PT90740B

PT90740B - Processo para a preparacao de oligopeptideos com aminoacidos analogos de prolina ciclicos, e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90740B
Application number: PT90740A
Authority: PT
Inventors: Volkmar Gunzler-Pukall; Stephan Henke; Dietrich Brocks
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-06-03
Filing date: 1989-06-02
Publication date: 1994-10-31
Also published as: KR900000381A; ZA894178B; IL90482A0; FI93646C; DE58906191D1; FI892688A0; AU3595289A; HU204539B; CA1331498C; ATE97420T1; US5206343A; DE3818850A1; NO177677C; ES2061789T3; IE891813L; PT90740A; NZ229384A; EP0344682A2; AU624142B2; EP0344682B1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 740

REQUERENTE^- HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE OLIGOPEPTÍDEOS COM AMINOÁCIDOS ANÁLOGOS DE PROLINA CÍCLICOS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: g)_r Stephan Henke, Dr. Dietrich Brocks, Dr. Volkmar Giinzler-Pukall, Kari Ilkka Kivirikko e Raili Mirja Helena Myllylã

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 3 de Junho de 1988, sob o N° P 38 18 850.3.

INPI. MOD. 113 RF 1C732 (- f *7 ς/

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLCHAFT, alema, industrial e comercial, com sede em D—6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Stephan Henke, Dr. Dietrich Brocks, Dr. Volkmar GUnzler—Pu kall, residentes na Alemanha Ocidental e Kari Ilkka Kivirikko e Raili Mirja Helena Myl— lyla, residentes na Finlândia), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE OLIGOPEPTÍDEOS COM AMINOACIDOS ANALOGOS DE PROLINA,E

DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se a oligopeptídeos com aminoácidos cíclicos nao naturais, que sao inibidores efi cazes da prolilhidroxilase.

As isoxazolidinas dissubstituidas em posição 2, 3 e a sua utilização como inibidores da prolilhidroxilase já foram descritas no pedido de patente alema n^s 3 6^3 012.9·

A invenção resulta do problema de se descobri rem novos inibidores eficazes de prolilhidroxilase cujo radical prolina está substituido por aminoácidos cíclicos nao na—

turai s.

Este problema é solucionado pelos compostos de fórmula I

A - Cyc -D-CH-E-F-R (I)

R⁸

A representa a^) alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 8 átomos de carbono ou alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono, nos quais em cada caso 1, 2 ou 3 átomos de hidrogénio estão eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi, arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, ou em que em cada caso um átomo de hidrogénio esté eventualmente substituido por um radical da série, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alquilsul fonilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, aril—alquilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,

aril-alquilsulfinilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono e heteroari loxi com 3 a 9 átomos de carbono e heteroariloxi com 3 a 9 átomos de carbono, e ou 2 átomos de hidrogénio estão substituidos por ou 2 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, a^) cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono, em que os radicais definidos em a/ e a^) os grupos ari lo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono estão, em cada caso, eventualmente substituidos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, nitro, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono,

hidroxi alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, ciano i dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, e alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou a^) representa um radical de fórmula lia ou Ilb

R - N - CH - C l₂ l₃ II

R R-³ 0 (Ila)

R - N - CH — C-N-CH*2’ ¹ 3'

R R^J

R (Ilb)

RC lí o

R representa b·^) hidrogénio ou b ) ê definido como A em a_q) ou a ), c^) R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo,

3'- ,

R e R sao iguais ou diferentes e tepresentam hidroge nio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, que está eventualmente monossubstituido por amino, benziloxicarbonilatnino , hidroxi, carboxi, carbamoilo, guanidino, ureido, mercapto , metilmercapto, fenilo,

4—clorofenilo,

4—fluorfenilo,

4-nitrofenilo,

4-metoxifenilo,

4-hidroxifenilo, ftalimido,

4—imidazolilo,

3—indolilo ,

2- tienilo,

3— tienilo,

2— piridilo,

3— piridilo ou ciclohexilo ,

R e R^ e/ou R e R , em cada caso em conjunto» representam uma cadeia /—CH^—CH^—CH^-/» na qual um grupo CH pode estar substituido por oxigénio, ou 2 3 2 * 3 ’

R e R e/ou R e R , em cada caso em conjunto, repre sentam

H,

ou

_ 5 -

nas quais representa hidrogénio ou é definido como A em a/ ou representa imino, N—metilimino, oxi ou metileno,

7 representa carbonilo, C = NR , C = N—OR ou sulfini— lo, ou no caso de F representar uma ligaçao, também pode representar hidroximetileno,

R' representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a θ átomos de carbono,

F representa oxi, imino, N-metilimino ou uma ligaçao directa,

R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ci— cloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono ou heteroaril—alquilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte heteroarilo e 1 a 5 átomos de car bono na parte alquilo, estando em cada caso alquilo eventualmente substituido por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoílo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, e estando em cada caso arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, ciano, amino, nitro, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos

- 6 de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo e alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, e

3

R é definido como R^J em c^), assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Por arilo com 6 a 12 átomos de carbono entendem—se por exemplo fenilo, naftilo ou bifenililo. 0 mesmo ê válido para os radicais derivados daqueles, como por exemplo aroilo.

Alquilo e os radicais dele derivados, tais co mo alcoxi, podem possuir cadeia linear ou ramificada.

Halogéneo representa de preferencia flúor, cio ro ou bromo.

