JPH0242098A - 環状プロリン類似アミノ酸を有するオリゴペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非天然環状アミノ酸を有しプロリルヒドロキシ
ラーゼに対して有効な阻害剤であるオリゴペプチド類に
関する。

２．３−ジ置換インオキサゾリジンおよびそのプロリル
ヒドロキシラーゼに対する阻害剤としての使用について
は、ドイツ特許比＠第３．６４３，０１２．９．号に記
載されている。

本発明はそのプロリン残基が非天然環状アミノ酸により
置き換っているプロリルヒドロキシラーゼに対して有効
な新しい阻害剤を発見することを目的としている。

この目的は、式１の化合物 Ａ−Ｃｙｃ−Ｄ−ＣＨ−Ｅ−Ｆ−Ｒ’ Ｒ＠　　　　　　　　　　　　（Ｉ） 〔ただし Ａはａ＋）　（ｃｉ−ｃｓ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５
）−アルカノイル、（ＣＩ−０８）アルコキシカルボニ
ルたは（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルスルホニル（ここで各
場合、１，２または３個の水素原子は場合により、同じ
かまたは異なるｌ，２または３個のカルボキシル、アミ
ノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（ＣＩ−Ｃ４）−フルコキシ、ハロゲン、ジー（０１〜
Ｃ，）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイ
ル、（ｃｉ−Ｃ４）−アルコキシカルボニル−アリール
および　（ＣＳ−Ｃ１２）−アリール−（ｃｉ”ｃｓ）
−アルキルよりなる群からの基で置換され、 または各場合、水素原子１個が場合により、（０３〜ｃ
ｍ）−シクロアルキル、（Ｃ＋〜ｃｉ）−アルキルスル
ホニル、（０１〜Ｃ，）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
Ｓ−Ｃ１２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルス
ルホニル、（ＣＳ〜Ｃ＋　ｚ）−アリール＜　ｃ　ｌ−
Ｃ　４　）−アルキルスルフィニル、（Ｃａ−Ｃ１，）
−アリールオキシ、（Ｃ．〜Ｃ．）−へテロアリールお
よび（ＣＳ〜ｃｍ）−へテロアリールオキシよりなる群
からの基で置換され、 そして、ｌまたは２個の水素原子は、同じかまたは異な
る１または２個のカルボキシル、アミン、（Ｃ．−Ｃ４
）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−
アルコキシ、ハロゲン、ジー（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（０１〜Ｃ４
）−アルコキシカルボニル、（Ｃ，〜Ｃ，２）−アリー
ルおよび（Ｃａ−Ｃ１り一アリールー（ｃａ”ｃｓ）−
アルキルよりなる群からの基で置換される）を示し、ａ
ｔ）　（ｃｓ〜ｃｍ）−シクロアルキル、（Ｃ，〜Ｃ，
り一アリール、（ｃｉ〜Ｃ＋　２）−アリールスルホニ
ルまたは（ＣＳ〜Ｃ，）−へテロアリール（ここでａｔ
）およびａＸ）で定義した基において、各場合とも、（
ＣＳ−Ｃ２２）−アリールまたは（ＣＳ−Ｃ５）−ヘテ
ロアリールは場合により同じかまたは異なった１、２ま
たは３個のカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ８〜Ｃ
４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ８〜Ｃ４）
−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジー（ｃａ””ｃａ
）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルお
よび（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルよりなる群
からの基で置換される）を示し、またはａｓ）式１１ａ
またはｍｂの基 Ｒ１−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− Ｒ”Ｒ”ＯＩ［ａ を示し、 Ｒ１はｂ＋）水素を示すか、ｂｉ）　ａｔ）またはａｔ
）でＡと定義されたものであり、 ｃ、）　Ｒ”およびＲ！Ｉは同じであるか異なって水素
またはメチルを示し、Ｒ３およびＲ３／は同じであるか
異なって水素または（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、好まし
くは（Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、（これは場合によりアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、
メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロ
フェニル、４−フルオロフェニル、４ニトロフエニル、
４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタ
ルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルま
たはシクロヘキシルによりモノ置換される）、を示し、 ｃｔ）　Ｒ”およびＲ３および／またはＲ２／およびＲ
３／は各場合に、−緒になって（−ＣＨ２−ＣＨｚ−Ｃ
Ｈｘ−）鎖を示し、ここで１つのＣＨ，基は０で置換で
き、または Ｃｓ）　Ｒ”およびＲ３および／またはＲ２′およびＲ
３／は各場合、−緒になって を示し、 Ｃｙｃは下記の複素環例えば （ここでＧは水素を示すか、ａｌ）ま、Ｉこはａｔ）で
Ａと定義されたもの）であり、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシまたはメチレン
を示し Ｅはカルボニル、Ｃ＝ＮＲ’、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’またはス
ルフィニルを示し、またはＦが結合を示すものである場
合にヒドロキシメチレンを示すことも出来、 Ｒ７は水素、（ｃ＋〜ｃ８）−アルキルまたは（ＣＳ〜
ｃｇ）シクロアルキルを示し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ４は（ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃａ）−シ
クロアルキル、（ｃａ〜Ｃ１□）−アリール、（ｃｓ〜
Ｃ１□）−アリール−（ｃ、〜ｃｇ）−アルキル、（Ｃ
ａ７Ｃ＋ｚ）−アリールオキシ−（Ｃ，〜Ｃｔ）−アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ５）−へテロアリールまたは（Ｃ３〜
Ｃ９）−ヘテロアリール−（０１〜Ｃ６）−アルキル、
（ここで各場合とも、アルキルは場合により、カルボキ
シル、アミノ、（Ｃ１−Ｃｔ）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、（ＣＩ”Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ
ー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、ス
ルファモイル、（ｃｉ〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル
、（Ｃ，〜Ｃ＋　２）−アリールおよび（ＣＯ〜Ｃ２２
）−アリール−（ＣＩ＝Ｃ５）−アルキルよりなる群か
らの１または２個の同じか異なる基により置換され、そ
してここで（Ｃ，〜Ｃｌ２）−アリールまたは（Ｃ３〜
Ｃ５）−へテロアリールは各場合において、場合により
カルボキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（ＣＩ〜Ｃ４）−
アルコキシ、ハロゲン、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび（ＣＩ−
０４）−アルコキシカルボニルよりなる群からの１．２
または３個の同じか異なる基により置換されている）を
示し、Ｒ８はａｔ）でＲ３と定義されたものである〕並
びに生理学的に許容し得るその塩により達成される。

