ES2337397T3 - Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal. - Google Patents

Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal. Download PDF

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ES2337397T3 ES06787067T ES06787067T ES2337397T3 ES 2337397 T3 ES2337397 T3 ES 2337397T3 ES 06787067 T ES06787067 T ES 06787067T ES 06787067 T ES06787067 T ES 06787067T ES 2337397 T3 ES2337397 T3 ES 2337397T3
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Julia Brain
Yun Gao
Asimina T. Georges-Evangelinos
David Grayzel
Louis Grenier
Emmanuel Normant
Roger H. Pak
Vito Palombella
James R. Porter
Jeffrey K. Tong
James L. Wright
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Abstract

Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la que, independientemente para cada presencia: W es oxígeno o azufre; Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace; X- es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; R se selecciona para cada presencia, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R1 es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, o haluro; y R2 es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-; R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR2)p]-R16; o R3 junto con R4 representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a: **(Ver fórmula)** en la que R17 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) y -CH2O-heterociclilo; R6 y R7 son ambos hidrógeno; o R6 y R7 juntos forman un enlace; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16; R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16; R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; o R10 y R11, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R12 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16; R13 y R14 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R16, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O2)OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) y -P(O)(OR18)(OR19); p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R18, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R19 se selecciona independientemente para cada presencia entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R18 junto con R19 representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R20, R21, R22, R24 y R25 son, para cada presencia, independientemente, alquilo; R23 es alquilo, -CH2OH, -CHO, -COOR18 o -CH(OR18)2; R26 y R27, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla de ambas; en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.

Description

Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
Antecedentes de la invención
La proteína de choque térmico 90 ("Hsp90") es una proteína muy abundante que es esencial para la viabilidad celular y que exhibe funciones de acompañamiento dual. (J. Cell. Biol. (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sci,. (1999) 24:136-141). Juega un papel clave en la respuesta a la tensión celular por interacción con muchas proteínas después de que se haya alterado su conformación nativa por diversas tensiones ambientales, tales como choque de calor, asegurando un plegado adecuado de la proteína y evitando una agregación no específica (Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513). Además, resultados recientes sugieren que la Hsp90 puede jugar también un papel de tampón frente a los efectos de mutación presumiblemente corrigiendo el plegado inapropiado de proteínas mutantes. (Nature (1998) 396:336-342). Sin embargo, la Hsp90 tiene también un importante papel regulador en condiciones fisiológicas normales y es responsable de la estabilidad de conformación y la maduración de varias proteínas cliente específicas, de las que son conocidas aproximadamente 40. (Véase Expert. Opin. Biol Ther. (2002) 2:3-24). Actualmente se están explorando antagonistas de Hsp90 en un gran número de contextos biológicos de los que se puede obtener un efecto terapéutico para una afección o trastorno por inhibir uno o varios aspectos de la actividad de Hsp90. Aunque el foco principal ha estado en trastornos proliferantes, tales como cánceres, se está explorando el uso de antagonistas de Hsp90 para tratar otras afecciones.
La geldanamicina es una lactama macrocíclica que es un miembro de la familia de las ansamicinas que contienen benzoquinona de productos naturales. La potencia nanomolar de la geldanamicina y su selectividad aparente para destruir células tumorales, así como el mdescubrimiento de que su diana principal en células de mamíferos es la Hsp90, han estimulado el interés de su desarrollo como fármaco anticanceroso. Sin embargo, la solubilidad extremadamente baja de estas moléculas y la asociación de hepatotoxicidad con la administración de geldanamicina han conducido a dificultades en el desarrollo de un agente autorizable para aplicaciones terapéuticas. En particular, la geldanamicina tiene escasa solubilidad en agua, siendo difícil suministrarla en dosis terapéuticamente eficaces. Consecuentemente, hay necesidad de descubrir análogos más solubles de ansamicinas que contienen benzoquinona.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para tratar y modular trastornos asociados con una proliferación celular tal como cáncer.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula:
1
la que, independientemente para cada presencia: W es oxígeno o azufre; Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace; X^{-} es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; R, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R_{1} es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R_{8}, -OC(O)OR_{9}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OSO_{2}R_{12}, -OC(O)NHSO_{2}NR_{13}R_{14}, -NR_{13}R_{14}, o haluro; y R_{2} es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=O)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-; R_{3} y R_{4}, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{3} junto con R_{4} representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:
2
en la que R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR_{18}, -CO_{2}R_{18}, -N(R_{18})CO_{2}R_{19}, -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})SO_{2}R_{19}, -N(R_{18})C(O)N(R_{18})(R_{19}) y -CH_{2}O-heterociclilo; R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno; o R_{6} y R_{7} juntos forman un enlace; R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; R_{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16;} R_{10} y R_{11}, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{10} y R_{11} junto con nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R_{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o [(CR_{2})_{p}]-R_{16}; R_{13} y R_{14} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R_{16}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R_{18})COR_{19}, -N(R_{18})C(O)OR_{19}, -N(R_{18})SO_{2}(R_{19}), -CON(R_{18})(R_{19}), -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -SO_{2}N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})(R_{19}), -OC(O)OR_{18}, -COOR_{18}, -C(O)N(OH)(R_{18}), -OS(O)_{2}OR_{18}, -S(O_{2})OR_{18}, -OP(O)(OR_{18})(OR_{19}), -N(R_{18})P(O)(OR_{18})(OR_{19}) y -P(O)(OR_{18})(OR_{19}); p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R_{18}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R_{19} se selecciona, independientemente_{,} para cada presencia, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R_{18} junto con R_{19} representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{24} y R_{25} son, para cada presencia, independientemente, alquilo; R_{23} es alquilo, -CH_{2}OH, -CHO, -COOR_{18} o -CH(OR_{18})_{2}; R_{26} y R_{27}, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla da ambas, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno o varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.
En un aspecto, la invención se caracteriza por ser un procedimiento para tratar una afección anormal en un mamífero, estando la afección anormal asociada con una aberración en una ruta de transducción de señales mediada con una cKit quinasa. El procedimiento comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ansamicina de hidroquinona. La afección anormal es la presencia de uno o varios tumores del estroma gastrointestinal.
En otro aspecto, la invención se caracteriza por ser un procedimiento para tratar una afección en un mamífero, estando asociada la afección con una aberración en una ruta de transducción de señales mediada por PDGFR\alpha, procedimiento que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ansamicina de hidroquinona.
En otro aspecto, la invención se caracteriza por ser un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferante, procedimiento que comprende la etapa de administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ansamicina de hidroquinona, estando asociado el trastorno hiperproliferante con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por una proteína mutante; o por una proteína mutante de ganancia de función, por ejemplo, EGFR, VEGFR, Flt-3, Her-2 o b-Raf. El trastorno es la presencia de como mínimo un tumor de estroma gastrointestinal.
Los aspectos de la invención pueden incluir uno o varios de los rasgos siguientes: el mamífero puede ser un ser humano, el modo de administración puede ser administración por inhalación, oral, intravenosa, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal, tópica, intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea y bucal.
En particular, el compuesto de ansamicina de hidroquinona puede ser 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidroxigeldanamicina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, tal como la sal hidrocloruro de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Se entiende que las definiciones de los términos usados aquí incorporan el presente estado de las definiciones de la técnica reconocidas para cada término en los campos químico y farmacéutico. Cuando es apropiado, se ejemplifican. Las definiciones se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de la memoria, a no ser que se limiten en casos específicos, bien individualmemente o como parte de un grupo mayor.
Cuando no se indica específicamente la estereoquímica, todos los estereoisómeros de los compuestos inventivos están incluidos en el alcance de la invención, tanto como compuestos puros como mezclas de los mismos. A no ser que se indique lo contrario, la presente invención abarca enantiómeros individuales, diastereómeros, isómeros geométricos y combinaciones y mezclas de los mismos. La presente invención abarca también en su alcance las formas cristalinas polimórficas y los solvatos.
Tal como se usa aquí, el término "ansamicina de benzoquinona" se refiere a un compuesto que comprende una lactama macrocíclica, que además comprende sólo una lactama en el anillo y un resto de benzoquinona en el anillo de la lactama, teniendo el resto de la benzoquinona al menos un sustituyente de nitrógeno, siendo el como mínimo único sustituyente de nitrógeno parte del mencionado como mínimo único resto de amida en el anillo de lactama. Entre los ejemplos específicos de ansamicinas de benzoquinona naturales están incluidas, no limitativamente, geldanamicina y herbimicina. El término "análogo de geldanamicina" se refiere a una ansamicina de benzoquinona que se puede derivar de geldanamicina mediante, por ejemplo, manipulación química, por ejemplo, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG) o 17-(2-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG). Tal como se usa aquí, el término "ansamicina de hidroquinona" se refiere a una ansamicina de hidroquinona en la que el resto de benzoquinona ha sido reducido (una reducción de dos electrones) al correspondiente resto de hidroquinona. Un ejemplo de una reducción de este tipo en un sistema simplificado es la reducción de dos electrones de benzoquinona a hidroquinona.
Tal como se usa aquí, el término "aislado" significa que el compuesto no está en una célula u organismo y que el compuesto está separado de algunos o todos los componentes que típicamente lo acompañan en la naturaleza.
Tal como se usa aquí, el término "puro" significa que la muestra aislada contiene como mínimo 60% en peso del compuesto. Preferiblemente, la muestra aislada contiene como mínimo 70% en peso del compuesto. Más preferiblemente, la muestra aislada contiene como mínimo 80% en peso del compuesto. Aún más preferiblemente, la muestra aislada contiene como mínimo 90% en peso del compuesto. Muy preferiblemente, la muestra aislada contiene como mínimo 95% en peso del compuesto. La pureza de una muestra aislada de un compuesto puede estimarse por varios procedimientos o una combinación de ellos, por ejemplo, cromatografía de capa fina, preparativa o rápida, espectrometría de masas, HPLC, análisis por RMN y similares.
El término "heteroátomo" se emplea en la técnica y se refiere a un átomo de cualquier elemento que no es carbono o hidrógeno. Entre los ejemplos ilustrativos de heteroátomos figuran boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.
El término "alquilo" se emplea en la técnica e incluye grupos alifáticos saturados, incluidos grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene aproximadamente 30 átomos de carbono o menos en su esqueleto (por ejemplo, C_{1-30} para cadena lineal, C_{3-30} para cadena ramificada) y, alternativamente, aproximadamente 20 o menos. Análogamente, los cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura anular y, alternativamente, aproximadamente 5, 6 ó 7 carbonos en su estructura anular.
A no ser que se especifique de otra forma el número de carbonos, "alquilo inferior" es refiere a un grupo alquilo, según lo definido antes, pero que tiene de uno a aproximadamente 10 carbonos, alternativamente, de uno a aproximadamente 6 carbonos en la estructura de su esqueleto. Análogamente, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares.
