JP2010512397A - アンサマイシン製剤およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、特許法119(e)の下、2006年12月12日に出願されたUSSN第60/874,349号、2007年4月27日に出願されたUSSN第60/914,477号および2007年5月24日に出願されたUSSN第60/939,913号(これらの各々の全体の開示は、参考として本明細書に援用される)の出願日の利益を主張する。
本明細書では、特に、固体形態のゲルダナマイシン類似体、ゲルダナマイシン類似体および結晶化抑制剤(crystallization inhibitor)を含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作製法および使用法を提供する。いくつかの実施形態では、癌および/または過剰増殖性障害の治療法、ならびに熱ショックタンパク質90(「Hsp90」)の抑制法を提供する。
本明細書で用いる用語の定義は、化学および医薬分野において各用語について認識される現在の最新技術の定義を取り入れるためのものである。必要に応じて例示を行う。これらの定義は、具体的な事例において個別にまたはより大きな群の一部として限定する場合を除いて、本明細書全体に渡って用いられる用語に適用される。
各種の固体形態で存在し得るゲルダナマイシン類似体を本明細書に示す。そのような形態には、多形体として知られる純結晶形態が含まれる。そのような固体形態はまた、溶媒和物、水和物、無水形態、および非晶質も含む。そのような固体形態のゲルダナマイシン類似体は本開示の範囲内である。特定の実施形態では、ゲルダナマイシン化合物が17−AGおよび/または17−AAGの異なる固体形態(例えば、多形体、溶媒和物、および非晶質ゲルダナマイシン類似体)の1つ以上の混合物として提供される。
ゲルダナマイシンおよび他のベンゾキノンアンサマイシン化合物(例えば、17−AGおよび17−AAGを含む)は水溶性が低いため、バイオアベイラビリティが低く、経口投与には適していないことは当該分野で認知されている。本明細書では、例えば、非晶質形態(および/または結晶化抑制剤の存在下)で送達する場合に、経口投与が可能な化合物の医薬組成物を提供する。1つの実施形態では、17−AGまたは17−AAG等のベンゾキノンアンサマイシン化合物の経口製剤であって、固体または液体組成物中に非晶質化合物を含み、必要に応じて結晶化抑制剤も含む経口製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、非晶質ゲルダナマイシン類似体と結晶化抑制剤の混合物を含有することにより、非晶質ゲルダナマイシン類似体のバイオアベイラビリティを劇的に改善するという驚くべき知見が得られたため、経口投与に有用である。
R1はH、−OR8、−SR8−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、CN、またはカルボニル部分であり、
R2およびR3の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル(heterocycloaklyl)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(=O)CH3、または−[(C(R10)2)p]−R11であるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
pは、各出現について独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4はH、アルキル、アケニル(akenyl)、またはアラルキルであり、
R5およびR6は各々Hであるか、またはR5およびR6は組み合わされて結合を形成し、
R7は水素 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であり、
R8およびR9の各々は、各出現について独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR8およびR9は組み合わされてO、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
R10は、各出現について独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
R11は、各出現について独立してH、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−OR8、−SR8、−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、−C(O)R8、−C(O)2R8、−C(O)N(R8)(R9)、ハロゲン化物、またはCNである、医薬組成物を提供する。
R1は−OR8、−C(=O)CH3、またはカルボニル部分であり、
R2およびR3の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
pは、各出現について独立して0、1、または2であり、
R4はHであり、
R5およびR6は各々Hであるか、またはR5およびR6は組み合わされて結合を形成し、