Um radical heteroarilo, no âmbito da presente invenção, ê o radical de um grupo heteroaromático monociclico ou biciclico com 3 a 9 átomos de carbono que contém no sistema de anel 1 ou 2 átomos de azoto, e/ou um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio. Para a expressão heteroaromático ver Garatt, Vollhardt, Aromatizitat, Estugarda 1973τ págs. 131—153- θ® exemplos de radicais heteroarilo apropriados sao os radicais de tiofeno, furano, benzo/b/tiofeno, benzofurano, pirrol, imidazol, pirazol, piridino, pirazino, pirimidino, pi ridazino, indol, quinolino, isoquinolino, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, isobenzofurano, indolizino, isoindol, inda zol, ftalazino, naftiridino, quinoxalino, quinazolino, cinoli no e furazano. Arilo, alquilo, heteroarilo e os radicais deri vados daqueles podem estar substituídos uma vez como se disse anteriormente ou, no caso de ser quimicamente possível, podem também estar substituídos várias vezes.

Os centros de quiralidade, se nada for indica do em contrario, podem apresentar—se na configuração R ou na configuração S. A invenção refere-se tanto aos compostos opti camente puros como também a misturas de estereoisómeros, tais como misturas de enantiómeros e misturas de diastereómeros.

Como sais interessam sobretudo sais alcalinos e alcalino—terrosos, sais com aminas fisiologicamente aceitáveis e sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, como por exem pio o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfórico,áci do maleico ou o ácido fumárico.

Sao preferidos os compostos de fórmula I nos quais A representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono even— tualmente substituido, alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alqui lo e eventualmente substituido* ou ê definido como indicado β

anteriormente em a^), aqueles em que R representa hidrogénio e aqueles em que Cyc representa

Além disso sao preferidos também compostos de fórmula I nos quais D representa imino, oxi ou metileno — e es pecialmente preferidos quando representa imino,

E representa carbonilo,

F representa oxi ou uma ligaçao directa e/ou

representa arilo eventualmente substituido com 6 a 12 áto mos de carbono ou representa aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, eventualmente substituido na parte alquilo e/ou eventualmente substituido na parte arilo, citando—se como substituintes da parte arilo especialmente halogéneos, pseudohalogéneos e grupos carboxi, e como sub stituintes da parte alquilo especialmente grupos carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alco xi e amino.

Sao especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais A representa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono substituido, citando—se como substituintes por exem pio aril—alquilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, e aril— —alquilsulfinilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou representa um radical de formula Ha como foi definido acima em a^).

A invenção referese também a um processo para a preparaçao dos compostos de fórmula I, o qual é caracteriza do pelo facto de se sintetisar o composto, de forma conhecida, a partir dos fragmentos, por exemplo pelo seu acoplamento, de eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio tem porariamente introduzidos, de eventualmente se transformarem as funções carboniio nos análogos em tia, e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos, de fórmula I, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Por fragmentos, no sentido anterior, entendem —se aminoácidos, segmentos contendo vários aminoácidos, derivados de aminoácidos, derivados de peptídeos com compostos pe ptídicos modificados e igualmente ácidos carboxílicos substituídos de várias naturezas, diversos álcoois e os seus deriva dos.

acoplamento pode ser realizado,por exemplo,

- 9 1

condensando—se um fragmento de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal, ou um derivado de ácido reactivo, com um correspondente segmento do outro parceiro da reacçao, o qual contêm por exemplo um grupo amino livre, podendo os grupos funcionais eventualmente existentes que nao tomam parte na reacçao estar eventualmente bloquados, com formaçao de um composto de amida, num dissolvente inerte. Os métodos que sao apropriados para a formaçao de um composto de amida estão descritos em Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol 15/2.

Realiza—se o processo vantajosamente da seguinte formai

a) condensando—se um composto de fórmula Illa com um composto de fórmula Illb ’ 4

A - X H - Cyc -D-CH-E-F-R (Illa) (Illb)

8 nos quais A, Cyc, D, E, F, R e R sao definidos como ante riormente e X representa um núcleofilicamente, como por mo, iodo, tosilo, triflato, um radical acilo, represent, do.

b) condensando—se um composto de fórmula IVb

A - Cyc - X H grupo dissociável eliminável exemplo hidroxilo, cloro, broou, no caso de A representar também um grupo éster activale fórmula IVa com um composto

-D-CH-E-F-R

(lV_a) (IVb)

8 ~ nos quais A, Cyc, E, F, R e R sao definidos como anteriormente, D representa imino, N—metilimino ou oxi e X representa um grupo dissociável eliminável em reacçao nucleó fila, como por exemplo hidroxilo, cloro, bromo, iodo, to si lo, triflato ou um grupo éster activado ou

c) condensando—se um composto de fórmula Va com um composto de fórmula Vb

Λ

CH - E - X *8

A - Cyc - D (Va) (Vb)

8 ~ nas quais A, Cyc, D, R e R sao definidos como anteriomen te} Eicorn excepção de hidroximetileno,ê definido como ante riormente} F representa oxi, imino ou N—metilimino e X re— presenta um grupo dissociavel eliminavel em reacçao nucle fila, como hidroxilo, cloro, bromo, iodo, tosilo, triflato ou um grupo éster activado.

o*

A reacçao de um ácido carboxílico de fórmula

111a, IVa ou Va, com o correspondente composto de fórmula IHb IVb ou Vb com grupos amino livres, ê realizada de preferência num dissolvente corrente na química dos peptídeos, ou também em misturas água/dissolvente, na presença de um agente de con densaçao apropriado, como por exemploί