El término "arilalquilo" se emplea en la técnica y se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se emplean en la técnica y se refieren a análogos de grupos alifáticos insaturados en cuanto a la longitud y posible sustitución a los alquilos descritos antes, pero contienen como mínimo un doble o triple enlace respectivamente.
El término "arilo" se emplea en la técnica y se refiere a grupos aromáticos de anillo único de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares. Esos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo pueden denominarse también "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o varias posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos antes, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquenilo, cicloaloquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF_{3}, -CN o similares. El término "arilo" incluye también sistemas de anillos policíclicos que tienen uno o varios anillos cíclicos, en los que 2 o más carbonos son comunes a 2 anillos adyacentes (los anillos son "anillos condensados") siendo aromático al menos uno de los anillos, por ejemplo, pudiendo ser los otros anillos cíclicos, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
Los términos "heterociclilo", "heteroarilo" o "grupo heterocíclico" son empleados en la técnica y se refieren a estructuras anulares de 3 a aproximadamente 10 miembros, alternativamente de 3 a aproximadamente 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen de 1 a 4 heteroátomos. Los heterociclos pueden ser también policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, santeno, fenoxanteno, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolzilina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, qunolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenanarsazina, fenotiazina, furazán, fenoxazina, pirrolidina, oxolán, tiolán, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o varias posiciones con sustituyentes tales como los descritos antes, por ejemplo, halógeno, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaloquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF_{3}, -CN o similares.
El término "mutado" generalmente significa que la actividad de una proteína es inferior o superior a la de la proteína de tipo natural. "Mutado" puede significar también que la proteína ha cambiado de manera que ya no interacciona con un elemento natural de unión.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo químico tal como alquilo, cicloalquilo, arilo y similares, en el que uno o varios hidrógenos pueden estar reemplazados con un sustituyente de los descritos aquí antes, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF_{3}, -CN o similar.
Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se emplean en la técnica y se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adjuntos, esto es, los anillos son "anillos condensados". Los anillos que están unidos mediante átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos antes, por ejemplo, halógeno, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF_{3}, -CN o similar.
El término "carbociclo" se emplea en la técnica y se refiere a un anillo aromático o no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono.
El término "nitro" se emplea en la técnica y se refiere a -NO_{2}; el término "halógeno" se emplea en la técnica y se refiere a -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" se emplea en la técnica y se refiere a -SH; el término "hidroxi" significa -OH, y el término "sulfonilo" se emplea en la técnica y se refiere a -SO_{2}. "Haluro" designa el correspondiente anión de los halógenos y "pseudohaluro" tiene la definición dada al 506 de Advanced Inorganic Chemistry, por Cotton y Wilkinson.
Los términos "amina" y "amino" se refieren ambos a aminas no sustituidas y sustituidas, por ejemplo, un resto representado por las fórmulas generales
3
en las que R50, R51 y R52, cada uno independientemente, representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R61; o R50 y R51 junto con átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, en la estructura anular; R 61 representa un arilo, un cicloalquilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero del intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, R50 y R51 (y opcionalmente R52) representan, cada uno independientemente, un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH_{2})_{m}-R61. Así, el término "alquilamina" incluye un grupo amino, definido antes, que tiene unido a él un alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, como mínimo uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.
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El término "acilamino" se emplea en la técnica y se refiere a un resto que se puede representar por la fórmula general
4
en la que R50 es lo definido antes y R54 representa un hidrógeno, un alquenilo o -(CH_{2})_{m}-R61,siendo m y R61 lo definido antes.
El término "amido" se emplea en la técnica como un carbonilo aminosustituido e incluye un resto que se puede representar por la fórmula general:
5
en la que R50 y R51vson lo definido antes. Ciertas realizaciones de la amida en la presente invención no incluirán imidas, que pueden ser inestables.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, según lo definido antes, que tiene unido a él un radical de azufre. En ciertas realizaciones, el resto "alquiltio" está representado por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo y -S-(CH_{2})_{m}-R61, siendo m y R61 lo definido antes. Entre los grupos alquiltio representativos están incluidos metiltio, etiltio y similares.
El término "carboxilo" se emplea en la técnica e incluye restos que se pueden representar por las fórmulas generales:
6
en las que X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R61, siendo m y R61 lo definido antes. Cuando X50 es un oxígeno y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un éster. Cuando X50 es un oxígeno y R55 es lo definido antes, el resto se denomina aquí un grupo carboxilo y, en particular, cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X50 es un oxígeno y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato", En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Cuando X50 es un azufre y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Cuando X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico". Cuando X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato". Por otra parte, cuando X50 es un enlace y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X50 es un enlace y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".
El término "carbamoílo" se refiere a -O(C=O)NRR', siendo R y R', independientemente, H, grupos alifáticos, grupos arilo o grupos heteroarilo.
El término "oxo" se refiere a un oxígeno de carbonilo (=O).
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se emplean en la técnica y se refieren a un grupo alquilo, según lo definido antes, que tiene un radical oxígeno unido a él. Entre los grupos alcoxilo representativos están incluidos metoxi, etoxi, propiloxi, t-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. Consecuentemente, el sustituyente de un alquilo que convierte el alquilo en éter es o asemeja un alcoxilo, tal como puede esr representado por uno entre -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH_{2})_{m}-R61, siendo m y R61 lo descrito antes.
El término "sulfonato" se emplea en la técnica y se refiere a un resto que puede ser representado por la fórmula general:
7
en la que R57 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
El término "sulfato" se emplea en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:
8
en la que R57 es lo definido antes.
El término "sulfonamido" se emplea en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:
9
en la que R50 y R56 son lo definido antes.
El término "sulfamoílo" se emplea en la técnica y se refiere a un resto que puede ser representado por la fórmula general:
10
en la que R50 y R51 son lo definido antes.
El término "sulfonilo" se emplea en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:
11
en la que R58 es uno de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
El término "sulfóxido" se emplea en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:
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12 
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en la que R58 es lo definido aquí antes.
Se pueden hacer sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, imidoalquinilos, tiolalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alqunilos carbonilsustituidos.
La definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n y similares, cuando acaece más de una vez en cualquier estructura, se considera como independiente de su definición en otro lugar de la misma estructura.
Ciertos compuestos considerados aquí pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares, que pueden ser ópticamente activas. La presente invención contempla todos esos compuestos, incluidos isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros-D, isómeros-L, sus mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención incluye todos esos isómeros así como sus mezclas.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto, puede prepararse por síntesis asimétrica o por derivación con un auxiliar quiral, de manera que se separa la mezcla diastereómera resultante y se escinde el grupo auxiliar quiral, para que resulten los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido tal como carboxilo, se forman sales diastereómeras con un ácido o base ópticamente activo apropiado, a lo que sigue la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o cromatografía, procedimientos bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Ha de entenderse que "sustitución" o "sustitución con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da por resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente una transformación tal como transposición, ciclación, eliminación u otra reacción.
Se contempla también que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En sentido amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes de compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos. Entre los sustituyentes ilustrativos figuran, por ejemplo, los descritos aquí antes. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o varios, e iguales o diferentes, para compuestos orgánicos apropiados. A los fines de la presente invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquier sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
La frase "grupo protector", tal como se usa aquí, significa sustituyentes temporales que protegen un grupo potencialmente reactivo frente a transformaciones químicas no deseadas. Entre los ejemplos de tales grupos protectores están incluidos ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de sililo de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. Se ha revisado el campo de la química de los grupos protectores (Greene, T.W., Wutts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Wiley, New York, 1991).
A los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67ª. Edición, 1986-87, cubierta interior.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" se refiere a una sal de uno o varios componentes. Entre las sales farmaceúticamente aceptables de los compuestos figuran sales de adición que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido carbónico o similares. Cuando los compuestos presentan uno o varios restos ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar por tratamiento de una solución del compuesto con una solución de una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de tetraalquilamonio, carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, amoniaco, alquilaminas o similares.
El término "ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a ácidos inorgánicos u orgánicos que no presentan toxicidad sustancial. Entre los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables están incluidos, no limitativamente, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fenilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido carbónico y similares.
El término "cosal" o "cocristal" es refiere a composiciones en las que la forma reducida de la sal de la ansamicina está presente con al menos otra sal, tal como una sal de un aminoácido.
El término "sujeto", tal como se usa aquí, se refiere a un animal, típicamente un mamífero o un ser humano, que será o ha sido objeto de tratamiento, observación y/o experimentación. Cuando el término se usa junto con administración de un compuesto o fármaco, el sujeto ha sido objeto de tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.
Los términos "coadministración" y "coadministrar" se refieren a la administración concurrente (administración de 2 o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) y a la administración a tiempo variable (administración de uno o varios agentes terapéuticos en un tiempo diferente al de administración del agente o los agentes terapéuticos adicional(es)), siempre que los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente en cierta cuantía al mismo tiempo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un cultivo de células, un sistema tisular, un animal o un ser humano, que está buscando un investigador, veterinario, clínico o médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno que se está tratando.
El término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, en particular cosales tales como la sal de ansamicina reducida (por ejemplo, sulfato) con una sal de un aminoácido (por ejemplo, licina).
El término "trastorno mediado por Hsp90" o "trastorno mediado por células que expresan Hsp90" se refiere a afecciones patológicas y de enfermedad en las que Hsp90 desempeña un papel. Tales papeles pueden estar directamente relacionados con la afección patológica o indirectamente relacionados con la afección. La característica común de esta clase de afecciones es que la afección se puede mejorar inhibiendo la actividad, la función o la asociación con otras proteínas de Hsp90.
El término "cKit quinasa" se refiera a una tirosinaquinasa de proteína receptora de membrana que preferiblemente se activa después de unirse el factor de unión de célula madre (SCF) a su dominio extracelular (Yarden y otros, 1987; Qiu y otros, 1988). La tirosinaquinasa receptora cKit contiene 5 motivos de tipo inmunoglobulina en el dominio extracelular y un dominio citoplásmico de quinasa "rompedora". La secuencia de aminoácidos de longitud entera de una cKit quinasa preferiblemente es como la presentada por Yarden y otros, 1987, EMBO J. 11:3341-3351; y Qiu y otros, 1988, EMBO J7: 1003-1011, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad, incluidos los dibujos. Las versiones mutantes de la cKit quinasa son abarcadas por el término "cKit quinasa" e incluyen las que se clasifican en dos clases: (1) las que tienen una única sustitución de aminoácido, por ejemplo en el codón 816 de la cKit quinasa humana o su posición equivalente en otras especies (Ma y otros, 1999, J. Invest. Dermatol. 112: 165-170), y (2) las que tienen mutaciones que implican la hélice z de yuxtamembrana putativa de la proteína (Ma y otros, 1999, J. Biol. Chem. 274: 13399-13402). Ambas publicaciones se incorporan aquí en su totalidad por referencia, incluidos los
dibujos.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio que se usa para preparar una forma farmacéutica deseada de un compuesto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o varios disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos; coadyuvantes de dispersión o suspensión; agentes tensioactivos; agentes isotónicos; agentes espesativos o emulsivos; conservantes; aglutinantes sóldos; lubricantes y similares. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª edición, E. W. Martin (Mack Publisihig Co., Easton, Pa, 1975) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª edición, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000) presentan diverss vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para su preparación.