（ｃｍ〜Ｃ１□）−アリールとは例えばフェニル、ナフ
チルまたはビフェニルイルを意味する。それらから誘導
される基例えばアロイルに対して相当する意味を適用す
る。

アルキル及びそれらから誘導される基例えばアルコキシ
は、直鎖または有枝鎖でもよい。

ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味す
る。

本発明の範囲内におけるヘテロアリール基とは環系中に
１個または２個の窒素原子および／または１個のイオウ
または酸素原子を含む単環または二環のＣｃｓ〜Ｃ０）
−複素環式芳香族化合物である。′複素環式芳香族化合
物”という用語に関してはＧａｒａｔｔ、　　Ｖｏｌｌ
ｈａｒｄｔによるｒＡｒｏｍａ−ｔｉｃｉｔＹＪ　、ス
ツツツガルト１９７３、Ｐ、１３１−１５３を見よ。適
当なヘテロアリール基の例としてはチオフェン、フラン
、ベンゾｒＪチオフェン、ベンゾフラン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリ
ン、オキサゾール、インキサゾール、チアゾール、イン
チアゾール、インベンゾフラン、インドリジン、イソイ
ンドール、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、
キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびフラザン
である。アリール、アルキル、ヘテロアリールおよびそ
れらから誘導された基は１度または化学的に可能である
なら１度以上上記に示した如く置換され得る。

特に示さない限り、不斉中心はＲまたはＳ配置であり得
る。本発明は光学的に純粋な化合物並びに鏡像異性体の
混合物およびジアステレオマーの混合物のような、立体
異性体の混合物に関する。

特に、適当な塩としてはアルカリ金属塩およびアルカリ
土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および
例えばＨＣ（２％　　ＨＢｒ５Ｈ２ＳＯａ、−マレイン
酸および７マール酸のような無機または有機酸との塩で
ある。

式Ｉの好ましい化合物としては、式中人が場合により置
換された（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ３〜ｃｉ）−
アルカノイルまたは場合により置換された（０１〜Ｃ５
）−アルコキシカルボニルを示すかまｔ；は前出のａＸ
）として定義されており　ＲＡが水素を示し、Ｃｙｃが （ただしＧは水素を示すか、またはａｔ）またはａＸ）
でＡとして定義されたものである）を示すものが挙げら
れる。

さらに式Ｉの好ましい化合物としてはＤがイミノ、オキ
シ、またはメチレンを示し特ｔこイミノが好ましい。Ｅ
はカルボニル、Ｆはオキシまたは直接結合を示し、およ
び／またはＲ４は場合により置換された（ｃｍ〜Ｃ＋ｚ
）−アリールを示すか、または場合により、アルキル部
分および／または場合によりアリール部分がアリール部
分の適当な置換基として特に／１０ゲン、類似ノ１０ゲ
ンおよびカルボキシル基で、そしてアルキル部分の適当
な置換基として特にカルボキシル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルコキシカルボニルおよびアミノ基で置換された（ｃｓ
〜ｃ、□）−アリール−（ｃ＋〜ｃ、）−アルキルを示
す。

式Ｉの化合物の特に好ましいものとしてはＡが置換され
た（　ＣＩ”　Ｃ＊　）−アルカノイルを表わし、適当
な置換基としては（ｃｍ〜Ｃ１，）−アリール−（ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（ｃｓ〜Ｃ＋　２
）−アリール（Ｃ３〜Ｃ４）−アルキルスルフィニルで
あり、または、上記ａｉ）で定義した様な式１１ａの基
を表わす場合である。

本発明は、またフラグメントから既知の方法で例えばそ
のカップリングによりその化合物を作り上げ、その場合
−時的に導入された１以上の保護基を適宜除き、カルボ
ニル基を適宜チア類似体に変換し、そしてこの方法で得
られた式１の化合物を適宜生理学的に許容し得るその塩
に変換することからなる式Ｉの化合物の製造方法にも関
する。

上記の記載中、フラグメントとはアミノ酸、数種のアミ
ノ酸を含有するセグメント、およびアミノ酸の誘導体、
修飾されたペプチド結合を有するペプチド誘導体、並び
に種々の方法で置換されたカルボン酸、種々のアルコー
ルおよびその誘導体を意味する。

このカップリングは例えば、不活性溶媒中でカルボキシ
ル基末端または反応性酸誘導体を有する式１の化合物の
７ラグメントを例えば遊離アミノ基を含有する対応する
他の７ラグメントと縮合させることによりアミド結合を
形成させて行なうことが出来る。その際存在する官能基
でしかも、この反応に関与しない官能基があるとすれば
必要に応じてこれを保護することができる。アミド結合
を形成させるのに適当な方法は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ著「有機化学の方法Ｊ　１５／２巻に記載されている
。

