CN101492410A - 用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物,在具有抗肿瘤作用的化合物靛玉红母核结构基础上,通过对合成方法的改进,在靛玉红的4位或6位引入取代基,合成一系列具有抗肿瘤活性的全新的4-取代靛玉红衍生物及6-取代靛玉红衍生物,可以在治疗肿瘤的药物中应用。其结构通式如上。
Description
技术领域
本发明涉及一类用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物,可以在制备治疗肿瘤的药物中应用,属于医药化工技术领域。
背景技术
靛玉红与其类似物甲异靛在临床上用于治疗慢性粒细胞白血病。公开号为CN101074229A的中国发明专利公布了7-氮杂靛玉红衍生物,国际专利WO2003051900 A1公布了靛玉红衍生物,这些衍生物可以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),进而可以治疗因细胞生长紊乱而导致的各种疾病,其中包括恶性肿瘤。国际专利WO2007099402-A2中公布1位和7位具有取代基的靛玉红衍生物可以用来治疗结肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等恶性肿瘤。公开号为CN1763005A的中国发明专利中公布了N(1)-烃基-3′-肟基靛玉红衍生物具有抗肿瘤活性,该衍生物在体外对激素依赖性前列腺癌LNCaP细胞和激素非依赖性前列腺癌PC-3和DU-145细胞的增殖有明显的抑制作用,在体内亦能明显抑制小鼠Lewis肺癌细胞增殖。Bradbury J.(Bradbury J.,From Chinese medicine to anticancerdrugs,NEWS AND COMMENT,2005,10(17),1131-1132)介绍,靛玉红及其衍生物参与抑制肿瘤细胞生成的多种作用途径,所以具有广泛的抗肿瘤特性。
但因合成方法的局限,到目前为止,这些研究只对靛玉红结构式中的5位、6位、7位、5′位、6′位和7′位以不同的取代基进行修饰,4位和4′位因空间位阻的影响而很难合成。
不断寻找或改进新的合成方法,在靛玉红结构式中引入新类型取代基,合成一系列全新的化合物,具有积极的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一类用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物,可利用其抑制或杀灭肿瘤细胞,具有抗肿瘤活性的特性,制备治疗肿瘤的药物,以扩充抗肿瘤药物库。
为实现上述目的,本发明在具有抗肿瘤作用的化合物靛玉红母核结构基础上,通过对合成方法的改进,在靛玉红的4位或6位引入取代基,合成了一系列全新的化合物,得到具有抗肿瘤活性的全新的4-取代靛玉红衍生物及6-取代靛玉红衍生物。
本发明所涉及的一类用于抗肿瘤药物的4-取代靛玉红衍生物及6-取代靛玉红衍生物,结构通式如下:
上述通式中的取代基可以为下述中的一个:
(1)R=O,R1=CF3,R2=H;
(2)R=O,R1=F,R2=H;
(3)R=O,R1=Br,R2=H;
(4)R=O,R1=NO2,R2=H;
(5)R=O,R1=H,R2=CF3;
(6)R=NOH,R1=H,R2=CF3。
本发明所涉及的化合物具有抗肿瘤作用,可以抑制或杀灭肿瘤细胞。
本发明所涉及的化合物可以用作制备抗肿瘤的药物。
本发明所涉及的化合物可以用作但不限于制备治疗宫颈癌、胃癌、肝癌或肺癌的抗肿瘤药物。
本发明的新型靛玉红类化合物的合成路线如下:
本发明所涉及的化合物的制备方法是将4-取代吲哚醌或6-取代吲哚醌与3-吲哚乙酸酯缩合,得到目标化合物4-取代靛玉红或6-取代靛玉红。6-取代靛玉红与盐酸羟胺反应,得到目标化合物6-取代靛玉红-3′-肟。
实验验证,本发明所涉及的化合物具有的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用,可以用于制备抗肿瘤的药物,应用于治疗各种肿瘤。本发明所涉及的化合物在治疗肿瘤药物中的应用包括但不限于在治疗宫颈癌、胃癌、肝癌或肺癌的药物中应用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作详细说明。本实施例在本发明技术方案的前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明实施例中表示的化合物均为本发明合成的新化合物。所有实施例中表示的化合物的结构经多种方法鉴定,其中主要包括1H-NMR、13C-NMR、MS和IR。
一.化合物的制备
实施例化合物包括:
(1)R=O,R1=CF3,R2=H;
(2)R=O,R1=F,R2=H;
(3)R=O,R1=Br,R2=H;
(4)R=O,R1=NO2,R2=H;
(5)R=O,R1=H,R2=CF3;
(6)R=NOH,R1=H,R2=CF3。
实施例1.4-三氟甲基靛玉红(1)
在25mL二颈瓶中依次加入6mL无水乙醇、4-三氟甲基吲哚醌(108mg,0.5mmol)、3-吲哚乙酸酯(88mg,0.5mmol),加热至70℃搅拌至固体完溶,加入对甲基苯磺酸(20mg,0.12mmol),在65-70℃反应3小时冷却至室温,过滤,得到紫红色固体粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离2次,分别以乙酸乙酯-环己烷(1∶5)和二氯甲烷-甲醇(100∶1)为洗脱剂,得紫红色固体32mg,反应收率:19.4%,熔点:>300℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):11.22(1H,br,1′-N-H),11.02(1H,s,1-N-H),7.54-7.61(2H,m,4′-H,6′-H),7.33-7.38(2H,m,6-H,7′-H),7.19-7.21(1H,d,J=7.6Hz,5-H),7.00-7.07(2H,m,H-5′,7-H)。13C-NMR(300Hz,DMSO,δppm):187.1,170.6,152.4,142.5,140.2,138.0,130.3,128.9,125.5,123.0,120.5,119.7,119.1,114.3,113.0,103.6,29.8。MS(MM-ES+APCI)m/z:330.1。
实施例2.4-氟靛玉红(2)
由4-氟吲哚醌和3-吲哚乙酸酯制得。
方法同实施例1。
紫红色固体;反应收率:2.6%;熔点:>300℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):11.17(1H,s,1′-N-H),11.01(1H,s,1-N-H),7.62-7.65(1H,d,J=7.4Hz,4′-H),7.55-7.61(1H,t,J=8.0Hz,6′-H),7.37-7.40(1H,d,J=8.0Hz,7′-H),7.22-7.29(1H,m,6-H),7.02-7.07(1H,t,J=6.9Hz,5′-H),6.78-6.87(1H,m,5-H),6.73-6.76(1H,d,J=7.7Hz,7-H)。13C-NMR(300Hz,DMSO,δppm):183.2,171.0,152.1,141.9,138.7,137.4,130.8,130.3,124.9,122.4,120.4,119.8,114.0,109.6,109.4,106.3。MS(ESI)m/z:282[M]+。IR(cm-1,KBr):3224,2922,2851,1677,1619,1578,1466,1303,1248,1206,1139,988,951,765,584。
实施例3.4-溴靛玉红(3)
由4-溴吲哚醌和3-吲哚乙酸酯制得。
方法同实施例1。
紫红色固体;反应收率:7.6%;熔点:289-292℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):11.24(1H,s,1′-N-H),10.95(1H,s,1-N-H),7.67-7.69(1H,d,J=7.7Hz,4′-H),7.57-7.63(1H,t,J=8.0Hz,6′-H),7.37-7.40(1H,d,J=8.0Hz,7′-H),7.20-7.23(1H,dd,J=8.2Hz,5-H),7.11-7.16(1H,t,J=7.7Hz,6-H),7.05-7.10(1H,t,J=7.4Hz,5′-H),6.89-6.92(1H,dd,J=7.4Hz,7-H)。13C-NMR(300Hz,DMSO,δppm):186.2,170.4,151.2,142.9,137.7,136.8,129.1,125.9,124.4,122.1,122.1,119.4,119.1,113.5,108.3,104.7。MS(ESI)m/z:342[M]+。IR(cm-1,KBr):3293,3222,2922,2851,1671,1610,1583,1462,1383,1293,1199,1137,1000,911,757。
实施例4.4-硝基靛玉红(4)
由4-硝基吲哚醌和3-引哚乙酸酯制得。
方法同实施例1。
蓝黑色固体;反应收率:8.1%;熔点:>300℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):11.42(1H,s,1′-N-H),11.23(1H,s,1-N-H),7.57-7.62(2H,m,4′-H,6′-H),7.51-7.54(1H,dd,J=6.3Hz,7′-H),7.36-7.40(2H,m,5-H,6-H),7.19-7.21(1H,dd,J=5.7Hz,7-H),7.04-7.07(1H,t,J=5.4Hz,5′-H)。13C-NMR(300Hz,DMSO,δppm):188.1,170.4,152.4,145.6,143.3,139.9,138.3,128.9,125.7,123.3,119.4,117.2,114.9,114.8,114.5,101.5。IR(cm-1,KBr):3364,3318,2924,2853,1675,1593,1531,1462,1354,1289,1193,1142,988,953,751。
实施例5.6-三氟甲基靛玉红(5)
