HU204539B - Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components - Google Patents

Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU204539B
HU204539B HU892809A HU280989A HU204539B HU 204539 B HU204539 B HU 204539B HU 892809 A HU892809 A HU 892809A HU 280989 A HU280989 A HU 280989A HU 204539 B HU204539 B HU 204539B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
preparation
acids
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU892809A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT51294A (en
Inventor
Stephan Henke
Dietrich Brocks
Volkmar Guenzler-Pukall
Kari Ilkka Kivirikko
Raili Mirja Helena Mylylla
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT51294A publication Critical patent/HUT51294A/hu
Publication of HU204539B publication Critical patent/HU204539B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ciklusos, a természetben elő nem forduló aminosavakat tartalmazó oligopeptidek előállítására, ezek a vegyületek hatásos inhibitorai a prolil-hídroxiláznak. Atalálmány tárgya a vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
A 36430129 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés 2,3-dxszubsztituált izoxazolidín-származékokat és ezeknek prolil-hidroxiláz inhibitorként való alkalmazását ismerteti.
A találmányunk feladatául tűztük ki új hatásos prolilhidroxiláz inhibitorok kifejlesztését, amelyeknek prolin részét ciklusos, a természetben elő nem forduló aminosavak helyettesítik.
A találmányunk szerint ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak a felhasználásával oldottuk meg. Az 0) általános képletben
A jelentése karbobenziloxi-fenilalanil-csoport Cyc jelentése (2), (8), (9), (12), (13) vagy (14) képletű csoport - ahol í
G jelentése hidrogénatom vagy 4-6 szénatomos elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport í
Az alkil- és az ebből levezethető alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
A kiralitás-központok - ha másként nem adjuk meg - R- vagy S-konfíguráciőjúak lehetnek. A találmányunk magában foglalja az optikailag aktív tiszta ve- 3 gyületeket valamint a sztereoizomer elegyeket, így az enantiomer elegyeket és a diasztereomer elegyeket is.
A sók különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, fiziológiailag elfogadható aminokkal képzett sók, és szervetlen vagy szerves savakkal, így például hidro- 3 gén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsavval, fumársavval képzett sók.
Előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Cyc jelentése (2) általános képletű csoport, amelyben G jelentése hidrogénatom, 4i vagy jelentése (8), (9), (12), (13) vagy (14) képletű csoport
Találmányunk szerint az 0) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy a vegyűleteket a fragmenseikből, például azoknak a kapcsolásával építjük fel, 4í adott esetben egy vagy több átmenetileg bevitt védőcsoportot lehasítunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
A kapcsolást úgy folytatjuk le például, hogy az (I) 5C általános képletű vegyület egy fragmensét véghelyzetű karboxilcsoporttal vagy megfelelő másik fragmenst tartalmazó reakcióképes savszáimazékkal, amely például szabad aminocsoportot tartalmaz és ahol az adott esetben jelen lévő, a reakcióban részt nem vevő cső- 55 portok adott esetben védve vannak, amidkötés képződése közben inért oldószerben kondenzálunk. Az amidkötés kialakítására alkalmas módszereket ismertet a Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie, 15/2 kötet irodalmi hely. 60
Az eljárást előnyösen úgy folytatjuk le, hogy
a) egy 011a) általános képletű vegyületet egy (lllb) általános képletű vegyűlettel - a képletekben A, Cyc, R4és R8 jelentése a megadott és ί X jelentése nukleofilen eltávolítható lehasadó csoport, így hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, jódatom, tozilcsoport, triflátcsoportvagy ha A jelentése acilcsoport, jelenthet aktív észtercsoportot is ) kondenzálunk,
b) egy 0Va) általános képletű vegyületet egy 0Vb) általános képletű vegyűlettel - a képletekben A, Cyc, R4 és R8 jelentése a megadott,
X jelentése nukleofilen eltávolítható lehasadő i csoport, így hidroxilcsoport, klőratom, brómatom, jódatom, tozilcsoport, íriflátcsoport vagy aktív észtercsoportkondenzálunk, vagy
c) egy (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) ι általános képletű vegyűlettel - a képletekben A, Cyc,
R4 és R8 jelentése a megadott,
X jelentése nukleofilen eltávolítható lehasadő csoport, így hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, jódatom, tozilcsoport, triflátcsoport vagy aktív észtercsoport kondenzálunk.
