CN101267816A - 使用氢醌安沙霉素的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过给予氢醌安沙霉素化合物治疗过度增殖障碍如癌症的方法。

Description

使用氢醌安沙霉素的治疗方法
相关申请
本申请是2005年7月13日提交的美国专利申请序号11/180,314的部分继续申请；该申请的说明书通过引用整体结合到本文中。
发明背景
热激蛋白90(“Hsp90”)是一种高丰度蛋白，对细胞生存力是必不可少的，并显示出双重分子伴侣功能(dual chaperone function)(J.CellBiol.(2001)154：267-273，Trends Biochem.Sci.(1999)24：136-141)。其在被多种环境应力如热激改变它们的天然构象后与多种蛋白相互作用，确保足够的蛋白重叠并预防非特异性聚集，由此在细胞应激响应中起关键作用(Pharmacological Rev.(1998)50：493-513)。此外，近来的结果表明，HSP90还可在减缓突变影响方面起作用，推测是通过修正突变蛋白质的不适宜折叠所致(Nature(1998)396：336-342)。但是，HSP90在正常生理条件下也具有重要调节作用，负责大量特异性客户蛋白(client protein)的构象稳定性和成熟，其中约40种是已知的(参见Expert.Opin.Biol Ther.(2002)2：3-24)。目前在大量的生物学背景中研究了Hsp90拮抗剂，在所述背景中，通过抑制HSP90活性的一个或多个方面可获得对于病症或障碍的疗效。尽管主要集中于增殖性障碍如癌症，但正在研究Hsp90拮抗剂治疗其它病症的应用。
格尔德霉素是一种大环内酰胺，为含苯醌的安沙霉素家族天然产物的一员。格尔德霉素的纳摩尔效力和杀死肿瘤细胞的表观选择性以及其在哺乳动物细胞内的主要靶点是Hsp90的发现，已激起开发其为抗肿瘤药的兴趣。但是，这些分子的极低溶解性以及肝毒性与给予格尔德霉素的相关性导致难以开发供治疗用的可批准药物。具体地说，格尔德霉素水溶性较差，使其难于以治疗有效剂量传送。
因此，仍需要开发溶解度更好的含苯醌的安沙霉素类似物。
发明概述
本发明涉及用于治疗和调节与过度增殖相关的障碍如癌症的方法。
在一个方面，本发明表征了一种在哺乳动物中治疗异常病症的方法，其中所述异常病症与cKit激酶介导的信号转导途径的失常相关。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤。异常病症可选自肥大细胞病、存在一个或多个肥大细胞肿瘤、哮喘、与变态反应相关的慢性鼻炎和存在一个或多个胃肠间质瘤。
另一方面，本发明表征了一种在哺乳动物中治疗骨髓增生性障碍的方法，其中该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤。骨髓增生性障碍可选自原发性血小板增多、特发性髓样化生、真性红细胞增多和嗜酸性粒细胞增多综合征。
另一方面，本发明表征了一种在哺乳动物中治疗异常病症的方法，其中所述异常病症与PDGFRα介导的信号转导途径的失常相关，其中该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤。
另一方面，本发明表征了一种治疗过度增殖障碍的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与突变蛋白或功能获得性突变蛋白(例如EGFR、VEGFR、Flt-3、Her-2和b-Raf)介导的信号转导途径的失常相关。所述障碍可选自多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、存在至少一个胃肠间质瘤、乳癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑素瘤和前列腺癌。
另一方面，本发明表征了一种治疗过度增殖障碍的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与融合蛋白(例如Bcr-Abl、Tpr-Met和Runx1-Eto)介导的信号转导途径的失常相关。所述障碍可为慢性骨髓性白血病。
又一方面，本发明表征了一种治疗过度增殖障碍的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与Hsp90的客户蛋白(例如Chk1、端粒酶、Hif1α、MMP2、Met、FAK、RIP、PLK和NPM-AL)介导的信号转导途径的失常相关。
本发明还表征了一种治疗过度增殖障碍的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与选自Zap-70、Akt、Her2、IKK和NF-κB的蛋白相关。
本发明的几个方面可包括一个或多个以下特征：所述哺乳动物可为人；给予模式可为吸入、口服、静脉内、舌下、眼、透皮、直肠、阴道、局部、肌内、动脉内、鞘内、皮下、口颊给予；氢醌安沙霉素化合物可由式1或其游离碱表示：
Figure A20068003355200111
其中对于每次出现独立地：
W为O或S；
Q是O、NR、N(酰基)或键；
X-是药物可接受的酸的共轭碱；
对于每次出现R独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或R1和R2与键合它们的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3与R4一起代表4-8元任选取代的杂环；
R5选自H、烷基、芳烷基和具有式1a的基团：
Figure A20068003355200121
其中R17独立地选自H、卤化物、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺基、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基；
R6和R7均是氢；或R6和R7一起形成键；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R10和R11各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R12是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R13和R14各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
对于每次出现R16独立地选自H、羟基、酰氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；
p是1、2、3、4、5或6；
对于每次出现R18独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
对于每次出现R19独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R18与R19一起代表4-8元任选取代的环；
对于每次出现R20、R21、R22、R24和R25独立地为烷基；
R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；
对于每次出现R26和R27独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
式1立体中心处的绝对立体化学可为R或S或其混合物，双键立体化学可为E或Z或其混合物。具体地说，所述氢醌安沙霉素化合物可为17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-18，21-二氢格尔德霉素或其药物可接受的盐，例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-18，21-二氢格尔德霉素的盐酸盐。
发明详述
定义
本文所用术语的定义意在包括化学和药物领域对于各术语公认的当前本领域定义。在适宜的情况下提供了实例。这些定义所应用的术语单独地或作为较大基团的部分在整个本说明书中使用，在具体实例中另有限制除外。
当没有具体指明立体化学时，本发明化合物的所有立体异构体作为纯化合物及其混合物包括在本发明范围。除非另有指明，否则各个对映体、非对映体、几何异构体以及其组合和混合物均包括在本发明内。多晶型和溶剂化物也包括在本发明范围内。
本文所用的术语“苯醌安沙霉素”指一种含有大环内酰胺的化合物，其在环内还含有仅一个内酰胺，并在内酰胺环中含有苯醌部分，其中苯醌部分具有至少一个氮取代基，其中至少一个氮取代基中的一个是内酰胺环中所述仅一个酰胺部分的一部分。天然苯醌安沙霉素的具体实例包括但不限于格尔德霉素和除莠霉素。术语“格尔德霉素类似物”指可通过例如化学操作由格尔德霉素衍生的苯醌安沙霉素；例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)。本文所用的术语“氢醌安沙霉素”指其中苯醌部分已被还原(二电子还原)为对应氢醌部分的苯醌安沙霉素。在简化体系中此还原的一个实例是苯醌二电子还原为氢醌。
本文所用的术语“分离的”指化合物不在细胞或生物体内，而是化合物与通常天然伴随其的若干或所有组分相分离。
本文所用的术语“纯的”指分离的样品含至少60％重量的化合物。优选地，分离的样品含至少70％重量的化合物。更优选地，分离的样品含至少80％重量的化合物。更加优选地，分离的样品含至少90％重量的化合物。最优选地，分离的样品含至少95％重量的化合物。化合物的分离样品的纯度可通过许多方法或其组合进行评价；例如薄层色谱、制备型色谱或快速色谱、质谱、HPLC、NMR分析等。
术语“杂原子”是本领域公知的，指碳或氢以外的任意元素的原子。示例性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“烷基”是本领域公知的，包括饱和脂族基因，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，或者，具有约20个或更少。同样，环烷基在其环结构中具有约3个至约10个碳原子，或者，在环结构中具有约5、6或7个碳。
除非另有指定碳数目，否则“低级烷基”指如上定义的烷基，但在其主链结构中具有1至约10个碳，或者具有1至约6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。
术语“芳烷基”是本领域公知的，指被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，指长度和可能的取代基类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但分别包含至少一个双键或三键。
术语“芳基”是本领域公知的，指5-、6-和7-元单环芳基，其可包含0-4个杂原子，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳杂环”或“杂芳族化合物”。芳环可在一个或多个环位被上述这种取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相连环(这些环为“稠合环”)共有，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域公知的，指3-至约10-元环结构，或者指3-至约7-元环，其环结构包含1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基团例如包括噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩呫吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被上述这种取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“突变的”一般指蛋白活性低于或高于野生型蛋白。“突变的”还可以指蛋白被改变，使得其可不再与天然结合配偶体相互作用。
术语“任选取代的”指其中一个或多个氢可被如本文所述的取代基取代的化学基团，如烷基、环烷基芳基等，所述取代基例如为卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“多环基”或“多环基团”是本领域公知的，指其中两个或多个碳为两个相连环(例如该环为“稠合环”)所共有的两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)。通过非相邻原子连接的环被称为“桥”环。多环的各环可被上述取代基取代，所述取代基例如为卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“碳环”是本领域公知的，指其中所述环的每个原子都是碳的芳族或非芳族环。