12— diciclohexilcarbodiimida com adiçao de 1—hidroxibenzotria— zol (método DCC/HOBt literatura! Chem. Ber. 103 (Ι97θ)

788)

22— diciclohexilcarbodiimida com adiçao de 3^-bidroxi—4-oxo— — 3,4—dihidro—1,2,3—benzotriazina (método DCC/HOOBt} literatura! Chem. Ber. 103 (1970) 2034)

3^Q— diciclohexilcarbodiimida com adiçao de N—hidroxissuccini— mida (método DCC/HONSu} literatura! Z. Naturforsch. 21b (1966) 426)

-um anidrido de ácido alcanofosfónico, como o anidrido do ácido n—propilfosfónico (método PPA} literatura! Angew. Chemie. Int. Ed. 19 (1980 I33)

5^e— anidrido de ácido dialquilfosfínico, como o anidrido do ácido metiletilfosfínico (método ΜΕΡΑ} literatura! patente americana 4 426 325)

Como dissolventes apropriados utilizam—se nos processos de acordo com a invenção, por razoes de solubilida— de, predominantemente dissolventes polares como por exemplo dimetilacetamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tris(dimetilamida) de ácido fosfórido, N—metilpirrolidona, água ou misturas dos dissolventes mencionados com água. Este último caso tem aplicaçao, sobretudo, no processo MEPA^ mas também podem ser utilizados clorofórmio, cloreto de metileno ou acetato de etilo. A síntese pode ser realizada entre —10°C e cerca de 50°C, de preferência de —10°C até à temperatura am biente. Começa—se de preferência a uma temperatura próxima de 0°C e aquece-se mais tarde até à temperatura ambiente.

A condensação de um ácido carboxílico de fórmula IVa ou Va com um álcool de fórmula IVb ou Vb, para obten çao de um carboxilato, e realizada de preferencia segundo o método da diciclohexiicarbodiimida (DCC) — como está descrito em Angew. Chem. 90, 556 (1978) — num dissolvente inerte como dimetilformamida, mediante catálise de 4—dimetilaminopiridina, numa gama de temperaturas entre -20°C até +40°C, de preferência entre — 20°C e a temperatura ambiente.

Os métodos que sao adequados para a prepara** ** * ** çao de uma ligaçao peptidica modificada sao descritos em Jans sen Chimica Acta, vol 3, η^β 2 /Ϊ9857. Referem—se preferivelmente os seguintes métodos;

Síntese dos derivados com ligações peptídicas reduzidas por aminaÇao reductiva de aldeidos com ésteres de aminoácidos por meio de cianoborohidreto de sódio (ver Borch et al., J. Amer. Chem. Soc. 93 /Ϊ97172897» 91 /19097 3996) ou por N-alquilaçao de aminas ou de derivados de aminoácidos (ver Houben—Weil, Me thoden der Org. Chemie, vol ll/l)

d) fazendo—se reagir um composto de fórmula Via, VIb ou VIc com um composto de fórmula Illb

A'-CHO (Via)

R -N-CH-C-H l₂ L II

R R^J O (VIb)

R - N - CH- C-N- CH- C - H

II · ¹ 3 ^{1 1} 2

R R^J 0 R (VIc)

R12

Η - Cyc -D-CH-E-F-R

’.8 (Illb)

nas quais Cyc, D, E, F, R¹, R², R²’, R³, R³', R^ e R⁸ sao definidos como anteriormente e

A' representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono que está eventualmente substituido como foi definido para A em a^), ou representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ari lo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos co mo A em a^)i

e) fazendo—se reagir um composto de fórmula Vila com um composto de fórmula Vllb ,9 .4

A — Cyc — N

OR’ (Vila)

Hal - Mg - CH₂ -CH-E-F-R (Vllb)

8 ~ nas quais A, E, F, Cyc, R e R sao definidos como anterior mente, R^ representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo, e Hal representa cloro, bromo ou io do. Realiza—se a reacçao preferivelmente num eter, como éter dietílico, êter dibutílico, éter diisoamílico ou tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre —80°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva. Os grupos funcionais, se necessário, sao bloqueados temporariamente com grupos de bloqueio estáveis face aos reagentes organometá— li cos.

Os endotiopeptideos sao preparados vantajosamente por reacçao dos compostos de tipo geral I com o reagente de Lawesson /ϊ ,3—ditia—2,4—difosfoetano-2,4-dissulfureto de 2,4—bis(4-metoxifenilo)7 (ver Synthesis 1979, 94l).

Para a protecção temporária de outros grupos

Μ M funcionais sao apropriados grupos de bloqueio, como os que seo

utilizados habitualmente nas sínteses peptídicas e que estão descritos por exemplo em Kontakte Merck 3/79, págs. l4—22 e 1/80 págs. 23-35.

Os grupos de bloqueio uretano da função amino sao por exemplo Pyoc, Fmoc, Fcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Z—(NO^), Dobz, Moc, Mboc, Iboc, Adoc, Adpoc, Msc ou Piocj os preferi— ev ** dos sao Z ou Boc. A eliminação destes grupos de bloqueio de amino ê realizada com ácidos, bases ou por via redutiva.

Os grupos de bloqueio do grupo guanidino sao por exemplo NO , tosilo, Boc, Z, mesitileno—2—sulfonilo (Mts) &

etc. A dissociação pode ser realizada por via hidrolítica ou por via hidrogenolítica.