その操作は、次の方法によると好結果を得る。

すなわち ａ）式■ａの化合物を、弐ｍｂの化合物と縮合させ、た
だし −Ｘｍａ Ｈ−Ｃｙｃ−Ｄ−ＣＨ−Ｅ−Ｆ−Ｒ’　　　　ｍ　ｂａ 式中Ａ、Ｃｙｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ’およびＲａは前に定
義の通りであり、Ｘは求核的に脱離できる脱離基例えば
ＯＨ％　ｃＱｚ　Ｂｒｓ　　Ｉ　％　　トシル、トリフ
レートを表わし、Ａがアシル基の場合は活性エステル基
をも表わし、 ｂ）式ｒＶａの化合物を式ＩＶｂの化合物と縮合させる
か、 Ａ−Ｃｙｃ−Ｘ Ｖａ Ｈ−Ｄ−ＣＨ−Ｅ−Ｆ−Ｒ″　　　　　　ｒＶｂただし
式中Ａ、　Ｃｙｃ、　Ｅ、　Ｆ、　Ｒ’およびＲ８は前
に定義の通りであり、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノま
たはオキシを表わし、モしてＸは求核的に脱離できる脱
離基例えばＯＨ，ＣｒＱＳＢｒ、１１トシノ呟トリフレ
ートまたは活性エステル基を表わし、または Ｃ）式Ｖａの化合物を式ｖｂの化合物と縮合させる、 Ａ−Ｃｙｃ−Ｄ−ＣＨ−Ｅ−Ｘ　　　　　　Ｖ　ａＲ春 Ｈ−Ｆ−Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ　ｂ式
中Ａ％ＣＹＣＳＤ％　Ｒ’およびＲ８は前に定義の通り
であり、Ｅはヒドロキシメチレン以外の、前に定義した
通りであり、Ｆはオキシ、イミノまたはＮ−メチルイミ
ノを示し、Ｘは求核的に脱離できる脱離基例えばＯＨ，
ＣＱ、　Ｂｒ、■、トシル、トリ７レートまたは活性エ
ステル基を表わす。

式ＩＩＩ　ａｘ　ｒＶ　ａのカルボン酸と遊離アミノ基
を有する弐ｍｂ、ｒｖｂまたはｖｂとの反応は、好まし
くは、慣用的にペプチド化学で用いる溶媒または他の水
／溶媒混合物中で適当な縮合剤例えば、 １、　ジシクロへキシルカルボジイミドに１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを添加したもの（ＤＣＣ／ＨＯＢ
ｔ法；　Ｌｉｔ、　：　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０３
（１９７０）２、　ジシクロへキシルカルボジイミドに
３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
２，３−ベンゾトリアジンを添加したもの（ＤＣＣ／Ｈ
ＯＯＢｔ法；　Ｌｉｔ、　：　Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　
１０３（１９７０）３、　ジシクロへキシルカルボジイ
ミドにＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加したもの（
ＤＣＣ／ＨＯＮＳｕ法；　Ｉｉｔ、　：　１．　Ｎ１ｔ
ｕｒｆｏｒｓｃｈ、　２１ｂ４、　　ｎ−プロピルホス
ホン無水物のようなアルカンホスホン無水物（ＰＰＡ法
；　Ｌｉｔ、　：　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　１９（１９８０）
１３３）５、　メチルエチルホスフィン無水物のような
ジアルキルホスフィン無水物（ＭＥＰＡ法；　Ｌｉｔ、
　：米国特許第４，４２６，３２５号） の存在下で行なわれる。

本発明による方法で用いられる適当な溶媒としては、普
通溶解性の理由から普通、極性溶媒例えばジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ホスホリックトリス−（ジメチルアミド）、Ｎ−メ
チルピロリドン、水または該溶媒と水との混合物が挙げ
られる。後者は特にＭＥＰＡ法に適用される。しかしな
がら、クロロホルム、メチレンクロライドまたは酢酸エ
チルも使用される。合成は−１０’０〜約５０℃の間で
行なうことが出来、好ましくは一り０℃〜室温である。

約０°Ｃで開始し次いで室温に昇温するのが好ましい。

式ＩＶａまたはＶａのカルボン酸を式ＩＶｂまたはｖｂ
のアルコールと縮合することによりカルボン酸エステル
を得るのはＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　９０．５５６（
１９７８）に記載のようにジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＤＣ）法により、ＤＩＪＦのような不活性溶媒
中、４−ジメチルアミノピリジンによる触媒と、−２０
℃〜４０℃、好ましくは一り０℃〜室温の範囲で行なう
と好結果を得られる。

修飾されｔ；ペプチド結合を調製するための適当な方法
はＪａｎｓｓｅｎによるＣｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　
３巻、２号（１９８５）に記載されている。好ましくは
以下の方法が使用される； 還元されたペプチド結合を有する誘導体の合成はアミノ
酸エステルとシアノボロハイドライドナトリウムを使用
してアルデヒドの還元的アミノ化（Ｂｏｒｃｈら、Ｊ、
Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、９３（１９７１）　２８
９７　；　９１　（１９６９）　３９９６参照）による
かアミンまたはアミノ酸誘導体のＮ−アルキル化（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍｉｅ。

ｖｏｌ、　１１／ｌ参照）により、 ｄ）式Ｖｉａ、ＶｌｂまたはＶｌｃの化合物を式ｍｂの
化合物と反応させ、 Ａ’−ＣＨｏ　　　　　　　　　（Ｖｌ　ａ”）Ｒ′−
Ｎ−ｃｕ−ｃ−Ｈ（Ｖｔｂ） ＲｌＲ”０ ＲＢ Ｈ−Ｃｙｃ−Ｄ−ＣＨ−Ｅ−Ｆ−Ｒ’　　　　（ＩＩＩ
　ｂ）〔式中Ｃｙｃ、　　Ｄ　ＳＥ　ｓ　　Ｆ−、Ｒ’
、Ｒ２、Ｒｌ　／、Ｒ３、Ｒ３／Ｒ４およびＲ８は上記
定義の通りであり、Ａ′は（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルを
表わしくこれは場合によりａ＋）におけるＡのように置
換され）、または（Ｃ３〜ｃｍ）−シクロアルキル、（
ｃｍ〜Ｃ１，）−アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ５）−へテ
ロアリールを表わす。

（これは場合によりａｘ）におけるＡのように置換され
る）〕 ｅ）式■ａの化合物を式■ｂの化合物と反応させ、 式中Ａ１Ｅ、Ｆ％Ｃｙｃ％Ｒ４およびＲ′は上記定義の
通りであり、Ｒ′は（Ｃ８〜Ｃ５）−アルキルを示し、
好ましくはメチルであり、Ｈａｆｆは塩素、臭素または
ヨウ素を示す。この反応は好ましくはジエチルエーテル
、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテルまたはヒド
ラヒドロフランのようなエーテル中で一８０℃から反応
混合物の沸点との温度の範囲で実行される。官能基は必
要なら有機金属試薬に対して安定な保護基により一時的
に保護するべきである。

一般的タイブＩの化合物をＬａｖｅｓｓｏｎの試薬（２
，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−ジホスフエタン２，４−ジスルフイド）（
シンセシス１９７９．９４１参照）と反応させることに
より、エントチオペブチ１を得ると有利である。

他の官能基を暫時保護するための保護基として適当なも
のはペプチド合成において慣用的に用いられているもの
で例えばＫｏｎＬａｋｔｅ　Ｍｅｒｃｋ３／７９．１４
〜２２頁およびｌ／８０．２３〜３５頁に記載されてい
る。

アミン基のウレタン保護基の例としては、Ｐｙｏｃ、　
Ｆｍｏｃ、　ＦｃｂｏｃｌＩＺＳＢｏｃ、　Ｄｄｚｓ　
Ｂｐｏｃ、　Ｚ−（ＮＯ２）、Ｄｏｂｚｓ　Ｍｏｃ、　
Ｍｂｏｃｓ　Ｉｂｏｃ、　ＡｄｏｃＳＡｄｐｏｃ。

Ｍｓｃ、またはＰｉｏｃが挙げられ、２またはＢｏｃが
好ましい。これらのアミノ保護基は酸、塩基、または還
元により除去される。

グアニジノ基の保護基の例としてはＮｏ、、Ｉ−シル、
ＢＯＣｌＺ、メシチレン−２−スルホニル（Ｍｔｓ）等
が挙げられる。脱保護は加水分解または水素化分解によ
り行なわれる。

Ｃ０ＯＨ側基はアルキルエステル類好ましくはメチル、
エチル、またはｔ−ブチルエステル類またはベンジルエ
ステルまたは修飾されたベンジルエステル（とりわけｐ
−Ｎｏｗ、ｐ−Ｃ（１，ｐ−Ｂｒ）としてブロックされ
る。脱ブロッキングはアルカリまたは酸性加水分解また
は水素化分解によりなされる。

水酸基保護基の例としてはｔ−ブチルまたはベンジルが
挙げられる。

本発明の物質はプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤とし
て有効である。結果的に蛋白質結合したプロリンが酵素
プロリルヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化される
過程の間にコラーゲン特異性ヒドロキシル化反応の選択
的阻害を引き起こす。阻害剤によりこの反応を抑制する
と低ヒドロキシル化コラーゲン分子が得られるがこれは
機能性を有さず、細胞かられずかの量のみしか細胞外間
隙に放出され得ない。更に低ヒドロキシル化コラーゲン
はコラーゲンマトリックス中に導入され得ずしかも非常
に容易に蛋白質加水分解による分解が進行する。これら
の効果により、結果的に細胞外で析出を行なうコラーゲ
ンの量が全体として減少することになる。

したがってプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤はコラー
ゲンの析出が病像に重大な影響を与えるような疾患の治
療に対して適当な手段である。

とりわけ、これらには肺臓、肝臓および皮膚（硬皮症）
の線維化、並びにアテローム性動脈硬化症が含まれる。

更にコラーゲン生成の阻害剤は抗腫瘍特性を有すること
が知られている。コラーゲンの合成と析出が減少すると
腫瘍の生長に必要なストローマの転移形成に影響を及ぼ
す。（Ｈ，ＤｖｏｒａｋｓＮ、　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　ｏ
ｆ　Ｍｅｄ、　３１．５　（１９８６）　１６５０）；
そして基底膜形成に対する阻害剤は種々の腫瘍の生長抑
制のために適している（Ｗ、　Ｋｌｏｈｓら、Ｊ、　Ｎ
。

Ｃ，ｌ　　７５　　（１９８５）３５３）。

更にα、α−ジピリジルのような既知の阻害剤によるプ
ロリルヒドロキシラーゼの阻害により、マクロファージ
によるＣΩｑ生合成が阻害されることが知られている（
Ｗ、　Ｍｕｌｌｅｒら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ、　　９０．
２１８ｆ　　（１９７８））　、この結果補体の典型的
活性化順路が作動しなくなる。従ってプロリルヒドロキ
シラーゼの阻害剤は免疫抑制剤としても、例えば免疫複
合体疾患において、作用する。

本発明の物質は従って、線維化抑制剤、免疫抑制剤、抗
アテローム性動脈硬化剤として、および腫瘍の治療に使
用することが可能である。

阻害活性はＢ、ＰｅｔｅｒｋｏｆｓｋｙおよびＲ，Ｄｉ
Ｂｌａｓｉｏ。

Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　６６．２７９−２８６
（１９７５）らの方法に類似した酵素検定により試験す
ることが出来る。

これは、部分ヒドロキシル化コラーゲンカ鉄（Ｉ［）イ
オン、σ−ケトグルタルエートおよびアスコルベートの
存在下でプロリルヒドロキシラーゼとともに酵素により
、ヒドロキシル化されることを必然的に含んでいる。

不可逆型の阻害を試験するには、酵素を鉄（Ｉ［）イオ
ン、α−ケトグルタルエートおよびアスコルベートの存
在下で阻害剤とともに種々の時間、予めインキュベート
し、続いてペプチド基質の存在下で酵素の残存活性を試
験する。活性度を試験するため、上記のＰｅｔｅｒｋｏ
ｆｓｋｙおよびＤｉＢｌａｓｉｏの方法並びにに、　　
１．　　ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＲ，Ｍｙｌｌｙｌａ
、　　Ｍａｔｈ、　　Ｅｎｚｙｍ、　　８２．２４５−
３０４（１９８２）に記載の他の方法を使用することが
出来る。

阻害活性は細胞中まＩ；は組織培養中で試験することも
可能である。このために線維芽細胞または他のコラーゲ
ン産生性の細胞や頭蓋冠、または他のコラーゲン産生性
組織を使用することが出来る。その物質の活性は１４Ｃ
−プロリンを供給しながらヒドロキシプロリン／プロリ
ン比率の減少により試験することができる。

抗線維化活性は四塩化炭素により惹起される肝臓線維症
のモデルにおいて試験することが可能である。このため
に、ラットをオリーブ油に溶かしりｃｃａ、テ週２回（
１ｍＱ／　ｋｇ）処置シタ。

