CN110305056A - 靛玉红新衍生物及其药用用途 - Google Patents

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Abstract

靛玉红新衍生物及药用用途，合成了靛玉红的新衍生物，其化学结构通式Ⅰ如下：

Description

靛玉红新衍生物及其药用用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及靛玉红新衍生物及其药用用途。
背景技术
靛玉红(indirubin)(式Ⅱ),属于双吲哚类生物碱是青黛、板蓝根和大青叶的主要活性成分。上世纪70年代我国科研工作者从治疗慢性粒细胞白血病的中药复方“当归芦荟丸”中分离提取出靛玉红，并成功在临床上用于治疗慢性粒细胞白血病，有效治愈率72.7％。但是靛玉红从自然资源来源有限，本课题组用仿生合成的策略解决了靛玉红的来源。可是靛玉红的溶解度很低限制了其在临床上应用。
发明内容
为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供靛玉红新衍生物及其药用用途，解决了靛玉红溶解度低的问题，得到生物活性更好的新衍生物，为新药开发提供基础，具有较好的抑制肿瘤细胞的活性的特点。
为此，对靛玉红3’位进行结构修饰，引入羟肟，得到靛玉红结构改造的6 个新衍生物，这些衍生物具有较好的抑制肿瘤细胞的活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
靛玉红新衍生物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅰ：
其中，R为4-7，4’-7’位上个各自独立的取代基，R＝卤素，烷基，烷氧基中的一种或几种。
所述的靛玉红新衍生物，具体结构式如下：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式1所示的衍生物6,6’-二氯靛玉红-3’- 羟肟：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物7,7’-二氯靛玉红-3’- 羟肟：
当R＝三氟甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式3所示的衍生物7,7’-二三氟甲基靛玉红-3’-羟肟：
当R＝甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式4所示的衍生物5,5’-二甲基靛玉红 -3’-羟肟：
当R＝乙基时，所述的式Ⅰ的化合物为式5所示的衍生物5,5’-二乙基靛玉红 -3’-羟肟(1e)：
当R＝三氟甲氧基时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物5,5’-二三氟甲氧基靛玉红-3’-羟肟：
所述靛玉红肟新衍生物为活性成分的药物组合物。
所述靛玉红新衍生物为原料药的药物制剂。
所述的靛玉红新衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
所述的药物制剂为软胶囊剂。
所述的药物制剂为微丸剂。
所述的药物制剂为冻干粉针剂。
靛玉红衍生物的合成方法：
步骤1，把靛玉红衍生物0.0005mol，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入盐酸羟胺0.005mol，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；
步骤2，待反应结束后，对反应液进行薄层色谱TLC检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成；反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行洗涤，再用150ml水分三次进行洗涤，得红色固体，烘干、称重，计算产率。
用此方法合成了式1-式6的衍生物。
靛玉红衍生物的活性测试：
处于对数生长期的人结肠癌细胞株HCT-116(肺癌细胞株A549、人慢性髓系白血病细胞K562、小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC-3T3-E1、小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw264.7A549)细胞按合适密度接种至96孔培养板中，放置于5％ CO2、37℃恒温培养箱中。培养过夜后，按照100μM、50μM、25μM、12.5 μM、6.25μM、3.125μM及1.56μM 7个浓度，每个浓度3个重复孔加药，并设空白对照，DMSO对照，24h后加入5mg/mL的MTT(20μL/孔)，继续培养4.0h。弃去培养上清，然后加入DMSO(200μL/孔)，用酶标仪在490nm测定每孔吸光度值，计算对肿瘤细胞抑制率。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
细胞抑制率＝(实验组OD值-DMSO对照组OD值)/空白对照组OD值× 100％；然后采用SPSS 19.0计算IC50值。
对于初步实验抑制活性较好的化合物，进一步调整浓度在20μmol/l、10 μmol/l、5μmol/l、2.5μmol/l、1.25μmol/l、0.625μmol/l梯度浓度进行实验。
本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明对靛玉红衍生物3’位引入羟肟，所以合成的靛玉红新衍生物具有较好的溶解性；采用MTT法对新化合物进行初步活性实验，部分化合物比靛玉红具有较好的抑制肿瘤细胞的作用，在肿瘤药物方面具有潜在的开发前景。
具体实施方式
下面结合实施例对发明作进一步详细说明。
靛玉红新衍生物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅰ：
其中，R为4-7，4’-7’位上个各自独立的取代基，R＝卤素，烷基，烷氧基中的一种或几种。
所述的靛玉红新衍生物，具体结构式如下：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式1所示的衍生物6,6’-二氯靛玉红-3’- 羟肟：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物7,7’-二氯靛玉红-3’- 羟肟：
当R＝三氟甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式3所示的衍生物7,7’-二三氟甲基靛玉红-3’-羟肟：
当R＝甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式4所示的衍生物5,5’-二甲基靛玉红 -3’-羟肟：
当R＝乙基时，所述的式Ⅰ的化合物为式5所示的衍生物5,5’-二乙基靛玉红 -3’-羟肟(1e)：
当R＝三氟甲氧基时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物5,5’-二三氟甲氧基靛玉红-3’-羟肟：
所述靛玉红肟新衍生物为活性成分的药物组合物。
所述靛玉红新衍生物为原料药的药物制剂。
所述的靛玉红新衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
所述的药物制剂为软胶囊剂。
所述的药物制剂为微丸剂。
所述的药物制剂为冻干粉针剂。
实施例1.合成6,6’-二氯靛玉红-3’-羟肟(1a)：
称取6,6’-二-氯靛玉红0.17g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；其间对反应液进行薄层色谱(TLC) 检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重0.10g，计算产率58.8％。
6,6’-二氯靛玉红-3’-羟肟(1a)：
红色粉末；产率：58.8％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR：3499,3158,1672,1613, 1573,1449,1403,1301,1241,1068,838,812,577cm-1；EI-MS(m/z):C16H9Cl2N3O2, 346.17；Found:348.8(M+2,分子中含氯同位素峰)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ11.75(s,1H,OH),10.89(s,1H,NH),8.61(d,J＝8.5Hz,1H,NH), 8.19(d,J＝8.2Hz,1H,CH),7.54(s,1H,CH),7.38(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H,CH), 7.06(d,J＝8.2Hz,1H,NH),6.96(d,J＝8.5Hz,1H,CH),6.90(s,1H,CH)。
实施例2.合成7,7’-二氯靛玉红-3’-羟肟(1b)：
称取7,7’-二-氯靛玉红0.17g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h。其间对反应液进行薄层色谱(TLC) 检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重0.11g，计算产率64.7％。
7,7’-二氯靛玉红-3’-羟肟(1b):
红色粉末；产率：64.7％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR:3210,1674,1617,1567, 1482,1440,1386,1310,1220,1135,854,824,789,732,625cm-1；EI-MS(m/z): C16H9Cl2N3O2,346.17；Found:348.9(M+2,分子中含氯同位素峰)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H，OH),11.29(s,1H,NH),8.57(d,J＝7.6Hz,1H,CH), 8.21(d,J＝7.6Hz,1H,CH),7.59–7.54(m,1H,CH),7.25–7.20(m,1H,CH),7.12(t, J＝7.9Hz,1H,CH),7.01(t,J＝8.0Hz,1H,CH)。
实施例3.合成7,7’-二三氟甲基靛玉红-3’-羟肟(1c)：
称取7,7’-二三氟甲基靛玉红0.20g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；其间对反应液进行薄层色谱 (TLC)检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重0.13g，计算产率65.0％。
红色粉末；产率：65.0％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR:3146,1669,1606,1570, 1444,1293,1231,916,839,810,750,703cm-1；EI-MS(m/z):C18H9F6N3O2,413.27； Found:436.7(M+Na)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.76(s,1H,OH),10.88(s, 1H,NH),8.57(d,J＝4.2Hz,1H,CH),8.12(d,J＝8.2Hz,1H,CH),7.70(s,1H,CH), 7.21(d,J＝8.2Hz,1H,CH),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,CH),7.03(s,1H,CH)。
实施例4.合成5,5’-二甲基靛玉红-3’-羟肟(1d)：
称取5,5’-二甲基靛玉红0.15g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；其间对反应液进行薄层色谱(TLC) 检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重0.10g，计算产率66.6％。
5,5’-二甲基靛玉红-3’-羟肟(1d):
红色粉末；产率：66.6％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR:3243,2922,2853,1660, 1614,1570,1457,1308,1226,1157,1112,1059,1010,884,802,716,628,554cm-1； EI-MS(m/z):C18H15N3O2,305.33；Found:303.7(M-1)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:11.67(s,1H,OH),10.57(s,1H,NH),8.58(d,J＝4.1Hz,1H,NH),8.48 (s,1H,CH),8.09(s,1H,CH),7.39(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H,CH),7.27(d,J＝8.0Hz, 1H,CH),6.94(d,J＝7.8Hz,1H,CH),6.77(d,J＝7.8Hz,1H,CH),2.34(d,J＝8.2Hz, 6H,CH3)。
实施例5.合成5,5’-二乙基靛玉红-3’-羟肟(1e)：
称取5,5’-二乙基靛玉红0.16g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；其间对反应液进行薄层色谱(TLC) 检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重0.09g，计算产率56.2％。
5,5’-二乙基靛玉红-3’-羟肟(1e)：
红色粉末；产率：56.2％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR:3430,2923,2854,1657, 1620,1574,1476,1401,1293,1152,1056,1006,798,613cm-1；EI-MS(m/z): C20H19N3O2,333.38；Found:331.9(M-1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.67 (s,1H,OH),10.56(s,1H,NH),8.49(s,1H,CH),8.10(s,1H,CH),7.34-7.22(m,2H, CH),6.96(d,J＝7.9Hz,1H,CH),6.79(d,J＝7.8Hz,1H,CH),2.62(dd,J＝7.5,2.5 Hz,4H),1.21(dt,J＝15.4,7.6Hz,6H)。
实施例6.合成5,5’-二三氟甲氧基靛玉红-3’-羟肟(1f)：
称取5,5’-二三氟甲氧基靛玉红0.22g(0.0005mol)，加入到100ml烧瓶中，再向烧瓶中加入10ml吡啶溶解原料，然后向该烧瓶中加入0.32g(0.005mol)盐酸羟胺，接着反应在120℃油浴中条件下回流1.5h；其间对反应液进行薄层色谱 (TLC)检测，监测结果显示出现新的点，表明有新的产物生成。待反应结束后，反应液晾凉，向反应液中加入30ml水，有红色固体析出，过滤，用1％盐酸对析出固体进行冲洗，再用150ml水分三次进行冲洗，得红色固体，烘干、称重 0.15g，计算产率68.2％。
红色粉末；产率：68.2％；熔点(M.P.)：≧330℃；IR:3412,3146,1669,1621, 1575,1476,1401,892,820,618cm-1；EI-MS(m/z):C18H9F6N3O4,445.27；Found: 443.6(M-1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.95(s,1H,OH),11.89(s,1H,NH), 10.93(s,1H,NH),8.58(s,1H,CH),8.13(s,1H,CH),7.56(d,J＝8.7Hz,1H,CH), 7.47(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,CH),7.13(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H,CH),6.95(d,J＝8.4 Hz,1H,CH)。
对肿瘤细胞抑制活性测试：
处于对数生长期的人结肠癌细胞株HCT-116(肺癌细胞株A549、人慢性髓系白血病细胞K562、小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC-3T3-E1、小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw264.7A549)细胞按合适密度接种至96孔培养板中，放置于5％ CO2、37℃恒温培养箱中。培养过夜后，按照100μM、50μM、25μM、12.5 μM、6.25μM、3.125μM及1.56μM 7个浓度，每个浓度3个重复孔加药，并设空白对照，DMSO对照，24h后加入5mg/mL的MTT(20μL/孔)，继续培养4.0h。弃去培养上清，然后加入DMSO(200μL/孔)，用酶标仪在490nm测定每孔吸光度值，计算对肿瘤细胞抑制率。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
细胞抑制率＝(实验组OD值-DMSO对照组OD值)/空白对照组OD值× 100％；然后采用SPSS 19.0计算IC50值。
对于初步实验抑制活性较好的化合物，进一步调整浓度在20μmol/l、10μmol/l、 5μmol/l、2.5μmol/l、1.25μmol/l、0.625μmol/l梯度浓度进行实验。
结果见表1.
表1 靛玉红及其衍生物抑制肿瘤细胞的活性
本发明所设计的新型靛玉红衍生物具有抑制肿瘤细胞的作用，可以在治疗肿瘤的药物中使用。

Claims (9)

1.靛玉红新衍生物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅰ：
其中，R为4-7，4’-7’位上个各自独立的取代基，R＝卤素，烷基，烷氧基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的靛玉红新衍生物，其特征在于，具体保护的化合物为：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式1所示的衍生物6,6’-二氯靛玉红-3’-羟肟：
当R＝氯时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物7,7’-二氯靛玉红-3’-羟肟：
当R＝三氟甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式3所示的衍生物7,7’-二三氟甲基靛玉红-3’-羟肟：
当R＝甲基时，所述的式Ⅰ的化合物为式4所示的衍生物5,5’-二甲基靛玉红-3’-羟肟：
当R＝乙基时，所述的式Ⅰ的化合物为式5所示的衍生物5,5’-二乙基靛玉红-3’-羟肟：
当R＝三氟甲氧基时，所述的式Ⅰ的化合物为式2所示的衍生物5,5’-二三氟甲氧基靛玉红-3’-羟肟：
3.根据权利要求1所述靛玉红肟新衍生物为活性成分的药物组合物。
4.根据权利要求1所述靛玉红新衍生物为原料药的药物制剂。
5.根据权利要求1所述的靛玉红新衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求3所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
7.根据权利要求3所述的药物制剂为软胶囊剂。
8.根据权利要求3所述的药物制剂为微丸剂。
9.根据权利要求3所述的药物制剂为冻干粉针剂。
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