuer leur quantité.
De préférence, la taille d 'un granulé selon l’invention, qui comprend au moins un cristal de principe actif amphiphile selon l'invention, ou de sel pharmaceutiquemen† acceptable de celui-ci, est d 'environ 1 ,3 à 1 ,7 fois, de préférence d’environ 1 ,4 à 1 ,6 fois, encore plus préférablemenf d’environ 1 ,5 fois, la taille du cristal de principe actif amphiphile selon l'invention, ou de sel pharmaceutiquemen† acceptable de celui-ci. De préférence, la taille est mesurée comme la plus grande dimension du granulé ou du cristal.
Avantageusement, le procédé selon l'invention évite les opérations classiques d’émottage et/ou de calibrage.
De préférence, le procédé selon l'invention ne comprend pas d'étape de séchage en lit fluidisé, par pulvérisation ou par atomisation. De préférence également le procédé selon l’invention ne comprend pas d’étape de précipitation du principe actif amphiphile, ou d' un sel pharmaceutiquemen† acceptable de celui-ci, et/ou du liant polymérique.
De préférence, les granulés obtenus présentent une densité de l'ordre de 0,50 à 0,70 g/mL et une vitesse d'écoulement de l'ordre de 3 à 15 g/sec.
Composition pharmaceutique ou médicament
De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l’invention est destiné ou se trouve sous une forme adaptée à une administration par la voie orale. De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention se présente sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou de granules pour suspension buvable.
De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention est à dissolution rapide.
De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention comprend également au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention est sous forme d'un comprimé, ou d' une gélule, comprenant au moins un excipient hydrophile, de préférence de la silice et du mannitol, au moins un agent désintégrant, de préférence la croscarmellose de sodium, et au moins un agent lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium.
Une phase externe est ajoutée aux granulés selon l'invention pour former un comprimé ou une gélule. Ainsi, les excipients et agents ci-dessus constituent la phase externe du comprimé ou de la gélule. La phase externe comprend plus particulièrement des agents choisis parmi :
• des agents de remplissage, tel que le mannitol ou le PROSOLV HD90® (composition comportant 98 % cellulose microcristalline et 2 % de silice colloïdale) ;
• des agents de désintégration, tels que la croscarmellose sodique ;
• des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale hydratée, notamment selon la Pharmacopée Européenne (en particulier la silice précipitée type LEVILITE® ou silice méso-poreuse type SYLOID®)
• des agents de lubrification, comme le stéarate de magnésium.
Avantageusement, les granulés selon l’invention sont tels qu'il n’est pas toujours nécessaire d'ajouter un lubrifiant à la phase externe pour préparer un comprimé ou une gélule.
Ainsi, de préférence, les compositions pharmaceutiques et les médicaments selon l'invention, notamment sous forme de comprimés ou de gélules, ne comprenant pas d’agent de lubrification. De préférence, les compositions pharmaceutiques et les médicaments selon l'invention, notamment les comprimés selon l'invention, ne comprennent pas d’excipients susceptibles de modifier le pH gastrique et de générer dans l'estomac un dégagement de gaz carbonique. Plus préférablement, les compositions pharmaceutiques et les médicaments selon l’invention, notamment les comprimés selon l'invention, ne comprennent pas de carbonates et de bicarbonates de sodium, de citrates et de phosphates de sodium ou de bases fortes, telle que la potasse.
De préférence, la phase externe représente moins de 50 % du poids du mélange du granulé et de la phase externe.
La compression du comprimé peut être réalisée sur machine rotative avec des poinçons classiques.
L’enrobage du comprimé peut être réalisé classiquement dans une turbine de pelliculage. De préférence, l'enrobage du comprimé sera conduit à une température inférieure à 35°C. Les agents d'enrobage du comprimé sont choisis tels qu’ils adhérent à la surface des comprimés compte tenu de la tension superficielle du sel de sodium de l'ibuprofène. Selon l'invention, les enrobages à base d’alcool polyvinylique sont préférés à ceux à base d'hypromellose.