术语“硝基”是本领域公知的，指-NO2；术语“卤素”是本领域公知的，指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，指-SH；术语“羟基”意指-OH；术语“磺酰基”是本领域公知的，指-SO2 -。“卤化物”表示卤素的相应阴离子，而“类卤化物(pseudohalide)”具有Cotton和Wilkinson的“Advanced Inorganic Chemistry”的560上所陈述的定义。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，指未取代和取代的胺，例如可由以下通式表示的部分：
Figure A20068003355200171
其中R50、R51和R52各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或R50和R51与它们所连的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在其它实施方案中，R50和R51(以及任选的R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。由此，术语“烷基胺”包括如上定义的胺基团，其具有与之连接的取代或未取代烷基，即，R50和R51中的至少一个是烷基。
术语“酰氨基”是本领域公知的，指可由以下通式表示的部分：
Figure A20068003355200172
其中R50如上定义，R54代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。
术语“酰胺基”是本领域公知的氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分：
Figure A20068003355200173
其中R50和R51如上定义。本发明酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”指如上定义的烷基，其具有与其相连的硫基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定义。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羧基”是本领域公知的，包括可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200181
其中X50是键或代表氧或硫，R55和R56代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或药物可接受的盐，R56代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。在X50是氧而R55或R56不是氢的情况下，该式代表“酯”。在X50是氧而R55如上定义的情况下，该部分在此处指羧基，特别地，当R55是氢时，该式代表“羧酸”。在X50是氧而R56是氢的情况下，该式代表“甲酸酯”。通常，在上式的氧原子被硫替代的情况下，该式代表“硫羰基”。在X50是硫而R55或R56不是氢的情况下，该式代表“硫羟酸酯”。在X50是硫而R55是氢的情况下，该式代表“硫羟酸”。在X50是硫而R56是氢的情况下，该式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，在X50为键而R55不是氢的情况下，上式代表“酮基”。在X50是键而R55是氢的情况下，上式代表“醛”基。
术语“氨甲酰基”指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地为H、脂族基团、芳基或杂芳基。
术语“氧代”指羰基氧(＝O)。
术语“烷氧基”或“烷氧基的”是本领域公知的，指具有与其相连的氧基的如上定义烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定义。
术语“磺酸酯基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200191
其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
术语“硫酸酯基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200192
其中R57如上定义。
术语“磺酰胺基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200193
其中R50和R56如上定义。
术语“氨磺酰基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200194
其中R50和R51如上定义。
术语“磺酰基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200195
其中R58是如下之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“亚砜基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分：
Figure A20068003355200201
其中R58如上定义。
可对烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。
当各表述如烷基、m、n等在任何结构中出现一次以上时，其定义与同一结构中其它位置的其定义相互独立。
本文公开的某些化合物可特别地以几何或立体异构体形式存在，这些形式可以是光学活性的。本发明设想了所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物。其它不对称碳原子也可存在于取代基如烷基中。所有这种异构体及其混合物均包含在本发明中。
例如，如果需要化合物的某一具体对映体，则其可通过不对称合成制备，或通过用手性辅剂衍生制备，其中分离所得的非对映异构体混合物，并断裂辅助基团，以提供纯的所需对映体。或者，在分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，可与适当的光学活性酸或碱形成非对映盐，随后经本领域公知的分级结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯对映体。
应理解的是，“取代”或“用......取代”包括隐含条件，即这些取代应与被取代的原子和取代基所允许的化合价相一致，并且该取代形成稳定的化合物，例如其不会通过例如重排、环化、消去或其它反应自发进行转变。
术语“取代的”还被设想包括所有容许的有机化合物的取代基。在一个广泛方面，容许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括例如上述那些取代基。容许的取代基对于适宜的有机化合物可能为一种或多种、相同或不同。出于本发明目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的任意容许的本文所述有机化合物取代基。
本文所用的表述“保护基”意指临时的取代基，其保护潜在的活性官能团免遭不需要的化学转变。这类保护基的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已综述了保护基化学领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。
出于本发明目的，根据CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87内封面的元素周期表标示化学元素。
术语“药物可接受的盐”或“盐”指一种或多种化合物的盐。化合物适宜的药物可接受盐包括酸加成盐，其例如可通过混合化合物溶液与药物可接受酸的溶液而形成，药物可接受的酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸等。当化合物带有一个或多个酸部分时，药物可接受的盐可通过用药物可接受碱的溶液处理化合物溶液而形成，药物可接受的碱例如为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四烷基铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氨、烷基胺等。
术语“药物可接受的酸”指基本未表现出毒性的无机或有机酸。药物可接受的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸等。
术语“共盐”或“共结晶”指还原形式的安沙霉素盐与至少一种其它盐如氨基酸盐一起存在的组合物。
本文所用的术语“受试者”指动物，通常是哺乳动物或人，其将是或已是治疗、观察和/或试验的对象。当该术语与化合物或药物的给予协同使用时，那么所述受试者就已经是治疗、观察和/或给予化合物或药物的对象。
术语“共给予”既指同时给药(同时给予两种或多种治疗剂)，也指时间有差异的给予(与一种或多种治疗剂的给予不同的时间给予一种或多种其它治疗剂)，只要治疗剂在某种程度上同时存在于患者中。
本文所用的术语“治疗有效量”指在细胞培养物、组织系统、动物或人中激发生物或药物应答的活性化合物或药物的量，所述生物或药物应答是研究者、兽医、临床医生或医师所寻求的，包括所治疗疾病、病症或障碍的症状的缓解。
术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地由特定量的特定成分的组合形成的任何产品，特别是共盐，例如还原的安沙霉素盐(如硫酸盐)与氨基酸(如甘氨酸)盐。
术语“Hsp90介导的障碍”或“由表达Hsp90的细胞介导的障碍”指其中Hsp90起作用的病理和疾病情况。这种作用可与病理情况直接相关，或者可与病症间接相关。此类病症的共同特征是该病症可通过抑制Hsp90的活性、功能或与其它蛋白的结合而缓解。
术语“cKit激酶”指一种膜受体蛋白酪氨酸激酶，其优选在干细胞因子(SCF)结合至其胞外结构域时被活化(Yarden等，1987；Qiu等，1988)。受体酪氨酸激酶cKit激酶在胞外结构域和胞质“分裂”激酶结构域中含5个免疫球蛋白样基序。cKit激酶的全长氨基酸序列优选如在Yarden等，1987，EMBO J.11：3341-3351；和Qiu等，1988，EMBOJ7：1003-1011中所陈述，这些文献包括任意附图都通过引用整体结合到本文中。突变形式的cKit激酶包含在术语“cKit激酶”中，包括分为以下两类的cKit激酶：(1)具有单氨基酸置换，例如在人cKit激酶的密码子816，或在其它物种中的其等价位置(Ma等，1999，J.InvestDermatol 112：165-170)，和(2)具有涉及蛋白的推定近膜z-螺旋的突变的cKit激酶(Ma等，1999，J Biol Chem 274：13399-13402)。这两个出版物包括附图都通过引用整体结合到本文中。
术语“药物可接受的载体”指用于制备期望的化合物剂型的介质。药物可接受的载体可包括一种或多种溶剂、稀释剂或其它液体溶媒；分散或悬浮辅剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂；防腐剂：固体粘合剂；润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)和Handbookof Pharmaceutical Excipients，第3版，A.H.Kibbe编辑，(AmericanPharmaceutical Assoc.2000)公开了用于配制药物组合物的多种载体和制备其的已知技术。
化合物
氢醌安沙霉素的实例包括式1的化合物或其游离碱：
其中对于每次出现独立地：
W为O或S；
Q是O、NR、N(酰基)或键；
X-是药物可接受的酸的共轭碱；
对于每次出现R独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或R1和R2与键合它们的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3与R4一起代表4-8元任选取代的杂环；
