JP2002532535A - 水不溶性薬剤送達システム - Google Patents

水不溶性薬剤送達システム

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JP2002532535A JP2000589161A JP2000589161A JP2002532535A JP 2002532535 A JP2002532535 A JP 2002532535A JP 2000589161 A JP2000589161 A JP 2000589161A JP 2000589161 A JP2000589161 A JP 2000589161A JP 2002532535 A JP2002532535 A JP 2002532535A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、水不溶性薬剤、該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶媒、界面活性剤および水を含む薬剤送達システム並びにその調製方法を提供する。さらに本発明は、医薬的に許容し得る担体およびそのような薬剤送達システムを含む医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、本発明の薬剤送達システムを受容者に投与することにより、薬剤を受容者に送達する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は水不溶性薬剤（特に１７−アリルアミノゲルダナマイシンおよびカル
ボキシアミドトリアゾール）の薬剤送達システム、薬剤を受容者へ送達する方法
およびそのような薬剤送達システムを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 （発明の背景） 水溶性に乏しい（すなわち水不溶性の）化合物の安全かつ無菌の静脈注射用製
剤を開発することは困難である。そのような化合物の一つに、ＨＳＰ−９０のモ
ジュレーターとしてのその独特の作用機序から、抗癌剤として臨床使用のために
開発中である、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）がある。
この化合物は、化学治療抵抗性腫瘍に対するそのインビトロでの活性および新規
な生物学的作用に基づいて、臨床研究のために選択された。ｅｒＢ−２遺伝子産
物であるｐ１８５を枯渇させる１７−ＡＡＧの効果が報告されている(Miller et
al., Cancer Res., 54, 2724-30 (1994))。このような化合物としてもう１つ別
に、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）があり、その抗脈管形成効果およ
び抗転移効果に基づく抗腫瘍剤としての臨床使用のために現在開発中である。
【０００３】 水不溶性化合物用の送達システムは脂質小胞および水中油型乳剤を用いて開発
されてきた(Ogawa et al.,米国特許第５，００４，７５６号、Tabibi et al.,米
国特許第５，０３９，５２７号、Cotter,米国特許第５，４６１，０３７号、Lun
dquist,米国特許第５，６６０，８３７号、Tabibi et al.,米国特許第５，６７
２，３５８号)。しかし、これらの製剤は複雑な処理工程を必要とするとともに
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非水性溶媒が存在すると、該製剤
は物理的に不安定になる。例えば、リポソームの調製において有機溶媒を完全に
除去することは、いくつかのシステムの小胞の安定性にとって、非常に重要であ
ることが報告されている(Vemuri et al., Acta Helvetica, 70(2), 95-111 (199
5))。他の方法は、活性成分を最大限トラップする(entrapment)ために、リン脂
質と活性成分とを高速均質化し、続いて、激しく撹拌しながら有機溶媒を完全に
蒸発させることを必要とすると言われている(Xu et al., Pharm. Research, 7(5
), 553-57 (1990))。さらに、水中油型乳剤への有機溶媒の添加が油滴の合体を
引き起こして不安定化することが示されている(Li et al., Pharmaceutical Res
earch, 10(4), 535-41 (1993))。
【０００４】 このように、より満足のいく、水不溶性薬剤用の送達システムが必要である。
本発明は、望ましくは水性媒体内の界面活性剤の物理的安定性に不利な影響を与
えることなく、有機溶媒を含む、そのような薬剤送達システムを提供する。本発
明はまた、そのような薬剤送達システムの調製方法および使用方法を提供する。
本発明の有する、これらのおよび他の利益並びに利点は、本明細書中の本発明の
説明から明らかとなるだろう。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、水不溶性薬剤、該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶媒、界面活性剤
および水を含み、該水不溶性薬剤が、界面活性剤を含む水と連続相を形成する該
水混和性有機溶媒に溶解している、薬剤送達システムを提供する。本発明はさら
に、医薬的に許容し得る担体および本発明の薬剤送達システムを含む医薬組成物