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Compuestos
Entre los ejemplos de ansamicinas de hidroquinona figura un compuesto de fórmula I:
13
o su base libre
en la que, independientemente para cada presencia:
W es oxígeno o azufre;
Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace;
X^{-} es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable;
R se selecciona para cada presencia, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{1} es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R_{8}, -OC(O)OR_{9}, -OC(O)NR_{10}R_{11,} -OSO_{2}R_{12}, -OC(O)NHSO_{2}NR_{13}R_{14}, -NR_{13}R_{14}, o haluro; y R_{2} es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-;
R_{3} y R_{4} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{3} junto con R_{4} representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:
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en la que
R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR_{18}, -CO_{2}R_{18}, -N(R_{18})CO_{2}R_{19}, -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})SO_{2}R_{19}, -N(R_{18})C(O)N(R_{18})(R_{19}), y -CH_{2}O-heterociclilo;
R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno; o R_{6} y R_{7} juntos forman un enlace;
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{10} y R_{11} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{10} y R_{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{13} y R_{14} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{16}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R_{18})COR_{19}, -N(R_{18})C(O)OR_{19}, -N(R_{18})SO_{2}(R_{19}), -CON(R_{18})(R_{19}), -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -SO_{2}N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})(R_{19}), -OC(O)OR_{18}, -COOR_{18}, -C(O)N(OH)(R_{18}), -OS(O)_{2}OR_{18}, -S(O_{2})OR_{18}, -OP(O)(OR_{18})(OR_{19}), -N(R_{18})P(O)(OR_{18})(OR_{19}) y -P(O)(OR_{18})(OR_{19});
p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R_{18}, para cada presencia se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{19} se selecciona independientemente para cada presencia entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R_{18} junto con R_{19} representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{24} y R_{25} son, para cada presencia son, independientemente, alquilo;
R_{23} es alquilo, -CH_{2}OH, -CHO, -COOR_{18} o -CH(OR_{18})_{2};
R_{26} y R_{27}, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
con tal que, cuando R_{1} es hidroxilo, R_{2} es hidrógeno, R_{6} y R_{7} forman juntos un enlace doble, R_{20} es metilo, R_{21} es metilo, R_{22} es metilo, R_{23} es metilo, R_{24} es metilo, R_{25} es metilo, R_{26} es hidrógeno, R_{27} es hidrógeno, Q es un enlace y W es oxígeno; R_{3} y R_{4} no sean ambos hidrógeno ni cuando juntos representen una azetidina no sustituida; y
la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla da ambas.
Entre otros ejemplos figuran compuestos con la estereoquímica absoluta representada en la fórmula 3:
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en la que X^{-} se selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, H_{2}PO _{4}^{-}, HSO_{4}^{-}, metilsulfonato, bencenosulfonato, p-tolenosulfonato, trifluorometilsulfonato y 10-canfosulfonato, naftalen-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, sal del ácido ciclámico, sal del ácido tiociánico, naftalen-2-sulfonato y oxalato.
En ciertas realizaciones, la presente invención concierne al compuesto antes mencionado y las definiciones pertinentes, siendo X^{-} cloruro.
En ciertas realizaciones, la presente invención concierne al compuesto antes mencionado y las definiciones pertinentes, siendo X^{-} bromuro.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 4:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que, independientemente para cada presencia,
W es oxígeno o azufre
Z es oxígeno o azufre,
Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace,
n es igual a 0, 1 o 2,
m es igual a 0, 1 o 2,
X e Y son independientemente C(R_{30})_{2}, seleccionándose R_{30} para cada presencia independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o -[(CR)_{2})_{p}]-R_{16};
R se selecciona independientemente, para cada presencia, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{1} es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R_{8}, -OC(O)OR_{8}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OSO_{2}R_{12}, -OC(O)NHSO_{2}NR_{13}R_{14}, -NR_{13}R_{14}, o haluro; y R_{2} es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-;
cada R_{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalaquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{10};
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R_{4} es selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 4a:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR_{18}, -CO_{2}R_{18}, -N(R_{18})CO_{2}R_{19}, -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})SO_{ 2}R_{19}, -N(R_{18})C(O)N(R_{18})(R_{19}) y -CH_{2}O-heterociclilo;
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno; o R_{5} y R_{6} juntos forman un enlace;
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{10} y R_{11} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{10} y R_{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{13} y R_{14} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{16}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R_{18})COR_{19}, -N(R_{18})C(O)OR_{19}, -N(R_{18})SO_{2}(R_{19}), -CON(R_{18})(R_{19}), -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -SO_{2}N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})(R_{19}), -OC(O)OR_{18}), -COOR_{18}, -C(O)N(OH)(R_{18}), -OS(O)_{2}OR_{18}, -S(O_{2})OR_{18}, -OP(O)(OR_{18})(OR_{19}), -N(R_{18})P(O)(OR_{18})(OR_{19}) y -P(O)(OR_{18})(OR_{19});
p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R_{18}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{19} se selecciona independientemente_{,} para cada presencia, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R_{18} junto con R_{19} representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{24} y R_{25} son, para cada presencia, independientemente, alquilo;
R_{23} es alquilo, -CH_{2}OH, -CHO, -COOR_{18} o -CH(OR_{18})_{2};
R_{26} y R_{27}, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y
la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambos y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla da ambas.
\newpage
Los Ejemplos específicos incluyen los compuestos que se indican seguidamente:
18
Las realizaciones descritas en lo anterior y en las secciones siguientes abarcan análogos de hidroquinona de la familia geldamicina de moléculas. Además de las formas reducidas de 17-AAG (17-alilamino-18,21-dihidro-17-demetoxigeldanamicina), otros compuestos preferidos considerados aquí se refieren a la familia de 18,21-dihidrogeldanamicina, en la que están incluidos, no limitativamente, análogos 18,21-dihidro de 17-amino-4,5-dehidro-17-demetoxi-geldanamicina; 17-metilamino-4,5-dihidro-17-demetoxi-geldanamicina; 17-ciclopropilamino-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2'-hidroxietil-amino)-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2-metoxietilamin)-4,5-dihidro-17-demetoxi-geldanamicina; 17-(2'-fluoroetilamino)-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(S)-(+)-2-hidroxipropilamino-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-azetidin-1-il-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicina; 17-azetidin-1-il -4,5-dihidro-11-alfa-fluoro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2'-cianoetilamino)-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2'-fluoroetilamino)-17-demetoxigeldanamicina; 17-amino-22-(2'-metoxifenacil)-17-demetoxi-geldanamicina; 17-amino-22-(3'-metoxifenacil)-17-demetoxigeldanamicina; 17-amino-22-(4'-clorofenacil)-17-demetoxigeldanamicina; 17-amino-22-(3',4'-diclorofenacil)-17-demetoxi-geldanamicina; 17-amino-22-(4'-amino-3'-yodofenacil)-17-demetoxigeldeanamicina; 17-amino-22-(4'-azido-3-yodofenacil)-17-demetoxigeldanamicina; 17-amino-11-alfa-fluoro-17-demetoxigeldanamicina; 17-alilamino-11-alfa-fluoro-17-demetoxi-geldanamicina; 17-propargilamino-1-alfa fluoro-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2'-fluoroetil-amino)-11-alfa-fluoro-17-demetoxigeldanamicina; 17-azetidin-1-il-11-(4'-azidofenil)sulfamil-carbonil-17-demetoxigeldanamicina; 17-(2'-fluoroetilamino)-11-ceto-17-demetoxgeldanamicina; 17-azetidin-1-il-11-ceto-17-demetoxigeldanamicina y 17-(3'-hidroxiazetin-1-il)-11--ceto-17-demetoxigeldanamicina.
Las composiciones consideradas aquí existen como sales de la ansamicina reducida, por ejemplo, sales de HCl o H_{2}SO_{4}. En otra realización, los compuestos estan cocristalizados con otra sal tal como de un aminoácido, por ejemplo glicina. En general, en estas realizaciones, la relación de aminoácido a ansamicina puede variar, pero preferiblemente es de 2:1 a 1:2 de aminoácido:ansamicina.
Procedimientos de preparación
Para generar los compuestos dados a conocer en esta memoria se pueden adaptar diversas metodologías. En general, las etapas implican: (1) convertir la ansamicina en un análogo de 17-demetoxi-17-amino (por ejemplo, 17-AAG), (2) reducir la benzoquinona a ansamicina para que resulte una hidroquinona y (3) tratar la mencionada hidroquinona con un ácido de Bronsted. Además, se pueden encontrar metodologías en el documento WO 2005/063714.
Se puede obtener una molécula macrocíclica que contiene benzoquinona mediante fermentación de una cepa que produce el compuesto (por ejemplo, véase documento WO 03/072794 y patente U.S. nº. 3.595.955). Alternativamente, se pueden usar metodologías de síntesis o semisíntesis para producir la ansamicina (véase patente U.S. nº. 5.387.584 y documento WO 00/03737). Además hay suministradores comerciales de materiales de fermentación aislados tales como geldanamicina; por tanto, se puede disponer fácilmente de tales materiales.
En realizaciones preferentes se usa metodología de síntesis para crear análogos de un producto natural aislado de un organismo usando procedimientos conocidos. Por ejemplo, se aisla geldanamicina de un cultivo de fermentación de un microorganismo apropiado y se puede derivatizar usando una variedad de reacciones de funcionalización conocidas en la técnica. Entre los ejemplos representativos figuran reacciones de acoplamiento catalizadas con un metal, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleófilos, reacciones con electrófilos, reacciones pericíclicas, instalación de grupos protectores, eliminación de grupos protectores, y similares. Muchos procedimientos son conocidos en la técnica para generar análogos de las varias ansamicinas de benzoquinona (por ejemplo, véanse las patentes U.S. n^{os}. 4.261.989, 5.387.584 y 5.932.566, y J. Med. Chem. 1995, 3806-3812, incorporados aquí por referencia) Estos análogos se reducen fácilmente usando procedimientos descritos más adelante, obteniéndose los derivados 18,21-dihidro descritos aquí.