試験物質を毎日、必要により日に２回、適当な許容し得
る溶媒中に溶解して経口的または腹膜内的に投与した。

肝臓線維化の程度を組織学的に測定した。肝臓中におけ
るコラーゲンの比率をＫｉｖｉｒｉｋｋｏら（Ａｎａｌ
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　１９．２４９以降、（１９６
７））の示したようにヒドロキシプロリンの測定により
分析した。線維生長活性は血清中のコラーゲンフラグメ
ントおよびブロコラーゲンプチドを放射性免疫測定法に
より測定することが可能である。本発明の化合物はこの
モデルにおいて１〜１００ｍｇ７ｋｇの濃度で有効であ
る。抗線維化活性を評価するための他のモデルとしては
Ｋｅｌｌｅｙらの記述した（Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ
；　Ｍｅｄ、　９６．９４５　（１９８０））ようにプ
レオマイシンにより誘発された肺臓線維症である。本発
明の化合物の肉芽組織に対する活性を評価するために、
ＭｅｉｅｒらによるＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　６．４６
９（１９５０）に記載のようなコツトンペレット肉芽腫
モデルを使用することが出来る。

従って、本発明は式１の化合物をプロリルヒドロキシラ
ーゼの阻害剤として使用し、並びに哺乳類およびヒトの
医薬として特に線維化抑制剤、免疫抑制剤、抗アテロー
ム性動脈硬化剤としておよび＋ｔｉｔ＊の治療に使用す
ることに関する。

本発明はさらに式Ｉの化合物の有効量と生理学的に許容
し得る担体を含有する薬学的組成物並びにその組成物の
製法、これは活性物質と担体および適当ならばさらに助
剤または添加剤と共に適当な投与形態に変換することか
らなる、に関する。これらの組成物中における活性物質
の比率は一般に０．１〜９６％である。

鼻腔内、口内、静脈内滴注、皮下または経口的使用が可
能である。活性物質の投与量は温血動物の種類、体重、
年令および投与方式に依存する。

本発明の薬学的製造物は自体既知の溶解、混合、造粒ま
たは被覆法により調製される。

経口使用のための形態とするために、活性化合物をその
目的のために慣用的に用いられている添加剤例えば賦形
剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法
により錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、
アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アルコー
ル性もしくは油性溶液のような適当な投与形態に変換す
る。適当な不活性担体の例としてはアラビアゴム、炭酸
マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコー
スまたはデンプン特にコーンスターチが挙げられる。ち
なみに、組成物としては乾燥および湿潤顆粒状いずれも
可能である。適当な油状賦形剤まｔ；は、溶媒の例とし
てはヒマワリ油や魚肝油のような植物油、動物油が挙げ
られる。

皮下または静脈内投与のために活性剤または生理学的に
許容し得るその塩を、所望によりこの目的に添う慣用的
物質例えば可溶化剤または他の助剤と共に溶液、懸濁液
、乳濁液の形態に変換する。この目的に合う例としては
、水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノール、
プロパツールまたはグリセロール並びにグルコースまた
はマンニトール溶液のような糖溶液または他の上述した
種々の溶媒の混合物が挙げられる。

以下の実施例は本発明を説明するためになすものであり
本発明を制限する意図はない。

使用した略号リスト Ａ ｃ ｏａ ＬＣ ＣＣ ＣＵ ＭＦ Ｄ）ＪＳＯ Ａ ＡＢ ｍｏｃ ＯＢ　ｔ Ｏ３ｕ Ｐｈｅ ｅＯＨ Ｓ ＨＮ アミノ酸分析 アセチル ｔ−ブトキシカルボニル 薄層クロマトグラフィー ジシクロへキシルカルボジイミド ジシクロへキシルウレア ジメチルホルムアミド ジメチルスルホキシド 酢酸エチル 高速原子衝撃 ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルｌ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール ｌ−ヒドロキシスクシンイミド ホモフェニルアラニン 分子ピーク メタノール 質量分析スペクトル 元素分析 ＮＥＭ　　　Ｎ−二チルモルホリン ｔＢｕ　　　ｔ−ブチル Ｐｈｔ　　　７タリル ｉｎ、ｐ、　　融点 ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン Ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル ｈ　　　時間 ｍｉｎ分 ＲＴ　　　室温 Ｔｉｃ　　　１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ンＰｈｇ　　　フェニルグリシン アミノ酸および保護基に用いられた他の略号は、例えば
Ｅｕｒｏｐ、　　Ｊ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　１３８
．９−３７（１９８４）に記載されているように慣用の
ペプチド化学で用いられている文字コードに対応してし
Ａる。特に記載しない限りアミノ酸は常にＬ−配位であ
る。

実施例Ａ、１ ｏａ Ａ、１．１．　　エチル１−ｔ−ブトキシ力ルポニルビ
ラゾリジンー力ルポキシレート ｔ−ブチルメチルエーテル７５０ｍ１２中のＤｉａｚａ
ｌｄ８５３．５９をＯｏＣに冷却しエタノール／水（９
：　１　）２５０ｍ１２中に溶解させたＫＯＨ１６，５
ｇを加えた。混合物を室温まで温め、室温中で１時間撹
拌した。ｔ−ブチル−メチルエーテル２０ｍＱ中のエチ
ルアクリレ−）　２５．０ｇ（０，２５モル）を１．５
時間かけて滴下しながら加える水４０ｍＱを終りにかけ
て加えた。後処理のために、ジエチルエーテル８００＋
＋＋Ｑを加え有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ２溶液で洗
浄しＮａ、Ｓｏ、で乾燥させた。残存物をＤＭＦ５００
ｍ１２中に溶解させそしてトリエチルアミン５５ｍＬ　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇおよびジ−
ｔ−ブチルピロカーボネート・５４９（０，２５モル）
を加えた。シリカゲル上クロマトグラフィーによりエチ
ルΔ２１ｔ−ブトキシカルボニルピラゾリン−３−カル
ボキシレート８ｇを得た。ピラゾリン誘導体６ｇを酢酸
１００ｍｆｆ１中に溶解し亜鉛粉末７ｇを加え撹拌した
。反応溶液を２時間後に枦去し、炉液を回転蒸発器中で
蒸発させ残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。エチル１−ｔ−ブトキシカルボニルピラゾリジ
ン−３−カルボキシレート４．５ｇＬ得た。