A 0ITa), 0Va), illetve (Va) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő, szabad aminocsoportot tartalmazó 011b), (IVb), illetve (Vb) általános képletű vegyülettel való átalakítását előnyösen apeptidkémiában szokásos oldószerben vagy pedig víz/oldószer elegyben folytatjuk le megfelelő kondenzálőszer jelenlétében, ezek például a következők lehetnek:
1. diciklohexil-karbodiimid 1-hidroxi-benzotriazollal (DCC/HOBt-eljárás, irodalom: Chem. Bér. 103 (1970) 788];
2. diciklohexil-karbodiimid 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazinnal [DCCZKOOBt-eljárás; irodalom: Chem. Bér. 103 (1970) 2034];
3. diciklohexil-karbodiimid N-hidroxi-szukcinimiddel [DCC/HONSu-eljárás; irodalom: Z. Naturforsch. 21b (1966) 426];
4. alkánfoszfonsavanhidrid, így például n-propilfoszfonsavanhidrid [PPA-eljárás; irodalom: Angew. Chemie. Int 19. kiadás (1986) 133];
5. dialkil-foszfinsavanhidrid, így például metil-etilfoszfinsavanhidrid (MEPA-eljárás; irodalom 4426325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerinti eljárásban az oldhatóság alapján legtöbbször poláros oldószereket így például dimetil-acetamidof dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, foszforsav-trisz(dimetil-amid)-of N-metil-pírrolidont vizet vagy a felsorolt oldószereknek a vizes elegyét alkalmazzuk. Áz utóbbit leginkább a MEPA-eljárásnál használjuk. Alkalmazhatunk a felsoroltak mellett kloroformot metilén-kloridot vagy etil-acetátot is.
A szintézist-10 °C és mintegy 50 °C előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet között folytatjuk le. A reakciót előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékleten indítjuk és később emeljük a hőmérsékletet szobahőmérsékletre.
HU 204 539 Β
A (IVa), illetve (Va) általános képletű karbonsavaknak a (IVb), illetve (Vb) általános képletű alkoholokkal karbonsav-észterekké való kondenzálását előnyösen a diciklohexil-karbodiimides (DCC)-eljárás szerint folytatjuk le - az Angew. Chem. 90, 556 (1978) irodalmi helyen leírtak szerint - inért oldószerben, így dimetil-formamidban 4-dimetil-aminopiridinnel katalizálva -20 °C és +40 °C közötti, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A további funkciós csoportok átmeneti védelmére a peptidszintéziseknél általánosan alkalmazott védőcsoportok megfelelőek és ezeket például Kontakté Merck 3/79, 14-22. oldalak és 1/80, 23-35. oldalak irodalmi hely ismerteti.
Az aminocsoport uretán védőcsoportja lehet például Pyoc, Fmoc, Fcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Z-(NO2), Dobz, Moc, Mboc, Iboc, Adoc, Adpoc, Mse vagy Pioc, előnyösen Z vagy Boc. Ezeket az amino-védőcsoportokat savakkal, bázisokkal vagy redukciós úton távolíthatjuk el.