R7は水素または−[C(R10)2)p]−R11であり、
R8およびR9は各々独立してHであるか、またはR8およびR9は組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
R10は、各出現について独立してHであり、
R11は、各出現について独立してH、−N(R8)(R9)、またはハロゲン化物である、医薬組成物を提供する。
本明細書では、上述した化合物または医薬組成物のいずれかを、それを必要とする患者に対して治療有効量だけ経口投与する工程を含む癌治療法、Hsp90抑制法、および/または過剰増殖性障害治療法も提供する。例えば、17−AAGは、現在、臨床試験において多発性骨髄腫の治療薬として研究されている。17−AGは、17−AAGの代謝作用によりヒトの体内で製造され(Egorinら、1998)、活性抗癌剤として考えられている。癌、腫瘍性疾患状態または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫)、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌(stadenocarcinoma)、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択される。
本発明の医薬組成物中のベンゾキノンアンサマイシン(例えば、ゲルダナマイシン類似体)の実際の投与量レベルは、ゲラナマイシン類似体が患者に有害にならないように特定の患者、組成物、および投与方法にとって望ましい治療反応を達成する上で効果的な量になるように変更してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、癌の治療において選択的な活性を生じるために他の治療薬と組み合わせて用いることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載のゲルダナマイシン類似体を用いて適切に折り畳んだHsp90クライアントタンパク質の細胞レベルを低減した後、第2の薬剤により効果的に抑制する。例えば、ベンゾキノンアンサマイシン類似体とHsp90の結合により、クライアントタンパク質のプロテアソームに対するターゲティングを行った後、分解する。プロテアソームを標的として抑制する薬剤(例えば、Velcade(登録商標))を用いることにより、細胞アポトーシスおよび細胞死を増加させる。
17−AGの形態Iの調製
17−AGの形態IIの調製
前述の手順で得た形態Iの17−AG(10g)を30℃のアセトン/エタノール中に溶解し、浄化した。フラスコおよびインラインフィルタをすすぎ、その溶液を回転蒸発器で濃厚スラリーに濃縮した。次いで、100mLの水を加え、その有機溶媒の残りを真空蒸留で除去した。蒸留液収集が終わると、浴温を40℃から60℃に上げ、少量の水を除去した。次いで、水をさらに加えた(100mL)。80℃の浴温およびわずかな減圧により、約5分間かけて水を蒸留した。そのスラリーは紫色のままであったため、減圧を止めて、浴温を100℃まで上昇させた。そのスラリーを約1時間混合した。次いで、そのスラリーを一晩かけて大気温度まで冷却し、紫色固体を水から単離した。カールフィッシャー分析は0.14%で、全ての残留溶媒は低濃度であった(MeOH:106ppm、EtOH:173ppm、アセトン 230ppm、THFおよびヘプタンは未検出)。この材料は形態IIの多形体である。
17−AGの形態IIIの調製
17−AG酢酸エチル溶媒和物の調製
17−AG(1.2g)(多形体形態I)にEtOAc(150mL)を加えた。この混合液を加熱し、17−AGが完全に溶解するまで緩やかに還流した。この溶液を偏光顕微鏡検査法を用いて分析し、溶解の完了を確認した。回転蒸発器を用いて容積を約5mLまで減らし、その溶液を室温までゆっくり冷却した。12時間後、その混合液をろ過、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて1HNMRに基づいてEtOAc溶媒和物を得た。
11−オキソ−17−アミノゲルダナマイシンの調製
11−アセチル−17−アミノゲルダナマイシンの調製
17−シクロプロピルメチルアミノゲルダナマイシンの調製
17−ベンジルアミノゲルダナマイシンの調製
17−アゼチジニルゲルダナマイシンの調製
17−(フルオロエチル)アミノゲルダナマイシンの調製
17−アセチルゲルダナマイシンの調製
非晶質分散製剤(17−AG+PVP)の投与時の経口バイオアベイラビリティの影響
17−AG+PVP(ポリビニルピロリドン(Povidoneとも呼ぶ)の非晶質分散剤の形態の例示的な化合物(17−AG)の経口バイオアベイラビリティに対する影響をビーグル犬に投薬を行い、カプセルの単回経口投与を行ってから各時点における血漿中の17−AGレベルを測定して調べた。
非晶質17−AGの調製
凍結粉砕プロトコル:非晶質固体分散製剤(17−AGおよびPVP)の調製
17−AG(〜1g)を液体窒素中で〜200℃まで冷却し、30分間物理粉砕および微粉化を行い非晶質材料に粉砕した。粉砕サンプルの非晶質状態をXPRDおよびP.L.M.によりチェックした。