’ＨＮＭＲ：　δ（ＴＭＳ）−１，３；　　１．５；　
　２．０−２．５；　　３．４−３．７；　３．９；　
４．２５　ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−２４５（Ｍ＋Ｈ） Ａ、１．２゜ Ｂｏｃ ＣＨｉＣ（２２５ｍ１２中のＺ−Ｐｈｅ−ＯＨ５９８ｍ
９を０℃に冷却しＣＨｘＣＱ２１ｍＱ中のＤＤＣ４２０
ｍｇの溶液を加え、その混合物を０°Ｃで３０分間、次
に室温で３０分間撹拌した。尿素を濾過により除去し、
炉液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。目的の化合物６１０ｍｇが得
られた。

’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）−１，３５および１．５（’
Ｂｕ）、４．２（ＯＣＨｚ）　ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−５２６（Ｍ＋　Ｈ）Ａ、１．３、 Ｂｏｃ ジペプチド６００ｍｇをジオキサン／メタノール中の４
Ｎ　ＮａＯＨで加水分解しチモールフタレインで滴定し
た。次いでＩＮ　ＨＣＱでｐＨを２に調整し、その混合
物をＥＡで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｆｆ溶液で洗浄
しＮａ！Ｓｏ、で乾燥させた。残留物（５５０ｍｇ）を
ＣＨｘＣＱ＊　　３ｍＱ中のＨ−（Ｊｙ−ＯＢｚ（２，
トルエンスルホン酸３４３ｍｇで溶解させ、そしてＣＨ
，Ｃ１２，中のＤＤＣ２３０ｍｇの溶液をＮＥＭを１５
０μＱ添加しつつ加えた。

その混合物を０６０で１５分間、室温で２０分間撹拌し
、溶媒を回転蒸発器で除去した。ジアステレオマーはシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エ
ーテル２：ｌ）により分離出来る。Ｒ配位を有するピラ
ゾリジン誘導体１５０ｍｇおよびそのＳ配位を有するも
の１３０ｍｇが得られた。

’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）＝　１．３５　（（Ｒ）−’
Ｂｕ）、１．５　（（Ｓ）−’Ｂｕ）、ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−６４５（Ｍ＋　Ｈ）実施例Ａ、２゜ ９Ｎエーテル性ＨＣＱ溶液４１中のＡ、１．３．からの
Ｂｏｃ−保護ピラゾリジン誘導体１２ｏｍｇを室温で４
５分間撹拌した。それを次に回転蒸発器中で蒸発させ再
びジエチルエーテル中に取り出して回転蒸発器中で蒸発
させた。目標化合物１００ｍｇが塩酸塩として得られた
。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−５４５（Ｍ十Ｈ） 実施例Ｂ、１゜ Ｂ、１．１．　　エチルチアゾリジン−２−カルボキシ
レート メルカプトエチルアミン塩酸塩２２．６９およびエチル
グリオキシレート２０．４ｇを３Ａモルキュラーシーブ
ｌｏｏｇと共に水浴上で４５分間加熱した。

混合物を濾過し、炉液を真空中で蒸発させ、残存物をシ
リカゲルを通して濾過し、生成物をメチレンクロライド
／ｌ−ブチルエーテルから結晶化させた。チアゾリジン
誘導体２７９が得られｔこ　。

Ｂ、１．２゜ ０ＯＥｔ エチルチアゾリジン−２−カルボキシレート１．９８ｇ
、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ２，９９ｇおよびＨＯＢｔ　　１．
３５ｇを少量のＤＭＦ中に溶解させ、ＯｏＣに冷却し、
ＤＣＣ２，１ｇおよびＮＥＭ　１．２８ｍ（２を順に加
えた。混合物を０°Ｃで１時間、ＲＴでさらに１０時間
撹拌した。尿素を濾過により除去し、炉液を回転蒸発器
で蒸発させ残留物を酢酸エチルに取り、その溶液をシリ
カゲルを通じて濾過した。目標化合物４ｇが油状物とし
て得られ、それを直ぐＢ、１．３．とじて次の工程に供
した。

Ｂ、１．３゜ Ｂ、１．２．からの反応生成物４ｇをジオキサン２０ｍ
Ｑおよび水５ｍ１２に溶解させＩＮ　ＮａＯＨ溶液で加
水分解し、チモールフタレインで滴定した。反応が完了
した後、ＴＬＣで確認し、その混合物をＫＨＳＯ、溶液
で酸性化し、その水性相をＥＡで抽出した。有機相を飽
和ＮａＣＱ溶液で洗浄しＮａ　、　ＳＯ，で乾燥した。

回転蒸発器中で蒸発させると目標化合物３．６ｇを油状
物として得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−４１５（Ｍ＋　Ｈ）Ｂ、１．４゜ ＣＯ−Ｇｌｙ　−ＯＢＺ７ Ｂ、１．３．カらの反応生成物３．４ｇ、Ｈ−（Ｊｙ−
ＯＢｚ（２のトルエンスルホン酸塩２．７ｇおよびＨＯ
Ｂｔ　　１．１ｇをＤＭＦ　　８ｍＱ中に溶解し、０℃
に冷却しＤＣＣ１，７ｇ、ＮＥＭ　　１．ｌ＋＋＋ｆｆ
を加えた。混合物を０℃で１時間および室温でさらに１
０時間撹拌した。尿素は濾過により除去し、炉液を回転
蒸発器中で蒸発させ、残留物をＥＡ中に取り出し、その
溶液’ＱＫＩ（Ｓｏ、溶液、ＫＨＣＯ，溶液、ＮａＣ（
２溶液で洗浄しモしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。そし
て溶媒を回転蒸発器中で除去した。粗製物をシリカ上（
ジエチルエーテル）りσマドグラフィーにより精製した
。

目標化合物４ｇを得た。

’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）＝２．８−３．２；　３．６
−５．６；７．０−７．６ｐｐｍ・ ＭＳ　（ＦＡＢ）−５６２ＣＭ＋　Ｈ）実施例Ｂ、２゜ て（Ｉ　）１５０ｍｇ、（ＩＩ　）２００ｍｇがジアス
テレオマーとして単離された。

Ｉ　：　’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）＝２．９−３．２；
　３−５；　３．８５；４．１；　　４．３５；　　４
．６；　　５．０−５．２；　　５．４５；　　７．１
−７．５ｐｐｍ・ ＭＳ　（ＦＡＢ）−５７８（Ｍ＋　Ｈ）Ｉ［：　’ＨＮ
ＭＲ：δ（ＴＭＳ）＝２．８−３．２；　７．１−７．
４ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）＝　５７８　（Ｍ＋　Ｈ）実施例Ｃ，
ｌ。

Ｂ、１．４．からのトリペプチド１．４ｇをメタノール
５ｍ（２中に溶解し、３０％強度Ｈ２０□溶液０　、３
５ｍ（２を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、真
空中でほとんど乾燥するまで蒸発させた。そして残留物
ヲシリカゲル上（ＣＨ２Ｃ１２２／ＣＨ，ＯＨ：　２５
／２）チク１：１マドグラフイーに付した。スルホキサ
イドとしＣ，１，１，エチルモルホリン−２−カルボキ
シレート Ｙ、コガミ、Ｋ、オガワ、Ｐｅｐｔ、　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ１９８５．１５３−１５６による合成。

Ｃ，１，２ メチルモルホリン−２−カルボキシレート５３３ｍｇお
よびＺ−Ｐｈｅ−ＯＨの１０９０ｍｇを一緒にＣＨＩＣ
Ｄ、。

の１９ｍＱ中に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、ＤＤ
Ｃ７６０ｍｇおよびＮＥＩＪ　０．４５ｍ１２を加えた
。混合物を室温で５時間撹拌し、尿素を炉去し、溶媒を
真空中の蒸発により除去した。残留物をＥＡ中に取り出
しシリカゲル上（ジエチルエーテル）のクロマトグラフ
ィーにより精製した。目的化合物６００ｍｇが得られた
。

ＭＳ　（ＦＡＢ）−４２７（Ｍ＋　Ｈ）’ＨＮＭＲ：δ
（ＴＭＳ）−３，６５および３．８（ＯＣＨｘ）ｐｐｍ
。

Ｃ，１，３ その溶液を０°Ｃに冷却しＤＤＣ２１５ｍｇおよびＮＥ
Ｍｏ、１３＋ｎ１２を加えた。混合物を室温まで温め、
２時間撹拌した。ＣＣＵを炉去した後、溶媒を真空中の
蒸発により除去し、残留物をシリカゲル上（ＥＡ／ｎ−
ヘキサン：　２／１）のクロマトグラフィーにより精製
して目的化合物４００ｍｙを得た。

’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）−２，１；　３．０−３．２
；　３．４；　３．６５；４．９−５．２；　５．４５
；　７．１−７．５　ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）＝５６０　（Ｍ＋Ｈ）実施例り、１゜ Ｄ、１．ｌ。

（，１，２，からの反応生成物をＢ、１．３．の条件下
で加水分解した。４３０ｍｇの酸が得られ、ＤＭＦ５ｍ
ｆｆおよびＣＨＣＨ２Ｃｌ２２Ｓ中にＨ−ＧＱｙ−ＯＢ
ｚＱのパラトルエンスルホン酸塩３５２＋ｘｇとともに
溶解させた。

Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン５０ｍｇをＩＮ　ＮａＯ
Ｈ０，４４ｍＱ中に溶解させ、エタノール２ｍＱ中のＺ
−Ｐｈｅ−Ｏ５ｕ　１７５ｍ９を加えた。混合物を室温
で２時間撹拌し、連続的にｐＨ＝９に調整゛した。水性
ＨＣＱ溶液を次いで使用しｐＨ−２に調整し、その混合
物をＥＡで抽出した。有機相をＮａ、Ｓｏ４で乾燥させ
溶媒を真空蒸発させると目的化合物を粗製物として得、
直ちにり、１．２．とじて反応させた。

Ｄ、１．２゜ ＭＳ　（ＦＡＢ）＝　５４２　（Ｍ十Ｈ）実施例Ｅ、ｌ
。

Ｅ、１．ｌ。

Ｄ、１．１から粗製物をＨ−ＧＱｙ−ＯＢｚＱのパラト
ルエンスルホン酸塩１５０ｍｇおよびＣＨｘＣＱｘ　　
５　ｍＱ中のＨＯＢｔ　　６０ｍｇと溶解させ、その溶
液を０°Ｃに冷却させＤＣＣ９１ｒｎｇおよびＮＥＭ　
５６μＱを加えた。その混合物を０℃で１時間次いで室
温で２時間撹拌した。ＤＣＵは枦去し、次いで溶媒を真
空中で蒸発させ残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。目的化合物４０ｒＲｇが得られた。

’ＨＮＭＲ：δ（ＴＭＳ）＝３．０５　（ＣＨｚ−Ｐｈ
ｅ）；　　５．１　　および５．２　（ＣＨ，−０ＣＯ
）　ｐｐｍ。

Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸５００ｍｇをｌＮＮａ
ＯＨ４−９ｍＱに溶解させた。エタノール４ｍＱおよび
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｏ３ｕ　　１．９６９を加えた。そしてそ
の混合物を室温で２時間撹拌した。次いでｐＨ＝２と調
整するためＫＨ３Ｏ、溶液を用い、そしてその混合物を
ＥＡで数回抽出した。Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥後残留物をさ
らにＥ、１．２．として反応させた。

Ｅ、１．２゜ Ｅ、１．１．かもの粗製物をＨ−Ｇρｙ−ＯＢｚβのパ
ラトルエンスルホン酸塩の１．６８ｇ、ＨＯＢｔ　６７
５ｍｇ、ＤＣＣｌ、０３９およびＣＨ，ＣＱ２１５ｍ１
２中のＮＥＭ　０．６４ｍ０．とともに溶解した。その
混合物を室温で４時間撹拌した。尿素を炉去し、真空中
で蒸発し、ジエチルエーテルで残留物を晶出させトリペ
プチド１．８ｇを得た。