R5选自H、烷基、芳烷基和具有式1a的基团：
Figure A20068003355200241
其中R17独立地选自H、卤化物、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺基、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基；
R6和R7均是氢；或R6和R7一起形成键；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R10和R11各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R12是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R13和R14各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
对于每次出现R16独立地选自H、羟基、酰氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；
p是1、2、3、4、5或6；
对于每次出现R18独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
对于每次出现R19独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R18与R19一起代表4-8元任选取代的环；
对于每次出现R20、R21、R22、R24和R25独立地为烷基；
R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；
对于每次出现R26和R27独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
条件是当R1是羟基、R2是氢、R6和R7一起形成双键、R20是甲基、R21是甲基、R22是甲基、R23是甲基、R24是甲基、R25是甲基、R26是氢、R27是氢、Q是键、而W是氧时；R3和R4不全是氢，组合在一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及
式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物，而双键立体化学可以是E或Z或其混合物。
其它实例包括绝对立体化学如式3所示的化合物：
其中X-选自氯、溴、碘、H2PO4 -、HSO4 -、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根和10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸根、硫氰酸根、萘-2-磺酸根和草酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物和附带的定义，其中X-是氯。
在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物和附带的定义，其中X-是溴。
在一个实施方案中，本发明提供式4的化合物或其药物可接受盐：
Figure A20068003355200261
其中对于各种情况独立地：
W是氧或硫；
Z是氧或硫；
Q是氧、NR、N(酰基)或键；
n等于0、1或2；
m等于0、1或2；
X和Y独立地为C(R30)2；其中对于每次出现R30独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；
对于每次出现R独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或R1和R2与键合它们的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；
R3各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；
R4选自H、烷基、芳烷基和具有式4a的基团：
Figure A20068003355200271
其中R17独立地选自H、卤化物、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺基、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基；
R5和R6均是氢；或R5和R6一起形成键；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R10和R11各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R12是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R13和R14各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
对于每次出现R16独立地选自H、羟基、酰氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)-(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；
p是1、2、3、4、5或6；
对于每次出现R18独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
对于每次出现R19独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R18与R19一起代表4-8元任选取代的环；
对于每次出现R20、R21、R22、R24和R25独立地为烷基；
R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；
对于每次出现R26和R27独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；和
式4立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物，而双键立体化学可以是E或Z或其混合物。
具体的实例包括示于以下的化合物：
Figure A20068003355200281
上述实施方案和以下章节包括格尔德霉素家族分子的氢醌类似物。除了还原形式的17-AAG(17-烯丙基氨基-18，21-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素)以外，本文公开的其它优选化合物涉及18，21-二氢-格尔德霉素家族，包括但不限于17-氨基-4，5-二氢-17-去甲氧基-格尔德霉素的18，21-二氢类似物；17-甲基氨基-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-环丙基氨基-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-羟基乙基氨基)-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2-甲氧基乙基氨基)-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(S)-(+)-2-羟基丙基氨基-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-4，5-二氢-11-α-氟-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氰乙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(3′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-氯苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(3′，4′-二氯苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-氨基-3′-碘苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-叠氮-3′-碘苯甲酰甲基)-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氨基-11-α-氟-17-去甲氧基格尔德霉素；17-烯丙基氨基-11-α-氟-17-去甲氧基格尔德霉素；17-炔丙基氨基-11-α-氟-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-α-氟-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-11-(4′-叠氮基苯基)氨磺酰羰基-17-去甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-酮基-17-去甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-11-酮基-17-去甲氧基格尔德霉素和17-(3′-羟基氮杂环丁烷-1-基)-11-酮基-17-去甲氧基格尔德霉素。
本文公开的组合物作为还原的安沙霉素盐存在，如HCl或H2SO4盐。在另一个实施方案中，该化合物与另一种盐如氨基酸(如甘氨酸)共结晶。通常，在这些实施方案中，氨基酸对安沙霉素的比例可变，但优选为2∶1-1∶2的氨基酸∶安沙霉素。
制备方法
可采用许多方法产生本文公开的化合物。通常，这些步骤包括(1)将安沙霉素转变为17-去甲氧基-17-氨基类似物(如17-AAG)，(2)还原安沙霉素中的苯醌，以获得氢醌，以及(3)用Bronsted酸处理所述氢醌。其它方法可见于WO 2005/063714。
含苯醌的大环分子可经由产生该化合物的菌株发酵获得(例如参见WO 03/072794和美国专利)。或者，可使用合成或半合成方法生产安沙霉素(参见美国专利5,387,584和WO 00/03737)。此外，有分离的发酵物如格尔德霉素的供应商；因此，这些物质易于得到。
在优选实施方案中，对使用已知方法从生物体分离的天然产物，使用合成法产生其类似物。例如，格尔德霉素从适宜微生物的发酵培养物中分离，并可使用本领域已知的许多官能化反应衍生化。代表性实例包括金属催化的偶合反应、氧化反应、还原反应、与亲核试剂反应、与亲电试剂反应、周环反应、装配保护基、除去保护基等。本领域已知许多生成多种苯醌安沙霉素类似物的方法(例如参见美国专利第4,261,989、5,387,584和5,932,566号，以及J.Med.Chem.1995，38，3806-3812，这些文献通过引用结合到本文中)。这些类似物易于使用以下概述的方法还原，得到本文公开的18，21-二氢衍生物。
一旦获得起始物，就还原苯醌，以形成氢醌，然后与酸如HCl反应，生成C-17铵氢醌安沙霉素，其为空气稳定的盐形式。在替代实施方案中，氢醌游离碱与替代Bronsted酸的氨基酸的酰卤反应，以生成空气稳定的C-17铵氢醌安沙霉素共盐衍生物。该方法在实施例3中举例说明。
许多方法和反应条件可用于还原安沙霉素的苯醌部分。连二亚硫酸钠可用作还原剂。可用的其它还原剂包括但不限于锌粉与乙酸酐或乙酸、抗坏血酸和电化学还原。
安沙霉素衍生物的苯醌部分的还原可通过在两相反应混合物中使用连二亚硫酸钠实现。通常，将格尔德霉素类似物溶解于有机溶剂如EtOAc中。可用的其它溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、二乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二噁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮、水及其混合物。然后于室温向反应容器中加入2当量或更多当量的连二亚硫酸钠的水溶液(5-30％(质量/体积)，优选10％(质量/体积))。连二亚硫酸钠水溶液是不稳定的，由此必须在临使用前新鲜制备。剧烈搅拌该两相混合物，以确保合理的反应速度。
该反应可在这一步骤通过目视检查容易地跟踪，因为起始原料17-AAG为紫色，其随着反应进行消失，产生黄色的产物二氢-17AAG。但是，也可使用HPLC/UV或其它分析方法监测该反应。