Una vez que se ha obtenido el material de partida, se reduce la benzoquinona para formar una hidroquinona y luego se hace reaccionar con un ácido, por ejemplo, HCl, para generar una C-17 ansamicina de hidroquinona amónica en forma de una sal estable al aire. En una realización alternativa, la base libre de hidroquinona se hace reaccionar con un haluro de ácido de un aminoácido en vez de un ácido de Bronsted para generar derivados cosal de C-17-ansamicina de hidroquinona amónica estable al aire. Este procedimiento se ejemplifica en el Ejemplo 3.
Se pueden usar una variedad de procedimientos y condiciones de reacción para reducir la porción de hidroquinona de la ansamicina. Como agente reductor se puede usar hidrosulfito sódico. Entre otros agentes reductores que se pueden usar están incluidos, no limitativamente, polvo de zinc con anhídrido acético o ácido acético, ácido ascórbico y reducciones electroquímicas.
La reducción del resto de benzoquinona del derivado de ansamicina se puede realizar usando hidrosulfito sódico en una mezcla bifásica de reacción. Típicamente, el análogo de ansamicina se disuelve en un disolvente orgánico, tal como EtOAc. Entre otros disolventes que se pueden usar figuran, no limitativamente, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, THF, MeTHF, dietil éter, diglima, 1,2-dimetioxietano, MTBE, THP, dioxano, 2-etoxibutano, metil butil éter, acetato de metilo, 2-butanona, agua y mezclas de los mismos. Luego se añaden a la solución dos o más equivalentes de hidrosulfito sódico como solución acuosa (5-30% m/v), preferiblemente al 10% (m/v), al recipiente de reacción a temperatura ambiente. Las soluciones acuosas de hidrosulfito sódico son inestables y por ello es necesario prepararlas recientemente justo antes del uso. Una mezcla vigorosa asegura unas velocidades de reacción razonables de la mezcla bifásica.
Se puede seguir fácilmente la reacción en esta etapa por inspección visual, puesto que el material de partida 17-AAG tiene un color púrpura que desaparecerá a medida que transcurre la reacción para producir el producto dihidro-17-AAG, que es amarillo. Sin embargo, para controlar la reacción se pueden usar HPLC/LTV u otros procedimientos analíticos.
Finalizada la reducción, la mezcla de reacción en bruto se puede usar en la etapa siguiente sin purificarla para minimizar la oxidación de la hidroquinona. Pero se puede realizar la purificación, preferiblemente por recristalización, si se controlan las condiciones para mantener la forma reducida de la hidroquinona.
La ansamicina que contiene hidroquinona es inestable y, en presencia de pequeñas cantidades de oxígeno u otros oxidantes, el resto de hidroquinona se puede oxidar fácilmente en la especie de quinona. Sorprendentemente, la hidroquinona se puede convertir en una especie estable al aire por reacción con un ácido, o por reacción con un haluro de ácido o un aminoácido. En los ejemplos, el grupo C-17 alilamino se protona para generar una variedad de sales de C-17 amonio de análogos de C-17 hidroquinona galdamicina. Además, las sales de C-17 amonio de hidroquinonas formadas tienen el beneficio añadido de ser muy solubles en soluciones acuosas (>200 mg/ml) a diferencia de 17-AGG (<100 \mug/ml).
La sal amónica de hidroquinona se forma añadiendo una solución de un ácido tal como HCl en un disolvente orgánico tal como EtOAc, DCM, IPA o dioxano, a la ansamicina que contiene hidroquinona en una solución orgánica; los disolventes pueden ser, independientemente, acetona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, THF, MeTHF, dietil éter, diglima, 1,2-dimetoxietano, MTBE, THP, dioxano, 2-etoxibutano, metil butil éter, acetato de metilo, 2-butanona, bajo nitrógeno.
La sal amónica de la hidroquinona se recoge por filtración en los casos en que el producto precipita de la solución. En los casos en que no precipita la sal amónica de hidroquinona, la solución de reacción se concentra a presión reducida para que resulte el producto.
Se pueden sintetizar una variedad de ansamicinas de hidroquinona como sal amónica, estables al aire, usando ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre los ácidos que se pueden usar figuran, no limitativamente, HCl, BrH, H_{2}SO_{4}, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tríflico, ácido canfosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido ciclámico, ácido tiociánico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido oxálico y similares. Véase, por ejemplo, Berge y otros (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19. Preferiblemente, el ácido usado debe tener una pKa suficiente para protonar el nitrógeno de la anilina. Así, para generar la sal amónica de hidroquinona es puede usar cualquier ácido con una pKa entre aproximadamente -10 y aproximadamente 7, preferiblemente entre aproximadamente -10 y aproximadamente 4, más preferiblemente entre aproximadamente -10 y aproximadamente 1 y, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 1-10 y aproximadamente -3.
La recristalización se realiza disolviendo el compuesto en la mínima cantidad de un disolvente orgánico polar inerte, tal como MeOH, EtOH, o IPA, y añadiendo lentamente un disolvente orgánico miscible tal como un éter alifático, acetato de etilo, acetato de metilo, cloroformo o DCM, causando turbiedad de la solución. Luego se deja en reposo durante un tiempo adecuado y opcionalmente se enfría, resultando un sólido que se recoge por filtración, se lava y se seca a presión reducida.
Composiciones farmacéuticas
Cuando los compuestos de las fórmulas 1 y 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables se usan como agentes antiproliferantes, tales como agentes anticancerosos, se pueden administrar a un mamífero bien solos o bien en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Como se ha indicado antes, ciertas realizaciones de la presente invención pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquil amino, y son así capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere, a este respecto, a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ en el proceso de preparación del vehículo o la forma de dosificación, o haciendo reaccionar separadamente un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada durante la posterior purificación. Entre las sales representativas figuran las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfato y otras similares (Véase, por ejemplo, Berge y otros (1977), Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci 66:1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos considerados aquí incluyen las convencionales sales no tóxicas o sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, entre tales sales convencionales no tóxicas están incluidas las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares.
En otros casos, los compuestos considerados aquí pueden contener uno o varios grupos acidofuncionales más y ser así capaces de formar sales farnacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmaceúticamente aceptables" se refiere en estos casos a las sales relativamente no tóxicas de adición de base inorgánica y orgánica de compuestos descritos aquí. Estas sales se pueden preparar análogamente in situ en el vehículo de administración o el proceso de preparación de la forma de administración, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Entre las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos farmacéuticamente aceptables están incluidas las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Entre las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base figuran etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y otros,
supra).
En las composiciones pueden estar también presentes agentes humectantes, emulsivos y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saboreadores y perfumes, conservantes, agentes solubilizantes, tampones y antioxidantes.
Entre los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables están incluidos, no limitativamente: (1) antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, tioglicerol, mercaptoacetato sódico y formaldehidosulfoxilato sódico; (2) antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol.
Son ejemplos de agentes tampón farnacéuticamente aceptables, no exclusivamente, citrato, ascorbato, fosfato, bicarbonato, carbonato, fumarato, acetato, tartrato y maleato.
Entre los ejemplos de agentes solubilizantes farmacéuticamente aceptables están incluidos, no limitativamente, ésteres de ácidos grasos y polioxietilenglicolsorbitano (incluido polisorbato 80), estearatos de polioxietileno, alcohol bencílico, alcohol etílico, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerina, ciclodextrina y poloxámeros.
Entre los ejemplos de agentes complejantes farmacéuticamente aceptables están incluidos, no limitativamente, ciclodextrosa (alfa, beta, gamma), especialmente ciclodextrinas beta tales como 2-hidroxipropil-beta, dimetil-beta, 2-hidroxietil beta, 3-hidroxipropil beta, trimetil beta.
Entre los ejemplos de agentes quelatantes farmacéuticamente aceptables están incluidos, no limitativamente, ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacetico, (EDTA) y su sal, DTPA (ácido dietilentriaminapentaacético) y su sal, EGTA y su sal, NTA (ácido nitriloacético) y su sal, sorbitol y su sal, ácido tartárico y su sal, N-hidroxiiminodiacetato y su sal, ácido hidroxietil-etilendiaminatetraacético y sus sales, ácidos 1- y 3-propanodiaminatetraacético y sus sales, ácidos 1- y 3-diamino-2-hidroxipropanotetraacético y sus sales, gluconato sódico, ácido hidroxietanodifosfónico y su sal y ácido fosfórico y su sal.
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, adecuadas para administración parenteral, comprenden uno o varios compuestos de la invención en combinación con una varias soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir justo antes de su uso en soluciones o dispersiones inyectables, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostatos, agentes quelatantes, solutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del receptor previsto, o agentes suspensivos y espesativos. En los ejemplos, los ingredientes activos se ponen junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables en solución y luego se liofiliza la mezcla para obtener un polvo seco. El polvo seco se envasa en forma de monodosis y luego se reconstituye para administración parenteral añadiendo al polvo una solución estéril, tal como agua o solución salina normal.
Entre los ejemplos de vehículos acuosos o no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención están incluidos agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, usando materiales de revestimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsivos y dispersivos. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos descritos aquí puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, puede promoverse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable incluyendo agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de glicerina y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco puede ser deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende así de su velocidad de disolución que, a su vez, depende del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción demorada de un fármaco administrado parenteralmente es consigue disolviendo o poniendo en suspensión el fármaco en un vehículo de aceite.
Para formulaciones de los compuestos considerados en esta memoria es importante proporcionar solubilidad y estabilidad redox a la sal de hidroquinona. Los compuestos considerados en esta memoria se disuelven significativamente a un pH más bajo cuando la amina está protonada. La distribución de la especie es importante puesto que la forma ionizada es más soluble, mientras que la base libre (forma no ionizada) es menos soluble. Por tanto, se optimizará la solubilidad de una formulación controlando el pH de la solución. Un agente tampón tal como un citrato que tiene una alta capacidad tampón en un intervalo de pH preferido es un componente de la formulación preferido a este respecto. Preferiblemente, los agentes tampón mantendrán el pH de la formulación entre un pH de aproximadamente 1,5 y aproximadamente 5,0, más preferiblemente entre aproximadamente 1,8 y aproximadamente 3,5, y aún más preferiblemente entre 3 y aproximadamente 3,3.
Los análogos de hidroquinona considerados en esta memoria pueden oxidarse al permanecer prolongadamente en solución. Los metales pesados, tales como hierro y cobre, son capaces de catalizar reacciones de oxidación y se pueden encontrar en oligocantidades en reactivos y material de laboratorio típicos. La protección frente a la naturaleza oxidante de los metales pesados se puede efectuar usando agentes quelantes de metales, tales como EDTA (ácido etilendiaminatetraacético). Otros quelantes conocidos son, por ejemplo, ácido cítrico, DTPS (ácido dietilentriaminapentaacético) y su sal, EGTA y su sal, NTA (ácido nitriloacético) y su sal, sorbitol y su sal, ácido tartárico y su sal, N-hidroxiiminodiacetato y su sal, ácido hidroxietiletilendiaminatetraacético y su sal, ácidos 1- y 3-propanodiaminatetraacético y sus sales, ácidos 1- y 3-diamino-2-hidroxipropanotetraacético y sus sales, gluconato sódico, ácido hidroxietanodifosfónico y su sal y ácido fosfórico y su sal.