As funções laterais COOH sao protegidas na for ma de ésteres alquilicos, de^- preferencia os ésteres de metilo, etilo pu t—butilo, ou na forma de éster benzílico ou ésteres benzilicos modificados (p-NO^, p—cloro, p—bromo, etc). A eli— minaçao dos grupos de bloqueio e realizada por ssponificaçao alcalina ou ácida, ou por hidrogenaçao.

Os grupos de bloqueio de hidroxilo sao por exemplo t—butilo ou benzilo.

A ** **

As substancias, de acordo com a invenção, sao eficazes como inibidores da prolilhidroxilase. Por conseguinte exercem uma inibição selectiva da reacçao de hidroxilaçao específica de colagênio, no decurso da qual a prolina ligada à proteína é hidroxilada pelo enzima prolilhidroxilase. Quan— do se impede esta reacçao por meio de um inibidor forma—se uma molécula de colagênio subhidroxilada nao funcionai, que pode ser eliminada das células para o espaço extracelular apenas em pequenas quantidades. O colagênio subhidroxilado pode ainda nao ser incorporado na matriz de colagênio e ê desagregado muito facilmente por via proteolítica. Como consequência deste efeito reduz-se globalmente a quantidade do colagênio eli—

minado extracelularmente. Os inibidores da prolilhidroxilase sao pois instrumentos apropriados na terapia de doenças nas quais a eliminação do colagénio desempenha um papel importante no quadro clínico da doença· Pertencem a estas, entre outras fibroses dos pulmões, do fígado e da pele (escleroderma) assim como a esterosclerose.

Sabe—se ainda que os inibidores da produção de colagénio possuem propriedades antitumóricas. Pela redução da síntese do colagénio e da sua eliminação influenciam—se as va riaçoes decorrentes necessárias ao crescimento dos tumores (H. Dvorak, N. Engl., J. of Med. 3^5 (1986) 1650)» θ os inibido— res da formaçao da membrana basal sao apropriados para impedir o crescimento de diversos tumores (W. Klohs et al, J. N.

C. I. 75 (1985) 353)·

Também ê já conhecido que a inibição da prolilhidroxilase por inibidores conhecidos como <X,OQ-dipiridilo conduz a uma inibição da Cíq— biossíntese de macrofagos (W. MUller et al. , FEBS Lett. 90, 218 f (1978)). Deste modo nao se realiza a via clássica da activaçao complementar. Os inibi dores de prolilhidroxilase actuam pois também como imunossupressivos, por exemplo em doenças imunocomplexas.

Λ **

As substancias de acordo com a invenção podem pois ser utilizadas como fibrossupressivos, imunossupressivos, antiarteroscleróticos e na terapia de tumores.

A acçao inibitória pode ser determinada num teste de enzimas analogamente ao método de B. Peterkofsky e R. DiBlasio, Anal. Biochem. 66, 279—286 (1975)· Neste caso hidro xila-se enzimaticamente o colagénio subhidroxilado com prolil hidroxilase na presença de ioes ferro (II), çÇ-cetoglutarato e a scorbato.

Para a determinação de um tipo irreversível de inibidor, o enzima é pré-incubado com os inibidores duran15 -

te diversos períodos de tempo, na presença de ioes ferro (II), OL—cetoglutarato e ascorbato , e em seguida determina—se a acti vidade residual do enzima na presença do substrato peptídico. Para a determinaÇao da actividade podem ser utilizados tanto o método acima descrito segundo Peterkofsky e DiBlasio, como tam bém outros métodos que estão descritos em K. I. Kivirikko e R. Myllyla, Meth. Enzym 82, 245-304 (1982).

A acçao de inibição também pode ser determina da na cultura de células ou tecidos. Para isso podem ser utilizados fibroblastos ou outras células produtoras de colagê— nio, ou então calvários ou outros órgãos produtores de colagê nio. A acçao das substancias pode ser determinada através da redução do cociente hidroxiprolina/prolina por introdução de .

C-prolina.

A acçao antifibrótica pode ser determinada no modelo da fibrose do fígado induzida por tetracloreto de carbono, Para isso tratam—se ratazanas 2 vezes por semana com te tracloreto de carbono (lml/kg) dissolvido em azeite. A substância de ensaio ê administrada diariamente, eventualmente 2 vezes por dia, per os ou por via intraperitonea1 — dissolvida num dissolvente inócuo apropriado. A ocorrência da fibrose do fxgado e determinada histologicamentej a fracçao de colagenio no fígado é analisada por determinação da hidroxiprolina — co mo ê descrito em Kivirikko et al (Anal. Biochem. 19» 249f (1967))· A actividade da fibrinogênese pode ser verificada por determinação radioimunológica de fragmentos de colagênio e de peptídeos procolagênio no soro. Os compostos de acordo com a invenção sao eficazes neste modelo em concentrações de 1 a 100 mg/kg. Um outro modelo para a avaliaçao da acçao antifibróti— ca ê a bibrose dos pulmões induzida por bleomicina, como está descrito por Kelley et al, (J. Lab. Clin. Med. 96, 954 (1980)) Para a avaliaçao da acçao dos compostos de acordo com a inven çao sobre a granulaçao dos tecidos pode recorrer—se ao modelo do granuloma chumaço de algodao, como e descrito por Meier et al, Experientia 6, 459 (1950)·

composto de fórmula I como inibidor da prolilhidroxila se, bem como à sua utilizaÇao como medicamento em mamíferos e no homem, especialmente como fibrossupressivos, imunossupressivos* anti-arteroescleróticos e na terapia de tumores.