A COOH-oldalláncokat alkil-észterenként, előnyösen metil-, etil- vagy terc-butil-észterként vagy benzilészterként vagy pedig módosított benzil-észterként (pNO2, p-Cl, p-Br) blokkoljuk. A védőcsoportokat lúgos vagy savas elszappanosítással vagy hídrogénezéssel távolíthatjuk el. A hidroxil-védőcsoportok például tercbutil- vagy benzil-csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos gátló anyagai aprolil-hidroxilázuak. Ennek következtében a vegyületek szelektíven gátolják a kollagénspecifikus hidroxilezési reakciót, amelyben a protein által kötött prolint a prolil-hidroxiláz enzim hidroxilezi. Ha ezt a reakciót inhibitorral akadályozzuk, egy nem funkcióképes, alul-hidroxilezett kollagén molekula keletkezik, amely a sejtekből csak kis mértékben tud az extracelluláris térbe kerülni. Az alul hidroxilezett kollagén ezenkívül nem képes beépülni a kollagén mátrixba és nagyon könnyen leépíthető proteolitikusan. Ennek a hatásnak a következtében csökken az extracellulárisan tárolt kollagén mennyisége. A prolil-hidroxiláz gátlóanyagai ezért alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek lényegében a kollagén lerakódása következtében lépnek fel. Ilyenek például a nyelv, a máj és a bőr fibrózisa (skleroderma), valamint az arterioszklerózis.
Ismert továbbá, hogy a kollagén termelést gátló anyagok antitumor hatásúak. A kollagén-szintézis és lerakódás csökkentése révén befolyásolható a tumor növekedéséhez szükséges áramlás [H. Dvorák, N. Engl. J. of Med. 315 (1986) 1650]; és az alaphártyaképződés gátló anyagai alkalmasak a különböző tumorok növekedésének a csökkentésére [W. Klohs et al. J. N. C. 1.75 (1985) 353].
Ismert, hogy a prolil-hidroxiláznak ismert inhibitorokkal, így az α,α-dipiridillel való gátlása esetén ezek a vegyületek gátolják a makrofágok Clq-bioszintézisét is. [W. Müller et al., FEBS Lett. 90, 218f (1978)]. Ezáltal a komplement-aktiválás klasszikus útja kiesik. A prolil-hidroxiláz inhibitorai tehát immun szupresszívekként hatnak például immunkomplex megbetegedéseknél.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók tehát fibroszupresszívekként, immunszupresszívekként, alkalmazhatók továbbá az arterioszklerózisnál és a tumorok kezelésében.
A vegyületek gátló hatását B. Peterkofsky és R. DiBlasío, Anal. Biochem. 66,279-286 (1975) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon határozhatjuk meg enzimvizsgálatban. Eszerint az alulhidroxilezett kollagént vas(II)-ionok, oc-ketoglutarát és aszkorbát jelenlétében prolil-hidroxilázzal enzimatikusan hidroxilezzük.
Az irreverzíbilis gátló típus meghatározásához az enzimet vas(II)-ionok, cc-ketoglutarát és aszkorbát jelenlétében a gátló anyagokkal különböző ideig előinkubáljuk és ezt követően a peptidszubsztrát jelenlétében meghatározzuk az enzim maradék aktivitását Az aktivitás meghatározásához alkalmazható az előzőekben említett Peterkofsky és DiBlasio szerinti módszer vagy pedig más eljárás is, így például a Κ. I. Kivirikko és R. Myllylá, Meth. Enzim. 82, 245-304 (1982) irodalmi helyen leírt eljárás is.
A gátló hatás meghatározható sejt vagy szövettenyészetben is. E célból fibroblasztokat vagy más kollagént termelő sejtet, illetve koponyaboltozatot vagy más kollagént termelő szervet alkalmazunk. A vegyületek hatását a hidroxiprolin/prolin hányados csökkenésén keresztül 14C-prolin betáplálásával határozzuk meg.