Otro importante procedimiento para evitar la oxidación es añadir un antioxidante. Un antioxidante preferido es el ácido ascórbico (un ascorbato). Este reactivo protege los compuestos del efecto oxidante del oxígeno molecular disuelto en medio acuoso. En ciertas realizaciones se usa ascorbato como componente en formulaciones de los análogos de hidroquinona considerados en esta memoria.
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Procedimientos de terapia y tratamiento
Las ansamicinas de hidroquinona dadas a conocer en esta memoria son solubles en agua y por tanto se pueden administrar en solución acuosa a sujetos. Estos compuestos se oxidan rápidamente a análogos de geldanamicina de benzoquinona 17-aminosustituidos (por ejemplo, 17-AAG), in vitro e in vivo a pH fisiológico. Por ejemplo. el Compuesto 2 y 17-AAG se interconvierten a pH fisiológico. Como tales, las ansamicinas de hidroquinona presentan actividades biológicas similares y perfiles terapéuticos como los análogos de geldanamicina 17-amino sustituidas y se pueden usar para las mismas indicaciones terapéuticas para cuyo tratamiento son útiles los análogos de geldanamicina 17-aminosustituidos. Los análogos de geldanamicina 17-aminosustituidos y, en particular, 17-AAG, son inhibidores muy potentes y selectivos de Hsp90.
La invención proporciona procedimientos para tratar, mejorar, uno o varios de los síntomas de trastornos proliferantes, esto es, cáncer, y reducir su gravedad, así como otros trastornos o afecciones mediados por Hsp90. Los procedimientos de la presente invención implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una ansamicina de hidroquinona a un sujeto que sufre cualquiera de estas afecciones.
Entre los ejemplos de trastornos proliferantes que se pueden tratar con las ansamicinas de hidroquinona descritas aquí están incluidos cánceres del sistema hematopoyético, sistema inmune, sistema endocrino, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal, sistema musculoesquelético, sistema hepatobiliar, sistema reproductivo, sistema nervioso central o sistema urológico.
También están incluidos cánceres localizados en células mieloides, tejidos linfáticos, páncreas, tiroides, pulmones, intestino delgado, colon, recto, ano, hígado, hueso, ovarios, útero, cérvix, mama, próstata, testículos, cerebro, tronco cerebral, meninges, riñón o vejiga.
Además están incluidos cáncer de mama, mieloma múltiple (MM), cáncer de próstata, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (CML), carcinoma de células renales, melanoma maligno, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón no de células pequeñas), carcinoma colorreectal, cáncer de colon, cáncer del cerebro, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer cervical, o síndrome mielodisplásico.
También están incluidos los trastornos mieloproliferantes, incluidas trombocitemia esencial, metaplasia amieloide agnogénica, policitemia vera y síndrome hipereosinofílico (HES).
Además están incluidos mastocitosis sistémica, dermatofibrosarcoma protuberante, carcinoma sinovial. sarcoma de Ewing, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, hipersinofilia familiar, leucemia eosinofílica crónica, cáncer de tiroides, carcinoma cístico adenoide de cabeza y cuello, carcinoma tímico, adenocarcinoma gástrico y cordoma.
La presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos hiperproliferantes asociados con aberraciones en la rutas de transducción de señales mediadas por proteína de fusión o tirosinaquinasas independientes de ligando. Por ejemplo, Gorre y otros han demostrado que la inhibición de Hsp90 puede inducir degradación de proteínas de fusión Bcr-Abl mutantes. Blood (2002) 100:3041-44. Se derivaron células hematopoyéticas que expresan dos proteínas de fusión Bcr-Abl mutantes en pacientes resistentes a mesilato de imatinib (cosechando mutaciones T3151 o E255K) y se ensayaron en cuanto a sensibilidad a 17-AAG. Este compuesto indujo la degradación de proteínas de fusión Bcr-Abl de tipo salvaje y mutantes, e inhibió el crecimiento celular, lo que sugiere que las ansamicinas de hidroquinona de la presente invención se pueden usar para tratar cánceres, tales como CML, asociadas con proteínas de fusión, incluidas las de mutaciones puntuales.
Shen y otros han demostrado que 17-AAG bloquea el receptor de tirosina quinasa c-Met mediada por el factor de crecimiento de hepatocitos/dispersión (Bioorg. Med. Chem.(2005) 13:4960-71), lo que sugiere la utilidad de las ansamicinas de hidroquinona descritas en esta memoria en el tratamiento de trastornos hiperproliferantes asociados con aberraciones en las rutas de transducción de señales mediadas por la proteína de fusión Tpr-Met, tales como cáncer gástrico y cáncer de pulmón de células pequeñas.
Marsee y otros han demostrado que la inhibición de la función de Hsp90 con 17-AAG reduce los niveles de proteína de RET/PTC1 (una forma de trasposición de la tirosinaquinasa de RET comúnmente vista en carcinomas de tiroides papilares). J. Biol. Chem. (2004) 279:43990-7. Esto sugiere que las ansamicinas de hidroquinona dadas a conocer e esta memoria se pueden usar para tratar cánceres asociados con aberración de una ruta de transducción de señales mediada por RET, tales como cáncer de tiroides.
Yang y otros han demostrado que la proteína de fusión RUNX1-ETO promueve la expansión de células de tronco hematopoyético/progenitor e induce leucemia en asociación con otras alteraciones genéticas. 17-AAG ha demostrado que desencadena la degradación de esta proteína. Oncogene (2006) 1-11. Esto sugiere que las ansamicinas de hidroquinona descritas aquí se pueden usar para tratar trastornos hiperproliferantes asociados con aberraciones en la ruta de transducción de señales mediada por esta proteína.
La invención también proporciona procedimientos para tratar trastornos hiperproliferantes asociados con aberraciones en rutas de transducción de señales mediadas por proteínas mutantes de ganancia de función, tales como c-Kit. Por ejemplo, Fumo y otros han demostrado que el tratamiento con 17-AAG de la línea de células cebadas HMC-1,2, cosechando las mutaciones de Kit Asp816Val y Va1560 Gly, y la línea de células HMC-1, cosechando una mutación individual Va1560Gly, causa la regulación por represión del nivel y la actividad de Kit y promueve la muerte celular en ambas líneas. Además, células cebadas neoplásicas aisladas de pacientes con mastocitosis, incubadas a 17-AAG in vivo, son sensibles a 17-AAG. Blood (2004) 1903: 1078-84. Estos datos sugieren que las ansamicinas de hidroquinona descritas aquí pueden ser eficaces en el tratamiemnto de enfermedades relacionadas con c-Kit, incluidas mastocitosis, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), leucemias de células cebadas, subtipos de leucemia mielogenosa aguda y cáncer de testículo.
La inhibición de Hsp90 por el Compuesto 2 se evaluó en líneas de células sensibles a mesilato de imatibina (IM) (GIST882) y resistentes a IM (GIST430, GIST48, GIST62) que se caracterizan por mutaciones secundarias de dominio de quinasa (GIS48 y GIST430) y por pérdida de la expresión de Kit (GIST62). Las consecuencias biológicas de la inhibición de Hsp90 se determinaron por inmunotransferencia para las rutas de señalización de Kit y por ensayos de proliferación y apoptosis de células. El Compuesto 2 inhibió oncoproteínas de Kit sensibles a IM y resistentes a IM: Las CI_{50} para fosfo y Kit total fueron 150 nM y 220 nM en GIST882, 160 nM y 200 nM en GIST48 y 100 nM y 70 nM en GIST 430. La inhibición en los intermedios de señalización corriente abajo AKT y S6 se vio en los GIST KIT-positivos (GIST882, GIST430 y GIST48) pero no en GIST62, KIT-negativo, lo que sugiere que los efectos del Compuesto 2 dependen de la diana de Kit. Análogamente, la inhibición de la proliferación celular por el Compuesto 2 (500 nm) se vio en GIST 48 y GIST430 (88% y 34% de inhibición, respectivamente), pero no en GIST52 (12% de inhibición). El Compuesto 2 (>100 nm) indujo apotopsis en los GIST Kit-positivos. Estos resultados indican que la inhibición de Hsp90 por el Compuesto 2 tiene fuertes efectos antiproliferantes y proapoptóticos en los GIST resistentes a IM a dosis clínicamente alcanzables. Bauer y otros, poster presentado en EORTC (2005).
La TK-3-("FLT-3") del tipo de FMS, un miembro de la clase III de tirosinaquinasas de receptores, es una conocida proteína cliente de Hsp90. El tratamiento con 17-AAG se vió que destruye la asociación de acompañamiento de Hsp90 con FLT-3, dirigiéndola a poliubiquitilación y degradación proteosómica. Blood (2005) 105:1768-76.
Se ha visto que la presencia de la mutación activante interna de la duplicación conjunta (ITD) en el dominio de yuxtamembrana o una mutación puntual en el dominio de la quinasa de la tirosinaquinasa-3 (FTT-3) del tipo de FMS media la señalización independiente del ligando del crecimiento y la supervivencia en aproximadamente un tercio de los pacientes de leucemia mielogenosa aguda (AML). Además, estudios previos demostraron que el tratamiento de células MV411 de AML humano (que contienen un ITD FLT 3) con 17-AAG atenuaba los niveles de FLT-3 inhibiendo su asociación con la Hsp90 de acompañamiento y estimulando la poliubiquitinación y la degradación proteosómica de FLT-3.
Se trataron células MV4 11 con concentraciones crecientes de Compuesto 2 o 17-AAG durante 3 días. Ambos compuestos eran citotóxicos con una CI_{50} de aproximadamente 30 nM. También se inhiben los niveles de expresión de ITD FLT-3 en estas células con una CI_{50} aparente de 50 nM a las 24 horas. Hay una buena correlación entre la degradación de FLT-3 y la citotoxicidad por 17-AAG y el Compuesto 2 en células MV411. A diferencia, otra línea de células de AML, KG-1, que expresa la forma natural del receptor de FLT-3, presentaba menos sensibilidad al Compuesto 2 en cuanto a la citotoxicidad (72 h) y la degradación (24 h) de la proteína FLT-3 fosforilada de tipo natural. Estos datos indican que la FLT-3 mutada depende más de la función de Hsp90 que FLT-3 de tipo salvaje. Estos datos sugieren un papel de las ansamicinas de hidroquinona descritas aquí para tratar afecciones, tales como AML, asociadas con la aberración de una ruta de transducción de señales mediada por FLT-3.