在还原完成时，粗反应混合产物可用于下一步骤，无需纯化，以使氢醌的氧化最小。但是，如果监测条件以维持苯醌的还原形式，则可进行纯化，优选通过重结晶进行。
含氢醌的安沙霉素不稳定，在少量氧或其它氧化剂存在下，氢醌部分可快速地被氧化为醌物质。显然，氢醌可通过与酸反应或与氨基酸的酰卤反应转化为空气稳定的物质。在实施例中，C-17烯丙基氨基被质子化，生成多种空气稳定的C-17氢醌格尔德霉素类似物铵盐。此外，所形成的C-17铵盐氢醌具有在水溶液中高度可溶(＞200mg/mL)的附加益处，不同于17-AAG(＜100μg/mL)。
在氮气下通过将酸(如HCl)在有机溶剂(如EtOAc、DCM、IPA或二噁烷)中的溶液加入含氢醌的安沙霉素的有机溶液中形成铵盐氢醌；有机溶剂可独立地为丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、二乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二噁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮。
在产物从溶液中沉淀的情况下，经过滤收集氢醌的铵盐。当氢醌的铵盐不沉淀时，减压浓缩反应溶液得到产物。
各种空气稳定的铵盐氢醌安沙霉素可通过使用有机或无机酸合成。可使用的一些酸包括但不限于HCl、HBr、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和樟脑磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸和草酸等。参见例如Berge等，(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19。优选使用的酸的pKa应足以质子化苯胺氮。由此，pKa在约-10至约7、优选约-10至约4、更优选约-10至约1、再更优选约-10至约-3的任何酸都可用于产生铵盐氢醌。
通过在最小量的惰性极性有机溶剂如MeOH、EtOH或IPA中溶解化合物，并缓慢加入可混溶的有机溶剂如脂肪醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿或DCM，使溶液变混浊，实现重结晶。然后令混合物静置适宜的时间段，并任选冷却，通过过滤收集所得固体，洗涤并减压干燥。
药物组合物
当式1和3的化合物以及它们在药物可接受的盐用作抗增殖剂如抗癌药时，可以根据标准的药学实践，将它们单独地或在药物组合物中与药物可接受的载体或稀释剂联合地给予给哺乳动物受试者。
如上所述，本发明化合物的某些实施方案可包含碱性官能团，例如氨基或烷氨基，并由此能够与药物可接受的酸形成药物可接受的盐。术语“药物可接受的盐”在此方面指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。这些盐可在给药载体或剂型制造过程中原位制备，或通过本发明的纯化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸单独反应，并在随后的纯化当中分离由此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、洒石酸盐、萘二甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐以及月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等，(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
本文公开化合物的药物可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸的那些盐。例如，这种常规无毒盐包括来自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸等制备的盐。
在其它情况下，本文公开的化合物可包含一种或多种酸性官能团，并由此能够与药物可接受的碱形成药物可接受的盐。术语“药物可接受的盐”在这些情况下指本文公开化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在给药载体或剂型制造过程中原位制备，或通过纯化合物以其游离酸形式与适宜的碱、氨或药物可接受的有机伯、仲或叔胺单独反应而制备，适宜的碱例如为药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铵盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等，出处同上)。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂、增溶剂、缓冲剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
药物可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸钠和甲醛合次硫酸钠；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚。
药物可接受的缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐、抗坏血酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、富马酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐。
药物可接受的增溶剂的实例包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(包括聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯硬脂酸酯、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精以及泊洛沙姆。
药物可接受的络合剂的实例包括但不限于环糊精(α、β、γ)，尤其是取代的β环糊精，例如2-羟丙基-β、二甲基β、2-羟乙基β、3-羟丙基β、三甲基β。
药物可接受的金属螯合剂的实例包括但不限于柠檬酸、二乙胺四乙酸(EDTA)及其盐、DTPA(二亚乙基-三胺-五-乙酸)及其盐、EGTA及其盐、NTA(次氨基乙酸)及其盐、山梨糖醇和及其盐、酒石酸及其盐、N-羟基亚胺二乙酸酯及其盐、羟乙基-乙二胺-四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸及其盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸及其盐、葡糖酸钠、羟基乙烷二磷酸及其盐以及磷酸及其盐。
本文公开的适于胃肠外给药的药物组合物含有一种或多种本发明化合物，连同一种或多种药物可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂，或在临使用之前复水成无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂，它们可包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、螯合剂、使制剂与预定接受者血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。在实例中，活性成分与药物可接受的载体一起处于溶液中，然后冻干，得到干粉。将干粉包装在单位剂型中，然后通过向该粉剂加入无菌溶液如水或生理盐水而重构，用于肠胃外给予。
可用于本发明药物组合物的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料如卵磷脂、就分散剂而言通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。
这些组合物还可包含助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，确保阻止微生物作用于本文公开的化合物。还可能期望将等渗剂如糖、氯化钠等纳入组合物中。此外，通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，可使注射药物剂型的吸收延长。
在某些情况中，为了延长药物的作用，期望延缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶型。或者，通过在油性溶媒中溶解或悬浮药物实现胃肠外给予的药物剂型的延迟吸收。
对于本文公开化合物的制剂，重要之处在于为该氢醌盐提供溶解性和氧化还原稳定性。当胺被质子化时，本文公开的化合物在较低pH明显增溶。种类分布是重要的，因为电离形式更可溶，而游离碱(非电离形式)几乎不溶。因此，通过控制溶液的pH，制剂将优化溶解度。在优选pH范围内具有高缓冲能力的缓冲剂如柠檬酸盐是一种此类优选制剂组分。优选的缓冲剂将制剂缓冲在约1.5至约5.0的pH，更优选缓冲在约1.8至约3.5的pH，再更优选缓冲在约3至约3.3的pH。
本文公开的氢醌类似物在溶液中长期放置时可氧化。重金属，如铁和铜，能够催化氧化反应，并可以痕量存在于典型试剂和实验室器皿中。金属螯合剂如EDTA(乙二胺四乙酸)可提供对重金属氧化特性的防护作用。其它已知的螯合剂例如为柠檬酸、DTPA(二亚乙基-三胺-五-乙酸)及其盐、EGTA及其盐、NTA(次氨基乙酸)及其盐、山梨糖醇和及其盐、酒石酸及其盐、N-羟基亚胺二乙酸及其盐、羟乙基-乙二胺-四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸及其盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸及其盐、葡糖酸钠、羟基乙烷二磷酸及其盐以及磷酸及其盐。
另一种防止氧化的重要方法是添加抗氧化剂。一种优选的抗氧化剂是抗坏血酸(抗坏血酸盐)。此试剂防止化合物受到溶于水性介质的分子氧的氧化作用。在某些实施方案中，抗坏血酸盐用作本文公开的氢醌类似物制剂中的组分。
治疗方法
本文公开的氢醌安沙霉素是水溶性的，因此可以水性溶液给予给受试者。这些化合物在体外和体内于生理pH下快速氧化为17-氨基取代的苯醌格尔德霉素类似物(例如17-AAG)。例如，化合物2和17-AAG在生理条件下互变。氢醌安沙霉素因而显现出与17-氨基取代的格尔德霉素类似物相似的生物活性和疗效，并可用于17-氨基取代的格尔德霉素类似物在治疗中有用的相同治疗适应症。17-氨基取代的格尔德霉素类似物，特别是17-AAG，是高效且选择性的Hsp90抑制剂。
本发明提供了治疗、缓解过度增殖障碍(如癌症)以及其它Hsp90介导障碍或病症的一种和多种症状以及减轻其严重性的方法。本发明的方法涉及给予患任何这些病症的受试者治疗有效量的氢醌安沙霉素。
可用本文描述的氢醌安沙霉素治疗的过度增殖障碍的实例包括造血系统、免疫系统、内分泌系统、肺系统、胃肠系统、骨骼肌系统、肝胆系统、生殖系统、中枢神经系统或泌尿系统的癌症。
还包括位于骨髓细胞、淋巴组织、胰腺、甲状腺、肺、小肠、结肠、直肠、肛门、肝、皮肤、骨、卵巢、子宫、子宫颈、乳腺、前列腺、睾丸、脑、脑干、脑膜、肾或膀胱中的癌症。
还包括乳癌、多发性骨髓瘤(MM)、前列腺癌、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、肾细胞癌、恶性黑素瘤、胰腺癌、胃癌、食管癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、结直肠癌、结肠癌、脑癌、肾癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巢癌、子宫颈癌或骨髓发育异常综合征。
还包括骨髓增生性障碍，包括原发性血小板增多、特发性髓样化生、真性红细胞增多和嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)。
还包括系统性肥大细胞增多症、隆突性皮肤纤维肉瘤、滑膜癌、Ewing肉瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、家族性嗜酸粒细胞增多症、慢性嗜酸粒性白血病、甲状腺癌、头颈腺囊癌、胸腺癌、胃腺癌和脊索瘤。