Autre principe actif
De préférence, l'autre principe actif est sélectionné dans le groupe constitué du paracétamol, de la codéine, de l'oxycodone, de la caféine, de la phényléphrine et de la pseudoéphédrine.
L’invention sera davantage explicitée, de manière non limitative, par les exemples et les figures qui suivent. Description des figures Fig. 1
La figure 1 es† un schéma de préparation d' un comprimé selon l'invention.
Fig. 2
La figure 2 représente la cinétique de dissolution in vitro de comprimés selon l’invention (G1 7, G34-F42, G35-F46) et de comprimés commerciaux (NUROFEN® FLASH 512 mg lot BW538, NUROFEN® 400 m g lot DL365) (pourcentage de dissolution, axe des ordonnées) dans les mêmes conditions (pH = 6,8) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes) .
Fig. 3
La figure 3 représente le pourcentage de dissolution d' un comprimé selon l'invention (IBUNA 512 mg) et de la spécialité NUROFEN® 400 mg lot DL 365 (axe des ordonnées, en ug/mL) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes) dans 900 mL d 'une solution à pH 6,8, sous agitation à 50 tours par minutes.
Fig. 4
La figure 4 représente la cinétique de dissolution in vitro d’un comprimé selon l'invention à pH = 6,8 (pourcentage de dissolution) et in vivo (en pourcentage de Cmax) (axe des ordonnées) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes).
Fig. 5
La Figure 5 représente des images obtenues en microscopie électronique à balayage (grossissement 10 kV x 100) de cristaux d'ibuprofène sel de sodium dihydrate (à gauche) et de granulés selon l’invention obtenus à partir de ces cristaux par enrobage dans un liant polymérique (à droite). Fig. 6
La Figure 6 représente, de haut en bas, les spectres de diffraction de rayons X sur poudre (XRPD) d’ibuprofène sel de sodium dihydrate :
(i) cristallin,
(ii) d ' un comprimé pelliculé selon l' invention,
(iii) d'un granulé selon l'invention obtenu à partir de copovidone (liant polymérique) et d'acétone (solvant aprotique polaire),
(iv) d’un granulé selon l'invention obtenu à partir de copovidone (liant polymérique) et d'acétonitrile (solvant aprotique polaire). L’axe des abscisses représente la valeur de l’angle 2-Théta en degrés et l’axe des ordonnées l'intensité des rayons diffractés.
EXEMPLES
Le schéma général du procédé utilisé dans les exemples qui suivent est donné dans la figure 1.
La compression est réalisée sur machine rotative type KYLLIAN LX20 avec des poinçons classiques. L'enrobage du comprimé est réalisé dans une turbine de pelliculage type DRIACOATER (DRIAM GmbH).
Exemples 1 , 2 et 3 : Comprimés d’ibuprofène sel de sodium obtenus par granulation en solvant aprotique polaire
Tableau 3
Figure imgf000015_0001
Tableau 4
Figure imgf000016_0001
1 ό
Tableau 5
Figure imgf000017_0001
Les trois exemples rapportés ci-dessus utilisent des solvants aprotiques polaires selon l’invention différents : l'acétonitrile dans l'exemple 1 , l'acétone dans l’exemple 2, l’acétate d’éthyle dans l'exemple 3. La granulation dans les 3 exemples est effectuée avec de la Povidone (Ph. Eur.) .
