JP2002541189A - 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用 - Google Patents
細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用Info
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
(57)【要約】
本発明はヒト固形癌の治療のための薬剤製造に細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、ヒトの固形腫瘍治療の薬剤製造のために細胞膜透過性インジゴイド
ビスインドール誘導体を使用することに関する。
ビスインドール誘導体を使用することに関する。
【０００２】 インジゴイドビスインドールは、多様な天然染料からなる。これらの多くは植
物から得られる。それゆえ、インジルビン、インジゴ及びイソインジゴは種々の
植物、すなわちリュウキュウアイ（Baphicacanthus cusia）（キツネノゴマ科）
、ナンバンコマツナギ（Indigofera suffruticosa）（マメ科）、タイセイ（Isa
tis indigotica）（アブラナ科）、その他から得られる天然産物である。植物に
見られる配糖体のインジカンは、酸または酵素による加水分解によってブトウ糖
と３-ヒドロキシインドールを生ずる。３-ヒドロキシインドールは空気酸化によ
り、インジゴとその異性体に変換される。天然インジゴ（Indigo naturalis）（
中国名：quindai）は、例えばタイセイ（アブラナ科）のように植物材料から得
られた天然の青色染料である。インジゴの異性体であるインジルビンは、天然イ
ンジゴの60％を占めることがわかっている（Falbe J. 及び Regitz M., Rompp
Chemie Lexikon (1992), 9. Aufl., Stuttgart, Georg Thieme Verlag）。中央
ヨーロッパ原産のホソバタイセイにも、５％のインジルビンが含まれる（Gelius
R., Z. Chem., 20, (1980), 340-341）。インジルビンの誘導体は、以前から固
着性の低い染料として知られている。
物から得られる。それゆえ、インジルビン、インジゴ及びイソインジゴは種々の
植物、すなわちリュウキュウアイ（Baphicacanthus cusia）（キツネノゴマ科）
、ナンバンコマツナギ（Indigofera suffruticosa）（マメ科）、タイセイ（Isa
tis indigotica）（アブラナ科）、その他から得られる天然産物である。植物に
見られる配糖体のインジカンは、酸または酵素による加水分解によってブトウ糖
と３-ヒドロキシインドールを生ずる。３-ヒドロキシインドールは空気酸化によ
り、インジゴとその異性体に変換される。天然インジゴ（Indigo naturalis）（
中国名：quindai）は、例えばタイセイ（アブラナ科）のように植物材料から得
られた天然の青色染料である。インジゴの異性体であるインジルビンは、天然イ
ンジゴの60％を占めることがわかっている（Falbe J. 及び Regitz M., Rompp
Chemie Lexikon (1992), 9. Aufl., Stuttgart, Georg Thieme Verlag）。中央
ヨーロッパ原産のホソバタイセイにも、５％のインジルビンが含まれる（Gelius
R., Z. Chem., 20, (1980), 340-341）。インジルビンの誘導体は、以前から固
着性の低い染料として知られている。
【０００３】 天然インジゴは伝統的な中国医学において、細菌及びウイルス感染症治療にお
ける止血剤、解熱剤、抗炎症剤及び鎮静剤として使用されるという記録がある。
天然インジゴが持つ抗白血病作用の有効成分もインジルビンであるという報告が
ある（Ji X.他、 Acta Pharm. Sin., 16, (1981), 146-148; Gan Ｗ. J.他、J.
Hematol., 6, (1985), 611-613）。しかし、インジルビンは抗白血病活性がある
にもかかわらず水に難溶性であるため、容易に再吸収されない。最近、抗白血病
活性を示し、より可溶性の高いインジルビン誘導体がいくつか報告されている（
Ch. Li他、Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1621-1627 (1996)）。
ける止血剤、解熱剤、抗炎症剤及び鎮静剤として使用されるという記録がある。
天然インジゴが持つ抗白血病作用の有効成分もインジルビンであるという報告が
ある（Ji X.他、 Acta Pharm. Sin., 16, (1981), 146-148; Gan Ｗ. J.他、J.
Hematol., 6, (1985), 611-613）。しかし、インジルビンは抗白血病活性がある
にもかかわらず水に難溶性であるため、容易に再吸収されない。最近、抗白血病
活性を示し、より可溶性の高いインジルビン誘導体がいくつか報告されている（
Ch. Li他、Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1621-1627 (1996)）。
【０００４】 しかし、インジゴイドビスインドールまたはその誘導体がこれまでに固形腫瘍
、特にヒトの固形腫瘍に関して研究されたことはなく、更に難溶性であるために
再吸収性に乏しいという課題はまだ十分に解決されていない。
、特にヒトの固形腫瘍に関して研究されたことはなく、更に難溶性であるために
再吸収性に乏しいという課題はまだ十分に解決されていない。
【０００５】 このように本発明の基礎となる技術的な課題は、ヒトの固形腫瘍及びその転移
の治療に使用できる新規活性物質を提供することである。更に、生体内における
抗腫瘍活性を改善するために、該物質の再吸収性を改善しなければならない。
の治療に使用できる新規活性物質を提供することである。更に、生体内における
抗腫瘍活性を改善するために、該物質の再吸収性を改善しなければならない。
【０００６】 上記技術課題の解決法は、請求項により特徴づけられる実施例によって達成さ
れる。
れる。
【０００７】 特に本発明は、ヒトの固形腫瘍及びその転移の治療のための医薬品製造に細胞
膜透過性のインジゴイドビスインドール誘導体を使用することに関するものであ
って、前記インジゴイド誘導体はインジゴ、ビス（３-フェニリドール-２-イル
）、イソインジゴ及び以下の式（I）によって示されるインジルビン誘導体から
選択される：
膜透過性のインジゴイドビスインドール誘導体を使用することに関するものであ
って、前記インジゴイド誘導体はインジゴ、ビス（３-フェニリドール-２-イル
）、イソインジゴ及び以下の式（I）によって示されるインジルビン誘導体から
選択される：
【０００８】
【化２】
【０００９】 （式中Ｘが酸素原子の時は、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、-NO2基、メチル基
、スルホンアミド基またはSO2-NH-CH2CH2-OHを表し、ＸがNOHの時は、Ｒ1は水素
原子またはヨウ素原子を表す）。
、スルホンアミド基またはSO2-NH-CH2CH2-OHを表し、ＸがNOHの時は、Ｒ1は水素
原子またはヨウ素原子を表す）。
【００１０】 上記のインジゴイドビスインドール誘導体は生理的に受け入れられるこれらの
塩の形で使用されてもよい。更に、本発明によればインジゴイドビスインドール
誘導体は、例えばドイツ特許出願DE-A38 27 488に記載されているように、抗腫
瘍活性物質を腫瘍へ運ぶ機能を有するようなマスキング剤と化学的に結合されて
もよい。
塩の形で使用されてもよい。更に、本発明によればインジゴイドビスインドール
誘導体は、例えばドイツ特許出願DE-A38 27 488に記載されているように、抗腫
瘍活性物質を腫瘍へ運ぶ機能を有するようなマスキング剤と化学的に結合されて
もよい。
【００１１】 次に本発明によれば、インジゴ、イソインジゴ及びインジルビン誘導体から選
択されたインジゴイド誘導体も「本発明に記載の抗腫瘍活性を示す化合物」とし
て説明される。
択されたインジゴイド誘導体も「本発明に記載の抗腫瘍活性を示す化合物」とし
て説明される。
【００１２】 本発明によれば、用語「細胞膜透過性」及び「細胞再吸収性の」は、インジゴ
イドビスインドール誘導体が細胞膜を通過して腫瘍細胞に取り込まれる能力を意
味する。
イドビスインドール誘導体が細胞膜を通過して腫瘍細胞に取り込まれる能力を意
味する。
【００１３】 本発明によれば用語「ヒト固形腫瘍」は、望ましくは癌、黒色腫、腺腫、肉腫
、リンパ腫、神経芽腫、奇形腫、神経膠星状細胞腫、神経膠芽細胞腫及び中皮腫
を含む。特別な例として、乳癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺類表皮腫及び腺癌
、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、頭部及び頚部癌、
黒色腫、頚部癌、骨肉腫などを含む。
、リンパ腫、神経芽腫、奇形腫、神経膠星状細胞腫、神経膠芽細胞腫及び中皮腫
を含む。特別な例として、乳癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺類表皮腫及び腺癌
、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、頭部及び頚部癌、
黒色腫、頚部癌、骨肉腫などを含む。
【００１４】 本発明による上記のインジゴイドビスインドール誘導体は、医薬品として許容
可能な担体及び/または稀釈剤を任意に含有する医薬品組成物として調整できる
。該医薬品組成物は、例えば、経口的、局所的、静脈内、腹腔内、皮下及び直腸
内に薬学的に有効な量の投与が可能である。
可能な担体及び/または稀釈剤を任意に含有する医薬品組成物として調整できる
。該医薬品組成物は、例えば、経口的、局所的、静脈内、腹腔内、皮下及び直腸
内に薬学的に有効な量の投与が可能である。
【００１５】 薬理学分野における一般的な問題は、人体に投与できる医薬品組成物中の活性
物質の処方である。多くの生理的な溶液は水性であるから、医薬品として活性な
物質は水及び/またはエタノールのように低濃度なら生理的に許容しうる、水と
混合可能な溶剤に溶解すべきである。更に、経口摂取される医薬品中の活性物質
は胃腸粘膜を含む人体の表面で再吸収されなければならないか、または例えば腹
腔内または脈管内へ注射によって投与した場合は、目的とする細胞、特に腫瘍細
胞の細胞膜を通過して再吸収されなければならない。
物質の処方である。多くの生理的な溶液は水性であるから、医薬品として活性な
物質は水及び/またはエタノールのように低濃度なら生理的に許容しうる、水と
混合可能な溶剤に溶解すべきである。更に、経口摂取される医薬品中の活性物質
は胃腸粘膜を含む人体の表面で再吸収されなければならないか、または例えば腹
腔内または脈管内へ注射によって投与した場合は、目的とする細胞、特に腫瘍細
胞の細胞膜を通過して再吸収されなければならない。
【００１６】 本発明によれば、本発明に記載のインジゴイドビスインドール誘導体の場合、
以下に示した実施例及び比較例で明白であるように、溶解度の大きさが生体内の
抗腫瘍活性を保証する唯一の必要条件ではないことがわかった。インジゴイドビ
スインドール誘導体の抗腫瘍活性にとって重要な因子は、腫瘍細胞の細胞膜を透
過する能力にある。細胞膜は脂質から成り、比較的非極性の媒質を構成している
。それ故、スルホン酸塩基のように非常に極性の高い基と置換すると、化合物の
溶解性が改善される一方、腫瘍細胞による抗腫瘍活性物質の再吸収が遅延、ある
いは抑制される場合さえある。このように、試験管内のある条件下で高い抗腫瘍
活性を示す抗腫瘍活性物質は、無傷細胞または生体内での試験でいかなる活性も
示さない時は、認められるべきではない。
以下に示した実施例及び比較例で明白であるように、溶解度の大きさが生体内の
抗腫瘍活性を保証する唯一の必要条件ではないことがわかった。インジゴイドビ
スインドール誘導体の抗腫瘍活性にとって重要な因子は、腫瘍細胞の細胞膜を透
過する能力にある。細胞膜は脂質から成り、比較的非極性の媒質を構成している
。それ故、スルホン酸塩基のように非常に極性の高い基と置換すると、化合物の
溶解性が改善される一方、腫瘍細胞による抗腫瘍活性物質の再吸収が遅延、ある
いは抑制される場合さえある。このように、試験管内のある条件下で高い抗腫瘍
活性を示す抗腫瘍活性物質は、無傷細胞または生体内での試験でいかなる活性も
示さない時は、認められるべきではない。
【００１７】 そのため、次の実施例では試験管内で無傷の腫瘍細胞を用い、抗腫瘍活性試験
が行われ、それに加えて生体内でも試験が行われる。更に、活性試験の結果及び
細胞膜を透過する能力の評価試験の比較から、細胞透過能力が高いインジゴイド
ビスインドール化合物は、優れた抗腫瘍活性を示すことがわかる。
が行われ、それに加えて生体内でも試験が行われる。更に、活性試験の結果及び
細胞膜を透過する能力の評価試験の比較から、細胞透過能力が高いインジゴイド
ビスインドール化合物は、優れた抗腫瘍活性を示すことがわかる。
【００１８】 以下の実施例及び本発明の利点が更に明白となる比較例により、本発明をより
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００１９】 １．インジゴイドビスインドール誘導体の合成 実施例１（インジルビン） アルゴン下で20 mlのメタノールに0.42 g (2.4 mmol) のインドキシルアセテ
ートを溶解した液にイサチン0.35 g（2.4 mmol）及び炭酸ナトリウム0.55 g (5.
2 mmol) を加える。混合液を室温で30分間攪拌する。室温で24時間放置後、反応
液を濾過する。濾液のpHが中性になるまで、ごく少量のメタノール及び水で沈殿
物を洗浄する。残留水分は、水酸化カリウム存在下の真空乾燥器に保管すること
で除去する。エタノールまたはピリジンからの再結晶化によって深紫色の結晶が
得られる（Russell G.A., Kaupp G. (1969), J. Am. Chem. Soc., 91, 3851-9,
修正を加えた）。 収量：0.51 g (81%)、微小、深紫色の針状、融点：341-343 ℃ CHN分析：(C16H10N2O2); 分子量：262.26 g/mol; 計算値：73.3 % C、3.8 % H、10.7 % N; 実測値：73.2 % C、4.0 % H、10.6 % N; 質量スペクトル：m/z=262 (M+、100 %)、234: (43 %)、205 (25 %)、158 (3%)、
131 (4%)、103 (7%)、76 (3%)1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。 IR-スペクトル：3340 cm-1:v (N-H)、1710 cm-1:v (3'-C=O)、1650 cm-1:v (2-C
=O)、1590 cm-1:v (C=C、アリール)、1450 cm-1:v (C=C、アリール)、745 cm-1:
v (4つの隣接する水素原子を持つアリール)。 紫外/可視光スペクトル(DMSO)：290 nm、363 nm、383 nm（ピーク）、551 nm。
ートを溶解した液にイサチン0.35 g（2.4 mmol）及び炭酸ナトリウム0.55 g (5.
2 mmol) を加える。混合液を室温で30分間攪拌する。室温で24時間放置後、反応
液を濾過する。濾液のpHが中性になるまで、ごく少量のメタノール及び水で沈殿
物を洗浄する。残留水分は、水酸化カリウム存在下の真空乾燥器に保管すること
で除去する。エタノールまたはピリジンからの再結晶化によって深紫色の結晶が
得られる（Russell G.A., Kaupp G. (1969), J. Am. Chem. Soc., 91, 3851-9,
修正を加えた）。 収量：0.51 g (81%)、微小、深紫色の針状、融点：341-343 ℃ CHN分析：(C16H10N2O2); 分子量：262.26 g/mol; 計算値：73.3 % C、3.8 % H、10.7 % N; 実測値：73.2 % C、4.0 % H、10.6 % N; 質量スペクトル：m/z=262 (M+、100 %)、234: (43 %)、205 (25 %)、158 (3%)、
131 (4%)、103 (7%)、76 (3%)1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。 IR-スペクトル：3340 cm-1:v (N-H)、1710 cm-1:v (3'-C=O)、1650 cm-1:v (2-C
=O)、1590 cm-1:v (C=C、アリール)、1450 cm-1:v (C=C、アリール)、745 cm-1:
v (4つの隣接する水素原子を持つアリール)。 紫外/可視光スペクトル(DMSO)：290 nm、363 nm、383 nm（ピーク）、551 nm。
【００２０】 以下の実施例２から９、１２、１３並びに比較例１及び２には、基本的に実施
例１と同様の合成手順を適用した。
例１と同様の合成手順を適用した。
【００２１】 実施例２（５-ヨードインジルビン） 収率： 80%、微小、深紫色の針状、融点：344-335℃（分解点） CHN分析：(C16H9IN2O2); 分子量 = 388.16 g/mol; 計算値：49.5 % C、2.3 % H、7.2 % N; 実測値：49.7 % C、2.5 % H、7.1 % N; 質量スペクトル：388 (M+、100 %)、360 (3 %)、269 (9 %)、261 (6 %)、233 (1
6%)、205 (16%)、128 (1%)1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。 紫外/可視光スペクトル(DMSO)：370 nm、386 nm（ピーク）、555 nm。
6%)、205 (16%)、128 (1%)1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。 紫外/可視光スペクトル(DMSO)：370 nm、386 nm（ピーク）、555 nm。
【００２２】 実施例３（５-ブロモインジルビン） 収率： 70%、微小、深紫色の針状； CHN分析：(C16H9BrN2O2); 分子量 = 341.16 g/mol; 計算値：56.3 % C、2.7 % H、8.2 % N; 実測値：56.4 % C、2.7 % H、8.2 % N; 質量スペクトル：342 (M+、100 %)、340 (M+、99%)、314(18 %)、262 (64%)、23
3 (34%)、205 (81%)、177 (10%);1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
3 (34%)、205 (81%)、177 (10%);1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２３】 実施例４（５-クロロインジルビン） 収率： 95%、微小、深紫色の針状； CHN分析：(C16H9CIN2O2); 分子量= 296.70 g/mol; 計算値：49.5 % C、2.3 % H、7.2 % N; 実測値：49.7 % C、2.5 % H、7.1 % N; 質量スペクトル：m/z=296 (M+、100 %)、268 (39 %)、239(8 %)、233 (35 %)、2
05 (50 %)、177 (7 %)、153 (6 %)、137(7 %)、77 (7 %)、120 (4 %)、102 (6 %
)、77 (7 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
05 (50 %)、177 (7 %)、153 (6 %)、137(7 %)、77 (7 %)、120 (4 %)、102 (6 %
)、77 (7 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２４】 実施例５（５-フルオロインジルビン） 収率： 92%、微小、深紫色の針状； CHN分析：(C16H9FN2O2)、分子量= 280.25 g/mol; 計算値：68.6 % C、3.2 % H、9.9 % N; 実測値：68.0 % C、3.2 % H、9.9 % N; 質量スペクトル：m/z=281 (M++ H+、19 %)、280 ( M+、100 %)、252 (73 %)、22
3 (32 %)、176 (6 %)、140 (7 % )、121(13 %)、94 (4 %)、76 (12 %)、77 (7 %
)、57 (4 %)、44 (15 %);1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
3 (32 %)、176 (6 %)、140 (7 % )、121(13 %)、94 (4 %)、76 (12 %)、77 (7 %
)、57 (4 %)、44 (15 %);1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２５】 実施例６（５-メチルインジルビン） 収率： 92%、微小、深紫色の針状； CHN分析：(C17H12N2O2)、分子量= 276.28 g/mol; 計算値：73.9 % C、4.4 % H、10.1 % N; 実測値：73.8 % C、4.3 % H、10.2 % N; 質量スペクトル：m/z=276 (M+、100 %)、261 (10 %)、248 (47 %)、247(53 %)、
220 (6 %)、219 (18 %)、205 (7 %)、171 (4 %)、165 (10 %)、138 (4 %)、133
(15 %)、104 (7 %)、77 (7 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
220 (6 %)、219 (18 %)、205 (7 %)、171 (4 %)、165 (10 %)、138 (4 %)、133
(15 %)、104 (7 %)、77 (7 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２６】 実施例７（５-ニトロインジルビン） 収率： 88 %、微小、深紫色の針状； CHN分析：(C16H9N3O4)、分子量= 307.26 g/mol; 計算値：62.5 % C、3.0 % H、13.7 % N 実測値：62.4 % C、3.0 % H、13.3 % N 質量スペクトル：m/z=307 (M+、5 %)、276 ( 10 %)、262 (100 %)、234 (23 %)
、205 (22 %)、158 (6 % )、131(10 )、104 (19 %)、76 (12 %)、50 (6 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
、205 (22 %)、158 (6 % )、131(10 )、104 (19 %)、76 (12 %)、50 (6 %); 1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２７】 実施例８（インジルビン-３'-オキシム） インジルビン-３'-オキシムは、ピリジン液中で塩酸ヒドロキシルアミンとイ
ンジルビンを反応させて合成した（Farbwerke vorm. Meister Lucius & Bruning
in Hoechst a. M., Patenschrift des Reichspatentamtes Nr. 283726 (1913)
）。13C-NMR分光法から、３'位置のヒドロキシイミノ残基の位置が明らかになっ
た（δ(C2 ) = 171.05 ppm;δ(C3')=145.42 ppm; DMSO-d6、RT)。 収率：90 %、赤色の結晶 CHN分析：(C16H11N3O2)、分子量= 277.30 g/mol; 計算値：69.3 % C、4.0 % H、15.2 % N; 実測値：69.0 % C、4.0 % H、14.9 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
ンジルビンを反応させて合成した（Farbwerke vorm. Meister Lucius & Bruning
in Hoechst a. M., Patenschrift des Reichspatentamtes Nr. 283726 (1913)
）。13C-NMR分光法から、３'位置のヒドロキシイミノ残基の位置が明らかになっ
た（δ(C2 ) = 171.05 ppm;δ(C3')=145.42 ppm; DMSO-d6、RT)。 収率：90 %、赤色の結晶 CHN分析：(C16H11N3O2)、分子量= 277.30 g/mol; 計算値：69.3 % C、4.0 % H、15.2 % N; 実測値：69.0 % C、4.0 % H、14.9 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２８】 実施例９（５-インドインジルビン-３'-オキシム） インジルビン-３'-オキシムは、ピリジン液中で５-インドインジルビンと塩酸
ヒドロキシルアミンを反応させることで合成した。13C-NMR分光法から、３'位置
のヒドロキシイミノ残基の位置が明らかになった（δ(C2=170.25 ppm;δ(C3')=1
51.52 ppm; DMSO-d6、RT)。 収率：90 %、赤色の結晶； CHN分析：(C16H10IN3O2)、分子量= 403.20 g/mol; 計算値：47.7 % C、2.5 % H、10.4 % N; 実測値：47.1 % C、2.5 % H、10.1 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
ヒドロキシルアミンを反応させることで合成した。13C-NMR分光法から、３'位置
のヒドロキシイミノ残基の位置が明らかになった（δ(C2=170.25 ppm;δ(C3')=1
51.52 ppm; DMSO-d6、RT)。 収率：90 %、赤色の結晶； CHN分析：(C16H10IN3O2)、分子量= 403.20 g/mol; 計算値：47.7 % C、2.5 % H、10.4 % N; 実測値：47.1 % C、2.5 % H、10.1 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００２９】 実施例１０（イソインジゴ）
【００３０】
【化３】
【００３１】 イソインジゴは、塩酸を加えた酢酸中でオキシインドールとイサチンを反応さ
せることで合成した(Wahl A., Bayard P., Comptes Rendues Hebdomadaires des
Seances de L'Academie des Sciences, 148, (1909), 716-719)。 収率：84 %、結晶質で褐色の物質； CHN分析 (C16H10N2O2)、分子量= 262.26 g/mol; 計算値：73.3 % C、3.8 % H、10.7 % N; 実測値：73.0 % C、3.8 % H、10.9 % N; 質量スペクトル：m/z=262 (M+、100 %)、234 ( 85 %)、220 (5 %)、205 (18 %)
、190 (4 %)、177 (5 % )、151(5 % )、132 (17 %)、103 (6 %)、76 (4 %)、32
(26 %);1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
せることで合成した(Wahl A., Bayard P., Comptes Rendues Hebdomadaires des
Seances de L'Academie des Sciences, 148, (1909), 716-719)。 収率：84 %、結晶質で褐色の物質； CHN分析 (C16H10N2O2)、分子量= 262.26 g/mol; 計算値：73.3 % C、3.8 % H、10.7 % N; 実測値：73.0 % C、3.8 % H、10.9 % N; 質量スペクトル：m/z=262 (M+、100 %)、234 ( 85 %)、220 (5 %)、205 (18 %)
、190 (4 %)、177 (5 % )、151(5 % )、132 (17 %)、103 (6 %)、76 (4 %)、32
(26 %);1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００３２】 実施例１１（インジゴ）
【００３３】
【化４】
【００３４】 化学用インジゴは、Fluka Chemie AGから購入した。
【００３５】 実施例１２（インジルビン-５-スルホンアミド） 1H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００３６】 実施例１３（インジルビン-５-スルホン（２-ヒドロキシエチル）アミド 1H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００３７】 実施例１４（ビス（３-フェニルインドール-２-イル））
【００３８】
【化５】
【００３９】 不活性ガス下で、ジクロロメタンとピリジン中に２-アミノベンゾフェノンを
溶かした冷却溶液に、ジクロロメタンに塩化オキサリルを溶かした溶液を滴下す
る。反応終了後0.5N規定の塩酸を加え、生じた沈殿を濾過し、続いて0.5N規定の
塩酸、炭酸水ナトリウム溶液及び水で洗浄する。得られた生成物の（Ｎ、Ｎ'-ビ
ス（２-ベンゾイルフェニル）-オキサミド）、亜鉛末及び三塩化チタンをジメト
キシエタンに縣濁し、還流するために加熱する。３時間の加熱後、混合物を室温
まで冷却し、沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。粗生成物をカラムクロマト
グラフィ（シリカゲル）で精製し、それから酢酸エチルに溶解し、石油エーテル
を添加して白色結晶として沈澱させた。 CHN分析 (C28H20N2)、分子量= 384.48 g/mol; 計算値：87.5 % C、5.2 % H、7.3 % N; 実測値：87.3 % C、5.3 % H、7.3 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
溶かした冷却溶液に、ジクロロメタンに塩化オキサリルを溶かした溶液を滴下す
る。反応終了後0.5N規定の塩酸を加え、生じた沈殿を濾過し、続いて0.5N規定の
塩酸、炭酸水ナトリウム溶液及び水で洗浄する。得られた生成物の（Ｎ、Ｎ'-ビ
ス（２-ベンゾイルフェニル）-オキサミド）、亜鉛末及び三塩化チタンをジメト
キシエタンに縣濁し、還流するために加熱する。３時間の加熱後、混合物を室温
まで冷却し、沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。粗生成物をカラムクロマト
グラフィ（シリカゲル）で精製し、それから酢酸エチルに溶解し、石油エーテル
を添加して白色結晶として沈澱させた。 CHN分析 (C28H20N2)、分子量= 384.48 g/mol; 計算値：87.5 % C、5.2 % H、7.3 % N; 実測値：87.3 % C、5.3 % H、7.3 % N;1 H-NMR及び13C- NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００４０】 比較例１（インジルビン-５-スルホン酸） 収率： 76 %、結晶質で、深紫色の物質； 質量スペクトル：388 (M+、100 %)、360 ( 3 %)、269 (9 %)、261 (6 %)、233 (
16%)、205 (16 % )、128 (1 %)。1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
16%)、205 (16 % )、128 (1 %)。1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００４１】 比較例２（インジルビン-３'-オキシム-５-スルホン酸） 収率： 76 %、結晶質で、深紫色の物質； 質量スペクトル：388 (M+、100 %)、360 ( 3 %)、269 (9 %)、261 (6 %)、233 (
16%)、205 (16 % )、128 (1 %)。1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
16%)、205 (16 % )、128 (1 %)。1 H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、予測された構造と一致する。
【００４２】 表２に、実施例１から例９ならびに比較例１及び２のインジルビン化合物の構
造をまとめる。
造をまとめる。
【００４３】
【表１】
【００４４】 ２．LXFL 529L細胞への取り込み 実施例１、６及び８並びに比較例１及び２の化合物が継代数23代から39代のLX
FL 529L細胞を透過する能力について、調べた。結果は表２に示す。細胞による
物質の取り込み量は、インキュベーション培地中の物質濃度に依存する。全ての
実験において、２時間インキュベーションした。更に、細胞によって細胞質ゾル
及び（特に）細胞内小器官へ取り込まれた物質の分布が推定され、表２の中間の
カラムに記載されている。腫瘍細胞の成長抑制は、Skehan ら、J. Natl. Cancer
Institute 82, 1107-1112 (1990)に記載のスルホローダミンＢアッセイ法（Ｓ
ＲＢアッセイ法）によって決定された。インキュベーションは血清含有培地で３
日間した。試験に用いた腫瘍細胞株は、大細胞肺癌の異種移植株のLXFL 529 L
及び乳癌細胞株のMCF-7である。結果は、担体を投与した対照と比較して50 %の
成長抑制を起こす化合物濃度であるIC50 [μM]として示した。
FL 529L細胞を透過する能力について、調べた。結果は表２に示す。細胞による
物質の取り込み量は、インキュベーション培地中の物質濃度に依存する。全ての
実験において、２時間インキュベーションした。更に、細胞によって細胞質ゾル
及び（特に）細胞内小器官へ取り込まれた物質の分布が推定され、表２の中間の
カラムに記載されている。腫瘍細胞の成長抑制は、Skehan ら、J. Natl. Cancer
Institute 82, 1107-1112 (1990)に記載のスルホローダミンＢアッセイ法（Ｓ
ＲＢアッセイ法）によって決定された。インキュベーションは血清含有培地で３
日間した。試験に用いた腫瘍細胞株は、大細胞肺癌の異種移植株のLXFL 529 L
及び乳癌細胞株のMCF-7である。結果は、担体を投与した対照と比較して50 %の
成長抑制を起こす化合物濃度であるIC50 [μM]として示した。
【００４５】
【表２】
【００４６】 実施例１、６及び８の化合物は全て、腫瘍細胞に取り込まれた。実施例６の化
合物が細胞膜を透過する能力は、親化合物であるインジルビン（実施例１）と比
較して、実際改善されている。実施例８の化合物の取り込みも、置換されていな
いインジルビン（実施例１）に較べて、僅かに改善されている。
合物が細胞膜を透過する能力は、親化合物であるインジルビン（実施例１）と比
較して、実際改善されている。実施例８の化合物の取り込みも、置換されていな
いインジルビン（実施例１）に較べて、僅かに改善されている。
【００４７】 比較例１及び２の化合物は、基本的に細胞によって取り込まれなかったが、こ
れらの化合物は生理的な溶液によく溶ける。スルホン酸塩基は、明らかに細胞膜
の透過を妨害する。更に比較例２については、オキシム基の導入によってこの有
害作用を補正することができない。
れらの化合物は生理的な溶液によく溶ける。スルホン酸塩基は、明らかに細胞膜
の透過を妨害する。更に比較例２については、オキシム基の導入によってこの有
害作用を補正することができない。
【００４８】 ３．抗腫瘍活性の評価 化合物の抗腫瘍活性は、例えばD.P. Berger他による「Annals of Oncology 1
」の333-341頁 (1990) の「ヒト腫瘍移植片を使ったコロニー生成アッセイ法、
評価、予想値及び薬物スクリーニングへの応用」に記載されたコロニー形成試験
法によって評価された。
」の333-341頁 (1990) の「ヒト腫瘍移植片を使ったコロニー生成アッセイ法、
評価、予想値及び薬物スクリーニングへの応用」に記載されたコロニー形成試験
法によって評価された。
【００４９】 実験には各種の腫瘍細胞株、特に乳癌（MAXF）、肺腺癌（LXFA）、大細胞肺癌
（LXFL）、小細胞肺癌（LXFS）、結腸癌（CXF）、黒色腫（MEXF）、膵臓癌（PAX
F）、腎臓癌（RXF）、卵巣癌（OVXF）及び膀胱癌（BXF）を用いた。
（LXFL）、小細胞肺癌（LXFS）、結腸癌（CXF）、黒色腫（MEXF）、膵臓癌（PAX
F）、腎臓癌（RXF）、卵巣癌（OVXF）及び膀胱癌（BXF）を用いた。
【００５０】 IC70値及びIC50値は非処置の対照群と比較して、それぞれ70 %及び50 %までコ
ロニー形成を減少させる、薬剤として活性な化合物濃度として定義される。従っ
て、IC70値及びIC50値は薬剤として活性のある化合物の抗腫瘍活性を示すのに役
立ち、IC70値及び/またはIC50値が低いことは、抗腫瘍活性に優れていることを
意味する。本発明の記載によると、IC70値は望ましくは20μＭまたはそれ以下、
更に好ましくは10μＭまたはそれ以下である。
ロニー形成を減少させる、薬剤として活性な化合物濃度として定義される。従っ
て、IC70値及びIC50値は薬剤として活性のある化合物の抗腫瘍活性を示すのに役
立ち、IC70値及び/またはIC50値が低いことは、抗腫瘍活性に優れていることを
意味する。本発明の記載によると、IC70値は望ましくは20μＭまたはそれ以下、
更に好ましくは10μＭまたはそれ以下である。
【００５１】 表３は実施例及び比較例１に記載の化合物の抗腫瘍活性を示す。発明性のある
実施例に記載の化合物は、様々な型の腫瘍細胞株に対して優れた抗腫瘍活性を示
す。比較例１に記載の化合物は、どの腫瘍細胞株に対しても抗腫瘍活性を示さな
い。このような挙動は上記表２に示したように、化合物の細胞膜透過性能力の欠
如と一致する。
実施例に記載の化合物は、様々な型の腫瘍細胞株に対して優れた抗腫瘍活性を示
す。比較例１に記載の化合物は、どの腫瘍細胞株に対しても抗腫瘍活性を示さな
い。このような挙動は上記表２に示したように、化合物の細胞膜透過性能力の欠
如と一致する。
【００５２】 驚くべきことに、置換様式の僅かな変化が抗腫瘍活性の特性に顕著な変化を与
える結果となる。しかし、実施例に記載のほとんど全ての化合物は、乳癌に対し
て十分な抗腫瘍活性を示す。
える結果となる。しかし、実施例に記載のほとんど全ての化合物は、乳癌に対し
て十分な抗腫瘍活性を示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】
【００５５】
【００５６】 ４．生体内実験 実施例１、４、６、８、９及び１０の化合物が、 皮下にヒト腫瘍移植片 LXFL 529が増殖しているヌードマウスを用いた生体実験に使用された。表４に記載さ
れた用量および計画に従って、インジゴイドビスインドール誘導体が動物の腹腔
内に投与された。
れた用量および計画に従って、インジゴイドビスインドール誘導体が動物の腹腔
内に投与された。
【００５７】
【表４】
【００５８】 実験は21日または28日間行われた。抗腫瘍活性は、試験群をＴ、担体対照群を
Ｃとし、対照群に対する相対的な腫瘍体積の中央値を% T/Cと表記し、比較評価
した。抗腫瘍活性評価基準による抗腫瘍活性を表４に示した。
Ｃとし、対照群に対する相対的な腫瘍体積の中央値を% T/Cと表記し、比較評価
した。抗腫瘍活性評価基準による抗腫瘍活性を表４に示した。
【００５９】 活性評価基準：
【００６０】
【表５】
【００６１】 更に、図１から８の結果を示す。
【００６２】 一般に試験に供されたマウスの体重が20 %以上減少した場合は、毒性を示す用
量と理解される。
量と理解される。
【図１】 図面において： 図１は、本発明によるインジゴイドビスインドール誘導体（実施例１，４及び
６に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相対的な腫瘍の体積
の推移を示すグラフである。本発明に記載の抗腫瘍活性物質は下記の表４に記載
された計画及び用量に従い、ヌードマウスの腹腔内に投与された。担体を投与し
た対照群と比較して、全ての化合物は腫瘍の成長を抑制した。
６に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相対的な腫瘍の体積
の推移を示すグラフである。本発明に記載の抗腫瘍活性物質は下記の表４に記載
された計画及び用量に従い、ヌードマウスの腹腔内に投与された。担体を投与し
た対照群と比較して、全ての化合物は腫瘍の成長を抑制した。
【図２】 図２は、LXFL 529/17の化学療法期間と試験に供されたヌードマウスの体重の
相対的変化を示すグラフである。５-メチルインジルビン（実施例６）は、100 m
g/kgから300 mg/kgの用量で有意な体重減少を伴わず（図２及び図４）、非常に
高い抗腫瘍活性を示す（図１及び図３）ことから、抗腫瘍活性は高いが、顕著な
毒性がないことが明らかである。
相対的変化を示すグラフである。５-メチルインジルビン（実施例６）は、100 m
g/kgから300 mg/kgの用量で有意な体重減少を伴わず（図２及び図４）、非常に
高い抗腫瘍活性を示す（図１及び図３）ことから、抗腫瘍活性は高いが、顕著な
毒性がないことが明らかである。
【図３】 図３は、本発明によるその他のインジゴイドビスインドール誘導体（実施例８
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
【図４】 図４は、本発明によるのその他の該インジゴイドビスインドール誘導体による
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
【図５】 図５は、本発明によるその他のインジゴイドビスインドール誘導体（実施例８
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
【図６】 図６は、本発明によるのその他の該インジゴイドビスインドール誘導体による
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
【図７】 図７は、本発明によるその他のインジゴイドビスインドール誘導体（実施例８
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
、９、１０及び１４に記載の化合物）によるLXFL 529/17の化学療法の期間と相
対的な腫瘍の体積の推移を示すグラフである。
【図８】 図８は、本発明によるのその他の該インジゴイドビスインドール誘導体による
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
LXFL 529/17の化学療法の期間と試験に供されたヌードマウスの体重の相対的変
化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アイゼンブランド ゲルハルト ドイツ国 デー−69120 ハイデルベルグ グスタフ キルヒホッフシュトラーセ ３ (72)発明者 フィービッヒ ハインツ ヘルベルト ドイツ国 デー−79110 フライブルク アム フルークハーフェン ８−10 イン スティテュート フュア エクスペリメン テーレ オンコロジー (72)発明者 マルコ ドリス ドイツ国 デー−67657 カイゼルスラウ テルン アン デル エミルシュルーエ 36 (72)発明者 へェッセル ラルフ ドイツ国 デー−60489 フランクフルト ／マイン アム ルーデルハイマー ベー ル ３ (72)発明者 タング ベイシ ドイツ国 デー−67663 カイゼルスラウ テルン テオドール−ホイス−シュトラー セ 11 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC13 MA01 NA14 ZB26 4C204 BB01 CB03 DB30 EB03 FB01 GB01
Claims (3)
- 【請求項１】 ヒト固形腫瘍およびその転移の治療の薬剤の製造のための細
胞膜透過性のインジゴイドビスインドール誘導体の使用であって、前記インジゴ
イド誘導体は、インジゴ、ビス（３-フェニルインドール-２-イル）、イソイン
ジゴ及び以下の式（I）： 【化１】 （式中Ｘが酸素原子の時は、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、-NO2基、メチル基
、スルホンアミド基またはSO2-NH-CH2CH2-OHを表し、ＸがNOHの時は、Ｒ1は水素
原子またはヨウ素原子を表す）、で表されるインジルビン誘導体から選択される
ことを特徴とする細胞膜透過性のインジゴイドビスインドール誘導体の使用。 - 【請求項２】 前記ヒト固形腫瘍が乳癌、黒色腫、大細胞肺癌、小細胞肺癌
、肺腺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌および前立腺癌から選択さ
れる、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 インジゴイドビスインドール誘導体が生理的に許容可能な塩
の形態である、請求項１または２に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99106206 | 1999-04-12 | ||
| EP99106206.8 | 1999-04-12 | ||
| EP99107474 | 1999-04-29 | ||
| EP99107474.1 | 1999-04-29 | ||
| PCT/EP2000/003210 WO2000061124A2 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Use off cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002541189A true JP2002541189A (ja) | 2002-12-03 |
Family
ID=26152939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000610457A Pending JP2002541189A (ja) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用 |
Country Status (11)
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