Az antifibrotikus hatást széntetrakloriddal indukált májfibrózison határozzuk meg. E célból patkányokat olívaolajban oldott széntetrakloriddal (1 ml/kg) kezelünk kétszer hetente. A vizsgálandó anyagot naponta adagoljuk, adott esetben kétszer naponta perorálisan vagy intraperitoneálisan, megfelelő hordozó oldószerben oldva. A májfibrőzis mértékét hisztológiai úton határozzuk meg; a májban lévő kollagén részt a hidroxi-prolin meghatározása útján - Kivirikko et al. [Anal. Biochem. 19, 249 f, (1967)] irodalmi helyen leírtak szerint - analizáljuk. A fibrogenáz aktivitást a szérumban lévő kollagén fragmenseknek és prokollagén peptideknek a radióimmunológiai meghatározása útján határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek eszerint 1-100 mg/kg koncentrációban hatásosak. Az antifibrotikus hatás kiértékelésére másik modell a bleomicinnel indukált tüdőfibrózis, ezt Kelley et al. írta le a J. Láb. Clin. Med. 96, 954, (1980) irodalmi helyen. A találmány szerinti vegyületeknek sarjszövetekre kifejtett hatását a vattatampon-granulum modellen határozhatjuk meg például Meier et al, Experientia 6. 469 (1950) irodalmi helyen leírtak szerint.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók tehát a prolil-hidroxiláz gátlására és ennek következtében gyógyászati készítményekként emlősöknél és embereknél, különösen fibroszupresszívekként, immunszupresszívekként, valamint az arterioszklerózis és tumorok kezelésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az
HU 204539 Β (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A készítmények előállítására a hatóanyagot a hordozóanyaggal és adott esetben további segéd- és adalékanyagokkal megfelelő adagolási formákká alakítjuk. A készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1-96%.
A készítményeket alkalmazhatjuk intranazálisan, bukkálisan, intravénásán, szubkután vagy perorálisan. A hatóanyagok adagolási mennyisége függ a melegvérű fajtától, a testsúlytól, a kortól és az alkalmazás módjától.
A találmány szerinti készítményeket ismert oldási, keverési, granulálási vagy drazsírozásí eljárásokkal állítjuk elő.
Orális adagolási forma előállítására a hatóanyagot a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal, vagy ínért hígítőszerekkel keveq'ük össze és ismert módon megfelelő adagolási formává, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Az inért hordozóanyag lehet például gumiarábikum, magnézium-karbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet nedves vagy száraz granulátum is. Az olajos hordozóanyag vagy oldószer például növényi vagy állati olaj, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljából a hatóanyagot vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítőkkel, vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Ennek során például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, valamint cukoroldatokat, így glükóz- vagy mannit-oldatot vagy pedig a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazzuk.
A következő példákban a találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül.
A következő jelöléseket alkalmazzuk:
Boc terc-butoxi-kaibonil
DCC diciklohexil-karbodiimid
DCU diciklohexil-karbamid
EE etil-acetát
FAB gyors atom-bombázás
Fmoc 9-fluoienil-metiI-oxi-karbonil
HOBt 1-hidioxi-benzotriazol
HOSu 1-hidroxi-szukcinimid
M molekula-csúcs
MS tömegspektrum
nem: N-etil-morfoIin
tBu terc-butil
Z benziloxi-karbonil (karbobenziloxi)
Az aminosavaknál és védőcsoportoknál a felsoroltakon kívül alkalmazott rövidítések megfelelnek a peptidkémiában szokásos betűkódoknak, ezt például az Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) irodalmi hely ismerteti. Ha külön nem mondjuk meg, akkor az aminosavak L-konfígurációjúak.
Példák Al. példa (Al) képletű vegyület előállítása
Al.l. példa l-(terc-Butoxi-karbonil)-pirazolidin-kaibonsav-etilészter előállítása
53,5 g DiazaldR-t (NNT-dimetil-N-nitrozo-benzolszulfonamidot) 750 ml terc-butil-metil-éterben lehű0 tünk 0 °C hőmérsékletre és 250 ml etanol/víz elegyben (9:1) oldott 16,5 g kálium-hidroxiddal elegyítünk. Areakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,5 óra 5 alatt 20 ml terc-butil-metil-éterben oldott 25,0 g (0,25 mól) akrilsav-etil-észtert, ennek végén 40 ml vizet adagolunk be.
Feldolgozás céljából hozzáadunk a reakcióelegyhez 800 ml dietil-étert, a szerves fázist elválasztjuk, telített 0 nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 500 ml dimetil-fonnamidban, 55 ml trietil-aminnal, 100 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridinnel és 54 g (0,25 mól) piroszénsav-di-(terc-butü)-észterrel elegyítjük.
Kovasavgélen való kromatografálás után 8 g Δ2-1teic-butoxi-kaibonil-pirazolin-3-karbonsav-etil-észteit kapunk. A kapott pirazolínszáimazék 6 g-ját feloldjuk 100 ml ecetsavban és 7 g cinkporral elegyítjük és keveq'ük. A kapott reakcióelegyet 2 óra után leszűquk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. így 4,5 g 1(terc-butoxi-karbonil)-pirazolidín-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
Ή-NMR δ (TMS)=I,3; 1,5; 2,0-2,5; 3,7-3,7; 3,9;
> 4,25 ppm.
MS (FAB)= 245 (M+H)
Al.2. példa (A2) képletű vegyület előállítása
I 598 mg Z-Phe-OH-t 5 ml metilén-kloridban lehűtünk 0 °C hőmérsékletre és 420 mg DCC-nek 1 ml metilén-kloridban készített oldatával elegyítjük, 30 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keveq'ük. A karbamid leszűrése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. így 610 mg cím szerinti vegyületetkapunk.
Ή-NMR: δ (TMS)= 1,35 és 1,5 (lBu), 4,2 (OCHJ ppm.
MS (FAB)=526 (M+H)
A1.3. példa (Al) képletű vegyület előállítása
600 mg dipeptidet 4 n nátrium-hidroxid-oldattal di55 oxán/metanol elegyben timolftalein indikátor alkalmazásával titrálunk. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 1 n sósav-oldattal 2-re állítjuk be, EE-vel extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk.
A visszamaradó anyagot (550 mg) 343 mg H-Gly4
HU 204 539 Β
OBzl. toluol-szulfonsavval 3 ml metilén-kloridban oldjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 230 mg DCCnek metilén-kloridos oldatával elegyítjük 150 μί NEM adagolásával. A kapott reakciólegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten és 20 percig szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk vákuumban. Kovasavgélen végzett kromatografálás után (etil-acetát/petroléter 2:1) a diasztereomereket elválasztjuk. 150 mg R-konfigurációjú és 130 mg S-konfigurációjú pirazolidinszármazékot kapunk.
’H-NMR: 5 (TMS)=1,35 [(R)-'Bu], 1,5 [(S)-‘Bu] ppm.
MS (FAB)=645 (M+H)
Λ2. példa (A4) képletű vegyület előállítása
120 mg Boc-csoporttal védett A1.3. példa szerinti pirazolilszármazékot 4 ml 9 n éteres sósav-oldatban 45 percig keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, ismét felvesszük dietil-éterben és vákuumban bepároljuk. így 100 mg cím szerinti vegyületetkapunk hidrokloridjaként.
MS (FAB)=545 (M+H)
Bl. példa (Bl) képletű vegyület előállítása Bl.l. példa
Tiazolidin-2-karbonsav-etil-észter előállítása 22,6 g merkapto-etil-amin-hidrokloridot és 20,4 g glioxilsav-etil-észtert 100 g 3A molekulaszitával 45 percig vízfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet leszűquk, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot kovasavgélen szűqük és metilén-klorid/terc-butilmetil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 27 g tiazolidinszármazékot kapunk.
B1.2. példa (B2) képletű vegyület előállítása
1,98 g tiazolidin-2-karbonsav-etil-észtert, 2,99 g ZPhe-OH-t és 1,35 g HOBt-t kevés dimetil-formamidban oldunk, lehűtünk 0 °C hőmérsékletre és egymás után 2,1 g DCC-vel és 1,28 ml NEM-mel elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át keveqük 0 °C hőmérsékleten és további 10 órán át szobahőmérsékleten. A karbamid kiszűrése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban és kovasavgélen szűqük. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amelyet a B1.3. példa szerint rögtön feldolgozunk.
B1.3. példa (B3) képletű vegyület előállítása 4 g B1.2. példa szerinti reakció tennéket 20 ml dioxánban és 5 ml vízben oldunk és timolftalein indikátor mellett 1 n nátrium-hidroxid-oldattal való titrálással elszappanosítunk. A reakció befejeződése után, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk, a reakcióelegyet kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és a vizes fázist EE-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként
MS (FAB)=415 (M+H).
B 1.4. példa (B1) képletű vegyület előállítása
3.4 g B1.3. példa szerinti reakcióterméket, 2,7 g H-Gly-OBzl-toluolszulfonsav-sót és 1,1 g HOBt-t 8 ml dimetil-formamidban oldunk, lehűtünk 0 °C hőmérsékletre és 1,7 g DCC-vel és 1,1 ml NEM-mel elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át keveqük 0 °C hőmérsékleten és 10 órán át szobahőmérsékleten. A karbamidot kiszűrjük, a visszamaradó reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük EE-ben, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kovasavgélen végzett kromatografálással (dietil-éter) tisztítjuk. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR: δ (TMS)=2,8-3,2; 3,6-5,6: 7,0-7,6 ppm.
MS (FAB)=562 (M+H)
B2. példa (B5) képletű vegyület előállítása
1.4 g B 1.4. példa szerinti tripeptidet 5 ml metanolban oldunk és 0,35 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban csaknem szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol:25/2). így 150 mg (I) és 200 mg (II) diasztereomer szulfoxidot izolálunk.
I: Ή-NMR: δ (TMS)=2,9-3,2; 3,5; 3,85; 4,1; 4,35; 4,6; 5,0-5,2; 5,45; 7,1-7,5 ppm.
MS (FAB)=578 (M+H)
II: ’H-NMR: δ (TMS)=2,8-3,2; 7,1-7,4 ppm.
MS (FAB)=578 (M+H)
Cl. példa (Cl) képletű vegyület előállítása
Cl.1. példa
Morfolin-2-karbonsav-etil-észter előállítása
A vegyületet Y. Kogami, K. Okawa, Pept. Chemistry 1985 153-156. irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
Cl.2. példa (C2) képletű vegyület előállítása
533 mg morfolin-2-karbonsav-metil-észtert és 1090 mg Z-Pbe-OH-t 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 760 mg DCC-vel és 0,45 ml NEM-mel elegyítünk. A reakcióelegyet 5 órán át keveqük szobahőmérsékleten, a karbamidot kiszűqük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük EE-ben, kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (dietil-éter).
így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB)=427 (M+H)
1H-NMR: δ (TMS)=3,65 és 3,8 (OCHJ, ppm.
HU 204 539 Β
C1.3.példa (Cl) képletű vegyület előállítása
600 mg C1.2. példa szerinti reakciótennéket a B1.3.
példábanlefitakszerintelszappanosííunk. így 430 mg savat kapunk, amelyet 352 mg H-Gly-OBzI-p-íoluolszulfonsav-sóval 5 ml riimetíl-formamidhan és 5 ml metilénkloridban oldunk. Aieakcíőelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 215 mg DCC-t és 0,13 ml NEMet A kapott reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre és 2 órán át keverjük. A DCU-t kiszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. (EE/n-hexán: 2/1). így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
JH-NMR: 5 (TMS)=2,1; 3,0-3,2; 3,4; 3,65; 4,9-5,2; 5,45; 7,1-7,5 ppm.
MS (FAB)=560 (M+H)
DL példa (Dl) képletű vegyület előállítása DLLpélda (D2) képletű vegyület előállítása mg L-3,4-dihídroprolint 0,44 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és 2 ml etanolban lévő 175 mg Z-Phe-OSu-val elegyítünk. A pH-értéketfolyamatosan 9-re állítjuk be és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A kapott reakcióelegy pH-értékét vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be és EEvel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyers termékként kapjuk és a D1.2. példa szerintközvetlenül feldolgozzuk.