在10mL二颈瓶中依次加入3mL无水乙醇、6-三氟甲基吲哚醌(10mg,0.046mmol)、3-吲哚乙酸酯(10mg,0.057mmol),加热至70℃,搅拌直至固体全溶。加入对甲基苯磺酸(微量),回流3小时,冷却至室温,过滤。依次用无水乙醇和水洗涤滤饼,得紫红色固体14mg,反应收率:91.2%,熔点:>300℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):11.22(1H,s,1′-N-H),11.12(1H,s,1-N-H),8.85-8.87(1H,d,J=6.3Hz,4-H),7.63-7.65(1H,d,J=6.3Hz,4′-H),7.55-7.59(1H,t,J=8.2Hz,6′-H),7.40-7.42(1H,d,J=8.0Hz,7′-H),7.34-7.36(1H,dd,J=8.2Hz,5-H),7.07(1H,s,7-H),7.04-7.00(1H,t,J=7.2Hz,5′-H)。
实施例6.6-三氟甲基靛玉红-3′-肟(6)
在10mL二颈瓶中依次加入5mL吡啶、6-三氟甲基靛玉红(50mg,0.15mmol)、盐酸羟胺(104mg,1.5mmol)。回流1小时,冷却至室温。减压旋蒸除去吡啶,依次用环己烷和水洗涤残留物,得红色固体26mg,反应收率:50.2%,熔点:251-255℃。1H-NMR(300Hz,DMSO,δppm):13.78(1H,s,3′-N-OH),11.95(1H,s,1′-N-H),10.10(1H,s,1-N-H),8.74-8.76(1H,d,J=8.4Hz,4-H),8.21-8.23(1H,d,J=7.6Hz,4′-H),7.40-7.47(2H,m,6′-H,7′-H),7.22-7.24(1H,d,J=8.8Hz,5-H),7.10(1H,s,7-H),7.05-7.09(1H,t,J=7.2Hz,5′-H)。13C-NMR(300Hz,DMSO,δppm):171.4,152.0,148.2,145.2,145.2,138.8,132.9,128.6,123.2,123.0,117.6,117.1,112.8,105.5,97.8。IR(cm-1,KBr):3559,3098,2957,2925,2854,1674,1617,1568,1464,1315,1250,1148,1107,1058,1016,754,700,633,619。
二.抗肿瘤活性测试
1.材料与仪器
(1)细胞株
人肺癌细胞(A549)、人胃癌细胞(SGC-7901)、人肝癌细胞(QGY)、人宫颈癌细胞(HELA)。
(2)试剂
RPMI 1640培养液(吉诺生物医药技术有限公司)、DMEM(高糖)培养液(吉诺生物医药技术有限公司)、优等胎牛血清(杭州四季青工程公司)、磺酰罗丹明B(SRB,Sigma公司)、Tris碱(Sigma公司)、二甲基亚砜(DMSO,上海钰森生物技术有限公司)、青-链霉素溶液(100×)(biowest公司)、无钙、镁磷酸缓冲液(PBS,吉诺生物医药技术有限公司)、0.25%胰酶溶液+0.02%EDTA(吉诺生物医药技术有限公司)、三氯乙酸(TCA,国药集团化学试剂有限公司)。
(3)对照品
靛玉红,自制,经结构鉴定。
(4)试剂的配制
SRB溶液:以SRB、1%冰醋酸配制成0.4%SRB溶液,避光,4℃保存;
TCA溶液:以TCA、双重蒸馏水配制成50%TCA溶液;
Tris碱溶液:以Tris碱、双重蒸馏水配制成10mmol/L Tris碱溶液,以NaOH溶液调节pH=10.0;
被测样品(实施例1-6所述化合物)、对照品用DMSO配制成2mg/mL的原始溶液保存,实验时用培养基配制成所需浓度。
(5)主要仪器
CO2培养箱(Thermo Forma Series II)、净化工作台(上海新苗医疗器械制造有限公司)、酶联免疫监测仪(Thermo MK3)、倒置生物显微镜(Olympus IX71)、电子天平(Mettler Toledo AL204)、离心机(飞鸽TDL80-23)。
2.方法
(1)细胞培养
细胞接种于含有10%胎牛血清、1%青-链霉素溶液的培养基中,置于37℃、5%CO2培养箱中,每2-3天传代一次,实验时取对数生长期细胞。
(2)SRB法测定IC50值
以配制好的新鲜培养基将对数生长期细胞调整为5×104个/mL细胞悬液,接种到96孔板中,每孔190μL,设药物处理组、平行对照组、空白对照组。在37℃、5%CO2培养箱中培养12小时后,加入不同浓度的10μL化合物,实验设置双复孔。平行对照组培养30分钟、药物处理组培养48小时后,加入50%TCA溶液50μL固定,静置5分钟后,将96孔板移置4℃放置30分钟。弃去固定液,水洗5次,空气中干燥。每孔加入0.4%SRB溶液100μL,室温放置1小时。弃去SRB溶液,1%冰醋酸洗5次,空气中干燥。每孔加入200μL10mmol/L非缓冲tris碱溶液(pH=10.0),在570nm波长下用酶联免疫监测仪测定光密度(OD)值,运用非线性回归分析计算IC50值。
表-1新型靛玉红化合物的抗肿瘤活性
本发明所涉及的新型靛玉红类化合物可以抑制或杀灭肿瘤细胞,具有抗肿瘤活性,可以在治疗肿瘤的药物中应用。
Claims (3)
1、一类靛玉红类化合物,其特征在于具备如下通式中的结构:
通式中的取代基为:
(1)R=O,R1=CF3,R2=H;或
(2)R=O,R1=F,R2=H;或
(3)R=O,R1=Br,R2=H;或
(4)R=O,R1=NO2,R2=H;或
(5)R=O,R1=H,R2=CF3;或
(6)R=NOH,R1=H,R2=CF3。
2、权利要求1所述的化合物的应用,其特征在于所述的化合物用作制备抗肿瘤的药物。
3、根据权利要求2所述的化合物的应用,其特征在于所述的化合物用作制备治疗宫颈癌、胃癌、肝癌或肺癌的抗肿瘤药物。
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