噴霧乾燥プロトコル:非晶質固体分散製剤[17−AG(20%充填量)+ポリビニルピロリドン(PVP)K−30 Povidone(登録商標)]の調製
アセトン(75g、94.95mL)と190プルーフUSP/NFグレードのエタノール(25g、31.65mL)の3:1混合液にポリビニルピロリドン(PVP)K−30 Povidone(登録商標)(20g)を一部加えた。この混合液をポリマーが完全に溶解するまで(約30分)23℃で撹拌した。17−AG(5g、36.7mmol)を10分間の間に数部加えて不透明な紫色混合物を得た。2時間室温で撹拌した後、アリコートをPLMを用いて検査し、完全に溶解させ、次いで、その紫色溶液を以下の条件(入口温度90℃、出口温度64℃、N2流量600l/h、吸引70%)でBuchi小型噴霧乾燥機で噴霧乾燥させ、薄紫色非晶質粉末を得た。この材料は偏光顕微鏡検査法による分析で非晶質であった。MS(ESI(+))m/z563.4(M+H2O)+。
凍結乾燥プロトコル:非晶質固体分散製剤[17−AGのPVP溶液]の調製
ポリビニルピロリドン(PVP)K−30およびK−90 Povidone(登録商標)に溶解した異なる充填量の17−AG(12%、15%、20%、30%、40%、50%w/w)の一連の非晶質分散剤を以下のプロトコルに従って凍結乾燥により調製した。代表的なDSCパターンは図12に記載されている。
PVP(91.5mg)の水(20.8mL)溶液
15%充填量 − 17−AG(12.5mg)のtBuOH(62.5mL)溶液
PVP(71mg)の水(20.8mL)溶液
20%充填量 − 17−AG(12.5mg)のtBuOH(62.5mL)溶液
PVP(50mg)の水(20.8mL)溶液
30%充填量 − 17−AG(12.5mg)のtBuOH(62.5mL)溶液
PVP(29mg)の水(20.8mL)溶液
40%充填量 − 17−AG(12.5mg)のtBuOH(62.5mL)溶液
PVP(18.7mg)の水(20.8mL)溶液
50%充填量 − 17−AG(12.5mg)のtBuOH(62.5mL)溶液
PVP(12.5mg)の水(20.8mL)溶液
次いで、この温溶液を凍結乾燥カップ(110mLの容量)に移し、23℃までゆっくり冷却した。23℃になった後、この溶液を偏光顕微鏡検査法を用いて再度分析し、完全に溶解したことを確認した。複屈折は検出されなかった。全てのカップを予冷した(−40℃)トレー凍結乾燥器に移し、8時間−40℃に保持した後、2日間かけて23℃までゆっくりと上昇させ、定量的収率で薄紫色非晶質固体を生じた。全てのサンプルは、偏光顕微鏡検査法によれば非晶質であり、HPLCで純度>95%であった。
回転蒸発プロトコル:非晶質固体分散製剤[17−AG(12%、20%および30%充填量)およびPVP K−30]の調製
17−AG(12%充填量、1.52g)をエタノール(200プルーフ、100mL)に加え、その混合液を45℃で45分間撹拌した。別のフラスコにおいて、PVP K−30(11.13g)をエタノール(200プルーフ、150mL)に加えた。この結果得られた溶液を45℃で15分間撹拌した。この17−AG溶液をPVP溶液に加え、この結果得られた溶液を45℃でさらに4時間撹拌した(顕微鏡を用いて結晶が完全に消失するまで監視した)。次いで、この均質紫色溶液を濃縮し、高真空下で12時間送液した。この結果得られたガラス材料を(残留エタノール含有量の判定のために)1H−NMRで分析し、(残留結晶材料の量の判定のために)クロスポーラー顕微鏡法(Cross Polar Microscopy)により分析した。この材料を乳鉢と乳棒を用いて破砕して粉末にし、高真空下で40℃で10時間かけて乾燥させた後、1H−NMRによりエタノール含有量を分析した。この材料を再度破砕し、高真空下でさらに16時間かけてさらに乾燥させ、3%w/wのエタノールを含有する微細なガラス質赤色−紫色材料(11.1g)を生じた。材料を1H−NMR、CPM、HPLC、およびDSCで分析した。これに応じて17−AGの量を調節し、対応する20%充填量の17−AG(w/w)および30%充填量の17−AG(w/w)を得た。12%、20%、および30%充填量の代表的な溶解データは図39に記載されている。
回転蒸発プロトコル:非晶質固体分散製剤[17−AG(12%充填量)のPVP K−15溶液]の調製
17−AG(10g)を3Lの一口フラスコ内のEtOH(1L、99.9%)に加えた。この混合液を約100rpm、60℃、大気圧下において回転蒸発器で回転させた。アリコートを周期的に採取し、偏光顕微鏡検査法により調べて結晶質17−AGが完全に溶解したかを判定した。60℃で2時間回転させた後、偏光顕微鏡検査法で複屈折が観察されなかったため溶解を完了した。ポリビニルピロリドン(PVP)K−15 Povidone(登録商標)(73g)を一部加え、その混合液を回転蒸発器に戻し、約100rpm、60℃、浴温で回転させた。1時間後、その溶液を偏光顕微鏡検査法で再度分析し、完全な溶解を確認した。複屈折は検出されなかった。真空にして、30分間かけてEtOHを除去し、紫色発泡体を生じた。フラスコを高真空ポンプに移して、一晩乾燥させた。この脆性発泡体を側面から擦り取り、その材料をさらに36時間高真空下で送液した。この材料をさらにへらで破砕し、フラスコからの除去を容易にし、偏光顕微鏡検査法およびXPRDにより76g(92%収率)の非晶質分散剤を得た。代表的な溶解データは図38に記載されている。
回転蒸発プロトコル:非晶質固体分散製剤[17−AG(12%充填量)のPVP K−90溶液]の調製
回転蒸発、引き続いて高真空ポンプを用いて偏光顕微鏡検査法に基づいてPVP K−30を用いて48g(48%収率)の非晶質分散剤を得た以外は、上記実施例15と同様の手順を用いて非晶質固体分散製剤[17−AG(12%充填量)のPVP K−90溶液を調製した。代表的な溶解データは図38に記載されている。
各種の17−AG/PVP分散剤を各種の条件で貯蔵し、特定の時点における各々の化学的および物理的安定性を評価した。テストを行った分散剤は、12%17−AGのPVP K15溶液、12%17−AGのPVP K90溶液、12%17−AGのPVP K30溶液、20%17−AGのPVP K30溶液、および30%17−AGのPVP K30溶液であった。テストを行なった貯蔵条件は、RT周囲湿度、RT33%RH、RT75%RH、40℃周囲湿度、および40℃75%RHであった。17−AGの化学的安定性をRP−HPLCよる純度測定で評価し、非晶質分散剤の物理的安定性を偏光顕微鏡検査法(P.L.M.)による結晶材料の外見で評価した。全ての分散剤に関して、50mgの材料を開口ガラスバイアルに入れて各時点および各貯蔵条件の個別のアリコートを作製した。飽和塩溶液を用いて湿度調節し、適切な温度調節(33%RHの塩化マグネシウム、および75%RHの塩化ナトリウム)を行った安定性容器にバイアルを設置した。テストを行った分散剤および条件のT=0ヶ月時点およびT=1ヶ月時点の安定性データを下記の表に示す。
固体分散剤[17−AAGのPEG6000溶液(5%w/w)]の調製
ゲルダナマイシン(20.0g、35.7mmol、1当量)のDCM(750mL)溶液にアリルアミン(53mL、714mmol、20当量)を室温、窒素雰囲気下で加えた。このスラリーを室温で6時間撹拌した。この結果得られた紫色溶液を水(300mL)で急冷し、2N HCl(300mL)でpH3に酸性化し、さらに30分間撹拌した。この水相をDCM(300mL)で抽出し、その結合有機層を水(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過、濃縮した。その紫色残留物をアセトン(300mL)中において60℃で溶解し、ヘプタン(1.5L)を加え、この結果得られた混合液を5℃に冷却し、ろ過して、その固体をヘプタン(200mL)で洗浄し、乾燥させて粗17−AAG(18.15g)を得た。この紫色固体をアセトン(306mL)中に溶解し、55〜60℃まで加熱し、n−ヘプタン(1.2L)をゆっくりと加え、スラリーを形成した。この混合液を30分間55℃に保ち、室温に冷却した。この結晶材料を採取し、真空下で48時間かけて乾燥させ、17−AAGを紫色針状結晶として得た。(16.15g、28mmol、77%収率)。254nm)mp210〜212℃でHPLCにより>99%の純度が観察された。
17−AG非晶質固体分散製剤[17−AG(20%充填量)の各種高分子溶液]の調製
分散剤調製法:
17−AG(2g)を3Lの一口フラスコ内のEtOH(1L)に加えた。この混合液を回転蒸発器において60℃、周囲圧力、高速で回転させた。アリコートを採取し、1時間に結晶化の兆候について顕微鏡で調べた。ポリマー(8.2g)を加え、その混合液を回転蒸発により濃縮し、60℃でさらに一時間回転させた。アリコートを採取し、時間経過後にPLMを用いて結晶化の兆候について調べた。次いで、真空を引いて、EtOHを30分かけて除去し、発泡体状の材料を得た。この材料を真空で一晩かけて乾燥させた。次いで、この結果得られた脆性発泡体を側面から剥がし、その材料を高真空下でさらに36時間ポンピングした。次いで、これにより発生した固体分散剤を粉砕し、篩過(50番のふるい)して300ミクロンの粒径にした。
非晶質材料の特徴づけに用いた一般的技術
可視偏光顕微鏡検査法(PLM):チェックマーク
各種のゲルダナマイシン類似体[17−AG(12%充填量)+PVP]を用いた非晶質固体分散製剤の調製
ゲルダナマイシン化合物と溶媒の混合液を加熱し、激しく撹拌する。アリコートを周期的に採取し、偏光顕微鏡検査法により調べて、結晶材料が完全に溶解しているかを判定する。完全に溶解している場合、結晶化抑制剤を溶液にゆっくりと加える。この混合液を加熱しながら激しく撹拌し、アリコートを採取し、顕微鏡法により調べて、成分が完全に溶解していることを確認する。あるいは、加える順序を変更して、高分子を共溶媒とすることができる(例えば、当該化合物を高分子の予混合溶液および適切な比率または組み合わせの溶媒に加える。それらの分散剤を上述のように特徴付けした。
下記の実施例22は、種々の量の結晶材料(0.01%、0.1% 1%および10%、対照は0%)を「添加」した実質的に非晶質固体分散製剤から生成した17−AGの過飽和溶液は17−AGの析出速度の変化を明示する。種々の量の結晶材料を17−AGの非晶質分散剤に加えることにより、対応する過飽和溶液の安定性が影響を受ける。過飽和溶液中に存在する結晶材料の量を増加することにより、17−AG核生成および析出の速度が上昇する。各添加製剤のインビトロ実験溶解プロトコルの概要を下記表に示す。20%17−AGのPVP−K30溶液の代表的なDSCは図16に記載されている。種々の量の形態Iの添加を示すさらなるデータは、図16、図17、図18、図19、図20、図21、図22、および図23に記載されている。形態IIおよび形態IIIの添加でも同様の知見が得られる。これらの図に示すように、「0%」結晶材料を含有する製剤と、1%結晶材料を添加した製剤にはかなりの誤差があり、これは、「0%」で示す製剤は結晶材料を1%未満しか含有していないことを示している。
添加実験における17−AGを用いた溶出試験
17−AG(20%充填量)およびPVP K30を入れた1ドラムのバイアルに、種々の量の17−AG形態Iを加えて、総質量500mgおよび0.01〜10%の結晶範囲を得た。分散剤と結晶質17−AGの均質混合物を確実に得るために、それらの混合物を乳鉢と乳棒で粉砕し、50番のふるい(300um)で篩過し、Turbulaミキサーを用いて5分間混合した。結晶材料の量を顕微鏡法で調べた。実質的に非晶質材料には、目に見える結晶材料はなく、乾燥材料を用いて、水を入れた際に交差偏光下での複屈折はなかった。
17−AG/PVP分散剤固体投薬形態の放出速度の制御
17−AG+PVP分散剤からの17−AGの放出速度の制御が可能であることを実証するために、インビトロ溶解で測定される短時間型、長時間型、および持続放出速度を有する20%17−AG+PVP K30分散剤の各種の組成物/賦形剤から錠剤およびカプセルを作製した。そのようにして、固体投薬形態の17−AG非晶質分散剤の溶解速度を制御することで、下記の実施例24では、インビボ投与時に溶解した17−AGの過飽和度を制御する手段を提供することができる。錠剤およびカプセルの組成を下記表で説明する。
結晶化抑制剤の過飽和に対する影響
PVP(ポリビニルピロリドン、Povidone)等の結晶化抑制剤は、結晶化を防ぐことにより化合物の溶解度を改善することができる。PVPの溶媒和17−AGの量に対する影響は、特定量の17−AGを結晶形態またはDMSO溶液で過飽和レベルまで加えた後の各時点においてPVPを増量しながらSIF pH6.8(模擬腸液)溶液中の17−AGのレベルを測定することにより調べた。
ビーグル犬における17−AG PVP分散剤のインビボ曝露の比較
ビーグル犬に投薬を行い、単一経口カプセル投与後の各時点における血漿中の17−AGレベルを測定し、17−AG+PVP分散剤における各種の化合物充填量、PVPグレード、および粒径の経口バイオアベイラビリティに対する影響を調べた。
ビーグル犬における17−AGの各種の経口製剤のインビボ曝露
各種の経口製剤を作製し、ビーグル犬に投薬を行い、単一経口投与後の各時点における血漿中の17−AGレベルを測定して化合物17−AGの各種製剤の経口バイオアベイラビリティを調べた。さらに、テストを行った製剤の多くにPVPを加え、曝露の増大に対する影響を調べた。
17−AGのインビボ効力
HSP90に依存するクライアントタンパク質のマウスゼノグラフ腫瘍モデルを利用した2つのマウスゼノグラフ試験を行って17−AGのインビボ効力を実証した。
Claims (75)
- ベンゾキノンアンサマイシン化合物を含む医薬組成物であって、該化合物を15mg/kgの用量で被験体に経口投与するときに、該組成物は少なくとも100ng・hr/mlの曲線下領域を達成するに十分な量の化合物を送達し、該ベンゾキノンアンサマイシン化合物は17−DMAGではない、組成物。
- 前記曲線下領域は少なくとも500ng・hr/mlである、請求項1に記載の組成物。
- 前記曲線下領域は少なくとも1000ng・hr/mlである、請求項2に記載の組成物。
- 前記曲線下領域は少なくとも5000ng・hr/mlである、請求項3に記載の組成物。
- 前記曲線下領域は少なくとも10,000ng・hr/mlである、請求項4に記載の組成物。
- 前記曲線下領域は少なくとも15,000ng・hr/mlである、請求項5に記載の組成物。
- 前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は17−AGである、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は17−AAGである、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1mg/kgの用量で被験体に経口投与される17−AGを含む組成物であって、少なくとも100ng・hr/mlの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
- 少なくとも1mg/kgの用量で被験体に経口投与される17−AAGを含む組成物であって、少なくとも100ng・hr/mlの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
- 前記17−AGは約1mg/kg〜約100mg/kgの用量で経口投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記17−AAGは約1mg/kg〜約100mg/kgの用量で経口投与される、請求項11に記載の組成物。
- 前記17−AGは約5mg/kg〜約50mg/kgの用量で経口投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記17−AAGは約5mg/kg〜約50mg/kgの用量で経口投与される、請求項11に記載の組成物。
- 前記17−AGは約5mg/kg〜約25mg/kgの用量で経口投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記17−AAGは約5mg/kg〜約25mg/kgの用量で経口投与される、請求項11に記載の組成物。
- 前記17−AGは約10mg/kg〜約20mg/kgの用量で経口投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記17−AAGは約10mg/kg〜約20mg/kgの用量で経口投与される、請求項11に記載の組成物。
- 前記17−AGは約15mg/kgの用量で経口投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記17−AAGは約15mg/kgの用量で経口投与される、請求項11に記載の組成物。
- 前記ベンゾキノンアンサマイシンは式1
R1はH、−OR8、−SR8−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、CNまたはカルボニル部分であり、
R2およびR3の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(=O)CH3または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
pは、各出現について独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4はH、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
R5およびR6は各々Hであるか;またはR5およびR6は組み合わされて結合を形成し、
R7は水素 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であり、
R8およびR9の各々は、各出現について独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR8およびR9は組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
R10は、各出現について独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
R11は、各出現について独立してH、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−OR8、−SR8、−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、−C(O)R8、−C(O)2R8、−C(O)N(R8)(R9)、ハロゲン化物、またはCNである、請求項1に記載の組成物。 - R1は−OR8、−C(=O)CH3、またはカルボニル部分であり、
R2およびR3の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
pは、各出現について独立して0、1、または2であり、
R4はHであり、
R5およびR6は各々Hであるか、またはR5およびR6は組み合わされて結合を形成し、
R7は水素または−[C(R10)2)p]−R11であり、
R8およびR9の各々は独立してHであるか、またはR8およびR9は組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
R10は、各出現について独立してHであり、
R11は、各出現について独立してH、−N(R8)(R9)、またはハロゲン化物である、請求項22に記載の組成物。 - R1はOHであり、R4はHであり、R5およびR6は組み合わされて結合を形成する、請求項23に記載の組成物。
- 前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、請求項22に記載の組成物。
- 前記化合物は17−AGである、請求項26に記載の組成物。
- 前記化合物は17−AAGである、請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物は結晶化抑制剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ガム類、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む)、デキストラン、アカシア、ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーならびにそれらの混合物、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖類、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体、SLS、Tween、Eudragit、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項29に記載の組成物。
- 前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにN−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーから選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記結晶化抑制剤は、前記実質的に非晶質の化合物の該化合物の結晶形態への変換を実質的に抑制するに十分な量で存在する、請求項22に記載の組成物。
- 前記結晶化抑制剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約5%、10% 15%、または25%(w/w)の量で存在する、請求項22に記載の組成物。
- 前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約5%(w/w)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約10%(w/w)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約15%(w/w)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約25%(w/w)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記組成物は分子分散剤を用いて送達される、請求項1に記載の組成物。
- 前記分子分散剤は実質的に非晶質形態で存在する前記化合物を含有する、請求項40に記載の組成物。
- 前記分子分散剤は、(a)粉砕、(b)押出、(c)溶融加工、(d)溶媒修飾融合、(e)溶媒処理、または(f)非溶媒析出から得られる、請求項41に記載の組成物。
- 前記溶融加工は、高温融解凝固加工および融解凝固加工から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 前記溶媒処理は、凍結乾燥、回転蒸発、スプレーコーティング、および噴霧乾燥から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 17−AGおよび少なくとも約10重量%の結晶化抑制剤を含む組成物。
- 前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約25重量%含有する、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約50重量%含有する、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約75重量%含有する、請求項45に記載の組成物。
- 前記結晶化抑制剤はPVPである、請求項45に記載の組成物。
- 前記17−AGは実質的に非晶質である、請求項45に記載の組成物。
- 実質的に非晶質の17−AG。
- 実質的に非晶質の17−AAG。
- 他の固体形態を実質的に含まない17−アミノゲルダナマイシンの多形体形態I。
- 約6.2、8.5、13.6、および15.9度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項53に記載の多形体。
- 約6.2、8.5、13.6、および15.9度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを、約6.2、8.5、13.6、15.9、16.9、22.4、23.4、26.3、30.6、31.7、35.1、および36.1度2θから選択される少なくとも1つの他のピークと組み合わせて有する、請求項54に記載の多形体。
- 図2に示すXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項55に記載の多形体。
- 他の固体形態を実質的に含まない17−アミノゲルダナマイシンの多形体形態II。
- 約12.5、15.1、20.7、22.4、および25.0度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項57に記載の多形体。
- 約12.5、15.1、20.7、22.4、および25.0度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを、約9.5、10.1、12.5、15.1、16.1、16.8、19.8、20.7、21.5、22.4、25.1、25.8、29.5、および30.5度2θから選択される少なくとも1つの他のピークと組み合わせて有する、請求項58に記載の多形体。
- 図5に示すXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項59に記載の多形体。
- 他の固体形態を実質的に含まない17−アミノゲルダナマイシンの多形体形態III。
- 約18.3、21.0、および24.3度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項61に記載の多形体。
- 約18.3、21.0、および24.3度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを、約8.4、9.3、10.9、11.6、13.6、13.9、15.7、16.3、17.1、18.3、18.6、19.9、21.0、22.0、24.3、25.8、28.2、29.2、および30.8度2θから選択される少なくとも1つの他のピークと組み合わせて有する、請求項62に記載の多形体。
- 図6に示すXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項63に記載の多形体。
- 他の固体形態を実質的に含まない17−アミノゲルダナマイシンの酢酸エチル溶媒和物。
- 約8.2、15.9、および22.3度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項65に記載の溶媒和物。
- 約8.2、15.9、および22.3度2θから選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを、約6.2、8.2、12.6、14.5、15.9、16.8、17.5、22.3、23.3、および25.3度2θから選択される少なくとも1つの他のピークと組み合わせて有する、請求項66に記載の溶媒和物。
- 図7に示すXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項67に記載の溶媒和物。
- 病気を治療する方法であって、治療有効量の式1のベンゾキノン化合物またはその医薬組成物を、治療を必要とする患者に経口投与する工程を包含し、該ベンゾキノンアンサマイシンは17−DMAGではなく、該化合物を15mg/kgの用量で投与する場合、その結果得られたAUCは少なくとも約500ng・hr/mlである、方法。
- 前記ベンゾキノン化合物は17−AGであり、該17−AGは実質的に非晶質である、請求項69に記載の方法。
- 前記病気は、癌、腫瘍性疾患状態、および過剰増殖性障害から選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫)、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記癌は、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、黒色腫、慢性骨髄性白血病、および非小細胞肺癌から選択される、請求項72に記載の方法。
- 癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、請求項1に記載のベンゾキノンアンサマイシンを含有する組成物を投与する工程を包含し、該アンサマイシンは胃腸管内において過飽和溶液となる、方法。
- Hsp90を抑制する方法であって、被験体に式1
R1はH、−OR8、−SR8−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、CNまたはカルボニル部分であり、
R2およびR3の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(=O)CH3または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
pは、各出現について独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4はH、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
R5およびR6は各々Hであるか;またはR5およびR6は組み合わされて結合を形成し、
R7は水素 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であり、
R8およびR9の各々は独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−[C(R10)2)p]−R11であるか、またはR8およびR9は組み合わされて、O、N、S、およびPから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の任意で置換したヘテロ環を表し、
R10は、各出現について独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
R11は、各出現について独立してH、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−OR8、−SR8、−N(R8)(R9)、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)C(O)N(R8)(R9)、−OC(O)R8、−OC(O)OR8、−OS(O)2R8、−OS(O)2OR8、−OP(O)2OR8、−C(O)R8、−C(O)2R8、−C(O)N(R8)(R9)、ハロゲン化物、またはCNであり、
該ベンゾキノンアンサマイシンは17−DMAGではなく、該化合物を15mg/kgの用量で投与する場合、その結果得られた曲線下領域は少なくとも約500ng・hr/mlである、方法。
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