を提供する。加えて、本発明は、本発明の薬剤送達システムを受容者に投与する
ことによって、薬剤を受容者に送達する方法を提供する。
【０００６】 本発明はまた、（ａ）水不溶性薬剤と該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶媒を
含む薬剤溶液を得る工程、（ｂ）界面活性剤と水を含む界面活性剤溶液を得る工
程、（ｃ）該薬剤溶液と該界面活性剤溶液とを合わせて薬剤送達システムを得る
工程を含む、薬剤送達システムの調製方法を提供する。
【０００７】 （発明の詳細な説明） 本発明は、水不溶性化合物用の薬剤送達システム（特に１７−ＡＡＧおよびＣ
ＡＩ用の薬剤送達システム）およびそのような薬剤送達システムの調製方法およ
び使用方法を提供する。
【０００８】 本発明を説明する目的のために、用語「薬剤」は、例えば、インビボで治療効
果または予防効果を示すか、あるいはインビトロで生物学的効果を示す、生物学
的に活性である任意の化合物を意味する。本発明に関して用いられる用語「水不
溶性」とは、水溶性に乏しい化合物、わずかにまたは非常にわずかに水溶性の化
合物および実質的にまたは完全に水に溶けない化合物を包括する用語である(Rem
ington: the Science and Practice of Pharmacy, vol. I, 194-195 (Gennaro,
ed., 1995))。本発明の目的のために、溶質１部を溶解させるために少なくとも
溶媒３０部を必要とするならば、その化合物は水不溶性である(同上)。本発明に
関して用いられる用語「水混和性」とは、水と混合しやすいことおよび水と連続
相を形成しやすいことを意味する。用語「等張化剤」は、溶液の浸透圧を変える
ことができる任意の化合物または組成物を表すために用いられる。「重量対容量
百分率濃度」（％（ｗ／ｖ））として表される濃度は、溶液１００ｍＬ中の溶質
のグラム数を示す。用語「粒子径」は、懸濁液中の粒子（例えば脂質小胞）の平
均直径を示すために本発明において用いられる。
【０００９】 （薬剤送達システム） 本発明の薬剤送達システムは、水不溶性薬剤、該水不溶性薬剤用の水混和性有
機溶媒、界面活性剤、および水を含む。該水不溶性薬剤は水混和性有機溶媒に溶
解している。該水不溶性有機溶媒は、界面活性剤を含む水と連続相を形成してい
る。本発明が提供する薬剤送達システムは、物理的および化学的に安定である。
従って、２４時間までの間、およそ２０℃〜３０℃で保存されている場合、該シ
ステムの構成成分は、微小結晶化または沈殿しない。
【００１０】 本発明に関して、任意の水不溶性薬剤、または少なくとも一つの水不溶性薬剤
を含む薬剤の組み合わせを用いることができる。適当な薬剤としては、抗高血圧
剤、抗生物質、抗癌剤または抗腫瘍剤が挙げられる。本発明は、水不溶性薬剤ゲ
ルダナマイシン（特に１７−ＡＡＧ）およびＣＡＩに関して特に有用である。
【００１１】 本発明に関して、任意の適当な水混和性有機溶媒を用いることができる。適当
な有機溶媒の選択は、ある程度、特定の薬剤の該溶媒に対する溶解性、該溶媒が
水と混和する程度および該溶媒の毒性に依存する。該溶媒は、生理学的に許容し
得るものが望ましい。本発明に関して使用され得る溶媒の例としては、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルム
アミド、種々のアルコール類（例えば、エタノール、グリコール類、グリセリン
、プロピレングリコール）、および種々のポリエチレングリコールが挙げられる
が、これらに制限されない。該溶媒はＤＭＳＯまたはＤＭＡであることが好まし
い。
【００１２】 本発明においては、任意の適当な表面活性化剤（界面活性剤）を使用すること
ができる。該界面活性剤は生理学的に許容し得るものが望ましい。生理学的に許
容し得る界面活性剤は、当該分野で一般的に知られているものであり、種々の洗
剤およびリン脂質が挙げられる。該界面活性剤は、制限されないが、卵リン脂質
、植物油リン脂質（例えば大豆油リン脂質）、またはホスファチジルコリンのよ
うなリン脂質が好ましい。該界面活性剤が卵リン脂質であるのが最も好ましい。
【００１３】 典型的には、該界面活性剤は、該界面活性剤が溶解している、水および／また
は他の構成成分の量に基づいて、約０．５〜２５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する
。該界面活性剤は、好ましくは約０．５〜１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約
１〜４％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。該界面活性剤が約５０〜２００ｎｍ、よ
り好ましくは約１００〜１５０ｎｍの平均粒子径を有する小胞を形成することが
さらに好ましい。これが達成される方法は以下に述べる。平均粒子径は、公知の
方法によって、例えばレーザー光散乱技術によって、決定することができる。
【００１４】 本発明の薬剤送達システムに関して、等張化剤を使用することが好ましい。該
等張化剤は、本発明の懸濁液の浸透圧を体液の浸透圧とほぼ等しい値に調節でき
る任意の試薬であり得る。該等張化剤は生理学的に許容し得るものが望ましい。
該等張化剤の例としては、グリセロール、糖アルコール類（例えば、ソルビトー
ル(sobitol)およびキシリトール）、単糖類（例えば、グルコースおよびフルク
トース）、二糖類（例えば、マルトースおよびデキストロース）、およびアミノ
酸類（例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリンおよびグリシン）が挙げられる。該等
張化剤はデキストロースまたはグリセリンであることが好ましい。
【００１５】 （医薬組成物） 本発明の医薬組成物は、担体（好ましくは医薬的に許容し得る担体）および本
発明の薬剤送達システムを含む。該医薬組成物は、２つ以上の薬剤を有する１つ
の薬剤送達システム、２つ以上の薬剤送達システム、または薬剤送達システム（
単数または複数）から独立した１つ以上の薬剤（例えば水溶性薬剤）と１つ以上
の薬剤送達システムのような、１を超える活性成分を含むことができる。担体は
任意の適当な担体または担体の混合物であり得る。
【００１６】 該医薬的に許容し得る担体は、従来使用されている任意のものを使用すること
ができ、物理化学的考慮（例えば、溶解性および活性化合物（単数または複数）
との反応性の欠如）および投与経路によってのみ限定される。該医薬的に許容し
得る担体は、活性化合物(単数または複数)に対して化学的に不活性であるもの、
および使用状況下で有害な副作用または毒性を有しないものであることが好まし
い。適当な該医薬的に許容し得る担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形
剤および希釈剤は、当該分野で周知であって、容易に入手可能である。
【００１７】 本発明の医薬組成物の種々の適当な製剤が存在する。以下に述べる経口、エア
ロゾル、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸および膣投与のための製
剤は単に例示であって、決して限定されるものではない。
【００１８】 それらの製剤のなかでも注射可能な製剤が本発明の方法において好ましい。注
射可能な組成物に必要とされる有効な医薬担体は、当業者に周知である（例えば
、Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadel
phia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)およびASHP Hand
book on Injectable Drugs, Trisell, 4th ed., pages 622-630 (1986)参照）。
このような注射可能な組成物は、静脈内的、腫瘍内的（腫瘍内）、または腫瘍周
囲的（腫瘍の外側付近）に投与されることが好ましい。
【００１９】 非経口投与に適した製剤としては、等張性の無菌注射液剤（これは、抗酸化剤
、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質
を含むことができる）、ならびに無菌懸濁液剤（これは、懸濁化剤、可溶化剤、
粘稠化剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる）が挙げられる。非経口
投与に適当な医薬的に許容し得る担体は、医薬的に許容し得る界面活性剤（例え
ば、石鹸または洗剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロ
ース）、または乳化剤および他の医薬的アジュバントを添加して、あるいは添加
しないで、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコ
ール（例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール
）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ル）、ジメチルスルホキシド、グリセロールケタール類（例えば、2,2-ジメチル
-1,3-ジオキソラン-4-メタノール）、エーテル類（例えば、ポリ（エチレングリ
コール）400）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、または
アセチル化脂肪酸グリセリドを含む、無菌液体または液体混合物を含む。
【００２０】 非経口用製剤に使用することができるオイルとしては、石油、動物油、植物油
、合成油が挙げられる。オイルの特定の例としては、ピーナツ油、大豆油、ごま
油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱物油が挙げられる。
【００２１】 非経口製剤に使用するのに適当な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸
、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルは適当な脂肪酸エステルの例である。
【００２２】 非経口製剤に使用するのに適当な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属塩、アン
モニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適当な界面活性剤とし
ては、(a)カチオン性界面活性剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハ
ライド、およびアルキルピリジニウムハライド等）、(b)アニオン性界面活性剤
（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、およびスルホン酸オレフ
ィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル、および硫酸モノグリセリ
ド、およびスルホスクシネート等）、(c)非イオン性界面活性剤（例えば、脂肪
酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリ
プロピレンコポリマー等）、(d)両性界面活性剤（例えば、アルキル-b-アミノプ
ロピオネート、および2-アルキル-イミダゾリン第四級アンモニウム塩等）、お
よび(e)それらの混合物が挙げられる。
【００２３】 非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含
む。保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にするか
または除去するために、このような組成物は、本発明の薬剤送達システムにおい
て用いられる界面活性剤に加えて、約１２〜約１７の親水親油バランス（HLB）
を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。このような製
剤中の界面活性剤の量は、典型的には、約５〜約１５重量％の範囲である。その
ような適当な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例
えば、モノオレイン酸ソルビタン）およびプロピレンオキシドとプロピレングリ
コールとの縮合によって形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤との高分子量
付加体が挙げられる。非経口製剤は、単回用量または多回用量のシールされた容
器（例えば、アンプルおよびバイアル）中に存在することができる。即時調合注
射液剤および懸濁液剤は、前述した種類の無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調
製することができる。
【００２４】 局所製剤は当業者に周知である。このような製剤は、本発明において皮膚への
塗布に特に適当である。
【００２５】 経口投与に適した製剤は、（a）液剤、例えば、有効量の本発明の薬剤送達シ
ステムが希釈剤（例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュース）に溶解し
たもの；(b)カプセル剤、サッシュ剤(sachet)、錠剤、ロゼンジ剤、およびトロ
ーチ剤、これらはそれぞれ所定量の活性成分を固体または顆粒として含む；(c)
散剤；(d)適切な液体中の懸濁液剤；および(e)適当な乳剤からなり得る。液体製
剤は、水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、および
ポリエチレンアルコール）のような希釈剤を含んでもよい。カプセル剤形態は、
例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤（例えば、ラクトース、スク
ロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含有する通常の硬質または
軟質シェル型(hard- or soft-shelled)ゼラチンタイプのものであり得る。錠剤
形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスタ
ーチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、二
酸化ケイ素、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン
酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、
香味剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる
。ロゼンジ剤形態は、香味料（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカ
ント）中に活性成分を含むことができ、ならびに香錠剤は、不活性基剤（例えば
、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分
を含み、そして乳剤、ゲル等は、活性成分に加えて、当該分野で公知のような賦
形剤を含有する。
【００２６】 本発明の薬剤送達システムは、単独でまたは他の適当な構成成分と合わせて、
吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾ
ル製剤は、加圧された許容し得る推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、
プロパン、窒素等）中に置くことができる。また、これらはネブライザまたはア
トマイザのような非加圧製剤用の医薬として製剤化され得る。また、このような
スプレー製剤を使用して粘膜に噴霧してもよい。
【００２７】 さらに、本発明の薬剤送達システムは、種々の基剤（例えば、乳化基剤または
水溶性基剤）と混合することにより坐剤に製造することができる。膣投与に適し
た製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であると知られているような担体
を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはス
プレー剤として提供され得る。
【００２８】 （薬剤を受容者に送達する方法） 本発明の薬剤送達システムは任意の適当な目的に使用することができる。例え
ば、本発明の薬剤送達システムは、本発明の薬剤送達システム（単数または複数
）の投与により、治療することができ、そしてその発症（onset）を遅延するこ
とができるか、またはその進行を遅滞することができる、病気もしくは疾患（特
に癌）のタイプを決定することにおけるような科学的および研究的目的に使用す
ることができる。本発明の薬剤送達システムは、培養細胞、組織、器官等に関し
て、インビトロで用いることができる。
【００２９】 また、本発明の薬剤送達システムは、薬剤を受容者に送達する方法を提供し、
そしてインビボでの適用において特定の有用性を有する。例えば、本発明の薬剤
送達システムは、病気または疾患（例えば、癌）の予防、発症の遅延、進行の遅
滞、または治療において使用することができる。
【００３０】 薬剤を受容者、特に動物（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト）、に送達する
本発明の方法は、本発明の薬剤送達システム（例えば、本発明の薬剤送達システ
ムを含む組成物）を受容者に投与することを含む。好ましくは、該薬剤送達シス
テムは受容者における病気または疾患を治療する有効量または予防する有効量（
例えば、治療的または予防的有効量）で投与する。
【００３１】 本発明の薬剤送達システムの投与を通じて薬剤を受容者に送達する方法は、病
気または疾患を治療するまたは予防する公知の他の方法とともに使用することに
より、病気の治療または予防をより効果的にすることができる。例えば、抗癌剤
または抗腫瘍剤を利用する本発明の薬剤送達システムを、抗癌有効量または抗腫
瘍有効量投与することによる本発明の癌治療方法は、１つ以上の他の抗癌化合物
または抗腫瘍化合物を、本発明の薬剤送達システムと一緒に投与することで、よ
り効果的にすることができる。これらの他の抗癌化合物は、限定されないが、米
国において上市が承認された公知の抗癌化合物および将来承認されるものの全て
を含む。例えば、Boyd, Current Therapy in Oncology, Section I. Introducti
on to Cancer Therapy（J.E. Niederhuber, ed.）, Chapter 2, by B.C. Decker
, Inc., Philadelphia, 1993, pp. 11-22のTable 1 およびTable 2参照。より詳
細には、これらの他の抗癌性化合物としては、固形腫瘍に一般に用いる、ドキソ
ルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、Ｖ
Ｗ−２６、シスプラチン、プロカルバジン、およびタキソール、脳または腎臓癌
用のアルキル化剤（例えば、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵおよびＤＴ
ＩＣ）、並びに大腸癌に用いる代謝拮抗剤（例えば、５−ＦＵおよびメトトレキ
サート）が挙げられる。
【００３２】 当業者は、本発明の薬剤送達システムを含む組成物を、受容者、特に動物（例
えば、哺乳動物（特にヒト））、に投与する適当な方法が利用可能であること、
そして特定の組成物を投与するために１つより多い経路を使用することができる
が、特定の経路は、別の経路よりも即時かつ有効な反応を提供することができる
ことを理解するだろう。したがって、本明細書に記載した方法は単に例示であっ
て、決して限定されるものではない。
【００３３】 動物（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））に投与される用量は、標的とする病
気もしくは疾患（例えば癌）を予防するか、その発症を遅延させるか、進行を遅
滞させるか、または治療する（例えば、容態を逆転させるかまたは無にする）の
に十分な量とすべきである。当業者は、投薬量が種々の因子（用いる特定の組成
物の強さ、ならびに動物の年齢、種、状態、および体重を含む）に依存すること
を認識するだろう。用量のサイズはまた、投与の経路、時期および頻度、ならび
に特定の組成物の投与に伴うかもしれない任意の不利な副作用の存在、性質およ
び程度、および所望の生理学的効果によって決定される。
【００３４】 適当な用量および投薬量計画は、当業者に公知の従来の用量反応域検出技術に
よって決定することができる。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少量の
投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下での最適の効果に達するま
で、少量ずつ増加される。本発明の方法は、典型的には、受容者のｋｇ体重当た
り約０．１〜約１００ mg（例えば約１〜約５０ｍｇ）の１つ以上の上記薬剤の
投与を含む。
【００３５】 （調製方法） 本発明は、（ａ）水不溶性薬剤と該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶媒を含む
薬剤溶液を得る工程、（ｂ）界面活性剤と水を含む界面活性剤溶液を得る工程、
（ｃ）該薬剤溶液と該界面活性剤溶液とを合わせて薬剤送達システムを得る工程
を含む医薬組成物を生産する方法を提供する。本発明の方法において利用される
構成成分および、さらなる望ましいおよび／または最適な構成成分は、本発明の
薬剤送達システムに関して前述されている。
【００３６】 界面活性剤溶液は、界面活性剤を水に水和させて比較的大きい構造の粒子を形
成させることによって調製することができる。該界面活性剤溶液を、該薬剤溶液
と合わせる前に、５０ｎｍと２００ｎｍとの間、好ましくは１００ｎｍと１５０
ｎｍとの間の平均粒子径を有する小胞懸濁液を得るため、さらに処理することが
好ましい。これは高速混合装置、特に超高エネルギー混合装置（例えば、マイク
ロフルイダイザー（登録商標）装置等）を用いて達成される。マイクロフルイダ
イザーの設備はMicrofluidics Corp., Newton Massから購入可能であり、そして
米国特許第４，５３３，２５４号に記載されている。
【００３７】 薬剤溶液と界面活性剤溶液は、それらを合わせる前に、独立して無菌化されて
いることが好ましい。個々の無菌溶液を、別々に保存しまたは輸送し、そして任
意の時に合わせて薬剤送達システムを得ることができる。溶液の無菌化は、当該
分野で公知の任意の技術、例えば、個々の溶液を無菌化メンブランフィルターを
通過させることにより、行うことができる。本発明の目的のために、好ましくは
、個々の溶液は、溶液を合わせる前に、０．２２μｍ孔径の無菌化フィルターを
用いて無菌化される。
【００３８】 以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、勿論、いかなる場合でも
発明の範囲を限定して解釈すべきではない。
【００３９】
【実施例】
実施例１〜７は、水不溶性薬剤（１７−ＡＡＧ）の薬剤送達システムの調製を
示す。実施例８および９は水不溶性化合物（ＣＡＩ）の薬剤送達システムの調製
を示す。実施例１０は、水不溶性薬剤を哺乳動物に送達するための薬剤送達シス
テムの使用を示す。各々の実施例においては、界面活性剤溶液は、最終生成物中
に、レーザー光散乱技術によって決定された１００〜１２５ｎｍの小胞を形成し
た。
【００４０】 実施例１ 比較的小さい脂質小胞を含む４％（ｗ／ｖ）界面活性剤溶液を、２ｇの卵リン
脂質を４８ｍＬの再蒸留水に完全に水和し、そしてそれをマイクロフルイダイザ
ーに通過させることにより調製した。該溶液を０．２２μｍ孔径の無菌化フィル
ターを用いて無菌化した。５０ｍｇ／ｍＬの薬剤濃度を有する薬剤溶液を、１０
０ｍｇの１７−ＡＡＧを２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ
ることにより調製した。この溶液もまた、０．２２μｍ孔径の無菌化フィルター
を通過させた。該薬剤溶液を該界面活性剤溶液に加えて透明なコロイド懸濁液を
得た。
【００４１】 得られた懸濁液を分析のために二つに分けた。第１の部分を、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤濃度について分析した。第２の部分を、０
．２２μｍ孔径のフィルターで濾過し、そしてその濾液を薬剤濃度についてＨＰ
ＬＣにより分析した。２つのサンプルの薬剤濃度に差が観察されなかった。これ
は、調製中または調製後に微小結晶や沈殿が生成しなかったことを示す。得られ
た溶液の両部分を室温で（約２５℃）２４時間保存した。前に濾過した部分を再
び濾過してＨＰＬＣで分析した。薬剤濃度に変化が観察されなかった。これは、
微小結晶の生成や沈殿が２４時間後に起こらなかったことを示す。
【００４２】 実施例２ 実施例１に記載された手順を、ＤＭＳＯ中に１７−ＡＡＧを２５ｍｇ／ｍＬの
濃度で含有する薬剤溶液を用いて繰り返し行った。最終生成物は物理的および化
学的に安定であった。
【００４３】 実施例３ 実施例１に記載された手順を、３％（ｗ／ｖ）の濃度でリン脂質を含有する界
面活性剤溶液を用いて繰り返し行った。最終生成物は物理的および化学的に安定
であった。
【００４４】 実施例４ 実施例１に記載された手順を、２％（ｗ／ｖ）の濃度でリン脂質を含有する界
面活性剤溶液を用いて繰り返し行った。最終生成物は物理的および化学的に安定
であった。
【００４５】 実施例５ 実施例１に記載された手順を、２％（ｗ／ｖ）の濃度でリン脂質を含有する界
面活性剤溶液および水混和性有機溶媒としてジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を
用いて繰り返し行った。最終生成物は物理的および化学的に安定であった。
【００４６】 実施例６ 実施例１に記載された手順を、１％（ｗ／ｖ）の濃度のリン脂質を含有する界
面活性剤溶液および水混和性有機溶媒としてジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を
用いて繰り返し行った。最終生成物は物理的および化学的に安定であった。
【００４７】 実施例７ 実施例１に記載された手順を、２％（ｗ／ｖ）の濃度のリン脂質とさらに５％
（ｗ／ｖ）のデキストロースを含有する界面活性剤溶液を用いて繰り返し行った
。最終生成物は物理的および化学的に安定であった。
【００４８】 実施例８ 実施例１に記載された手順を、ＤＭＳＯ中にＣＡＩ（ＮＳＣ−６０９９７４）
を１００ｍｇ／ｍＬ含有する薬剤溶液を用いて繰り返し行った。最終生成物は物
理的および化学的に安定であった。
【００４９】 実施例９ 実施例１に記載された手順を、ＤＭＳＯ中にＣＡＩ（ＮＳＣ−６０９９７４）
を１００ｍｇ／ｍＬ含有する薬剤溶液および４％（ｗ／ｖ）の濃度のリン脂質と
さらに２．２％（ｗ／ｖ）のグリセリンを含む界面活性剤溶液を用いて繰り返し
行った。最終生成物は物理的および化学的に安定であった。
【００５０】 実施例１０ ４％（ｗ／ｖ）の濃度でリン脂質を含む界面活性剤溶液および２５ｍｇ／ｍＬ
の１７−ＡＡＧを含有する薬剤溶液を用いて薬剤送達システムを調製した。実施
例１に記載された手順を用いてこれらの溶液を合わせて、最終薬剤濃度が４ｍｇ
／ｍＬである薬剤送達システムを得た。該薬剤送達システムを、通常のＳＣＩＤ
（重症複合免疫不全）マウスおよびヒト乳癌の異種移植片を有するＳＣＩＤマウ
スに、単回投薬量４０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。１７−ＡＡＧおよびその主
要な代謝物（１７−ＡＧ）の濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を
用いて測定し、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０およびｐ１８５のレベルをウエスタン法
分析を用いて測定した。１７−ＡＡＧおよび１７−ＡＧの濃度は、通常の組織中
では投与後７時間で検出レベル以下であったが、腫瘍組織中では、投与後４８時
間以上の間、約０．５〜１μｇ／ｇの濃度で検出可能のままであった。処置マウ
スの腫瘍組織中のＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０の濃度は、投与後４時間および７
時間で未処置マウスより低くなったが、投与後４８時間および７２時間で上昇し
た。処置マウスの異種移植片におけるｐ１８５の発現は、投与後２時間で未処置
マウスにおける発現よりも２倍を超えて増加したが、投与後７時間、２４時間お
よび４８時間ではコントロールレベルよりも３０％低かった。本実施例は、有効
量の水不溶性薬剤が、本発明の薬剤送達システムを用いて、哺乳動物に首尾よく
投与することができることを示す。
【００５１】 ここで引用された全ての刊行物は、ここに引用されたことによって、言及する
ことで組み込まれるべく各刊行物が個々に、かつ詳細に示され、そしてここにそ
の全てが説明されたのと同程度に、言及することで組み込まれるものである。
【００５２】 前述した発明は、明確にし、かつ理解されることを目的として幾分詳細に記載
されているが、種々の変形および詳細な説明の変更が本明細書の請求の範囲によ
り定義される本発明の真の範囲から逸脱することなく成され得ることが、本開示
の解釈から当業者にはよく理解されるだろう。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月２０日（２００１．２．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】 水不溶性化合物用の送達システムは脂質小胞および水中油型乳剤を用いて開発
されてきた(Ogawa et al.,米国特許第５，００４，７５６号、Tabibi et al.,米
国特許第５，０３９，５２７号、Cotter,米国特許第５，４６１，０３７号、Lun
dquist,米国特許第５，６６０，８３７号、Tabibi et al.,米国特許第５，６７
２，３５８号、Sanofi et al.,仏国特許出願第２，６０９，６３１号、Waranis et al.,欧州公開第０，６４８，４９４号 )。しかし、これらの製剤は複雑な処理
工程を必要とするとともに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非水性
溶媒が存在すると、該製剤は物理的に不安定になる。例えば、リポソームの調製
において有機溶媒を完全に除去することは、いくつかのシステムの小胞の安定性
にとって、非常に重要であることが報告されている(Vemuri et al., Acta Helve
tica, 70(2), 95-111 (1995)、Love,欧州公開第０，７２０，８５３号も参照)。
他の方法は、活性成分を最大限トラップする(entrapment)ために、リン脂質と活
性成分とを高速均質化し、続いて激しく撹拌しながら有機溶媒を完全に蒸発させ
ることを必要とすると言われている(Xu et al., Pharm. Research, 7(5), 553-5
7 (1990))。さらに、水中油型乳剤への有機溶媒の添加が油滴の合体を引き起こ
して不安定化することが示されている(Li et al., Pharmaceutical Research, 1
0(4), 535-41 (1993)、 Rosenburg et al.,独国公開第４，１２５，２５５号も
参照。活性剤を添加してすぐにリポソーム製剤を送達する必要がある。)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】削除
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】削除
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イズィーニア、エマニュエル アイ． アメリカ合衆国、メリーランド州 21244、 バルティモア、ケイヒル コート １ (72)発明者 ヴィシュヌヴァヤラ、ビー．ラオ アメリカ合衆国、メリーランド州 20854、 ロックヴィル、ベッツ トレイル 1130 (72)発明者 グプタ、シャンカー アメリカ合衆国、メリーランド州 20850、 ロックヴィル、パマル ドライヴ 14620 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC27 DD37 DD38 DD52 DD55 EE23 EE51 FF15 FF16 FF43 4C086 AA01 AA02 BC60 MA03 MA06 MA08 MA23 MA52 NA02 NA03 ZB26

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）水不溶性薬剤、 （ｂ）該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶媒、 （ｃ）界面活性剤、および （ｄ）水を含む薬剤送達システムであって、該水不溶性薬剤が、該界面活性剤を
    含む該水と連続相を形成する該水不溶性有機溶媒に溶解している、薬剤送達シス
    テム。
  2. 【請求項２】 上記水不溶性薬剤が抗癌剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤および抗
    生物質からなる群の少なくとも１つである、請求項１に記載の薬剤送達システム
    。
  3. 【請求項３】 上記水不溶性薬剤が１７−アリルアミノゲルダナマイシンで
    ある、請求項１に記載の薬剤送達システム。
  4. 【請求項４】 上記水不溶性薬剤がカルボキシアミドトリアゾールである、
    請求項１に記載の薬剤送達システム。
  5. 【請求項５】 上記水混和性有機溶媒がジメチルホルムアミド、エタノール
    、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群
    から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤送達システム。
  6. 【請求項６】 上記水混和性有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求
    項１〜４のいずれかに記載の薬剤送達システム。
  7. 【請求項７】 上記水混和性有機溶媒がジメチルアセトアミドである、請求
    項１〜４のいずれかに記載の薬剤送達システム。
  8. 【請求項８】 さらに等張化剤を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の薬
    剤送達システム。
  9. 【請求項９】 上記界面活性剤が約５０〜２００ｎｍの平均粒子径の小胞を
    形成している、請求項１〜８のいずれかに記載の薬剤送達システム。
  10. 【請求項１０】 医薬的に許容し得る担体および請求項１〜９のいずれかに
    記載の薬剤送達システムを含む、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤送達システムを受容
    者に投与することを含む、薬剤を受容者に送達する方法。
  12. 【請求項１２】 上記薬剤送達システムを、治療的または予防的に有効量投
    与する、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 （ａ）水不溶性薬剤と該水不溶性薬剤用の水混和性有機溶
    媒を含む薬剤溶液を得る工程、 （ｂ）界面活性剤と水を含む界面活性剤溶液を得る工程、 （ｃ）該薬剤溶液と該界面活性剤溶液とを合わせて薬剤送達システムを得る工程
    を含む、薬剤送達システムの調製方法。
  14. 【請求項１４】 上記水不溶性薬剤が抗癌剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤および
    抗生物質からなる群の少なくとも１つである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 上記水不溶性薬剤が１７−アミノアリルゲルダナマイシン
    である、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 上記水不溶性薬剤がカルボキシアミドトリアゾールである
    、請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記水混和性有機溶媒がジメチルホルムアミド、エタノー
    ル、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる
    群から選択される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 上記水混和性有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請
    求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 上記水混和性有機溶媒がジメチルアセトアミドである、請
    求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 上記界面活性剤溶液がさらに等張化剤を含む、請求項１３
    〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 上記界面活性剤溶液が、上記薬剤溶液と合わせる前に、高
    速混合装置で処理される、請求項１３〜２０のいずれかに記載の方法。
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