本发明提供一种治疗过度增殖障碍的方法，所述过度增殖障碍与融合蛋白或配体非依赖性受体酪氨酸激酶介导的信号转导途径的失常相关。例如，Gorre等已表明，抑制Hsp90可诱导突变Bcr-Abl融合蛋白降解。Blood(2002)100：3041-44。获得在甲磺酸伊马替尼抗性患者中发现的表达两种突变Bcr-Abl融合蛋白(具有T315I或E255K突变)的造血细胞，并测试其对17-AAG的敏感性。该化合物诱导野生型和突变Bcr-Abl蛋白降解，以及抑制细胞生长，这提示本发明的氢醌安沙霉素可用于治疗与融合蛋白(包括具有点突变的融合蛋白)相关的癌症，例如CML。
Shen等已表明，17-AAG阻断肝细胞生长因子/扩散因子介导的c-Met酪氨酸激酶受体(Bioorg.Med.Chem.(2005)13：4960-71)，这提示本文描述的氢醌安沙霉素可用于治疗与融合蛋白Tpr-Met介导的信号转导途径的失常相关的过度增殖障碍，例如胃癌和小细胞肺癌。
Marsee等已表明，用17-AAG抑制Hsp90功能降低RET/PTC1(RET酪氨酸激酶的重排形式，通常可见于乳头状甲状腺癌)蛋白水平。J.Biol.Chem.(2004) 279：43990-7。这提示本文公开的氢醌安沙霉素可用于治疗与RET介导的信号转导途径的失常相关的癌症，例如甲状腺癌。
Yang等已表明，融合蛋白RUNX1-ETO促进造血干细胞/祖细胞的扩增，诱发与其它遗传改变相关的白血病。已表明17-AAG触发该蛋白的降解。Oncogene(2006)1-11。这提示本文公开的氢醌安沙霉素可用于治疗与该蛋白介导的信号转导途径的失常相关的过度增殖障碍。
本发明还提供一种治疗过度增殖障碍的方法，所述过度增殖障碍与功能获得性突变蛋白如c-Kit介导的信号转导途径的失常相关。例如，Fumo等已表明，用17-AAG治疗具有Asp816Val和Val560Gly Kit突变的肥大细胞系HMC-1.2和具有单个Val560Gly突变的细胞系HMC-1.1使Kit的水平和活性被下调，促进两种细胞系中的细胞死亡。另外，分离自肥大细胞病患者并与17-AAG活体外温育的肿瘤性肥大细胞对17-AAG敏感。Blood(2004)103：1078-84。这些数据提示本文公开的氢醌安沙霉素可有效治疗c-Kit相关疾病，包括肥大细胞病、胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞白血病、急性骨髓性白血病亚型和睾丸癌。
在甲磺酸伊马替尼(IM)-敏感性细胞系(GIST882)和IM-抗性GIST细胞系(GIST430、GIST48、GIST62)中评价了化合物2对Hsp90的抑制作用，所述IM-抗性GIST细胞系的特征在于二级激酶结构域突变(GIST48和GIST430)以及没有Kit表达(GIST62)。通过免疫印迹Kit信号转导途径以及细胞增殖和凋亡测定确定Hsp90抑制的生物学意义。化合物2抑制IM-敏感性和IM-抗性KIT癌蛋白：磷和总Kit的IC50在GIST882中是150nM和220nM，在GIST48中是160nM和200nM，在GIST430中是100nM和70nM。在KIT-阳性GIST(GIST882、GIST430和GIST48)中观察到下游信号转导中间体AKT和S6的抑制，但在KIT-阴性GIST62中没有发现，提示化合物2的作用依赖于Kit靶。同样，在GIST48和GIST430中观察到化合物2(500nM)对细胞增殖的抑制(分别为88％和34％抑制)，但在GIST62中没有观察到(12％抑制)。化合物2(＞100nM)在Kit-阳性GIST中诱导调亡。这些结果表明，化合物2以临床可接受剂量对Hsp90的抑制在IM-抗性GIST中具有强的抗增殖和促调亡作用。Bauer等，刊于EORTC(2005)。
FMS-样TK-3(“FLT-3”)是III型受体酪氨酸激酶的一员，为已知的Hsp90客户蛋白。用17-AAG处理表明断裂Hsp90和FLT-3的分子伴侣结合，将FLT-3导向聚泛素化和蛋白酶体降解。Blood(2005)105：1768-76。
业已表明，在近膜结构域中存在活化内部串联重复突变(ITD)或在FMS-样酪氨酸激酶-3(FLT-3)的激酶结构域中存在点突变在约1/3的急性骨髓性白血病(AML)患者中介导配体非依赖性生长和存活信号转导。另外，先前的研究表明，用17-AAG处理人AML MV4 11细胞(含ITD FLT 3)通过抑制FLT-3与Hsp90分子伴侣的结合并刺激FLT-3的聚泛素化和蛋白酶体降解来降低FLT-3水平。
用渐增浓度的化合物2或17-AAG处理MV4 11细胞达3天。两种化合物都是细胞毒性的，IC50约为30nM。磷酸化ITD FLT-3表达水平在这些细胞中也受到抑制，表观IC50于24小时时为50nM。在MV4 11细胞中17-AAG和化合物2的FLT-3降解和细胞毒性之间均具有良好关联。相比之下，表达野生型FLT-3受体的另一个AML细胞系KG 1就野生型磷酸化FLT-3蛋白的细胞毒性(72小时)和降解(24小时)而言对化合物2表现出较低的敏感性。这些数据表明，突变FLT-3比野生型FLT 3更依赖于Hsp90功能。这些数据提示，对于与FLT-3介导的信号转导途径的失常相关的病症，例如AML，本文公开的氢醌安沙霉素有治疗作用。
本发明还提供一种治疗与表皮生长因子受体(“EGFR”)相关的癌症(例如非小细胞肺癌(NSCLC))的方法。Shimamura等已表明，在NSCLC中发现的突变EGFR蛋白是Hsp90的客户蛋白，并在Hsp90抑制后降解。突变EGFR表达在仅接触格尔德霉素4小时后就被消除，而野生型EGFR的减少不显著，仅在接触12小时后才观察到。CancerResearch(2005)65：6401-6408。这些数据提示，例如使用本文公开的氢醌安沙霉素化合物进行Hsp90抑制可用于治疗诸如EGFR-突变NSCLC的癌症，以及与EGFR介导的信号转导途径的失常相关的其它病症。
本发明提供一种治疗与70kDaζ-相关蛋白(ZAP-70)相关的癌症(例如CLL)的方法。Castro等已表明，ZAP-70+CLL细胞表达活化的热激蛋白90(Hsp90)，其对Hsp90抑制剂如17-AAG具有高结合亲和性，而正常淋巴细胞或ZAP-70-CLL细胞表达非活化的Hsp90。Blood(2005)106：2506-2512。用17-AAG治疗在CLL细胞中诱导ZAP-70降解和凋亡，但在T细胞中不能，还损害白血病细胞中的B-细胞受体信号转导。这提示Hsp90抑制剂(如本文公开的氢醌安沙霉素)在患有侵袭性CLL和与ZAP-70相关的其它病症的患者中可能有治疗价值。
本发明还提供一种治疗与Her2/Erb2相关的癌症(例如乳癌或肺癌)以及与Her2/Erb2介导信号转导途径的失常相关的其它病症的方法。作为说明性实例，de Candia等用17-AAG治疗小鼠，表明了17-AAG治疗Her2/neu-依赖性乳腺肿瘤的有效性。PNAS(2003)100：12337-12342。
Jerome等已表明了Hsp90抑制剂在稳定生长因子受体(例如PDGF受体)方面的作用。Growth Factors(1991)4：317-27。这提示本文描述的氢醌安沙霉素可用于治疗癌症(例如HES)以及与PDGF受体介导的信号转导途径的失常相关的其它病症。
本发明提供一种治疗与Akt相关的癌症(例如前列腺癌)的方法(其中PTEN的肿瘤抑制状态是PTEN-/-或PTEN+/-)。Georgakis等已表明，在Hodgkin淋巴瘤细胞中17-AAG对Hsp90功能的抑制下调Akt激酶，去磷酸化胞外信号调节激酶，并诱导细胞周期停滞和细胞死亡。Clin.Cancer Res.(2006)12：584-90。这提示本文描述的氢醌安沙霉素可用于治疗前列腺癌和Hodgkin淋巴瘤以及与Akt相关的其它病症。
雄激素受体(AR)的突变可部分地解释去势或用抗雄激素治疗后的前列腺癌演进。业已表明17-AAG刺激前列腺癌细胞中的AR快速降解。Clin.Cancer Res.(2002)8：986-993。
LnCAP是一种表达突变AR的PSA分泌性前列腺癌细胞系，将其与渐增浓度的化合物2温育。监测AR蛋白的水平和细胞毒性响应。Alamar蓝研究表明，化合物2对LnCAP细胞是细胞毒性的，EC50为约75nM。蛋白质印迹实验表明，＞30nM的化合物2处理后24小时AR蛋白显著减少。这些数据表明，AR响应于化合物2处理而被显著降解，这与化合物2的细胞杀伤作用相关联。这提示本文公开的氢醌安沙霉素可用于抑制前列腺细胞生长和存活。它们可用于治疗与雌激素受体、孕酮受体或糖皮质激素受体介导的信号转导途径的失常相关的病症。
本发明提供一种治疗与B-Raf介导的信号转导途径的失常相关的癌症(例如黑素瘤)的方法。Grbovic等已表明，黑素瘤细胞和肿瘤接触17-AAG导致突变B-Raf降解，抑制有丝分裂原活化的蛋白激酶活化和细胞增殖、诱导凋亡和产生抗肿瘤活性。PNAS(2006)103：57-62。这提示使用例如本文公开的氢醌安沙霉素抑制Hsp90代表了一种治疗黑素瘤的治疗策略。
Mitsiades等已表明，Hsp90抑制剂在MM细胞中同时抑制多种水平的信号转导效应子(例如IKK和NF-κB)的表达和/或功能。Blood(2006)107：1092-100。这提示本文公开的氢醌安沙霉素可用于治疗与IKK和NF-κB介导的信号转导途径的失常相关的过度增殖障碍。
本文公开的氢醌安沙霉素可用于治疗与Hsp90的任意客户蛋白相关的病症。这类蛋白的实例包括Chk1、端粒酶、Hif1α、MMP2、MET、FAK、RIP、PLK和NPM-AL。
另外，本发明提供治疗黑素瘤(参见Anti-Cancer Drugs(2004)15：377-388)、前列腺癌(参见Clin.Cancer Res.(2002)8：986-993)、乳癌(参见Cancer Res.(2001)61：2945-2952)、非小细胞肺癌(参见Ann.Thorac.Surg.(2000)70：1853-1860)、白血病(参见Cancer Res.(2001)61：1799-1804)和结肠癌(参见J.Natl.Cancer Inst.(2003)95：1624-1633)的方法。
联合疗法
本文公开的化合物可在细胞毒性或亚细胞毒性水平联合至少一种其它药剂使用，以便在治疗癌症中实现选择性或改善的活性。在某些实施方案中，本文公开的化合物用于减少正确折叠的Hsp90客户蛋白的细胞水平，然后该蛋白被第二种药物有效抑制，或者使用蛋白酶体抑制剂如VelcadeTM抑制该蛋白在蛋白酶体中的降解。客户蛋白与Hsp90的结合稳定该客户蛋白，并将它们维持为可溶的失活形式，以备应答激活刺激。氢醌安沙霉素与Hsp90的结合导致将客户蛋白靶向蛋白酶体，并随后降解。使用靶向并抑制蛋白酶体的药剂阻滞蛋白酶体降解，引起细胞凋亡和细胞死亡的增加。
可与本发明方法组合使用的抗肿瘤药的一些实例通常包括：烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢剂、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位复合物、抗有丝分裂剂、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
抗肿瘤药的示例性类别还包括蒽环家族药物、长春花药物、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒核苷、埃坡霉素、discodermolide、蝶啶家族药物、diynenes和鬼臼霉素。
这些类别中特别有用的成员包括例如：去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲喋呤、二氯氨甲蝶呤、丝裂霉素C、甲基丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼霉素或鬼臼霉素衍生物(如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、Velcade、阿霉素、去乙酰长春酰胺、环氧长春碱、甲磺酸伊马替尼、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇(taxol)等。在一个优选实施方案中，抗肿瘤剂是Velcade、阿霉素、泰索帝、多西他赛、紫杉醇、顺铂、甲磺酸伊马替尼或吉西他滨。在一个优选实施方案中，抗肿瘤剂是Velcade或阿霉素。