Dl.2. példa (Dl) képletű vegyület előállítása
AD1.1. példa szerinti nyersterméket 150 mg H-GlyOBzl-p-toluolszuIfonsav-sóval és 60 mg HOBt-vel 5 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 91 mg DCC-vel és 56 jil NEM-mel elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keveq'ük 0 °C · hőmérsékleten és 2 órán át szobahőmérsékleten. A DCU leszűrése után az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. így 40 mg cím szerinti vegyületetkapunk.
'H-NMR; δ (TMS)=3,05 (CH2Pe); 5,1 és 5,2 (CH2- ‘ OCO) ppm.
MS (FAB)=542 (M+H)
El. példa (El) képletű vegyület előállítása í
ELI. példa (E2) képletű vegyület előállítása
500 mg L-azetidin-2-karbonsavat 4,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 4 ml etanolt és 1,96 g Z-Phe-OSu-t és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük. A kapott reak5 cióelegy pH-értékét kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2-re állítjuk be és többször EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a visszamaradó anyagot az E1.2. példa szerint tovább reagáltatjuk.
[0 E1.2. példa (El) képletű vegyület előállítása
Az E1.1. példa szerinti nyersterméket 1,68 g H-GlyOBzl-p-toIuoIszuIfonsav-sőval, 675 mg HOBt-vel. 1,03 g DCC-vel és 0,64 ml NEM-mel 15 ml metilén5 kloridban oldjuk és 4 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük. A karbamidot kiszűquk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot dietiléterből kristályosítjuk. így 1,8 gtripeptidet kapunk.
NMR; 2,3-2,5; 2,8-3,0; 3,3; 4,1; 4,4; 4,85; 5,1; 5,2; 0 5,5; 7,1-7,5 ppm.
MS (FAB)=530 (M+H)

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    5 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése karbobenziloxi-fenilalanil-csoport,
    Cyc jelentése (2), (8), (9), (12), (13) vagy (14) képletű csoport - ahol
    0 G jelentése hidrogénatom vagy 4-6 szénatomos elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport> valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a fragmenseiből, például kapcsolással felépítjük, adott esetben egy vagy több átmenetileg bevitt védőcsoportot lehasítunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt eset) ben fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
  2. 2. Az. 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R8 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket al; kalmazunk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet- a képletben A, Cyc, R4 és R8 jelentése a már megadott - vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU892809A 1988-06-03 1989-06-01 Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components HU204539B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818850A DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1988-06-03 Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51294A HUT51294A (en) 1990-04-28
HU204539B true HU204539B (en) 1992-01-28

Family

ID=6355744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892809A HU204539B (en) 1988-06-03 1989-06-01 Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5206343A (hu)
EP (1) EP0344682B1 (hu)
JP (1) JPH0242098A (hu)
KR (1) KR900000381A (hu)
AT (1) ATE97420T1 (hu)
AU (1) AU624142B2 (hu)
CA (1) CA1331498C (hu)
DE (2) DE3818850A1 (hu)
DK (1) DK270289A (hu)
ES (1) ES2061789T3 (hu)
FI (1) FI93646C (hu)
HU (1) HU204539B (hu)
IE (1) IE62846B1 (hu)
IL (1) IL90482A0 (hu)
NO (1) NO177677C (hu)
NZ (1) NZ229384A (hu)
PT (1) PT90740B (hu)
ZA (1) ZA894178B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH062347B2 (ja) * 1989-12-29 1994-01-12 東レ株式会社 繊維強化樹脂管状体およびその成形用プリプレグ
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6855510B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
EP1420786A2 (en) * 2001-08-23 2004-05-26 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Methods of inhibiting formation of vascular channels and proliferation using pyridinone derivatives
GB0206711D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Isis Innovation HIF Inhibitor
JP2007530522A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 アイシス・イノベーション・リミテッド アッセイ
GB0519605D0 (en) 2005-09-26 2005-11-02 Isis Innovation Assay
KR100600032B1 (ko) * 2006-02-15 2006-07-13 주식회사유라텍 박막형 디스플레이 패널의 산업용 롤러와 그 제조방법
GB201102659D0 (en) 2011-02-15 2011-03-30 Isis Innovation Assay
GB201113101D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Isis Innovation Assay

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56139455A (en) * 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
EP0106341B1 (en) * 1982-10-20 1989-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance p-23924, its production and use
US4833471A (en) * 1984-03-26 1989-05-23 Canon Kabushiki Kaisha Data processing apparatus
IT1176983B (it) * 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
EP0190852A3 (en) * 1985-01-31 1988-11-02 Ajinomoto Co., Inc. Dipeptide derivatives and antihypertensive drugs containing them
DE3544338A1 (de) * 1985-12-14 1987-06-19 Hoechst Ag Peptid-derivate mit inhibitorischer wirkung auf hydroxylierende enzyme, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica
DE3643012A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
IT1223565B (it) * 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica

Also Published As

Publication number Publication date
EP0344682B1 (de) 1993-11-18
ES2061789T3 (es) 1994-12-16
FI892688A (fi) 1989-12-04
PT90740B (pt) 1994-10-31
NZ229384A (en) 1991-12-23
AU3595289A (en) 1989-12-07
FI93646B (fi) 1995-01-31
IL90482A0 (en) 1990-01-18
IE891813L (en) 1989-12-03
DE3818850A1 (de) 1989-12-07
EP0344682A2 (de) 1989-12-06
NO177677C (no) 1995-11-01
IE62846B1 (en) 1995-03-08
US5206343A (en) 1993-04-27
EP0344682A3 (de) 1991-06-26
PT90740A (pt) 1989-12-29
JPH0242098A (ja) 1990-02-13
ZA894178B (en) 1990-02-28
DE58906191D1 (de) 1993-12-23
AU624142B2 (en) 1992-06-04
FI93646C (fi) 1995-05-10
DK270289D0 (da) 1989-06-02
DK270289A (da) 1989-12-04
ATE97420T1 (de) 1993-12-15
KR900000381A (ko) 1990-01-30
NO892265L (no) 1989-12-04
CA1331498C (en) 1994-08-16
FI892688A0 (fi) 1989-06-01
NO177677B (no) 1995-07-24
NO892265D0 (no) 1989-06-02
HUT51294A (en) 1990-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0575844B1 (en) Hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU204539B (en) Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components
HU203369B (en) Process for producing enzyme inhibiting dipeptidecarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ86396A3 (en) Derivatives of benzazepine-, benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid, process of their preparation and a medicament in which said compounds are comprised
WO1993002099A1 (en) Acylmercaptoalkanoyldipeptides, methods of preparation and their therapeutic use
JPH0437070B2 (hu)
US5610146A (en) 2,3-disubstituted isoxazolidines, a process for their preparation, agents containing them, and their use
US4970297A (en) Transglutaminase inhibitors
JPH11503728A (ja) システイン・プロテイナーゼ阻害剤として有用な新規な４−置換−３−ペプチジル−アゼチジン−２−オン誘導体
US4539312A (en) Use of diamino ketones as analgesic agents
US4594188A (en) Use of diamino ketones as analgesic agents
HU203771B (en) Process for producing renine-inhibiting dipeptide-carbamoyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU206371B (en) Process for producing renin-inhibiting depeptide derivatives
EP1864994B1 (en) Par-2 agonist
HU187808B (en) Process for the preparation of n-bracket-carboxy-alkyl-bracket-prolina containing tripeptides
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US4636560A (en) Amino thiol peptides
US4853463A (en) Amino acid derivatives
US4350628A (en) Preparation of dehydropeptides
US4261884A (en) Preparation of dehydropeptides
EP0038117A1 (en) Methods for preparing anti-hypertensive agents
JPH0925293A (ja) ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体
HU201962B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS6257639B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee