MXPA01010436A - El uso de una membrana celular para la penetracion de derivados bisindol indigoides. - Google Patents
El uso de una membrana celular para la penetracion de derivados bisindol indigoides.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al uso de una membrana celular par la penetracion de derivados bisindol indigoides para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de canceres solidos humanos.
Description
EL USO DE UNA MEMBRANA CELULAR PARA LA PENETRACIÓN DE DERIVADOS BISINDOL INDIGOIDES
Descripción La presente invención se refiere al uso de una membrana celular para la penetración de derivados bisindol indigoides para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres sólidos humanos. Los bisindoles indigoides comprenden un espectro de sustancias de tinte natural. Muchas de estas pueden ser obtenidas de plantas. Por consiguiente, indirubina, Índigo e isoindigo son productos naturales que pueden ser obtenidos de diferentes plantas: particularmente, Baphicacanthus cusia (Acanthaceae), Indigofera suffruticosa (Fabaceae), Isatis indigotica (Brassicaceae) y otras. Indican, un glicósido el cual se encuentra en las plantas, proporciona glucosa y 3-hidroxiindol debido a la hidrólisis acídica o enzimática. 3-Hidroxi-indol se convierte por oxidación al aire en Índigo y sus isómeros. índigo naturalis (Chineses: quíngdaíl) es el tinte azul natural obtenido del material de planta, por ejemplo, Isatis indigotica (Brassicaceae). Indirubina, un isómero de Índigo, puede encontrarse en índigo naturalis en una cantidad de hasta 60% (Falbe J. & Regitz M., Rompp Chemie Lexikon (1992), 9. Aufl., Stuttgart, Georg Thieme Verlag). Esto ocurre también en Isatis tinctoria en una cantidad de hasta 5% la cual es nativa de Europa Central (Gelius R., Z. Chem.,
IM^Í^á ..Í?HJ?. jfefc t .LA
20. (1980), 340-341 ). Derivados de indirubina se conocieron durante mucho tiempo como tintes de persistencia baja. índigo naturalis se reporta para ser usado en medicina China tradicional como un hemostático, anti-pirético, antiinflamatorio y agente sedativo en el tratamiento de infecciones bacteriales y virales. Los efectos anti-leucemia del índigo naturalis han sido también reportados, con indirubina siendo el principio efectivo (Jl X, et al. , Acta Pharm. Sin. , 16, (1981 ), 146-148; Gan W. J. et al. , J. Hematol. , 6, (1985), 61 1 -61 3). A pesar de su actividad anti-leucémica, sin embargo, la indirubina se disuelve únicamente en forma deficiente en agua y por consiguiente no es fácilmente reabsorbido. Recientemente, la actividad antileucémica de algunos mejores derivados de indirubina solubles ha sido reportada (Ch. Li et a. , Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1621 -1627 ( 1996) ) Sin embargo, los bisindoles indigoides o sus derivados nunca han sido investigados con respecto a tumores sólidos, en particular tumores sólidos humanos, y además, el problema de la deficiente solubilidad resulta en una deficiente reabsorción aún no ha sido suficientemente resuelta. Así, el problema técnico que subyace la presente invención es para proporcionar nuevas sustancias activas las cuales pueden ser usadas en el tratamiento de tumores sólidos humanos y metástasis de los mismos. Además, la resorción de
^A^ tarí s sustancias sería mejorada para mejorar su actividad de antitumor in vivo. La solución al problema técnico anterior se lleva a cabo pOf las modalidades caracterizadas en las reivindicaciones. $ En particular, la presente invención se refiere al uso de una membrana celular que penetra derivados bisindol indigoides para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos humanos y metástasis de los mismos, en donde los derivados indigoides se seleccionan de derivados índigo, bis(3- 0 fenilindol-2-il), isoindigo y indirubina, el último representado por la siguiente fórmula (I):
en donde, cuando X representa un átomo de oxígeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo metilo, un grupo sulfonamida o SO2-NH- 5 CH2CH2-OH ; y en donde, cuando X representa NOH , R1 representa un * átomo de hidrógeno o un átomo de yodo. Los derivados bisindol indigoides pueden también ser empleados en la forma de sus sales fisiológicamente aceptables. 0 Además, los derivados bisindol indigoides de acuerdo con la presente ¡nvención pueden también ser acoplados químicamente a
>< " » .<S5?
agentes de enmascaramiento como se describen por ejemplo en la solicitud de patente Alemana D E-A-38 27 488, la cual funciona para conducir las sustancias activas anti-tumorales al tumor. En lo siguiente, los derivados indigoides seleccionados 5 de derivados Índigo, isoindigo e indirubina de acuerdo con la presente invención son también dirigidos como "compuestos activos antitumor de acuerdo con la presente invención". De acuerdo con la presente ¡nvención los términos "membrana celular que penetra" y "célula reabsorbable" significan 10 la capacidad de los derivados bisindol indigoides para ser tomados por la célula tumoral a través de la membrana celular. El término "tumores sólidos humanos" de acuerdo con la presente invención preferiblemente incluyen carcinomas, melanomas, adenomas, sarcomas, linfomas, neuroblastomas, 1& teratomas, astrocitomas, glioblastomas y mesoteliomas. Ejemplos específicos son carcinoma mamario, carcinoma de pulmón de célula grande, carcinoma de pulmón de célula pequeña, epidermoide de pulmón y adenocarcinoma, carcinoma colo-rectal, carcinoma de vejiga, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, 0 carcinoma renal, carcinoma prostético, carcinomas de cabeza y cuello, melanomas, carcinomas cervicales, osteosarcoma y similares. Los derivados bisindol indigoides identificados anteriormente de la presente ¡nvención pueden formularse en 5 composiciones farmacéuticas las cuales contienen opcionalmente
un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser aplicadas por ejemplo, oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea y rectalmente en cantidades farmacéuticamente efectivas. Un problema general en el campo de la farmacología es ia formulación de sustancias farmacéuticamente activas en composiciones farmacéuticas las cuales pueden ser aplicadas al cuerpo humano. Ya que más fluidos fisiológicos son basados en agua, las sustancias farmacéuticamente activas serían solubles en agua y/o un solvente mezclable en agua, en donde el último por supuesto ha sido fisiológicamente aceptable en pequeñas concentraciones, tales como etanol. Además, las sustancias farmacéuticamente activas las cuales se toman oralmente han sido reabsorbidas dentro de la superficie del cuerpo humano - incluyendo la membrana mucosa gastrointestinal- o, en caso de una aplicación a través de jeringa, por ejemplo, intraperitoneal o intravasal, ha sido reabsorbida a través de las membranas celulares de las células de destino, específicamente dentro de las células tumorales. De acuerdo con la presente ¡nvención se ha encontrado que en el caso de los derivados bisindol indigoides de acuerdo con la presente invención, una buena solubilidad no es el único pre- requisito que garantiza una buena actividad anti-tumoral in vivo como se hará aparente por los Ejemplos y Ejemplos Comparativos mostrados posteriormente. Un factor importante para la actividad
; anti-tumoral de los derivados bisindol indigoides es su capacidad para penetrar las membranas celulares de las células tumorales. Las membranas celulares se componen de l ípidos y componen un medio bastante no polar. Por lo tanto, la sustitución con grupos -5 extremadamente polares tales como el grupo sulfonato por un lado mejora la solubilidad acuosa de un compuesto, pero por otro lado impide o aún prohibe la resorción de las sustancias activas antitumorales dentro de una célula tumoral. Así, las sustancias activas anti-tumorales que muestran buenas actividad anti-tumoral bajo l? ciertas condiciones in vitro, han sido rechazadas debido a que no muestran ninguna actividad cuando se prueban usando células
» intactas o in vivo. Por lo tanto, en los siguientes Ejemplos la prueba de sustancias activas anti-tumorales se prueban por pruebas in vitro
15 utilizando células tumorales intactas y, adicionalmente pruebas in vivo. Además, una comparación de la actividad de resultados de prueba y las pruebas que evalúan la capacidad para penetrar membranas celulares mostró que los compuestos bisindol indigoides que exhiben una buena capacidad de penetración 0 celular también mostró buena a excelente actividad anti-tumoral. Las Figuras muestran: La Figura 1 es una gráfica que muestra el desarrollo del volumen de tumor relativo con tiempo durante la quimioterapia de LXFL 529/17 con derivados bisindol indigoides de acuerdo con la 5 presente invención (compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1 , 4
presente invención se aplican intraperitonealmente a ratones desnudos en dosis y de acuerdo con el horario como se describe posteriormente en la Tabla 4. Comparado con el vehículo control, 5 todos los compuestos significativamente inhiben el crecimiento del ttt or. A-Qumioterápia de LXFL 529/17; B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej.6 100 1-58-12.15lp; E- Ej. 4 300 1- 5ip, Ej.4 100 1-5 ip; F- Control 10ML/KG 1-5.8-12 Ip, Ej.1 200 1- 5,8-9 ip, Ej. L 100 1-5.8-9 ip; G- Volumen Tumoral
10 Relativo(axbxb)/2(%).. La Figura 2 es una gráfica que muestra el cambio de peso corporal relativa del ratón desnudo probado con tiempo durante quimioterapia de LXFL 529/17. La 5-Metilindirubina (Ejemplo 6)a una dosis de 100 mg/kg hasta 300 mg/kg mostró
15 actividad anti-tumoral muy elevada (Figura 1 y Figura 3) sin ninguna reducción significativa de peso corporal (Figura 2 y Figura 4) demostrando así actividad anti-tumoral elevada sin toxicidad significativa. A-Qumioterápia de LXFL 529/17; B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej.6 100 1 -58-12.15lp; E- Ej. 4
20 300 1-5ip, Ej.4 100 1-5 ip; F- Control 10ML/KG 1-5.8-12 Ip, Ej.1 200 1-5.8-9 ip, Ej. L 100 1-5.8-9 ip; G- Cambio de Peso Corporal Relativo (%). La Figura 3, Figura 5 y Figura 7 son gráficas que muestran el volumen de tumor relativo contra el tiempo durante la
25 quimioterapia de LXFL 529/17 con otros derivados bisindol
. *?f- tndígoides de acuerdo con la presente invención (compuestos de acuerdo con los Ejemplos 8, 9, 10 y 14). A-Qumioterápia de LXFL 529/10N7; B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej.9 100 1, 4,8,11,15 ip, Ej.6 300 1,4,8,11,15 ¡p, E- Ej. 8 100 1, 4,8,11,15 ip, Ej.9 300 1, 4,8,11,15 ip; F- Control, Ej.5 300 1, 4,8,11,15 ip, G- Volumen Tumoral Relat?vo(axbxb)/2(%). La Figura 4, Figura 6 y Figura 8 son gráficas que muestran el cambio de peso corporal relativo de los ratones desnudos probados con tiempo durante la quimioterapia de LXFL 529/17 utilizando los otros derivados bisindol indigoides de acuerdo con la presente invención. Figura 4. A-Qumioterápia de LXFL 529/10N7; B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej.9 100 1, 4,8,11,15 ip, Ej.6 300 1,4,8,11,15 ip, E- Ej. 8 100 1, 4,8,11,15 ip, Ej.9 300 1, 4,8,11,15 ip; F- Control, Ej.5 300 1, 4,8,11,15 ip, G- Cambio de Peso Corporal Relativo (%). Figura 5. A-Qumioterápia de LXFL 529/15; B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej. 10 30 1-5 ip, E- Ej. 10 100 1-5 ip; F- Ej10 300 1-5 ip, G- Control 10 ML/KG 1-5 ip, H- Volumen de Tumor Relativo (axbxb)/2%). Figura 6. A-Qumioterápia de LXFL 529/15, B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej. 10 30 1-5 ip, E- Ej. 10 100 1-5 ip; F- Ej 10 300 1-5 ip, G- Control 10 ML/KG 1-5 ip, H- Cambio de Peso Corporal Relativo (%). Figura 7. Figura 6. A-Qumioterápia de LXFL 529/15, B- O CONTROL; C- Días después Randomisación; D- Ej. 14 30 1-5.8-12 ip, Ej. 14 10 1-5.8- 12 ip; E-CONTROL; 10ML/KG 1-5 ip, Ej. 14 100 1-5.8-12 ip; F-
Volumen de Tumor Relativo (axbxb)/2%) Figura 8. A-Qumioterápia de LXFL 529/15; B- O CONTROL, C- Días después Randomisación, D- Ej. 14 30 1-5.8-12 ip, Ej. 14 10 1-5.8-12 ?p; E-CONTROL; 10ML/KG 1-5 ?p, Ej. 14 100 1-5.8-12 ip; F- Volumen de Tumor Relativo (axbxb)/2%). Cambio de Peso Corporal Relativo (%). La presente invención se explica en detalle por los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos, por lo cual también se volverán aparentes otras ventajas de la presente invención.
1, Síntesis de los derivados bisindol indigoides Ejemplo 1 (Indirubina) Se agregan a una solución de 0.42 g (2.4 mmoles) de acetato de indoxilo en 20 ml de metanol bajo argón 0.35 g (2.4 mmoles) de ¡satina y 0.55 g(5.2 mmoles) de carbonato de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 24 horas permaneciendo a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae por filtración. El precipitado se lavó con un poco de metanol y agua hasta que el filtrado mostró un pH neutro. El agua residual se removió por almacenamiento en un desecador evacuado sobre hidróxido de potasio. La recristalización de etanol o piridina dio cristales púrpura intensos (Russell G.A., Kaupp G (1969), J. Am. Che. Soc, 91_, 3851-9, modificado).
341-343°C Análisis CHN: (CH16H10N2O2); PM: 262.26 g/mol; calculado: 73.3% c, 3.8% H, 10.7% N; encontrado: 73.2% C, 4.0% H, 10.6% N Espectro de masa: m/z = 262: (M + , 100%), 234: (43%), 205 (25%),
158 (3%), 131 (4%), 103 (7%), 76 (3%) Espectro ^-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta. Espectro IR: 3340 cnT1; v (N-H), 1710 cm'1; v (3'-C = 0), 1650 cm'1; v (2-C = 0), 1590 cm'1. v (C = C, arilo), 1450 cm'1; v (C = C, arilo),
745 cm"1; v (arilo con cuatro átomos de H contiguos). Espectro UV/Vis (DMSO): 290 nm, 363 nm, 383 nm (reborde), 551 nm. Esencialmente el mismo procedimiento sintético se aplicó para los siguientes Ejemplos 2 a 9, 12, 13 y Ejemplos Comparativos 1 y 2:
Ejemplo 2 (5-Yodoindirubina) Rendimiento: 80%, agujas púrpuras intensas, finas, Pf: 334-335°C (descomposición); Análisis CHN (C?6H9IN2O2); MG =388.16 g/mol; calculado: 49.5% C, 2.3% H, 7.2% N; encontrado: 49.7% C, 2.5% H, 7.1% N;
Espectro de masa: 388 (M + , 100%), 360 (3%), 269 (9%), 261 (6%), 233 (16%), 205 (16%), 128 (1%), Espectro 1 H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura prepuesta. $ Espectro UV/Vis (DMSO)- 370 nm, 386 nm (reborde), 555 nm.
Ejemplo 3 (5-Bromo?ndirubina) Rendimiento: 70%, agujas púrpura intensas, finas; Análisis CHN MG= 341.16 g/mol, 0 calculado: 56.3% C, 2.7% H, 8.2% N; encontrado: 56.4% C, 2.7% H, 8.2% N; Espectro de masa: 342(M + , 100%), 340 (M+, 99%), 314 (18%), 262
(64%), 233 (34%), 205 (81%), 177 (10%); Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 4 (5-Cloroindirubina) Rendimiento: 95%, agujas púrpuras intensas, finas, Análisis CHN (C16H9CIN2O2); MG= 296.70 g/mol; calculado: 49.5% C, 2.3 H, 7.2% N; encontrado: 49.7% C, 2.5% H, 7.1% N; Espectro de masa: m/z = 296 (M + , 100%), 268 (39%), 239 (8%), 233 (35%), 205 (50%), 177 (7%), 153 (6%), 137 (7%), 77 (7%), 120 (4%), 102 (6%), 77 (7%)
&, f't?íja 12
Espectros 1H-NMr y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 5 (5-Fluorindirubina) 5 Rendimiento: 92%, agujas púrpuras intensas, finas; Análisis CHN (C16H9FN2O2), MG = 280.25 g/mol, calculado: 68.6% C, 3.2% H, 9.9% N; encontrado: 68.0%, 3.2% H, 9.9% N; Espectro de masa: m/z = 281 (M+ + H+ , 19%), 280 (M+ , 100%), 10 252 (73%), 223 (32%), 176 (6%), 140 (7%), 121 (13%), 94 (4%), 76 (12%), 77 (7%), 57 (4%), 44(15%). Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
15 Ejemplo 6 (5-Metilindirubina) Rendimiento: 92%, agujas púrpuras intensas, finas; Análisis CHN (C17H12N2O2), MG = 276.28 g/mol, calculado: 73.9% C, 4.4% H, 10.1% N; encontrado: 73.8% C, 4.3% H, 10.2% N; 20 Espectro de masa: m/z = 276 (M + , 100%), 261 (10%), 248 (47%), 247 (53%), 220 (6%), 219 (18%), 205 (7%), 171 (4%), 165 (10%), 138 (4%), 133 (15%), 104 (7%), 77 (7%); Espectros 1H-NMr y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta. 25
Eieimplo 7 (5-Nitroindirubina) Rendimiento: 88%, agujas púrpuras intensas, finas, Análisis CHN (C16H9N3O4), MG = 307.26 g/mol, calculado: 62.5% C, 3.0% H, 13.7% N; encontrado: 62.4% C, 3.0% H, 13.3% N; Espectro de masa: m/z = 307 (M + , 5%), 276 (10%), 262 (100%), ? 234 (23%), 205 (22%), 158 (6%), 131 (10), 104 (19%), 76 (12%), 50 (6%). Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 8 (lndirubin-3'-oxima) La indirubin-3'-oxima se sintetizó por reacción de indirubina con clorhidrato de hidroxilamina en una solución de piridina (Farbwerke vorm. Meister Lucius & Brüning en Hoechst a.M.,
Patentschrift des Reichspatentamtes No. 283726 (1913)). La espectroscopia 13C-NMR reveló la ubicación del residuo hidroxiimino en la posición 3' (d(C2) = 171 05 ppm, d(C3') = 145.42 ppm; DMSO-de, RT) Rendimiento: 90%, cristales rojos; Análisis CHn (C16H11N3O2), MG = 277.30 g/mol; calculado: 69.3% C, 4.0% H, 15.2% N; encontrado: 69.0% C, 4.0% H, 149% N; Espectros ^-NMr y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 9 (5-Yodoindirubina-3'-oxima) ' La lndirubin-3'-oxima se sintetizó por reacción de 5-Yodoindirubina con clorhidrato de hidroxilamina en una solución de piridina. La espectroscopia 1 3C-NMR reveló la ubicación del residuo de hidroxiimino en la Posición 3' (d(C2) = 170.25 ppm; d(C3') = 151.52 ppm; DMSO-d6, RT) Rendimiento: 90% , cristales rojos; Análisis CHN (Cíe H10IN3O2), MG = 403.20 g/mol; calculado: 47.7% C, 2.5% H, 1 0,4% N ; encontrado 47, 1 % C, 2, 5% H, 1 0, 1 % N; Espectros ' H-NMR y 13C-NMr son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 10 (Isoindiao)
El isoindigo se sintetizó por reacción de oxindol con isatina en ácido acético con adición de ácido clorhídrico (Wahl A. , Bayard P. , Comptes Rendues Hebdomadaires des Seances de L'Academie des Sciences, 148, ( 1909), 716-719). Rendimiento: 84% , sustancia café, cristalina; Análisis CHN (Ci ß H1 0N2O2), MG = 262.26 g/mol;
, "ea-leulado: 73.3% C, 3.8% H, 10,7% N, encontrado: 73.0% C, 3.8% H, 109% N, Espectro de masa: m/z = 262 (M + , 100%), 234 (85%), 220 (5%), 205 (18%), 190 (4%), 177 (5%), 151 (5%), 132 (17%), 103 (6%), 76 *4%), 32 (26%) Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 11 (índigo)
El índigo de grado químico se compró por Fluka Chemie AG.
Ejemplo 12 (lndirubin-5-sulfonamida) Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo 13 (lndirubin-5-sulfona(2-hidroxietil)amida €spectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
A una solución enfriada de 2-aminobenzofenona en diclorometano y piridina bajo gas inerte, una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano se vertió por goteo. Después del término de la reacción, se agregaron 0.5 n de ácido clorhídrico, el precipitado se extrajo por fi ltración y se lavó subsecuentemente con 0.5 n de ácido clorhídrico, una solución de carbonato ácido de sodio y agua. El producto obtenido (N, N'-bis(2-benzoilfenil)- oxamida), polvo de zinc y cloruro de titanio( l l l) se suspendieron en dimetoxietano y se calentaron a reflujo. Después de calentar durante 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se extrajo por filtración y se lavó con acetato de etilo. El producto sin purificar se purificó utilizando cromatografía en columna (gel de sílice), luego se disolvió en acetato de etilo y se precipitó en forma de cristales blancos agregando éter de gasolina. Análisis CHN (C28H2oN2), MG = 384.48 g/mol; calculado: 87.5% C, 5.2% H , 7.3% N ; encontrado: 87.3% C , 5.3% H, 7.3% N ;
Espectros 1H-NMr y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta.
Ejemplo Comparativo 1 (Acido lndirubin-5-sulfónico) 5 Rendimiento: 76%, sustancia púrpura intensa, cristalina; Espectro de masa: 388 (M + , 100%), 360 (3%), 269 (9%), 261 (6%),
233 (16%), 205 (16%), 128 (1%). Espectros ^-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta. 10 Ejemplo Comparativo 2 (Acido lndirubin-3'-oxima-5-sulfónico) Rendimiento: 76%, sustancia púrpura intensa, cristalina; Espectro de masa: 388 (M + , 100%), 360 (3%), 269 (9%), 261 (6%), 233 (16%), 205 (16%), 128 (1%). 15 Espectros 1H-NMR y 13C-NMR son de acuerdo con la estructura propuesta. La Tabla 2 resume las estructuras de los compuestos de indirubina de los Ejemplos 1 a 9 y Ejemplos Comparativos 1 y 2.
Tabla 1
20
2. Incorporación Cel ular en cél ulas LXFL 529L Los compuestos de los Ejemplos 1 , 6 y 8 y Ejemplos Comparativos 1 y 2 se investigan con respecto a su capacidad para penetrar células LXF L 529L que tienen los nú meros de paso P23 a P39. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Las cantidades de las sustancias tomadas por las cél ulas se dan depend iendo en la concentración de la sustancia dentro del med io de incubación. E l tiempo de incubación fue 2 horas en todos los experi mentos. Además, la distribución de la sustancia la cual se toma por las células en el citosol y los organelos celulares (particu lar) se estima y se da en la col umna i ntermedia de la Tabla 2. La inhibición de creci miento celular de tumor se determinó por
el ensayo de sulfo-rhodamina B (ensayo SRB) de acuerdo con Skehan et al. , j. Nati. Cáncer institute 82, páginas 1 1 07-1 1 12 (19"S0). La incubación se condujo durante tres días en un medio conteniendo suero. Las líneas de células tumorales probadas fueron una línea de xenoinjerto de carcinoma de pulmón de célula grande LXFL 529 L y la línea de carcinoma mamario MCF-7. Los resultados se dan como IC50 [µM] correspondiendo a la concentración de los compuestos induciendo 50% de inhibición de recimiento, comparados con el vehículo control tratado.
Los compuestos de- acuerdo con los Ejemplos 1 , 6 y 8 se toman todos por células tumorales. La capacidad del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 6 para penetrar la membrana celular es Fustancialmente mejorado comparado a aquel de la indirubina del 5 compuesto original (Ejemplo 1 ). La incorporación del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 8 es también ligeramente mejorada comparada a la indirubina no sustituida (Ejemplo 1 ). Los compuestos de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 fueron esencialmente no tomados por las células aunque estos
10 compuestos son bien solubles en soluciones fisiológicas. Obviamente, el grupo sulfonato i mpide la penetración a través de la membrana celular. Además, refiriéndose al Ejemplo Comparativo
2, este efecto perjudicial no puede ser compensado por la introducción de un grupo oxima. 15 3. Evaluación de ia actividad anti-tumoral La actividad anti-tumoral de los compuestos fue evaluada a través de ensayo formador de colonia como se describió por ejemplo por D. P. Berger et al. en Annals of Oncology 20 1 , páginas 333-341 ( 1 990), "The clonongenic assay with human tumor xenografts, evaluation predictive valúes and aplication for drug screening". Los experimentos fueron conducidos usando varias líneas de células tumorales, en particular carcinoma mamario
25 (MAXF), adenocarcinoma de pulmón (LXFA), carcinoma de pulmón
de célula grande (LXFL), c^ #inoma de pul món de célula pequeña (LXFS), carcinoma de colon (CXF), melanoma (MEXF), carcinoma pancreático (PAXF), carcinoma renal (RXF), carcinoma ovárico (OVXF) y carcinoma de vejiga (BXF). Los valores IC7o y valores I C50, respectivamente, definen la concentración de un compuesto farmacéuticamente activo que provoca 70% y 50%, respectivamente, la reducción de formación de colonia comparada con el control sin tratar. Por lo tanto, los valores IC70 e IC50 sirven para demostrar la actividad anti-tumoral de un compuesto farmacéuticamente activo en donde los valores IC70 y/o IC50 bajos demuestran una actividad antitumoral superior. De acuerdo con la presente invención, el valor IC70 preferiblemente es 20 µM o más bajo, más preferiblemente 10 µM o más bajo. La Tabla 3 muestra la actividad anti-tumoral de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos y Ejemplo Comparativo
1. Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos inventivos muestran buena a excelente actividad anti-tumoral contra varios tipos de líneas de células tumorales. El compuesto de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 no exhibe una actividad anti-tumoral contra cualquiera de las l íneas tumorales. Este comportamiento es de acuerdo con la deficiente capacidad de esta sustancia para penetrar las membranas celulares como se demuestra en la Tabla
2, anterior.
Sorprendentemente,, variaciones pequeñas en el resultado de sustitución patrón en cambios notables en el perfil de actividad anti-tumoral. Sin embargo, casi todos los compuestos de acuerdo con los Ejemplos exhiben buena actividad anti-tumoral contra carcinoma mamario.
Tabla 3
Tabla 3 (continuación) Oí
k
4. Experimentos /n V? Los compuestos de los Ejemplos 1 , 4, 6, 8, 9 y 10 se r "H^o metieron a prueba /'/? vivo en ratones desnudos que soportan
5 subcutáneamente creci miento de xenoinjerto de tumor humano X^L 529. Los derivados bisindol indigoides se aplicaron
* i intraperitonealmente a los animales en dosis y de acuerdo con el horario como se describió en la Tabla 4.
10 Tabla 4
Los experimentos se operaron durante 21 a 28 días. La actividad anti-tumoral se evaluó comparando el volumen de tumor mediano relativo al control, expresado como %T/C, en donde T es
-J -
el grupo de prueba y C el grupo de vehículo control . En la Tabla 4, la actividad anti-tumoral se da de acuerdo con una escala de relación de actividad. Evaluación de actividad: - inactivo T/C > 50% + inhibición de tumor T/C > 25 - 50% + + estasis de tumor T/C <25% Los resultados se demuestran además por las Figuras 1 a 8. 10 Una reducción del peso corporal del ratón probado de más de 20% por peso en general es interpretado como una dosis tóxica.
Claims (3)
- REIVIN DICACIONES 1 . El uso de una membrana celular que penetra derivados bisindol indigoides para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos humanos y metástasis de los mismos, caracterizado porque los derivados indigoides se seleccionan de derivados índigo, bis(3-fenilindol-2- ilo), isoindigo e indirubina, la última siendo representada por la siguiente fórmula (I): en donde, cuando X representa un átomo de oxígeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2 un grupo metilo, un grupo sulfonamida o SO2-N H- CH2CH2-OH; y en donde, cuando X representa NOH , R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de yodo.
- 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los tumores sólidos se seleccionan de carcinoma mamario, melanoma, carcinoma de pulmón de célula grande, carcinoma de pulmón de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de colon, carcinoma de vejiga, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, carcinoma renal y carcinoma prostético
- 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el derivado bisindol indigoide está en la 5 forma de una sal fisiológicamente aceptable
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