其它有用的抗肿瘤剂包括雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺、喜树碱、CPT-11、托泊替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他米特、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
本文公开的化合物还可以与激酶抑制剂组合使用，所述激酶抑制剂包括舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、曲妥珠单抗、贝伐单抗和拉帕替尼。
可按照本领域公知的治疗方案给予化疗药和/或放疗。对本领域技术人员显而易见的是，化疗药和/或放疗的给予可随待治疗疾病以及化疗药和/或放疗对该疾病的已知作用而变。此外，根据熟练临床医师的知识，可基于所观察到的所给予治疗剂(即抗肿瘤药或辐射)对患者的影响以及所观察到的疾病对所给予治疗剂的响应，改变治疗方案(例如给药的剂量和时间)。
此外，一般来说，本文公开的化合物和化疗药不必在同一药物组合物中给予，并且由于不同的物理和化学特性，可能不得不通过不同途径给药。例如，本文公开的化合物可静脉内给药，以产生和维持良好的血液水平，而化疗药可以口服给药。确定给予方式和可能的情况下在同一药物组合物中给予的合理性完全属于熟练临床医师的知识范围。可根据本领域已知的既有方案进行初始给药，然后基于所观察到的效果，熟练临床医师可改变剂量、给药方式和给药时间。
化疗药或辐射的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病情以及适宜治疗方案的判断。
本文公开的化合物和化疗药和/或辐射可以同时给予(例如同时地、基本同时地或在相同治疗方案内)或依次给予，这取决于增殖疾病的性质、患者的病情以及连同(即在单一治疗方案内)本文公开的化合物给予的化疗药和/或辐射的实际选择。
如果本文公开的化合物和化疗药和/或辐射不是同时地或基本同时地给予，那么本文公开的化合物和化疗药和/辐射的最佳给予顺序可针对不同的肿瘤而不同。因此，在某些情况下，本文公开的化合物可首先给药，接着给予化疗药和/或辐射；在其它情况中，首先可给予化疗药和/或辐射，接着给予本文公开的化合物。此交替给予可在单个治疗方案当中重复。在评价待治疗疾病和患者病情后，确定治疗方案当中的给予顺序和每种治疗剂的重复给予次数完全属于熟练医师的知识范围。例如，可首先给予化疗药和/或辐射，尤其在其为细胞毒性剂的情况下，然后给予本文公开的化合物继续治疗，在被确定是有利的情况下，接着给予化疗药和/或辐射，诸如此类，直至完成该治疗方案。
因此，根据实践和知识，随着治疗的进行，主治医师可根据个体患者的需要改变各治疗方案的给予组分(治疗剂，即本文公开的化合物、化疗药或辐射)。
剂量
当本文公开的化合物作为药物给予人或动物时，它们可自身给予，或作为含例如0.1-99％(更优选地，10-30％)活性成分的药物组合物与药物可接受载体一起给予。
本文公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变，以便获得这样的活性成分量：针对具体患者、组合物和给药方式其有效达到期望的治疗响应，而对患者无毒。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括本文公开的具体化合物或其盐的活性、给予途径、给予时间、所使用的具体化合物的排泄或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所用的具体化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、待治疗患者的年龄、性别、体重、病情、身体状况和先前病史以及医学领域公知的类似因素。
本领域普通医师或兽医可容易地确定和处方所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于为实现期望疗效所需剂量的水平开始药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐提高剂量，直至实现预期效果。
通常，本发明化合物的合适剂量是产生疗效的最低安全有效剂量的化合物量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。一般来说，本文公开的化合物对患者的静脉内剂量为约10mg至约1000mg/米2，每周给药两次，优选约75mg至750mg/米2，每周给药两次，更加优选100mg至500mg/米2，每周给药两次。
尽管本文公开的化合物可单独给药，但优选该化合物作为药物制剂(组合物)给药。
接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其它哺乳动物，如马、牛、猪和羊；以及普通的家禽和宠物。
可将一种或多种其它活性化合物加到上述制剂中，以提供用于联合癌症疗法的制剂。
化合物可胃肠外给予，即非肠和局部给予。化合物可通过注射给予，例如静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
化合物还可全身或外周给予；即非直接给予到中枢神经系统中，使得其进入患者的系统中，并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给予。
实施例
现在一般性地描述了本发明，参照以下实施例将更容易理解本发明，包括这些实施例仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案，而非用于限制本发明。此外，氨基酸以两性离子的形式表示，还可被进一步质子化，并作为盐存在。
实施例1
空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备
Figure A20068003355200451
于室温将17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(10.0g，17.1mmol)的乙酸乙酯溶液(200mL)与新鲜制备的10％连二亚硫酸钠水溶液(200mL)剧烈搅拌2小时。颜色由深紫色变为嫩黄色，指示反应完成。分离各层，并用硫酸镁(15g)干燥有机相。干燥剂用乙酸乙酯(50mL)洗涤。在20分钟内用1.5M盐酸的乙酸乙酯溶液(12mL)将合并的滤液酸化至pH2。所得淤浆于室温搅拌1.5小时。固体经过滤分离，经乙酸乙酯(50mL)洗涤，并于40℃、1mm Hg干燥16小时，得到9.9g(91％)米色固体。将粗盐酸氢醌(2.5g)加入搅拌的5％0.01 N盐酸水溶液的甲醇溶液(5mL)中。所得溶液经过滤澄清，然后用丙酮(70mL)稀释。2-3分钟后出现固体。于环境温度搅拌所得淤浆3小时，然后于0-5℃搅拌1小时。通过过滤分离固体，经丙酮(15mL)洗涤并干燥。
实施例2
Figure A20068003355200461
将格尔德霉素(1.12g，2mmol，1当量)加入无水DCM(5mL)中。将NH3的MeOH溶液加入该溶液中(9mL，100mmol，50当量)，并使其搅拌24小时。此时，用DCM稀释反应溶液，用水提取，随后用稀HCl提取。收集有机层，经盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到紫色固体。该固体由丙酮/庚烷重结晶两次，得到0.239 17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素。
将17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(0.55g，1mmol，1当量)溶解于EtOAc(100mL)中。加入新鲜制备的10％连二亚硫酸钠水溶液(10mL)，并于环境温度搅拌1小时。颜色由深紫色变为嫩黄色，指示反应完成。分离各层，有机相经硫酸镁干燥。干燥剂用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。在20分钟内用1.5M盐酸的乙酸乙酯溶液(1mL)将合并的滤液酸化至pH2。所得淤浆于环境温度搅拌1.5小时。固体经过滤分离，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(0.524g，87％收率)。
实施例3
Figure A20068003355200471
将格尔德霉素(0.500g，0.892mmol，1当量)溶解于THF(10mL)、3-氨基-1，2-丙二醇(0.813g，8.92mmol，10当量)中。搅拌反应物64小时。然后用稀HCl猝灭反应，并用EtOAc萃取。收集有机层，经MgSO4干燥，并减压浓缩。粗物质使用柱层析纯化，得到27mg 17-氨基取代的格尔德霉素。
将17-氨基格尔德霉素(.200g，0.323mmol，1当量)溶解于EtOAc(4mL)中，并用新鲜制备的10％Na2S2O4水溶液(4mL)处理。剧烈搅拌该混合物1小时。然后收集有机层。水层用2×5mL EtOAc萃取。合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥。然后使用HCl的EtOAc(1.6M，0.6mL)溶液处理有机层并搅拌20分钟。减压浓缩反应溶液，得到产物(0.009g)。
实施例4
Figure A20068003355200472
将格尔德霉素(0.022g，0.04mmol，1.5当量)和BODIPY-FL-EDA-HCl(0.010g，0.026mmol，1当量)加入无水DCM(2mL)中。加入DIPEA(30μL，0.16mmol，6当量)，并于氮气中搅拌反应溶液72小时。然后用DCM稀释反应液，用水萃取，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗品经柱层析纯化，得到17-氨基取代的苯醌。将该物质溶解于EtOAc(20mL)中，并用新鲜制备的10％Na2S2O4水溶液(5mL)处理。剧烈搅拌该混合物1小时。然后收集有机层。水层用2×5mL EtOAc萃取。合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥。然后用HCl的EtOAc溶液(1.6M，0.6mL)处理有机层，并搅拌20分钟。然后减压浓缩反应溶液至干。通过将该物质从EtOAc/MTBE中重淤浆纯化粗品。固体用MTBE洗涤，减压干燥，得到产物(0.04g)。
实施例5
将无水乙酸乙酯(170mL)加入烧瓶中，随后加入17-AAG(8.41g，1.44mmol，1当量)。在氮气下剧烈搅拌所得紫色混合物。加入新鲜制备的10％Na2S2O4溶液(水溶液)(1.682g于170mL去离子水中，10.1mmol，7当量)，并剧烈搅拌混合物70分钟。颜色由紫色变为橙色，指示反应完成。使各层分离，并使用分液漏斗除去底部的水层。有机层经MgSO4干燥。干燥剂经过滤除去。将滤液转移至旋转蒸发烧瓶。使用乙酸乙酯(50mL)分部洗涤MgSO4滤饼，洗涤的滤液也加入旋转蒸发烧瓶中。
在旋转蒸发仪上浓缩橙棕色混合物为油状物。真空去除剩余的乙酸乙酯。
在浓缩该混合物的同时，制备5.3M HCl的乙酸乙酯溶液。将乙酸乙酯(16.8mL)加入Erlenmeyer烧瓶中，并向搅拌的混合物中吹入HCl气体达1小时(丙酮/湿冰冷却)，以实现饱和。然后在顶空氮气下将该溶液升至室温。
将油状物溶解于丙酮(252mL)中，并转移至配备加液漏斗、搅拌子、温度计和氮气氛的反应烧瓶中。在5分钟内将合并的滤液和洗涤液酸化至最终pH2.5。所得淤浆于环境温度搅拌18分钟，然后经过滤分离固体，并用丙酮洗涤两次(84mL)。然后所得固体经减压干燥得到产物。
实施例6
Figure A20068003355200491
于环境温度剧烈搅拌17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(1.0g，1.71mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)与新鲜制备的10％连二亚硫酸钠水溶液(2g于20mL水中)达30分钟。颜色由深紫色变为嫩黄色，指示反应完成。分离各层，有机相经硫酸镁(1g)干燥。收集反应溶剂，干燥剂经乙酸乙酯(1mL)洗涤。将合并的滤液冷至0℃，用1.5M氢溴酸的乙酸乙酯溶液酸化，直至形成沉淀。所得淤浆于环境温度搅拌30分钟。固体经过滤分离，用乙酸乙酯(1mL)洗涤，并于40℃、1mm Hg干燥16小时，得到0.352g(31％)米色固体。
实施例7
用于体外分析的材料和方法
细胞培养物