La invención proporciona además un procedimiento para tratar cánceres, tales como cáncer de pulmón no de células pequeñas (NSCLC) asociados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico ("EGFR"). Shimamura y otros han demostrado que las proteínas mutantes de EGFR encontradas en el NSCLC son proteínas cliente de Hsp90 y se degradan tras la inhibición de Hsp90. La expresión de EGFR mutantes se empobreció después de sólo 4 horas de exposición a la geldanamicina, mientras que la disminución de EGFR de tipo natural era menos sustancial y sólo se vio después de 12 horas de exposición. Cancer Research (2005) 65:6401-6406. Estos datos sugieren que se puede usar la inhibición de Hsp90 usando, por ejemplo, los compuestos de ansamicina de hidroquinona considerados en esta memoria para el tratamiento de cánceres tales como NSCLC de EGFR mutante y otras afecciones asociadas con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por EGFR.
La invención proporciona un procedimiento para tratar cánceres, tales como CLL, asociados con la proteína zeta-asociada de 70 kDa (ZAP-70). Castro y otros han demostrado que ZAP-70+células de CLL expresaban proteína 90 activada por calor (Hsp90) con una afinidad de unión alta a favor de inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG, mientras que linfocitos normales de ZAP-70-CLL expresaban Hsp90 no activada. Blood (2005) 106:2506-2512. El tratamiento con 17-AAG inducía la degradación de ZAP-70 y la apoptosis en células de CLL pero no en células T, y también empeoraba la señalización de receptores de células B en células de leucemia. Esto sugiere que los inhibidores de Hsp90, tales como las ansamicinas de hidroquinona descritas aquí, podrían ser terapéuticamente válidas en pacientes con CLL agresivos y otras afecciones asociadas con ZAP-70.
La invención proporciona además un procedimiento para tratar cánceres, tales como cáncer de mama o de pulmón, asociados con Her2/Erb2 así como otras afecciones asociadas con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por Her2/Erb2. Como ejemplo ilustrativo, de Candia y otros trataron ratones con 17-AAG y demostraron la eficacia de 17-AAG al tratar tumores de mama dependientes de Her2/neu. PNAS (2003) 100:12337-12342.
Jerome y otros han demostrado el papel de inhibidores de Hsp90 en la estabilización de receptores del factor de crecimiento tales como el receptor de PDGF. Growth Factors (1991) 4:317-27. Esto sugiere la utilidad de las ansamicinas de hidroquinona descritas en esta memoria en el tratamiento de cánceres tales como HES y otras afecciones asociadas con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por un receptor de PDGF.
La invención proporciona un procedimiento para tratar cánceres tales como cáncer de próstata, asociados con Akt (siendo el estado del supresor de tumor de PTEN, PTEN-/- o PTEN+/-). Georgakis y otros han demostrado que la inhibición de la función de Hsp90 por 17-AAG en células de linfoma de Hodgkin regula por depresión la Akt quinasa, defosforila la quinasa extracelular regulada por señal e induce la detención del ciclo celular y la muerte de células. Clin. Cancer Res. (2006) 12:584-90. Esto sugiere la utilidad de las ansamicinas de hidroquinona descritas e esta memoria al tratar cáncer de próstata y linfoma de Hodgkin y otras afecciones asociadas con Akt.
Las mutaciones del receptor de andrógenos (AR) pueden ser causa, en parte de la progresión del cáncer después de castración o tratamiento con andrógenos. 17-AAG ha demostrado que estimula la rápida degradación del AR en células de cáncer de próstata. Clin. Cancer Res. (2002) 8:986-993.
Se incubó con concentraciones crecientes de Compuesto 2 LnCAP, una línea de células de cáncer de próstata que secreta PSA, que expresa un AR mutado, Se controló el nivel de proteína de AR y la respuesta citotóxica. Estudios con azul Alamar demostraron que el Compuesto 2 era citotóxico para células LnCAP con una CI_{50} de -75 nM. Experimentación de transferencia Western demostró que la proteína de AR se reducía significativamente con más de 30 nM de Compuesto 2 24 horas después del tratamiento. Estos datos demuestran que AR se degrada significativamente en respuesta al tratamiento con el Compuesto 2 y esto se correlaciona con la muerte de células por el Compuesto 2. Esto sugiere que los compuestos ansamicina de hidroquinona considerados aquí podrían ser útiles en la inhibición del crecimiento de células de próstata y la supervivencia. También se pueden usar para tratar afecciones asociadas con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por el receptor de progesterona, o el receptor de glucocorticoide.
La invención proporciona un procedimiento para tratar cánceres, tales como melanoma, asociados con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por B-Raf. Grbovic y otros han demostrado que la exposición de células de melanoma y tumores a 17-AAG da por resultado la degradación de B-Raf mutante, la inhibición de la activación de proteínaquinasa activada por mitógeno y la proliferación celular, inducción de apoptosis y la actividad antitumoral. PNAS (2006) 103:57-62. Esto sugiere que la inhibición de Hsp90 usando, por ejemplo, las ansamicinas de hidroquinona consideradas en esta memoria representa una estrategia terapéutica para el tratamiento de melanoma.
Mitsiades y otros han demostrado que los inhibidores de Hsp90 suprimen simultáneamente en células MM la expresión y/o función de niveles múltiples de agentes de señalización tales como IKK y NF-kappaB. Blood (2006) 107:1092-100. Esto sugiere que las ansamicinas de hidroquinona descritas en esta memoria se pueden usar para tratar trastornos hiperproliferantes asociados con una aberración en la ruta de transducción de señales mediada por IKK o NF-kappaB.
Las ansamicinas de hidroquinona consideradas en esta memoria se pueden usar para tratar afecciones hiperproliferativas asociadas con aberración de la rur&#161;ta de transducción de señales mediada por IKK o NF-kappaB.
Las ansamicinas de hidroquinona consideradas en esta memoria se pueden usar para tratar afecciones asociadas con cualquier proteína cliente de Hsp90. Entre los ejemplos de tales proteínas están incluidas Chk1, telomerasa, Hifl \alpha, MMP2, MET, FAK, RIP, PLK y NPM-AL.
Además, la presente invención proporciona procedimientos para tratar melanomas (véase, Anti-Cancer Drugs (2004) 15:377-388), cáncer de próstata (véase Clin. Cancer Res. (2002) 8:986-993), cáncer de mama (véase Cancer Res. (2001) 61:2945-2952), cáncer de pulmón no de células pequeñas (véase Ann. Thorac. Surg. (2000) 70:1853-1860), leucemias (véase Cancer Res. (2001) 61: 1799-1804) y cáncer de colon (véase J.Natl. Cancer Inst. (2003) 95:1624-1633).
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Terapia de combinación
Los compuestos considerados aquí se pueden usar a niveles citotóxicos o subcitotóxicos en combinación con al menos otro agente con el fin de conseguir una actividad selectiva o mejorada en el tratamiento del cáncer. En ciertas realizaciones, los compuestos considerados aquí se usan para reducir los niveles celulares de proteínas cliente de Hsp90 apropiadamente plegadas que luego se inhiben eficazmente por el segundo agente o cuya degradación en el proteosoma se inhibe usando un inhibidor de proteosomas, por ejemplo, Velcade^{MC}. La unión de las proteínas cliente a Hsp90 estabiliza las proteínas cliente y las mantiene en forma soluble, inactiva, dispuestas para responder a estímulos activantes. La unión de una ansamicina de hidroquinona a Hsp90 da por resultado la selección de la diana de la proteína cliente para el proteosoma y posterior degradación. Usando un agente que selecciona la diana e inhibe el proteosoma se bloquea la degradación del proteosoma conduciendo a una apoptosis celular acrecentada y la muerte de células.
Entre algunos ejemplos de agentes neoplásicos que se pueden usar en combinación con los procedimientos de la presente invención figuran, en general, agentes de alquilación; agentes antiangiogénicos; antimetabolitos; epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino; antimitóticos; modificadores de la respuesta biológica e inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyéticos.
Entre las clases ejemplares de agentes antineoplásicos están incluidos la familia de antraciclinas de fármacos, los fármacos vinca, las mitomicinas, las bleomicinas, los nucleósidos citotóxicos, los epotilones, discodermólidos, la familia pteridina de farmacos, diinenos y las podofilotoxinas.
Entre los miembros particularmente útiles de esas clases figuran, por ejemplo, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurina, gemciabina, arabinósido de citosina, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenopósido, melfalán, vinblastina, vincristina, leurosuidina, Velcade, doxorrubicina, vindesina, leurosina, mesilato de imatinib, paclltaxel, taxol y similares. En una realización preferente, el agente antineoplásico es Velcada, doxorrubicina, taxótero, docetaxel, paclitaxel, cis-platin, mesilato de imatinib o gemcitebina. En una realización preferente, el agente antineoplásico es Velcade o doxorrubicina.
Entre otros agentes antineoplásicos útiles figuran estramustina, carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitibina, ifosamida, melfalán, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, decarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topocan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas.
Los compuestos considerados en esta memoria se pueden usar también en combinación con inhibidores de quinasa, incluidos sunitinib, gefitinib, sorafenib, trastuzumab, bevacizumab y lapatinib.
El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación se pueden administrar de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación puede variar dependiendo de la enfermedad que se está tratando y los efectos conocidos del agente terapéutico y/o la terapia de radiación sobre la enfermedad. También, de acuerdo con el criterio del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y programa de aplicación) a la vista de los efectos terapéuticos observados (por ejemplo, agente neoplásico o radiación) sobre el paciente y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
También, en general, los compuestos considerados aquí y el agente qumioterapéutico no han de ser administrados necesariamente en la misma composición farmacéutica y pueden tener que administrarse por vías diferentes a causa de diferentes características físicas y químicas. Por ejemplo, los compuestos considerados aquí pueden administrarse por vía intravenosa para generar y mantener buenos niveles en sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse oralmente. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración en la misma composición farmacéutica, cuando sea posible, corresponde al criterio del clínico experto. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la especialidad y luego, el clínico experto, sobre la base de los efectos observados, puede variar la dosificación y los modos y momentos de administración.
La elección particular del agente quimioterapéutico o la radiación depende de la diagnosis de los médicos que atienden al paciente y su criterio sobre la condición del paciente y el protocolo de tratamiento adecuado.
Un compuesto considerado en esta memoria y el agente quimioterapéutico y/o la radiación se pueden administrar concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, de forma esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza o la enfermedad proliferante, la condición del paciente y la elección del agente quimioterapéutico y/o la radiación a administrar en conjunto (esto es, dentro de un solo protocolo) con un compuesto considerado en esta memoria.
Si un compuesto considerado en esta memoria y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no se administran simultáneamente o de forma esencialmente simultánea, el orden de administración óptimo del compuesto considerado y el agente quimioterapéutico y/o la radiación puede ser diferente para diferentes tumores. Así, en ciertas situaciones, el compuesto considerado en esta memoria se puede administrar el primero y seguidamente se administra el agente quimioterapéutico y/o la radiación; en otras situaciones se puede administrar primeramente el agente quimioterapéutico y/o la radiación y luego el compuesto considerado en esta memoria. Esta administración alterna se puede repetir durante un mismo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente de tratamiento durante un protocolo de tratamiento corresponde al criterio del médico experto después de evaluar la enfermedad que se está tratando y la condición del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación se pueden administrar primeramente, especialmente si es un agente citotóxico, y luego se continúa el tratamiento con la administración de un compuesto considerado en esta memoria, cuando se ha determinado que es ventajoso, con la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación, continuando así hasta terminar el protocolo de tratamiento.
Así, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico competente puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, esto es, el compuesto considerado en esta memoria, agente terapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente a medida que transcurre el tratamiento.
Dosificación
Cuando los compuestos considerados en esta memoria se administran como productos farmacéuticos a seres humanos y animales, se administran como tales o como composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99% (más preferiblemente de 10 a 30%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los niveles reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas consideradas en esta memoria pueden variarse para obtener una cantidad de ingrediente activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, una composición y un modo de administración sin ser tóxica para el paciente.
El nivel de dosificación escogido dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto particular considerado que se utiliza o una de sus sales, la vía de administración, el momento de administración, la excreción o el metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y cuantía de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente que se está tratando y factores similares, bien conocidos en las ciencias médicas.
Un médico o veterinario de una cualificación normal en la especialidad puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado.
En general, una dosis adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que es la dosis segura y eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Generalmente, esa dosis eficaz dependerá de los factores descritos antes. Generalmente, las dosis intravenosas de los compuestos considerados en esta memoria para un paciente variarán de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por m^{2} dosificada dos veces por semana, preferiblemente de entre aproximadamente 75 a 750 mg por m^{2} dosificada dos veces por semana y, aún más preferiblemente, de 100 mg a 500 mg por m^{2} dosificada dos veces por semana.
Si bien es posible administrar solo un compuesto considerado en esta memoria, es preferible administrar el compuesto como formulación (composición) farmacéutica.
El paciente que recibe el tratamiento es cualquier animal que lo necesita, incluidos primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como equinos, ganado, cerdos y ovejas; y aves y animales de compañía en general.
A las formulaciones descritas antes se pueden añadir uno o varios compuestos activos para obtener formulaciones para terapia de combinación del cáncer.
Los compuestos se pueden administrar parenteralmente, esto es, por otra vía que la digestiva o la tópica. Los compuestos se pueden administrar por inyección, por ejemplo, por inyección e infusión por vía intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal e intraesternal.
Los compuestos también se pueden administrar sistémicamente o periféricamente, esto es, administración que no es directa al sistema nervioso central, de manera que entra en el sistema del paciente y se somete así a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Ejemplos
La invención, que se ha descrito en términos generales, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos siguientes. Además, los aminoácidos se representan en forma iónica híbrida y también se pueden protonar y existir como sal.
Ejemplo 1
Preparación de derivados estables de hidroquinona de la familia de moléculas de geldanamicina
19
Se agitó vigorosamente 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (10,0 g, 17,1 mmol) en acetato de etilo (200 ml) con una solución recientemente preparada de hidrosulfito sódico acuoso al 10% (200 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. El color cambió de morado oscuro a amarillo brillante, indicando una reacción completa. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó con sulfato magnésico (15 g). El agente de secado se enjuagó con acetato de etilo (50 ml). La combinación de filtrados se acidificó con cloruro de hidrógeno 1,5M en acetato de etilo (12 ml) a pH 2 a lo largo de 20 min. La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se separaron los sólidos por filtración, se enjuagaron con acetato de etilo y se secaron a 40ºC, a 1 mm de Hg, durante 16 h, obteniéndose 9,9 g (91%) de un sólido blancuzco. A una solución en agitación de ácido clorhídrico 0,01N acuoso al 5% en metanol (5 ml) se añadió hidrocloruro de hidroquinona en bruto (2,5 g). La solución resultante se clarificó por filtración y luego se diluyó con acetona (70 ml). Aparecieron sólidos después de 2-3 min. La suspensión resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego durante 1 h a 0-5ºC. Se separaron los sólidos por filtración, se enjuagaron con acetona (15 ml) y se secaron.
Ejemplo 2
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20
Se añadió geldanamicina (1,12 g, 2 mmol, 1 equiv) a DCM anhidro (5 ml). A esta solución se añadió NH_{3} en MeOH (9 ml, 100 mmol, 50 equiv) y se agitó durante 24 horas. Al cabo de este tiempo la solución de reacción se diluyó con DCM y se sometió a extracción con agua y seguidamente con HCl diluido. Se recogió la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, obteniéndose un sólido morado. El sólido se recristalizó dos veces en acetona/heptanos, obteniéndose 0,239 g de 17-amino-17-demetoxigeldanamicina.
Se disolvió 17-amino-17-demetoxigeldanamicina (0,55 g, 1 mmol, 1 equiv) en EtOAc (100 ml). Se añadió una solución recientemente preparada de hidrosulfito sódico acuoso al 10% (10 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El color cambió de morado oscuro a amarillo brillante, indicando una reacción completa. El agente de secado se enjuagó con acetato de etilo (2 x 10 ml). La combinación de filtrados se acidificó con cloruro de hidrógeno 1,5 M en acetato de etilo (1 ml) a pH 2 a lo largo de 20 min. La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se aislaron los sólidos por filtración, se enjuagaron con acetato de etilo (10 ml) y se secaron en vacío, obteniéndose el producto (0,524 g, rend. de 87%).
Ejemplo 3
21
Se disolvió geldanamicina (0,500 g, 0,892 mmol, 1 equiv) en THF (10 ml), 3-amino-1,2-propanodiol (0,813 g, 8,92 mmol, 10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 64 h. Luego se apagó la mezcla de reacción con HCl diluido y se sometió a extracción con EtOAc. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna, obteniéndose 27 mg de la galdanomicina 17-amino sustituida.
La 17-aminogaldamicina (0,200 g, 0,323 mmol, 1 equiv.) se disolvió en EtOAc (4 ml) y se trató con una solución recientemente preparada de Na_{2}S_{2}O_{4} al 10% en agua (4 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. Se recogió luego la capa orgánica. La capa acuosa se sometió a extracción con 2 x 5 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se trató luego con HCl en EtOAc (1,6 M, 0,6 ml) y se agitó durante 20 min. La solución de reacción se concentró a presión reducida, obteniéndose el producto (0,009 g).
Ejemplo 4
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22 
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Se añadió a DCM anhidro (2 ml) geldanamicina (0,022 g, 0,04 mmol, 1,5 equiv) y BODIPY-FL-EDA-HCl (0,010 g, 0,026 mmol, 1 equiv). Se añadió DIPEA (30 ul, 0,18 mmol, 6 equiv) y la solución de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 72 h. Luego se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se sometió a extracción con agua, es secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró qa presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna, obteniéndose la benzoquinona 17-amino sustituida. Este material se disolvió en EtOAc (20 ml) y se trató con una solución recientemente preparada de Na_{2}S_{2}O_{4} al 10% en agua 5 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. Se recogió luego la capa orgánica. La capa acuosa se sometió a extracción con 2 x 25 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se trató luego con HCl en EtOAc (1,6 M, 0,6 ml) y se agitó durante 20 min. La solución de reacción se concentró luego a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó recuperándolo de una suspensión de él en EtOAc/MTBE. El sólido se lavó con MTBE y se secó a presión reducida, obteniéndose el producto (0,04 g).
Ejemplo 5
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23 
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Se añadió a un matraz acetato de etilo anhidro (170 ml) y seguidamente 17-AAG (8,41 g, 1,44 mmol, 1 equiv). La mezcla de color morado resultante se agitó vigorosamente bajo nitrógeno. Se añadió una solución recientemente preparada de Na_{2}S_{2}O_{4} al 10% en agua (1,682 g en 170 ml de agua desionizada, 10,1 mmol, 7 equiv) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 70 min. El color cambió de morado a naranja, lo que indicó una reacción completa. Se dejó que se separaran las capas y la capa acuosa del fondo se eliminó usando en embudo separador. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}. Se eliminó por filtración el agente de secado. El filtrado se pasó a un matraz evaporador rotatorio. Se usó acetato de etilo (50 ml) en porciones para lavar el taco de MgSO_{4} y el filtrado del lavado se añadió al matraz del evaporador rotatorio.
Se concentró la mezcla naranja-marrón en un evaporador rotatorio, obteniéndose un aceite. El acetato de etilo que quedaba se eliminó por evaporación.
Mientras que se concentraba esta mezcla, se preparó una solución 5,3 M de HCl en acetato de etilo. Se añadió acetato de etilo (16,8 ml) a un matraz erlenmeyer y se hizo burbujear HCl gas durante 1 h en la mezcla sometida a agitación (con enfriamiento, acetona/hielo húmedo) para conseguir saturación. La solución se calentó luego a temperatura ambiente bajo un espacio de nitrógeno en la cabecera.
El aceite se disolvió en acetona (252 ml) y se pasó a un matraz de reacción equipado con un embudo adicional, un agitador, un termómetro y atmósfera de nitrógeno. El filtrado y las aguas de lavado se combinaron y la combinación se enjuagó y acidificó a lo largo de 5 min a un pH final de 2,5. La suspensión resultante se agitó durante 18 min a temperatura ambiente y los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron dos veces con acetona (84 ml). El sólido se secó luego a presión reducida, obteniéndose el producto.
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Ejemplo 6
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24 
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Se agitó vigorosamente 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (1,0 g, 1,71 mmol) en acetato de etilo (20 ml) con una solución recientemente preparada de hidrosulfito sódico acuoso al 10% (2 g en 20 ml de agua) durante 30 min a temperatura ambiente. El color cambió de morado oscuro a amarillo brillante, indicando una reacción completa. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó con sulfato magnésico (1 g). Se recogió el disolvente de reacción y el agente de secado se enjuagó con acetato de etilo (1 ml). La combinación de filtrados se enfrió a 0ºC y se acidificó con bromuro de hidrógeno 1,5M en acetato de etilo hasta que se formó un precipitado. La suspensión resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se separaron los sólidos por filtración, se enjuagaron con acetato de etilo (1 ml) y se secaron a 40ºC, a 1 mm de Hg, durante 16 h, obteniéndose 0,352 g (31%) de sólido blancuzco.
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Ejemplo 7
Materiales y procedimientos para análisis in vitro Cultivos de células
Se obtuvieron de American Type Culture Collection (Manassas, VA) líneas de células de çáncer humano SKBr3, MV4-11, K562, SK-MEL-28, LnCAP y MDA-MB-468. Las células de mieloma múltiple RPMI-8226 y MM1.s eran de Dr. Teru Hideshima (Jerome Lipper Múltiple Myeloma Center, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA). Se determinó que todas las líneas de células estaban exentas de micoplasma. Las células se mantuvieron en medio RPMI-1640 suplemantado con FBS al 10% inactivado por calor, 50 unidades/ml de estreptomicina y 50 unidades/ml de penicilina, y se incubaron a 37ºC en atmósfera con 5% de CO_{2}. Se disociaron las células adherentes con 0,05% de tripsina y 0,02% de EDTA en solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin calcio ni magnesio antes de cultivo para experimentación.
Análisis in vitro Citotoxicidad de células MM1.s
Ensayo de azul Alamar. Se incubaron a durante 72 h células MM1.s (50.000/pocillo) con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. Se añadió a los pocillos azul Alamar y se midió la fluorescencia 4 h después de incubación a 37ºC.
Citotoxicidad de células SKBr3
Se incubaron durante 72 h células SKBr3 con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. Para estudios de viabilidad se añadió azul Alamar y se leyeron los pocillos después de 6 h de incubación.
Citotoxicidad de células MDA-MB-468
Se incubaron durante 72 h células MDA-MB-468 con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. Para estudios de viabilidad se añadió azul Alamar y se leyeron los pocillos después de 6 h de incubación.
Citotoxicidad de células MV4-11
Se incubaron células MV4-11 durante 3 días con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La viabilidad de las células se estimó usando una lectura con azul Alamar.
Citotoxicidad de células K562
Se incubaron células K562 con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La viabilidad de las células se estimó usando una lectura con azul Alamar.
Citotoxicidad de células SK-MEL-28
Se añadieron concentraciones crecientes del compuesto de ensayo a células SK-MEL-28 en cultivo durante 2, 3 o 4 días y se midió la viabilidad de las células usando azul Alamar.
Citotoxicidad de células LnCAP
Se añadieron concentraciones crecientes del compuesto de ensayo a células LnCAP en cultivo durante 4 días y se midió la viabilidad de las células usando azul Alamar.
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Ejemplo 8
Análisis in vivo Modelo de mieloma múltiple
Los efectos del compuesto de ensayo se estudiaron en una línea RPMI-8226 de células de mieloma humano en ratones macho SCID/NOD. En este estudio, a los ratones macho se implantaron subcutáneamente células RPMI-8226 (1 x 10^{7} células). Cuando el tamaño medio de tumor alcanzó 100 mm^{3}, los ratones se asignaron al azar a grupos de tratamiento (N = 10-15/grupo) para recibir vehículo (citrato 50 mM, ascorbato 50 mM, EDTA 2,4 mM, ajustado a pH = 3,0) o 100 mg/kg (300 mg/m^{2}) del compuesto de ensayo dos veces a la semana cada semana. El artículo de ensayo o el vehículo se administró intravenosamente (IV) en la vena de la cola en un volumen de 0,2 ml en aproximadamente 20 segundos (s). Los animales se sacrificaron después de 45 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
Modelo de carcinoma de mama
Se realizó un estudio en el modelo de carcinoma de mama de MDA-MD-468 para estimar la capacidad del compuesto de ensayo de reducir la carga de tumor subcutáneo. En este estudio, a ratones atímicos hembra nu/nu se implantaron subcutáneamente células MDA-MD-468 (1 x 10^{7} células). Cuando el tamaño medio de tumor alcanzó 100 mm^{3}, los ratones se asignaron al azar a grupos de tratamiento (N = 10-15/grupo) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: vehículo o el compuesto de ensayo a 100 mg/kg (300 mg/m^{2}) dos veces a la semana cada semana. El artículo de ensayo o el vehículo se administró intravenosamente (IV) en la vena de la cola en un volumen de 0,2 ml en aproximadamente 20 segundos (s). Los animales se sacrificaron después de 120 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
Modelo de carcinoma de ovario
Se realizó un estudio en el modelo de xenotrasplante de SKOV-3 de ovario de ratón para estimar la capacidad del compuesto de ensayo de reducir la carga de tumor subcutáneo. En este estudio a ratones atímicos hembra nu/nu se implantaron subcutáneamente células SKOV-3 (1 x 10^{7} células). Cuando el tamaño medio de tumor alcanzó 100 mm^{3}, los ratones se asignaron al azar a grupos de tratamiento (N = 10-15/grupo) para recibir vehículo o el compuesto de ensayo a 100 mg/kg (300 mg/m^{2}) dos veces a la semana cada semana. El artículo de ensayo o el vehículo se administró intravenosamente (IV) en la vena de la cola en un volumen de 0,1 ml en aproximadamente 10 segundos (s). Los animales se sacrificaron después de 88 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
Modelo de pulmón de Lewis de murino
Se realizó un estudio en el modelo de pulmón de Lewis de ratón para estimar la capacidad de los compuestos considerados en esta memoria para reducir la carga de tumor subcutáneo así como la incidencia de metástasis de pulmón. En este estudio a ratones C57B1/6 se implantaron subcutáneamente células de pulmón de Lewis (1 x 10^{7} células). Cuando el tamaño medio de tumor alcanzó 100 mm^{3}, los ratones se asignaron al azar a los siguientes grupos de tratamiento (N = 10-15/grupo): vehículo y 2,75 mg/m^{2} de Compuesto 2 lunes, miércoles y viernes durante 4 ciclos. Cada ciclo era de 5 días por semana de tratamiento. El artículo de ensayo o el vehículo se administró intravenosamente (IV) en la vena de la cola en un volumen de 0,2 ml en aproximadamente 30 segundos (s). Los animales se sacrificaron después de 25 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
Carcinoma de próstata
Se realizaron dos estudios en modelos de xenotrasplantes de próstata en ratones PC-3 para estimar la capacidad del compuesto de ensayo de reducir la carga de tumor subcutáneo como único agente o en combinación con agentes usuales para el cuidado médico. En ambos estudios a ratones atímicos nu/nu macho se implantaron subcutáneamente células PC-3 (1 x 10^{7} células). Cuando el tamaño medio de tumor alcanzó 100 mm^{3}, los ratones se asignaron al azar a los grupos de tratamiento (N = 10-15/grupo). En el primer grupo, los ratones recibieron vehículo; compuesto de ensayo, 100 mg/kg (300 mg/m^{2}) dos veces por semana. El artículo de ensayo o el vehículo se administró intravenosamente (IV) en la vena de la cola en un volumen de 0,2 ml en aproximadamente 20 segundos. Los animales se sacrificaron después de 25 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
En este modelo se realizó un segundo estudio para evaluar el compuesto de ensayo con el agente estándar para el cuidado médico, Taxotere. En este estudio se asignaron grupos separados de 10-15 ratones para recibir vehículo, el compuesto de ensayo, 100 mg/kg (300 mg/m^{2}) dos veces por semana, Taxotere (5 mg/kg, 15 mg/m^{2}) una vez por semana o en combinación del compuesto de ensayo con Taxotere. Los animales se sacrificaron después de 25 días y se compararon los volúmenes de los tumores.
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Ejemplo 9
Resultados biológicos
Seguidamente se presentan los resultados de los análisis de actividad biológica de las hidroquinonas de la invención. Todos los valores se expresan como la media \pm eem. Los datos de análisis estaban constituidos por análisis de una vía de la varianza seguido, si era apropiado, por el ensayo de Dunnets para estimar diferencias entre los grupos de vehículo y tratamiento. Las diferencias se consideran significativas a p<0,05.
Resultados in Vitro
25
Resultados in vivo
26 
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Unión del Compuesto 2 y 17-AAG a Hsp90
27

Claims (6)

1. Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1:
28
en la que, independientemente para cada presencia:
W es oxígeno o azufre;
Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace;
X^{-} es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable;
R se selecciona para cada presencia, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{1} es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R_{8}, -OC(O)OR_{9}, -OC(O)NR_{10}R_{11,} -OSO_{2}R_{12}, -OC(O)NHSO_{2}NR_{13}R_{14}, -NR_{13}R_{14}, o haluro; y R_{2} es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-;
R_{3} y R_{4} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{3} junto con R_{4} representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:
29
en la que
R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR_{18}, -CO_{2}R_{18}, -N(R_{18})CO_{2}R_{19}, -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})SO_{2}R_{19}, -N(R_{18})C(O)N(R_{18})(R_{19}) y -CH_{2}O-heterociclilo;
R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno; o R_{6} y R_{7} juntos forman un enlace;
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{10} y R_{11} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{10} y R_{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR_{2})_{p}]-R_{16};
R_{13} y R_{14} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR_{2})_{p}]-R_{16}; o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{16}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R_{18})COR_{19}, -N(R_{18})C(O)OR_{19}, -N(R_{18})SO_{2}(R_{19}), -CON(R_{18})(R_{19}), -OC(O)N(R_{18})(R_{19}), -SO_{2}N(R_{18})(R_{19}), -N(R_{18})(R_{19}), -OC(O)OR_{18}, -COOR_{18}, -C(O)N(OH)(R_{18}), -OS(O)_{2}OR_{18}, -S(O_{2})OR_{18}, -OP(O)(OR_{18})(OR_{19}), -N(R_{18})P(O)(OR_{18})(OR_{19}) y -P(O)(OR_{18})(OR_{19});
p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R_{18}, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R_{19} se selecciona independientemente para cada presencia entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R_{18} junto con R_{19} representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido;
R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{24} y R_{25} son, para cada presencia, independientemente, alquilo;
R_{23} es alquilo, -CH_{2}OH, -CHO, -COOR_{18} o -CH(OR_{18})_{2};
R_{26} y R_{27}, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla de ambas;
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.
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2. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona está representado por la fórmula 3:
30
en la que X^{-} es selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, H_{2}PO_{4}^{-}, HSO_{4}^{-}, metilsulfonato, bencenosulfonato, p-tolenosulfonato, trifluorometilsulfonato, 10-canfosulfonato, naftalen-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, sal del ácido ciclámico, sal del ácido tiociánico, naftaleno-2-sulfonato y oxalato.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es una sal farmacéuticamente aceptable de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.
4. Uso según la reivindicación 4, en el que la mencionada ansamicina de hidroquinona es la sal hidrocloruro de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mamífero es un ser humano.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el modo de administración del mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es inhalación, oral, intravenoso, sublingual, ocular, transdérmico, rectal, vaginal, tópico, intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutáneo, bucal o nasal.
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