A invenção refere-se também a composiçoes far macêuticas que contem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e de uma substância veicular fisiologicamente aceitável, assim como a um processo para a preparaçao destas composiçoes, o qual ê caracterizado pelo facto de se misturar a substância activa conjuntamente com a substância veicular e eventualmente outras substâncias auxiliares ou aditivos, e se por a mistura numa forma apropriada para administraçao farmacêutica. A proporção da substância activa nestas composiçoes e em regra de 0,1 a 96%.

A aplicaçao pode ser realizada por via intra—nasal, bocal, intra—venosa, sub—cutânea ou por oral. A dosa gem da substância activa depende da espécie de mamífero, do seu peso corporal, idade e da via de aplicaçao.

As composiçoes farmacêuticas da presente invenção sao preparadas em processos de dissolução, mistura, granulaçao ou drageaçao, já conhecidos por si.

Para uma forma de aplicaçao oral os compostos activos sao misturados com os aditivos habituais para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou dilu entes inertes, e recorrendo—se a métodos correntes sao postos ** <*» em formas de administraçao farmacêutica apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, soluçoes aquosas, alcoóli cas ou oleosas, ou suspensões aquosas* alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes interessam por exemplo go ma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lacto se, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. No presente caso a composição pode ser realizada tanto na forma de

granulado seco como também de granulado húmido. Como substancias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para a aplicaÇao sub-cutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, eventualmente em combinação com substâncias auxiliares correntes para o efeito, tais como auxiliares de dissolução ou outros aditivos, sao postos na forma de solução, suspensão ou emulsão. Para isso podem utilizar—se por exemplo agua, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluçoes de açúcares, como por exemplo soluçoes de glucose ou manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.

Os exemplos que se seguem servem para uma ilus traçao da presente invenção, sem no entanto a limitarem aos me smo s.

Descrição das abreviaturas utilizadas:

AA	Análise de aminoácidos
Ac	Acetilo
Bo c	t.—Butoxicarbonilo
DC	Cromatografia de camada delgada
DCC	Diciclohexilcarbodiimida
DCH	Di ci clohexilureia
DMF	Dimetilformamida
DMSO	Sulfóxido de dimetilo
EE	Acetato de etilo
FAB	(Bombardeamento atómico rápido)
Fmo c	9-FluoreniImetiloxicarbonilo
HOBt	1—Hidroxibenzotriazol
HOSu	1—Hidroxi succinimida
HPhe	Homofenilalanina
i. V.	em Vácuo

M Pico molecular

MeOH Metanol

MS Espectro de massa

CHN Análise elementar

NEM N—Etilmorfolina tBu t.—Butilo

Pht Ftalila

P. f. Ponto de fusão

THF Tetrahidrofurano

Z Benziloxicarbonilo h Hora min Minuto

TA Temperatura ambiente

Ti c 1)2)3)4—Tetrahidroi soquinolino

Phg Fenilglicina

As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidosegru pos de bloqueio correspondem ao código de letras comum na qui mica dos peptídeos_t como está descrito por exemplo em Europ.

J. Biochem. 13θ» 9—37 (1984). No caso de nao ser expressamente indicado o contrário) trata-se sempre aqui de aminoácidos na configuração L.

Exemplo s

CO-Gly-OBzl

A.1.1. 1—t—butoxicarbonilpirazolidino—carboxilato de etilo (R)

53)5 g He Diazald em 75θ ml He éter t—bu— til—metílico sao arrefecidos atê 0°C e misturados com 16)5 g de potassa cáustica dissolvidos em 250 ml de etanol/água (9· ΐλ

Aquece—se atê à temperatura ambiente e agita—se durante 1 hora

à temperatura ambiente. Adicionam-se gota a gota 25,0 g (θ,25 M) de acrilato de etilo dissolvidos em 20 ml de éter t—butil— metílico, durante 1,5 b, adicionando—se depois no fim 40 ml de água. Para o restante tratamento adicionam—se 800 ml de éter dietílico, separa—se a fase orgânica, lava—se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se com sulfato de sódio. 0 resíduo ê dissolvido em 500 ml de dimetilformamida, é misturado com 55 ml de trietilamina, 100 mg de N,N—dimetilami nopiridina e 54 g (0,25 M) de pirocarbonato de di-t-butilo. Depois da cromatografia em sílica—gel obtêm-se 8 g de Δ^—1—t— —butoxicarbonilpirazolino—3—carboxilato de etilo. Dissolvem— —se 6 g do derivado de pirazolino em 100 ml de ácido acético e misturam-se com 7 g de pó de zinco e agita-se. A solução reactiva ê filtrada, depois de 2 horas, para remoção dos sóli dos, o filtrado é evaporado em vácuo em evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado através de sílica—gel. Obtêm—se

4,5 g de 1—t—butoxicarbonil—pirazolidino-3-carboxilato de eti lo.

¹H-NMR: (IMS) = 1,3; 1,5; 2,0-2,5; 3,4-3,7; 3,9; 4,25 ppm.