人癌细胞系SKBr3、MV4-11、K562、SK-MEL-28、LnCAP和MDA-MB-468得自美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)。多发性骨髓瘤RPMI-8226和MM1.s细胞得自Dr.Teru Hideshima(JeromeLipper Multiple Myeloma Center，Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA.)。所有细胞系经测定均无支原体。细胞维持于补加10％热失活FBS、50单位/mL链霉素和50单位/mL青霉素的RPMI-1640培养基中，在5％CO2中于37℃孵育。在铺板用于试验之前，用含0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA而不含钙和镁的磷酸缓冲盐水(PBS)解离粘附细胞。
体外分析
MM1.s细胞的细胞毒性
Alamar蓝测定。将MM1.s细胞(50,000个/孔)与渐增浓度的测试化合物温育72小时。向各孔中加入Alamar蓝，并于37℃温育4小时后测量荧光。
SKBr3细胞的细胞毒性
将SKBr3细胞与渐增浓度的测试化合物温育72小时。为进行生存力研究，加入Alamar蓝，并在温育6小时后对各孔读数。
MDA-MB-468细胞的细胞毒性
将MDA-MB-468细胞与渐增浓度的测试化合物温育72小时。为进行生存力研究，加入Alamar蓝，并在温育6小时后对各孔读数。
MV4-11细胞的细胞毒性
将MV4-11细胞与渐增浓度的测试化合物温育3天。使用Alamar蓝读数法评价细胞生存力。
K562细胞的细胞毒性
将K562细胞与渐增浓度的测试化合物温育。使用Alamar蓝读数法评价细胞生存力。
SK-MEL-28细胞的细胞毒性
向培养2、3或4天的SK-MEL-28细胞加入渐增浓度的测试化合物，使用Alamar蓝评价细胞生存力。
LnCAP细胞毒性
向培养4天的LnCAP细胞加入渐增浓度的测试化合物，使用Alamar蓝评价细胞生存力。
实施例8
体内分析
多发性骨髓瘤模型
研究测试化合物在雄性SLID/NOD小鼠中人多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226中的作用。在该研究中，对雄性小鼠皮下移植RPMI-8226细胞(1×107个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm3时，将动物随机分为治疗组(N＝10-15/组)，每周连续三天接受载体(50mM柠檬酸盐、50mM抗坏血酸盐、2.4mM EDTA，调节至pH3.0)或100mg/kg(300mg/m2)测试化合物。在约20秒内经尾静脉静脉内(IV)给予0.2mL体积的测试物或载体。45天后处死动物，比较肿瘤体积。
乳腺癌模型
在MDA-MB-468乳癌模型中进行研究，以评价测试化合物降低皮下肿瘤负荷的能力。在该研究中，雌性nu/nu无胸腺小鼠皮下移植MDA-MB-468细胞(1×107个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm3时，动物被随机分入(N＝10-15/组)以下的治疗组之一：每周两次的载体或100mg/kg(300mg/m2)测试化合物。在约20秒内经尾静脉静脉内(IV)给予0.2mL体积的测试物或载体。120天后处死动物，比较肿瘤体积。
卵巢癌模型
在SKOV-3卵巢小鼠异体移植模型中进行研究，以评价测试化合物降低皮下肿瘤负荷的能力。在该研究中，雌性nu/nu无胸腺小鼠皮下移植SKOV-3细胞(1×107个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm3时，动物被随机分入治疗组(N＝10-15/组)，接受每周两次的载体或100mg/kg(300mg/m2)测试化合物。在约10秒内经尾静脉静脉内(IV)给予0.1mL体积的测试物或载体。88天后处死动物，比较肿瘤体积。
鼠Lewis肺癌模型
在小鼠Lewis肺癌模型中进行研究，以评价所述化合物降低皮下肿瘤负荷以及肺转移瘤发生率的能力。在该研究中，C57Bl/6小鼠皮下移植Lewis肺细胞(1×106个细胞)。当平均肿瘤大小达到71mm3时，动物(N＝10-15/组)被随机分入以下的治疗组：周一、周三和周五(MWF)接受载体或75mg/m2化合物2，达3轮。每轮由每周5天治疗组成。在约30秒内经尾静脉给予0.2mL体积的测试物或载体。25天后处死动物，比较肿瘤体积。
前列腺癌
在小鼠PC-3前列腺异体移植模型中进行两项研究，以评价测试化合物作为单一药物或与现行标准疗法组合时降低皮下肿瘤负荷的能力。在两项研究中，雄性nu/nu无胸腺小鼠均皮下移植PC-3细胞(1×107个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm3时，动物被随机分入治疗组(N＝10-15/组)。在第一项研究中，小鼠每周两次接受载体、100mg/kg(300mg/m2)测试化合物。在约20秒内经尾静脉给予0.2mL体积的测试物或载体。64天后处死动物，比较肿瘤体积。
在该模型中进行第二项研究，以评价测试化合物与标准疗法泰索帝的组合。在该研究中，随机安排10-15只小鼠的独立组接受载体、每周两次100mg/kg(300mg/m2)的测试化合物、每周一次泰索帝5mg/kg(15mg/m2)或测试化合物与泰索帝的组合。64天后处死动物，比较肿瘤体积。
实施例9
生物学结果
以下显示了本发明氢醌的生物学活性分析的结果。所有值都表示为平均值±SEM。数据分析由单向方差分析组成，适当时，继之以Dnnets检验，以评价载体和治疗组之间的差异。P＜0.05的差异被认为是显著的。
体外结果
细胞系        化合物2(EC 50 )    17-AAG(EC 50 )
MM1.s         307nM            306nM
SKBr3         32nM             34nM
MDA-MB-468    335nM            356nM
MV4-11        25nM             38nM
K562          29nM             50nM
SK-MEL-28     200nM            ------
LnCAP         73nM             ------
体内结果
细胞系        与载体对比的肿瘤生长％
              化合物2     化合物2+泰索帝
RPMI-8226     71％        -------
MDA-MB-468    76％        -------
SKOV-3        59％        -------
Lewis肺细胞   60％        -------
PC-3          50％        84％
化合物2和17-AAG与Hsp90的结合
化合物                K i
化合物2               28nM
17-AAG                67nM
等价变化和参考引入
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅是为了说明目的，本领域技术人员依据其将提出许多修改或改变，这些修改或改变包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文提及的所有美国专利和美国专利申请出版物都明确通过引用整体结合到本文中。

Claims (26)

1.一种在哺乳动物中治疗异常病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述异常病症与cKit激酶介导的信号转导途径的失常相关。
2.权利要求1的方法，其中所述异常病症选自肥大细胞病、存在一个或多个肥大细胞肿瘤、哮喘和与变态反应相关的慢性鼻炎。
3.权利要求1的方法，其中所述异常病症为存在一个或多个胃肠间质瘤。
4.一种在哺乳动物中治疗骨髓增生性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤。
5.权利要求4的方法，其中所述骨髓增生性疾病选自原发性血小板增多、特发性髓样化生、真性红细胞增多和嗜酸性粒细胞增多综合征。
6.一种在哺乳动物中治疗异常病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述异常病症与PDGFRα介导的信号转导途径的失常相关。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述氢醌安沙霉素化合物的给予模式是吸入、口服、静脉内、舌下、眼、透皮、直肠、阴道、局部、肌内、动脉内、鞘内、皮下、口颊或鼻。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述氢醌安沙霉素化合物由式1或其游离碱表示：
其中对于每次出现独立地：
W为O或S；
Q是O、NR、N(酰基)或键；
X-是药物可接受的酸的共轭碱；
对于每次出现R独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或R1和R2与键合它们的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3与R4一起代表4-8元任选取代的杂环；
R5选自H、烷基、芳烷基和具有式1a的基团：
Figure A20068003355200032
其中R17独立地选自H、卤化物、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺基、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基；
R6和R7均是氢；或R6和R7一起形成键；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R10和R11各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R12是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R13和R14各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
对于每次出现R16独立地选自H、羟基、酰氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；
p是1、2、3、4、5或6；
对于每次出现R18独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
对于每次出现R19独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R18与R19一起代表4-8元任选取代的环；
对于每次出现R20、R21、R22、R24和R25独立地为烷基；
R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；
对于每次出现R26和R27独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物，双键立体化学可以是E或Z或其混合物。
10.一种治疗过度增殖障碍的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与突变蛋白介导的信号转导途径的失常相关。
11.一种治疗过度增殖障碍的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与功能获得性突变蛋白介导的信号转导途径的失常相关。
12.权利要求11的方法，其中所述蛋白选自EGFR、VEGFR、Flt-3、Her-2和b-Raf。
13.权利要求11的方法，其中所述障碍选自多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、存在至少一个胃肠间质瘤、乳癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑素瘤和前列腺癌。
14.权利要求11、12或13的方法，其中所述哺乳动物是人。
15.一种治疗过度增殖障碍的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与融合蛋白介导的信号转导途径的失常相关。
16.权利要求15的方法，其中所述融合蛋白选自Bcr-Abl、Tpr-Met和Runx1-Eto。
17.权利要求15的方法，其中所述障碍是慢性骨髓性白血病。
18.权利要求15、16或17的方法，其中所述哺乳动物是人。
19.一种治疗过度增殖障碍的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与Hsp90客户蛋白介导的信号转导途径的失常相关。
20.权利要求19的方法，其中所述客户蛋白选自Chk1、端粒酶、Hif1α、MMP2、Met、FAK、RIP、PLK和NPM-AL。
21.权利要求19或20的方法，其中所述哺乳动物是人。
22.一种治疗过度增殖障碍的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的氢醌安沙霉素化合物的步骤，其中所述过度增殖障碍与选自Zap-70、Akt、Her2、IKK和NF-κB的蛋白相关。
23.权利要求22的方法，其中所述哺乳动物是人。
24.权利要求10-23中任一项的方法，其中所述氢醌安沙霉素化合物由式1或其游离碱表示：
Figure A20068003355200061
其中对于每次出现独立地：
W为O或S；
Q是O、NR、N(酰基)或键；
X-是药物可接受的酸的共轭碱；
对于每次出现R独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或R1和R2与键合它们的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3与R4一起代表4-8元任选取代的杂环；
R5选自H、烷基、芳烷基和具有式1a的基团：
Figure A20068003355200071
其中R17独立地选自H、卤化物、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺基、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基；
R6和R7均是氢；或R6和R7一起形成键；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R10和R11各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R12是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR2)p]-R16；
R13和R14各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
对于每次出现R16独立地选自H、羟基、酰氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；
p是1、2、3、4、5或6；
对于每次出现R18独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
对于每次出现R19独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R18与R19一起代表4-8元任选取代的环；
对于每次出现R20、R21、R22、R24和R25独立地为烷基；
R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；
对于每次出现R26和R27独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物，双键立体化学可以是E或Z或其混合物。
25.权利要求1-8和10-23中任一项的方法，其中所述氢醌安沙霉素化合物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-18，21-二氢格尔德霉素或其药物可接受的盐。
26.权利要求1-8和10-23中任一项的方法，其中所述氢醌安沙霉素是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-18，21-二氢格尔德霉素的盐酸盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114259564A (zh) * 2021-11-30 2022-04-01 清华大学 Hsp90抑制剂阻碍stat3线粒体转运和治疗哮喘的新应用
CN115227692A (zh) * 2022-09-05 2022-10-25 中国医学科学院基础医学研究所 Reblastatin在制备治疗慢性惊厥的药物中的用途

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2484086C9 (ru) 2003-12-23 2013-08-20 Инфинити Дискавэри, Инк. Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)
EP1863769A4 (en) * 2005-03-11 2009-03-18 Univ Colorado HSP90 INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR APPLICATIONS
JP2008543941A (ja) * 2005-06-21 2008-12-04 インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド アンサマイシン製剤およびその使用方法
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
MX2009010808A (es) * 2007-04-12 2009-10-29 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina de hidroquinona.
WO2009026548A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 The Regents Of The University Of Colorado Hsp90 inhibitors with modified toxicity
US20090258869A1 (en) * 2008-02-08 2009-10-15 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for treatment or prevention of substance-related disorders
EP2321640B1 (en) * 2008-08-21 2016-11-30 Immunogenics LLC Formulation for oral administration of proteins
WO2010045442A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Infinity Discovery, Inc. Ansamycin hydroquinone compositions
WO2010135426A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liposarcoma
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
US8945627B2 (en) 2011-05-05 2015-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelles for the solubilization of gossypol
US9603829B2 (en) 2011-11-14 2017-03-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate HSP90 inhibitors with modified toxicity
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
ES2745825T3 (es) 2014-05-01 2020-03-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del factor B del complemento

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261989A (en) * 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
GB2106111B (en) * 1981-09-17 1985-11-06 Takeda Chemical Industries Ltd Macbecin derivatives and their production
US4762857A (en) * 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
JPH06510913A (ja) * 1992-01-06 1994-12-08 フアイザー・インコーポレイテツド ４，５‐ジヒドロゲルダナマイシン及びそのヒドロキノンの製造及び使用
US5387584A (en) * 1993-04-07 1995-02-07 Pfizer Inc. Bicyclic ansamycins
WO1995001342A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-12 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
US5932566A (en) * 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
CN1262542C (zh) * 2001-03-30 2006-07-05 美国政府卫生与公共服务部 格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
EP1420747A4 (en) * 2001-08-06 2010-06-02 Kosan Biosciences Inc ANSAMYCIN BENZOQUINONE
WO2003066005A2 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
RU2484086C9 (ru) * 2003-12-23 2013-08-20 Инфинити Дискавэри, Инк. Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)
EP1863769A4 (en) * 2005-03-11 2009-03-18 Univ Colorado HSP90 INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR APPLICATIONS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114259564A (zh) * 2021-11-30 2022-04-01 清华大学 Hsp90抑制剂阻碍stat3线粒体转运和治疗哮喘的新应用
CN114259564B (zh) * 2021-11-30 2023-03-14 清华大学 Hsp90抑制剂阻碍stat3线粒体转运和治疗哮喘的新应用
CN115227692A (zh) * 2022-09-05 2022-10-25 中国医学科学院基础医学研究所 Reblastatin在制备治疗慢性惊厥的药物中的用途

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ATE451919T1 (de) 2010-01-15
WO2007009007A3 (en) 2007-05-03

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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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