ＮＭＲ７２，３−２，５；　２．８−３．０；　３．３
；　４．１；　４．４；４．８５；　５．１；　５−２
：　５．５；　７−１−７．５　ｐｐｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　５３０　（Ｍ＋　Ｈ）特許出願
人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ただし Ａはａ＿１）（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルコ
   キシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルス
   ルホニル｛ここで各場合、１、２または３個の水素 原子は場合により、同じかまたは異なる １、２または３個のカルボキシル、アミノ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリールおよび（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルよりな
   る群からの基で置換され、 または各場合、水素原子１個が場合によ り、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルスルフィニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルホニル、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルスルフィニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ールオキシ、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリールおよ
   び（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリールオキシよりなる
   群からの基で 置換され、 そして、１または２個の水素原子は、同 じかまたは異なる１または２個のカルボキ シル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、
   ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロ
   ゲン、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カル
   バモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   および（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５）−アルキルよりなる群からの基で置換される｝
   を示し、 ａ＿２）（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
   −アリールスルホニルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテ
   ロアリール｛ここでａ＿１）およびａ＿２）で定義した
   基において、各場合とも、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リールまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリールは場
   合により同じかまたは異なった１、２または３個のカ ルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジ− （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルバモイル、
   スルファモイルおよび（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   カルボニルよりなる群からの基で置換さ れる｝を示し、または ａ＿３）式IIａまたはIIｂの基 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ を示し、 Ｒ＾１はｂ＿１）水素を示すか、ｂ＿２）ａ＿１）また
   はａ＿２）でＡと定義されたものであり、 ｃ＿１）Ｒ＾２およびＲ＾２′は同じであるか異なって
   水素またはメチルを示し、Ｒ＾３およびＲ＾３′は同じ
   であるか異なって水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル、好ましくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（これ
   は場合によりアミノ、ベンジルオキ シカルボニルアミノ、ヒドロキシル、カル ボキシル、カルバモイル、グアニジノ、ウ レイド、メルカプト、メチルメルカプト、 フェニル、４−クロロフェニル、４−フル オロフエニル、４−ニトロフェニル、４− メトキシフェニル、４−ヒドロキシフエニ ル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３ −インドリル、２−チエニル、３−チエニ ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシ クロヘキシルによりモノ置換される）を示 し、 ｃ＿２）Ｒ＾２およびＲ＾３および／またはＲ＾２′お
   よびＲ＾３′は各場合に、一緒になって〔−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−〕鎖を示し、ここで１つのＣＨ＿
   ２基はＯで置換でき、または ｃ＿３）Ｒ＾２およびＲ＾３および／またはＲ＾２′お
   よびＲ＾３′は各場合、一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、 Ｃｙｃは下記の複素環例えば ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＧは水素を示すか、ａ＿１）またはａ＿２）で
   Ａと定義されたもの）であり、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシまたはメチレン
   を示し Ｅはカルボニル、Ｃ＝ＮＲ＾７、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ＾７また
   はスルフィニルを示し、またはＦが結合を示すも のである場合にヒドロキシメチレンを示す ことも出来、 Ｒ＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたは（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シクロアルキルを示し、Ｆはオキシ、
   イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合を示し、 Ｒ＾４は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿５）−アルキル、アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
   −ヘテロアリールまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、（ここで各場
   合とも、アルキル は場合により、カルボキシル、アミノ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
   ファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールおよび（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   キルよりなる群からの１または２個の同じか 異なる基により置換され、そしてここで （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿９）−ヘテロアリールは各場合において、場合によ りカルボキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル
   および（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルより
   なる群からの１、２また は３個の同じか異なる基により置換されて いる）を示し、 Ｒ＾６はｃ＿１）でＲ＾３と定義されたものである〕並
   びに生理学的に許容し得るその塩。 ２）Ａが場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルまたは場合
   により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシカル
   ボニルを示すかまたは請求項１中のａ＿３）として定義
   されている請求項１に記載の式 I の化合物並びに生理
   学的に許容し得るその塩。 ３）Ｒ＾８が水素を示す請求項１〜２の１以上に記載し
   た式 I の化合物並びに生理学的に許容し得るその塩。 ４）Ｃｙｃが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ただしＧは水素を示すか、請求項１中のＡについての
   ａ＿１）またはａ＿２）として定義されたものである）
   を示す請求項１〜３の１以上に記載した式 I の化合物
   並びに生理学的に許容し得るその塩。 ５）Ｄがイミノ、オキシまたはメチレンを示す請求項１
   〜４の１以上に記載した式 I の化合物並びに生理学的
   に許容し得るその塩。 ６）Ｅがカルボニルを示す請求項１〜５の１以上に記載
   した式 I の化合物並びに生理学的に許容し得るその塩
   。 ７）Ｆがオキシまたは直接結合を示す請求項１〜６の１
   以上に記載した式 I の化合物並びに生理学的に許容し
   得るその塩。 ８）Ｒ＾４が場合により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール、または場合によりアルキル部分および
   ／またはアリール部分が置換されている （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５
   ）−アルキルを示す、請求項１〜７の１以上に記載した
   化合物並びに生理学的に許容し得るその塩。 ９）フラグメントから既知の方法で例えばそのカップリ
   ングにより、一時的に導入された１以上の保護基を適宜
   除き化合物を構成しカルボニル基を適宜チア類似体に変
   換し、そしてこの方法で得られた式 I の化合物を適宜
   生理学的に許容し得るその塩に変換することからなる式
   I の化合物の製造方法。 １０）請求項１〜８中の１以上に記載した式 I の化合
   物の薬剤としての使用。 １１）請求項１〜８中の１以上に記載した式 I の化合
   物のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての使用。 １２）請求項１〜８中の１以上に記載した式 I の化合
   物および生理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成
   物。