Les tableaux ci-dessous présentent à titre d’exemple les caractéristiques de granulés selon l'invention obtenus en acétone : Tableau 6
Figure imgf000018_0001
Tableau 7
Figure imgf000018_0002
La figure 5 montre des cristaux d'ibuprofène sel de sodium dihydrate et des granulés selon l'invention obtenus à partir de ces cristaux par enrobage dans un liant polymérique en microscopie électronique à balayage. On observe une augmentation de la taille des granulés par rapport aux cristaux, due à l'enrobage par le liant polymérique, une diminution du nombre des cristaux de petite taille (inférieure à 50 miti), e† le maintien de la forme cristalline dans les granulés. Les phases externes des comprimés comportent :
- deux excipients hydrophiles : le Mannitol et la Silice hydratée (Ph. Eur.) cette dernière pouvant selon la qualité (LEVI LITE® ou SYLOID®) avoir un caractère hydrophile plus ou moins prononcé ;
- un désintégrant : la croscarmellose sodique, et
- un lubrifiant : le stéarate de magnésium.
Ces formulations permettent d'obtenir un grain, composé du granulé de principe actif ef de la phase externe, qui présente un bon écoulement, une aptitude à la compression satisfaisante (indice de HAUSSNER de 1 ,14-1 ,15) qui se traduit par des comprimés dont la dureté est comprise entre et 76 et 83 N et qui ne présentent : ni clivage, ni traces de collage, ni grippage, avec une friabilité inférieure à 1 %.
Par ailleurs l’étude de leur dissolution selon la Pharmacopée Européenne à 37°C dans 900 mL de tampon pH 6,8 montre une dissolution rapide de l'ibuprofène sel de sodium puisque en 15 minutes sont dissous :
- 90 % de l’exemple 1 (granulation acétonitrile)
- 80% de l'exemple 2 (granulation acétone)
- 76% de l’exemple 3 (granulation acétate d’éthyle) .
Ces résultats sont confirmés par la comparaison de vitesse de dissolution exprimée en pourcentage dissout par minute de ces trois formulations selon l’invention en fonction du temps par rapport à celle de comprimés de spécialités de référence formulées soit avec l’ibuprofène sel de sodium, à savoir NUROFEN® MAX STRENGTH 512 mg lot BW 538, soit avec l'ibuprofène forme acide, à savoir NUROFEN® 400 mg lot DL365.
Les résultats de la figure 2 montrent qu'avantageusement les formulations selon l’invention atteignent leur vitesse maximale de dissolution dès la 5éme minute contrairement aux deux produits de référence don† la dissolution ne commence qu’après 5 minutes (NUROFEN® MAX STRENGTH 512 mg) et 10 minutes (NUROFEN® 400 mg), leur vitesse maximale n’étant atteinte respectivement qu'au bout de 12 à 15 minutes et avec des valeurs de vitesse maximales supérieures pour les formulations utilisant la forme salifiée de l'ibuprofène. Exemple 4 : Comprimés pelliculés d’ibuprofène sel de sodium obtenus par granulation en solvant aprotiaue polaire
La formulation ci-après est issue de l’exemple 2 ci-dessus. Après ajout de la phase externe et compression pour former le comprimé, elle est finalisée par une composition filmogène à base d'alcool polyvinylique :
[Tableau 8]
Figure imgf000020_0001
Sa vitesse de dissolution a été étudiée comparativement à la spécialité NUROFEN® FLASH 684 mg sel de lysine (équivalent à 400 mg d'ibuprofène) :
Une étude de sa pharmacocinétique chez 20 volontaires sains après administration d'une dose de 512 mg équivalente à 400 mg Ibuprofène forme acide a été réalisée comparativement à celle d'une dose de 400 mg de la forme acide (NUROFEN® 400 mg).
Les résultats ci-après montrent, de manière avantageuse et inattendue, que la formulation selon l’invention (IBUNA) atteint la concentration maximale dès t = 0,62 h (37 min.) contre t = l h pour la référence (NUROFEN®) correspondant à la forme acide de G Ibuprofène. Les concentrations maximales atteintes sont significativement différentes la différence étant de 30 % en faveur de la formulation selon l'invention. Tableau 9
Figure imgf000021_0001
Les courbes correspondantes sont présentées en figure 3. Par ailleurs, la corrélation entre les résultats de cinétique de dissolution in vitro (pH = 6,8) et in vivo a été vérifiée (figure 4).
Brièvement, pour une même abscisse (temps en min.), le pourcentage dissout (% dissolution) et la concentration sérique mesurée exprimée en pourcentage de concentration maximale mesurée (% Cmax) ont été reportés en ordonnée. Après un décalage de 10 minutes, correspondant à la différence des temps de désintégration des comprimés selon l'invention in vitro et in vivo, on constate un parallélisme des deux courbes traduisant une vitesse constante de l'absorption du principe actif. Celle-ci est parfaitement simulée par la courbe de dissolution. Dès 20 minutes les 2 courbes convergent vers l’ordonnée 100 % atteinte à 30 minutes.
La figure 6 montre que tant dans les comprimés pelliculés selon l’invention, que dans les granulés selon l’invention, la structure cristalline de l’ibuprofène sel de sodium dihydrate est maintenue. On observe en effet que les pics caractéristiques de l’ibuprofène de sodium dihydraté (de 16° à 21 ° et à 22° (angle 2-Théta)) sont conservés dans chacun de ces produits. Exemple 5 : Comprimés ibuprofène sel de sodium di-hvdrate 512 ma + caféine anhydre 100 ma
La caféine anhydre selon la Pharmacopée Européenne es† préférée, elle es† directement ajoutée à la phase externe de la formulation du comprimé de 512 mg d'ibuprofène sel de sodium di-hydrate.
[Tableau 10]
Figure imgf000022_0001
Exemple 6 : Gélules ibuprofène sel de sodium dihvdrate 256 et 512 ma
A partir du granulé préparé selon l'invention, on peut ajouter en phase externe du mannitol pour corriger les variations de densité du granulé et un lubrifiant comme l'acide stéarique par exemple et produire directement des gélules, notamment de taille 2, par bourrage / arasage.
Il est également possible d'ajouter en phase externe du mannitol sans lubrifiant puis de produire directement des gélules, notamment de taille 1 ou OEL, par bourrage / arasage. Exemple 7 : Gélules ibuprofène sel de sodium dihvdrate 256 ma et chlorhydrate de pseudoéphédrine 30 ma
Alternativement, à partir du granulé préparé selon l'invention, on peut fabriquer une combinaison avec le chlorhydrate de pseudoéphédrine qui est rajoutée en phase externe ainsi que du mannitol et un lubrifiant. Le mannitol est ajouté en quantité variable afin de corriger les variations de densité du granulé et permettre le remplissage et la production de gélule, notamment de taille 1 , par bourrage / arasage.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de granulation d’un principe actif amphiphile, ou d' un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d’enrobage du principe actif dans un solvant aprotique polaire en présence d’un liant polymérique, pour obtenir un granulé.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel le principe actif amphiphile comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenanf de 6 à 50 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le principe actif amphiphile es† un anfi-inflammafoire non-stéroïdien (AINS).
4. Procédé selon l' une des revendications 1 à 3, dans lequel le principe actif amphiphile es† un AINS arylacétique, un AINS aryl proprionique ou un AINS anthranilique.
5. Procédé selon l' une des revendications 1 à 4, dans lequel le principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué de l’ibuprofène, du kétoprofène, du naproxène, du flurbiprofène, de l’oxaprozine, de l’ibufénac, du diclofénac, de l'acéclofénac, du sulindac, de l'étodolac, du kétorolac, de l'indométacine, de l'acide méfénamique et de l'acide niflumique.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le sel pharmaceutiquement acceptable du principe actif amphiphile es† sélectionné dans le groupe constitué d' un sel de lithium, d'un sel de sodium, d’un sel de potassium, d’un sel de calcium, d'un sel d'aluminium, d'un sel de magnésium, d’un sel de zinc, d' un sel d’arginine, d’un sel de lysine, d’un sel d’histidine, d'un sel de choline, d’un sel d'éthanolamine, d'un sel de diéthanolamine, d’un sel de triéthanolamine, d' un sel d’éthylène diamine, e† d’un sel de méglumine.
7. Procédé selon l' une des revendications 1 à 6, dans lequel le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène.
8. Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel le liant polymérique est une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidone, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEG) , un copolymère de polyoxypropylène, ou un copolymère de méthacrylate.
9. Procédé selon l' une des revendications 1 à 8, dans lequel la quantité de liant polymérique est d’au moins 5 % en poids parrapport au poids de principe actif.
10. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel le solvant aprotique polaire est sélectionné dans le groupe constitué de l’acétone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile et du N,N-diméthyl-formamide ou leur mélange.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, comprenant en outre une étape de séchage et/ou de tamisage du granulé.
12. Granulé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l' une des revendications 1 à 1 1 .
13. Granulé comprenant un principe actif polaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, enrobé par un liant polymérique, et ayant une masse volumique de 0,5 à 0,7 g/mL et/ou une vitesse d’écoulement de 3 à 15 g/sec.
14. Granulé selon la revendication 13 dans lequel le principe actif amphiphile comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenant de 6 à 50 atomes de carbone.
15. Granulé selon la revendication 13 ou 14, dans lequel le principe actif amphiphile est un anfi-inflammatoire non-stéroïdien (AINS).
16. Granulé selon l’une des revendications 13 à 15, dans lequel le principe actif amphiphile est un AINS arylacétique, un AINS arylproprionique ou AINS anthranilique.
17. Granulé selon l'une des revendications 13 à 16, dans lequel le principe actif polaire est sélectionné dans le groupe constitué de l’ibuprofène, du kétoprofène, du naproxène, du flurbiprofène, de l'ooxaprozine, de l'ibufénac, du diclofénac, de l'acéclofénac, du sulindac, de l'étodolac, du kétorolac, de l’indométacine, de l’acide méfénamique et de l’acide niflumique.
18. Granulé selon l’une des revendications 13 à 17, dans lequel le sel pharmaceutiquemenf acceptable du principe actif polaire est sélectionné dans le groupe constitué d'un sel de lithium, d'un sel de sodium, d'un sel de potassium, d’un sel de calcium, d’un sel d’aluminium, d’un sel de magnésium, d'un sel de zinc, d'un sel d'arginine, d'un sel de lysine, d' un sel d' histidine, d'un sel de choline ,d'un sel d'éthanolamine, d'un sel de diéthanolamine, d’un sel de triéthanolamine, d'un sel d'éthylène diamine, et d' un sel de méglumine.
19. Granulé selon l’une des revendications 13 à 18, dans lequel le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène.
20. Granulé selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel le liant polymérique est une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidone, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrolidone e† de l'acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEG) , un copolymère de polyoxypropylène, ou un copolymère de méthacrylate.
21. Granulé selon l'une des revendications 13 à 20, dans lequel la quantité de liant polymérique est d'au moins 5 % en poids par rapport au poids de principe actif.
22. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant un granulé selon l'une des revendications 12 à 21 .
23. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 22, se présentant sous la forme d' un comprimé, d' une gélule ou de granules pour suspension buvable.
24. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 22 ou 23 comprenant en outre au moins un autre principe actif, de préférence un antalgique et/ou un antihistaminique.
25. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 24 dans lequel l'autre principe actif est sélectionné dans le groupe constitué du paracétamol, de la codéine, de l’oxycodone, de la caféine, de la phényléphrine et de la pseudoéphédrine.
26. Composition pharmaceutique ou médicament selon l' une des revendications 22 à 25 à dissolution rapide.
27. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 26, sous forme d 'un comprimé comprenant au moins un excipient hydrophile, de préférence de la silice et du mannitol, au moins un agent désintégrant, de préférence la croscarmellose de sodium, et au moins un agent lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium.
28. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 22 à 27, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d’une douleur, de la fièvre et/ou d’une inflammation.
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