MS (FAB) = 245 (Μ + H)

A. 1. 2.

Bo c /S

Z - Phe - N )

COOEt

598 mg de Z—Phe—0H em 5 ml de diclorometano sao arrefecidos a 0°C e misturados com uma solução de 420 mg de DCC em 1 ml de diclorometano, agita—se durante 3θ min. a 0°C e depois 3θ min. à temperatura ambiente. Depois da remoção da ureia por filtra çao evapora—se â secura em vácuo e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel. Obtêm—se 6l0 mg do composto pretendido.

¹H-NMR: è (IMS) = 1,35 e 1,5 (^tBu), 4,2 (OCH ) ppm

MS (FAB) = 526 (Μ + H)

Α. 1. 3·

Boc

I

Ζ - Phe

CO-Gly-OBzl

6θθ mg do dipeptxdeo sao saponifica dos com soda cáustica 4N em dioxano/metanol por titulaçao contra timolftalina. Com áci do cloridrico IN leva—se em seguida a pH 2, extrai—se com EE, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de só dio e seca—se com sulfato de sódio.

resíduo (55θ mg) ê dissolvido em 3 ml de di clorometano conjuntamente com 3^3 mg de sal de H—Gly-OBzl de toluenossulfónico, arrefece—se a 0° e mistura—se com uma solu çao de 23O mg de DCC em dibrometano com adiçao simultânea de I50 ^xl de NEM. Agita—se por 15 min. a 0°C, depois mais 20 min. â temperatura ambiente e extrai—se o dissolvente em evapora— dor rotativo em vácuo. Por cromatografia em sílica—gel (acetato de etilo/áter de petróleo 2íl) separam—se os diastereóme ros. Obtem—se 150 mg do derivado de pirazolidina de configura çao R, assim como 130 mg do derivado de configuração S.

¹H-NMR.’ <£ (IMS) = 1,35 ((R)-^tBu), 1,5 ((S)-^tBu) ppm.

MS (FAB) = 645 (Μ + H)

A. 2.

Z- Phe

120 mg do derivado de pirazolidina de A.1.3· protegido com Boc, dissolvidos em 4 ml de solução etêrica 9N de cloreto de hidrogénio, sao agitados 45 min. â temperatura ambiente. Em seguida evaporam—se em vácuo num evaporado rotativo, toma—se novamente com êter dietilico e evapora—se em vácuo em evapora dor rotativo. Obtem—se 100 mg do composto pretendido na forma de cloridrato.

MS (FAB) = 545 (Μ + H)

B. 1.

CO-Gly-OBzl

B. 1. 1. Tiazolidino-2-carboxilato de etilo

22,6 g de cloridrato de mercaptoetilamina e

20,4 g de glioxilato de etilo sao aquecidos em banho—maria 45 min com 100 g de crivo molecular 3Á. Filtra—se para remoção dos sólidos, evapora—se o filtrado em vácuo, o resíduo ê por sua vez filtrado através de silica—gel e é cristalizado em cloreto de metileno/éter t—butil—metilico. Obtêm—se 27 g do derivado de tiazolidino.

B. 1. 2.

Z - Phe COOEt

1,9θ g de tiazolidino—2-carboxilato de etilo, 2,99 g de Z—Phe—OH e 1,35 g de HOBt sao dissolvidos num pouco de dimetilformamida, arrefece—se a 0°C e mistura—se sucessiva mente com 2,1 g de DCC e 1,28 ml de NEM. Agita—se i h a 0°C e mais 10 à temperatura ambiente. Depois da eliminação da ureia por filtraçao evapora—se em vácuo em evaporador rotativo, o resíduo é tomado em acetato de etilo e filtrado através de si lica—gel. Obtêm—se 4 g do composto pretendido na forma de um óleo que ê tratado imediatamente como se descreve em Β. 1. 3·

B. 1. 3.

Z-Phe-N ‘

COOH

SSSRSses

g do produto da reacçao de Β. 1. 2. sao dissolvidos em 20 ml de dioxano e 5 ml de água e saponificam—se por titulação com solução IN de hidróxido de sódio contra timolftaleina. Depois da reacçao completa, segundo um controle por cromatografia de camada delgada, acidifica—se com solução de hidrogenossulfato de potássio e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. A fase organica ê lavada com solução satura da de cloreto de sódio e ê seca com sulfato de sódio. Depois da evaporaçao em vácuo em evaporador rotativo obtêm-se 3,6 g do composto pretendido na forma de um óleo.

MS (FAB) = 415 (Μ + H)

Β. 1. 4.

3,4 g do produto da reacçao de Β.1.3., 2,7 g do sal de ácido toluenossulfónico de Η-Gly—OBzl e 1,1 g de HOBt sao dissolvidos em 8 ml de dimetilformamida, arrefece-se a 0°C e misturam-se com 1,7 g de DCC e 1,1 ml de NEM. Agita— —se lha 0°C e mais 10 h à temperatura ambiente. Filtra—se para remover a ureia, evapora-se em evaporador rotativo em vá cuo, toma—se o resíduo em acetato de etilo, lava—se com solu— çao de hidrogenossulfato de potássio, com solução de hidroge— nocarbonato de potássio e ainda com solução de cloreto de sódio, seca—se com sulfato de sódio e finalmente o dissolvente é eliminado po destilação em vácuo em evaporador rotativo, 0 produto bruto ê purificado por cromatografia em sílica-gel (éter dietílico). Obtêm—se 4 g do composto pretendido.

¹H-NMR: (TMS) = 2,8—3,2j 3,6-5,6) 7,0-7,6 ppm

MS (FAB) = 562 (Μ + H)

B. 2.

\ >0

CO—Gly—OBzl

Ζ- Phe

1,4 g do peptídeo de B. 1.4. sao dissolvidos em 5 ml de metanol e misturados com 0,35 ml de uma solução a 3θ% de peróxido de hidrogénio. Agita—se durante 20 h a temperatura ambiente, concentra—se em vácuo atê quase à secura e cromatografa-se o resíduo em sílica—gel (diclorometano/metanol: 25/2) Isolam-se 15θ mg (I) e 200 mg (ll) dos sulfóxidos na forma de dia st ereómero s.

I: ¹H-NMR: ώ (TMS) = 2,9-3,25 3,5» 3,855 4,15 4,35» 4,6i 5,0—5,25 5,455 7,1-7,5 ppm

MS (FAB) = 578 (Μ + H)

II: ¹H-NMR: <3 (TMS) = 2,8-3,25 7,1-7,4 ppm.

MS (FAB) = 578 (Μ + H)

C. 1.

Z - Phe - N 0

CO-Gly-OBzl

C.1.1. Morfolino—2—carboxilato de etilo

Síntese segundo Y. Kogami, K. Okawa, Pept. Chemistry 1985, 153-156.

C. 1. 2.

A~\

Z - Phe - N 0

COOMe

533 mg de morfolino-2—carboxilato de metilo e 1090 mg de Z-Phe-OH sao dissolvidos simultaneamente em 10 ml

de diclorometano, a solução é arrefecida a 0 C e é misturada com 76O mg de DCC e 0,45 ml de NEM. Agita—se durante 5 h a tem peratura ambiente. Filtra—se para remover a ureia e concentra -se o dissolvente em vácuo. 0 resíduo ê tomado em acetato de etilo e é purificado por cromatografia em sílica-gel (eter dietílico). Obtêm-se 600 mg do composto pretendido.

MS (FAB) = 427 (Μ + H) ¹H-NMR: (IMS) = 3,65 e 3,θ (OCH^) ppm.

C. 1. 3.

Z - Phe - N 0

CO—Gly—

Gly—OBzl

600 mg do produto da reacçao de C.1.2. sao sa ponificados nas condiçoes de Β.1.3· Obtêm—se 430 mg do ácido que, conjuntamente com 352 mg do sal de H—Gly—OBzl de ácido toluenossulfónico, sao dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida e 5 ml de diclorometano. Arrefece—se a 0°C e adicionam—se 215 mg de DCC e 0,13 ml de NEM. Aquece—se à temperatura ambiente e agita-se durante 2 h. Depois da remoção por filtraçao de DCH e concentração da solução em vacuo o residuo e purificado por cromatografia em sílica—gel (acetato de etilo/n—hexa no 12/1). Obtêm-se 400 mg do composto pretendido.

¹H-NMR: J (IMS) = 2,1; 3,0-3,25 3,4; 3,65; 4,9-5,2} 5,455

7,1-7,5 ppm.

MS (FAB) = 56O (Μ + H)

D. 1.

D. 1. 1.

CO—Gly—OBzl ζPhe - Ν lí

COOH mg de L-3,4—dihidroprolina sao dissolvidos em 0,24 ml de hidróxido de sodio IN e misturados com 175 mg de Z—Phe-OSu em 2 ml de etanol. Agita-se durante 2 h à temperatu ra ambiente com ajustamento contínuo do pH ao valor 9· Segui— damente ajusta—se ao pH 2 com solução aquosa de cloreto de hi drogénio e extrai—se com acetato de etilo. Por secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e concentração do dissolvente em vácuo obtêm—se o composto de título na forma de um produto bruto que ê utilizado directamente na reacçao segundo

D. 1. 2.

Z - Phe - N

CO-Gly-OBzl produto bruto de D. 1. 1. ê dissolvido em 5^1 de diclorometano conjuntamente com 15θ mg do sal de ácido p— —toiuenossulfónico de H—Gly-OBzl e 60 mg de HOBt, a solução é arrefecida a 0°C e ê misturada com 91 mg de DCC e 5ó ^il de NEM. Agita—se durante lha 0°C e 2 h à temperatura ambiente. Depois da remoção do DCH por filtraçao, o dissolvente ê elimi nado por concentração em vacuo e o resíduo e cromatografado em sílica—gel. Obtêm-se 40 mg do composto pretendido.

bl-NMR:J (TMS) = 3,05 (CH₂-Phe); 5,1 e 5,2 (CH-OCO) ppm.

MS (FAB) = 542 (Μ + H)

Ε. 1.

Z — Phe - N

CO-Gly-OBzl

Ε. 1. 1

Ζ - Phe - Ν

COOH

500 mg de ácido L—azetidino—2—carboxílico sao dissolvidos em 4,9 ml de hidróxido de sódio IN. Adicionam-se 4 ml de etanol e 1,96 g de Z— Phe-OSu e agita-se 2 h à tempera tura ambiente. Ajusta-se em seguida a pH 2 com solução de hi— drogenossulfato de potássio e zxtrai—se várias vezes com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de sódio o resíduo é submetido directamente á reacçao segundo E^1.2.

Ε. 1. 2.

Z - Phe - N

CO-Gly-OBzl produto bruto de Ε.1.1. ê dissolvido em 15 ml de diclorometano conjuntamente com 1,68 g do sal de ácido p-toluenossulfónico de H—Gly—OBzl, 675 mg de HOBt, 1,03 g de DCC e 0,64 ml de NEM, e ê agitado durante 4 horas à temperatu ra ambiente. A separaçao da ureia por filtraçao, a-concentração em vácuo e a cristalização do resíduo em éter dietílico produzem 1,8 g do tripeptídeo.

NMR: 2,3-2,5> 2,8-3,o; 3,3} 4,1} 4,4 } 4$5; 5,1; 5,2;

5,5} 7,1-7,5 ppm

MS (FAB): 530 (M+ H)

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ fórmula I

Processo para a preparaçao de um composto de i — Ε — Γ - K

A - Cyc -D-CH-E-F-R (I) na qual

A representa a/ alquilo com 1 a 8 átomos de carbonoj alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono} alcoxicarbonilo com 1 a 8 átomos de carbono ou alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbo no} nos quais em cada caso 1, 2 ou 3 átomos de hidrogénio estão eventualmente substituidos por 1, 2 ou 3 radi cais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, haiogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo com la 4 átomos de carbono no grupo alcoxi} arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril—alquilo com 6 a 12 átomos de car bono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, ou em que em cada caso um átomo de hidrogénio está eventualmente substituido por um radical da série cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alquilsulfoni lo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilsulfonilo com 6 a 12 áto mos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, aril—alquilsulfinilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono e heteroariloxi

28 com 3 a 9 átomos de carbono, e

1 ou 2 átomos de hidrogénio estão substituidos por 1 ou
2 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, a/ cicloalquilo com 3 a θ átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono, em que nos radicais definidos em ) e a_Q) os grupos ari lo com 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono estão, em cada caso, eventualmente substituidos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série.

carboxi, amino, nitro, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, ciano, dialquilamino com 1 a 4 átomos de car bono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo e al coxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alco xi , ou arepresenta um radical de fórmula lia ou Ub

R - N - CH · i₂ b

R R^J(Ha)

C II 0

R - N - CH - C - N - CH - C —

R' (Ub)

RII representa » ) hidrogénio ou b ) é definido como A em a.) ou a_p),

2 2 ’ c ) R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo, hi droR e R^J sao iguais ou diferentes e representam génio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de pre ferência alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, que está eventualmente monossubstituido por amino, benziloxicarbonilamino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, ureido, mercapto, metilmercapto, fenilo,

4—clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4—nitrofenilo, 4—meto xifenilo, 4—hidroxifenilo, ftalimido, 4—imidazolilo,
3—indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilp, 3-pi^_ ridilo ou ciclohexilo, c₂) R‘ e R^-5 e/ou R‘ em cada caso em conjunto rec₃> R‘ presentam uma cadeia /^CH -CH^—CH -7, na qual um gru po CH pode estar substituido por oxigénio, ou 2 „. _, e R , em cada caso em conjunto, re— *3 Q ' e R⁹ e/ou R presentam nas quais G representa hidrogénio ou ê defenido como A em a^) ou a₂) , representa imino, N-metilimino, oxi ou metileno, tf7 _ AT tf?

E representa carbonilo, C = NR , C = N—OR ou sulfinilo, ou no caso de F representar uma ligaçao, também pode re presentar hidroximetileno,

R' representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a θ átomos de carbono,

F representa oxi, imino, N—metilimino ou uma ligaçao di— recta,

R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloal quilo com 3 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 áto mos de carbono, aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbo no na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte al quilo, ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbono ou heteroarii— -alquilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte heteroari lo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, estando em cada caso alquilo eventualmente substituido por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série carboxi, amino, alquiiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, arilo com 6 a 12 átomos de carbono e aril—alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na par te alquilo, e estando em cada caso arilo com 6 a 12 áto mos de carbono ou heteroarilo com 3 a 9 átomos de carbo no eventualmente substituidos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série carboxi, ciano, amino, nitro, alquiiamino com 1 a 4 áto mos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono, halogéneo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo e ai coxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alco xi í e ô 3

R é definido como R⁵ em c^), assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveisj caracte rizado pelo facto de se sintetizar o composto de forma conhecida, a partir dos fragmentos, por exemplo pelo seu acoplamen to, eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos, eventualmente se transformarem as funções carbonilo nos análogos em tia, e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos, de formula I, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

- 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos A representar alquilo com 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituido, alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo eventualmente carbono, ou ser definido como

- 3^a substituido com 1 a 8 átomos de na reivindicação 1 em a^).

Processo de acordo com a reivindicação 1 e/ou com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de nos compos
8 ~ tos obtidos R representar hidrogénio.

- 4a Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 3) caracterizado pelo facto de nos compostos obti dos Cyc representar

- 5^a Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 4, caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos D representar imino, oxi ou metileno.

Processo de acordo dicaçoes 1 a 5, caracterizado pelo tidos E representar carbonilo.

- 7^a Processo de acordo • dicaçoes 1 a 6, caracterizado pelo com uma ou mais das reivin facto de nos compostos ob— com uma ou mais das reivin facto de nos compostos ob— tidos F representar oxi ou uma ligaçao directa.

- 8a Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 7, caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos R representar arilo eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono, ou aril-alquiio com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, eventualmente substituída na parte alquilo e/ou eventualmente na parte arilo.

- 9a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, eventualmente em combinação com substancias veiculares fisiologicamente aceitáveis e eventualmente com outras substancias auxiliares e aditivas, dando—se a composição uma forma apropriada para administraÇao.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 3 de Junho de 1988, sob o número p 38 18 850.3.

Lisboa, 2 de Junho de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL