CN102510752A - 含有大环内酯类免疫抑制药物的新颖的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了大环内酯类免疫抑制剂的新颖的药物组合物。组合物包括亲水性组分、亲脂性组分和两亲性组分。优选地，组合物被配制为液体微乳。此外，本发明提供了这种组合物的用途，诸如用于局部治疗炎性疾病和自身免疫疾病。还提供了用于制备该组合物的方法。

Description

含有大环内酯类免疫抑制药物的新颖的药物组合物
描述 
背景 
本发明涉及大环内酯类免疫抑制剂诸如他克莫司的新颖的药物组合物。本发明还涉及能够溶解难溶的大环内酯类免疫抑制剂并适合局部(topical)施用的药物组合物。在另外的方面中，本发明涉及这种组合物的治疗用途。 
免疫抑制剂是降低免疫系统活性的药物化合物。其通常用于治疗自身免疫疾病并预防和治疗器官移植。自身免疫疾病被认为是涉及免疫系统过敏症的一些类型的疾患，目前已知的例如克罗恩病、多发性硬化、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、艾迪生病及很多其它疾患。器官移植之后，由于供者和接受者之间人白细胞抗原单体型的差异，接受者的免疫系统几乎总是将新器官认定为外源的和潜在敌对的物质，并尝试通过攻击和破坏其细胞组分而将其除去。 
已开发的用于治疗用途的免疫抑制剂可以根据其化学结构和/或其作用机理而分类。在早期的免疫抑制剂之中特别是抗代谢物，诸如硫唑嘌呤(嘌呤合成抑制剂)和甲氨蝶呤(抗叶酸剂)。第一代大环内酯类特别是环孢素及之后的他克莫司的出现给移植接受者带来了重要的治疗利益。具有相关结构和活性的另外的免疫抑制化合物包括吡美莫司、依维莫司、西罗莫司、deforolimus、依维莫司、坦西莫司(temsirolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。最近，开发了对抗参与免疫反应的多种细胞和非细胞靶的抗体和融合蛋白诸如英夫利昔单抗、依那西普、利妥昔单抗、托珠单抗(tocilizumab)和阿巴西普(abatacept)，并引入药品市场。 
虽然大环内酯类免疫抑制剂诸如他克莫司、西罗莫司、依维莫司及类似物被吸收到生物体或靶组织后是高度活性的，但是大环内酯类免疫抑制 剂对于配制及递送到作用部位来说是挑战性化合物，特别是由于其差的溶解度和相对大的分子大小。对于通过口腔或静脉内施用途径的全身治疗，其通常以含有大量的增溶赋形剂诸如表面活性剂和有机溶剂的可溶性制剂存在。 
在本发明的上下文中特别关注的化合物他克莫司首先被开发为用于稀释后静脉内输注的浓缩液，及口服硬胶囊制剂。在用于输注的浓缩液(当前由Astellas销售，例如作为 
Figure BDA0000145519460000021
)中，他克莫司(5mg)被溶解于乙醇(638mg)和聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(macrogolglycerolricinoleate，200mg)的混合物中，很多患者不能很好地耐受该赋形剂，但是鉴于药品极差的溶解性，该赋形剂仍被认为是必要的。这些全身性制剂被用于预防和治疗器官移植排斥，最频繁地是用于接受肾、肝或心脏移植的患者。 
最近，他克莫司被开发为用于治疗特应性皮炎的软膏。当前销售的制剂(例如，在德国，自2002年由Astellas以 
Figure BDA0000145519460000022
销售)为两种供应规格(分别是0.3mg/g和1mg/g)，并含有赋形剂凡士林、液体石蜡、固体石蜡、蜡和碳酸亚丙酯。 
在对美国和欧洲的成人患者(1、4)及对3-6岁的儿童(23、25)的不同的安慰剂对照的多中心临床研究中证明了他克莫司在治疗特应性皮炎中的疗效。局部的他克莫司在治疗接触性皮炎中也显示出效果(15、16)。相反，对于银屑病治疗，局部的他克莫司的实验性使用总体来说没有成功，即使银屑病已被清楚地确定为自身免疫疾病，可能是由于银屑病斑块的厚度和结构，该可厚度和结构可表示对活性成分的渗透和吸收相当大的扩散屏障(11、30)。仅在一些特殊的情况下，获得了相对的阳性结果，例如通过施加封闭条件(22)、利用脂质体制剂(8)、或通过治疗相对薄的面部皮肤或在皱纹中施用药物(10、14、17、18、26、28、29)。 
然而，应注意，这种特殊的情况存在许多缺点。例如，皮肤封闭(skin occlusion)不仅被患者认为是令人不愉快的，而且很难适宜于皮肤的某些区域(例如，面部、褶皱中、靠近关节处等等)，且在大面积或多发的受侵袭部位的情况下通常是不可接受的。脂质体制剂因其在工业规模上不便于以可重现的方式制造，所以是不利的。此外，其难以灭菌或在无菌状态 下生产，而这是所期望的，因为产品不是用在未受损的皮肤上，而是用在不利地受影响的皮肤上。仅治疗受影响的皮肤的某些部位显然存在其它受影响的部位仍然未被治疗或较差地被治疗的缺点。 
他克莫司的常规软膏制剂的有限的效果还可通过以下事实表明，当前可获得的局部他克莫司产品 仅被批准用于治疗特应性皮炎，而不是银屑病。 
其它大环内酯类免疫抑制剂像他克莫司一样是难溶的并且是相对大的分子，其也难于配制且对于渗透银屑病斑块可能具有相同的限制。这些化合物都没有成功地开发为用于银屑病治疗的局部制剂。 
因此，对适合于并有效治疗除特应性皮炎外的其它疾患的大环内酯类免疫抑制剂化合物诸如他克莫司的改善的局部制剂存在需求。具体地，对利用不需要封闭、掺入脂质体、便于以大规模制造和/或不具有当今已知的组合物的一种或多种缺点的制剂的用于治疗银屑病的局部药物存在需求。 
本发明的一个目的是提供这种组合物。另外的目的是提供大环内酯类免疫抑制剂化合物的组合物的有益用途及用于制备这种组合物的方法。根据说明书和专利权利要求将理解又一些另外的目的。 
注意到WO 03/053405A1公开了用于眼科使用并被建议用于治疗干眼综合征的乳液。乳液具有150nm至250nm的液滴大小(第7页，13行)，且因此是常规乳液，与微乳(microemulsion)相反，常规乳液并不自发地形成，并且是热力学不稳定的且光学上各向异性的。此外，乳液包含大于90％的水和阳离子型表面活性剂。不存在这些组合物可用于向皮肤施用的暗示。 
EP 1929996A2也描述了用于眼科使用的水包油型乳液。乳液具有100nm至250nm的优选的粒度(第4页，[0038]段)并通过需要能量输入的常规乳化技术制备(第5页，[0043]段)，其产生与微乳相反的热力学不稳定的且光学上各向异性的常规乳液。文件没有公开该乳液用于治疗皮肤的用途。 
WO 2006/062334A1公开了所谓的微乳预浓缩物(也称为自微乳化药 物递送系统或SMEDDS)，加入水相后该微乳预浓缩物自发地形成微乳。预浓缩物填充到例如胶囊中并用于口服施用。预浓缩物的发明人发现，口服摄入后组合物产生他克莫司的更高的全身性生物利用度。 
US 2003/0143250A1描述了含有活性成分环孢素的微乳预浓缩物，口服施用后其实现了所掺入药物的高的全身生物利用度和低的受治疗者间差异性(第18页，[0257]至[0259]段)。文件没有公开除环孢素外的其它药物。 
GB 2315216A涉及用于口服施用的他克莫司的自微乳化及微乳组合物。再次，该组合物实现了所掺入药品的改善的血浆水平。文件没有教导除口服施用外的其它用途。 
US 2003/0059470A1教导了由常规方法制备并具有100nm高至10μm，优选200nm至500nm的范围内的液滴尺寸且因此是热力学不稳定的且光学上各向异性的水包油乳液(第5页，[0075]段)。 
WO 2006/123354A2提供了用于口服使用的疏水性药物的无水自微乳化组合物(或微乳预浓缩物，或SMEDDS)，加入水相后该组合物可形成微乳。文件没有教导除口服施用外的其它用途。 
发明概述 
本发明提供了包含选自大环内酯类免疫抑制剂的组的治疗活性成分、亲水性组分、亲脂性组分和两亲性组分的药物组合物。该组合物特征还在于其被配制为微乳。 
在特别有用的实施方案中，本发明提供了包含他克莫司作为活性成分的液体微乳。亲水性组分、亲脂性组分和两亲性组分的成分优选地选自被皮肤和/或粘膜很好地耐受的赋形剂。具体地，优选他克莫司微乳包含水。 
亲水性组分可包括与一种或多种液体二醇诸如甘油、丙二醇、戊二醇和/或聚乙二醇联合的水。亲脂性组分可包括在化妆品或皮肤制剂中使用的一种或多种油性赋形剂，诸如十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯和/或甘油三酯。两亲性组分通常包括一种或多种表 面活性剂，诸如磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和/或脂肪酸的聚乙二醇甘油单酯和甘油二酯。 
本发明还提供了包含大环内酯类免疫抑制剂的微乳组合物用于局部治疗诸如用于对皮肤、粘膜或眼部施用的用途。此外，其提供了这种组合物用于治疗疾病和疾患诸如特应性皮炎、银屑病、胶原性疾病、炎性肠病、炎性眼病或移植排斥的用途。 
在又一个方面中，本发明提供了用于制备这种组合物的方法。该方法特征在于在没有施加高剪切条件或压力均化下合并并混合组合物的成分。 
发明详述 
根据本发明，提供了包含选自大环内酯类免疫抑制剂的组的治疗活性成分、亲水性组分、亲脂性组分和两亲性组分的药物组合物。该组合物特征还在于其被配制为微乳剂。 
如本文所用的，药物组合物表示包含至少一种药物活性化合物和至少一种赋形剂的组合物，其中组合物以适合于向人或动物施用的方式被配制和加工。在本发明的情况下，活性成分是大环内酯类免疫抑制剂，即抑制免疫系统活性或其至少一种组分且包括大环内酯环结构的化合物，大环内酯环结构通常被定义为可连接一个或多个脱氧糖残基的相对大的大环的内酯环(例如，在大环内酯类抗生素的情况下14-16个成员且在本文关注的大环内酯类免疫抑制剂的情况下通常大于20个环成员)。 
对于实施本发明有用的大环内酯类免疫抑制剂包括西罗莫司、依维莫司、他克莫司、吡美莫司、ridaforolimus、坦西莫司和佐他莫司。特别优选的是吡美莫司、西罗莫司、依维莫司和他克莫司。如本文所用的，理解这些非专有名称以包括相应有效成分的任何盐、溶剂化物、异构体、缀合物(conjugate)或其它密切相关的衍生物。在一个特定的实施方案中，活性成分是他克莫司一水合物(在下文中也称为“他克莫司”)。 
他克莫司(C44H69NO12*H2O，MW 822.05)是熔点为127-129℃的大环内酯类内酯。其展现出分别为9.97±0.7和-2.38±0.7的两个pks值。其水 溶性在1-10的pH范围内极差，且仅在pH 10以上其水溶性增加约两倍(24)。其溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯和乙醚中(20)。其高度的亲脂性也由其log P辛醇/缓冲液为3.96±0.83的分配系数反映(24)。 
1984年在日本首次将他克莫司从细菌筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)中分离出来。名称他克莫司(Tacrolimus)源于其所发现的地点筑波(Tsukuba)、其化学核心结构即大环内酯(macrolide)，及其作为免疫抑制剂(immunosuppressant)的活性。其免疫抑制活性在体外比环孢素的免疫抑制活性高50-100倍，而在体内比环孢素的免疫抑制活性高10-20倍。尽管他克莫司和环孢素在化学上并不十分密切地相关，但是显示其作用机制是相同的或至少十分相似的。一般来说，其通过抑制编码相应细胞因子的基因的转录过程而阻断白细介素-1从巨噬细胞中释放及白细胞介素-2从辅助T细胞中释放。 
本发明的组合物中活性化合物的含量通常考虑以下来选择：化合物在赋形剂混合物或载体中的溶解度，和所期望的产品应用，例如考虑应该施用的制剂的体积，所述制剂的体积可受到施用位点(例如眼部)的性质的限制。在他克莫司的情况下，组合物中的含量或浓度通常在约0.00001wt.-％至约20wt.-％的范围内。更优选地，选择在约0.01wt.-％至1wt.-％的范围内。在特定的实施方案中，组合物分别包含约0.03wt.-％、0.05wt.-％、0.1wt.-％、0.3wt.-％、0.5wt.-％和1.0wt.-％。 
本发明的组合物特征还在于其是微乳。如本文所用的，微乳是亲脂性组分、亲水性组分和两亲性组分的澄清的、热力学稳定的、光学上各向同性的混合物。通常地，微乳在组分彼此合并并混合后自发地形成微乳，而不需要如形成“普通”乳液通常所需要的高能量输入。微乳可具有分散于亲水相中的胶体亲脂相，或胶体地分散于亲脂相中的亲水相。分散相的大小通常在约5nm至约400nm的范围内，且最通常地低于约200nm。在本发明的一个优选的实施方案中，粒度为约5nm至约100nm。 
根据其流变性质，微乳可以是液体或凝胶的形式，即液体或半固体形式。在优选的实施方案中，微乳是液体形式。 
组合物特征还在于其包含亲水性组分。如本文所用的，组分是药学上 可接受的赋形剂或赋形剂的混合物，且在本上下文中亲水性表示组分与水可混溶，或至少基本上溶于水。最优选地，亲水性组分是液体。例如，亲水性组分可以包括水本身(包括主要为水的溶液诸如缓冲液等等)、液体极性溶剂或水与一种或多种此类极性溶剂的混合物。有用的极性溶剂包括例如醇，诸如乙醇和液体二醇。特别优选的二醇包括甘油、丙二醇、液体聚乙二醇和1，2-戊二醇(1，2-pentane diol，本文中还称为戊二醇(pentylene glycol))。 
在本上下文中二醇诸如丙二醇和戊二醇是特别优选的剂，因其展现出一些有利的作用。除了作为亲水性组分的成分以外，其极好地被皮肤耐受。此外，二醇具有小的相对亲脂性分子区域，由于该区域，还可在某种程度上认为二醇是两亲性的，因此加强了组合物的两亲性组分的功能性并增强了难溶于水的成分的溶解。二醇对皮肤和毛发高度亲和。此外，其展现出显著的抗微生物性质，以致其允许在没有任何另外的防腐剂的情况下或以降低的防腐剂水平配制水性局部组合物的制剂。 
此外，优选的亲水性组分包括(a)水和(b)液体二醇的混合物，诸如水与丙二醇或水与戊二醇的混合物。对于这种混合物，可以自由地选择水与二醇(或多种二醇)的比。更优选地，比在从约1∶10至约10∶1的范围内。在另外的实施方案中，比分别在从1∶3至3∶1或从1∶2至2∶1的范围内。有用的亲水性组分的实例包括水与戊二醇(2∶1)、水与丙二醇(1∶2)。 
如所提到的，亲水性组分可包含水。含水量相对于总体组合物的重量优选地为至少约5wt.-％。虽然现有技术中已描述了某些活性药物成分的无水微乳和自微乳化组合物(self-microemulsiifying composition)，但是难以想象这些组合物用于局部施用。例如，存在于皮肤或粘膜中的有限量的水通常不能实现自微乳化组合物转化成微乳。无论如何，发明人已发现，当亲水性组分本身包含水时，诸如相对于总体组合物至少约5wt.-％的水，或甚至分别地至少10wt.-％或至少20wt.-％，本发明对于局部施用大环内酯类免疫抑制剂是特别有用的。实际上，展现优良的性质(诸如良好的皮肤渗透和局部耐受性)的制剂可含有多达40wt.-％、45wt.-％、50wt.-％或更多的水。因此，组合物的亲水性组分可占总体组合物的显著重量分数的诸 如至少约20wt.-％、或甚至在约50wt.-％至约80wt.-％的范围内。 
组合物的另一个基本组分是亲脂性组分。在微乳中，亲脂性组分主要引起胶体分散的亲脂相的形成。亲脂性组分可以包括能够形成亲脂相的任何合适的药学上可接受的亲脂性赋形剂或赋形剂的混合物。可作为亲脂性组分单独使用或彼此组合使用的优选的赋形剂包括被皮肤和/或粘膜良好耐受的油性化合物，诸如甘油三酯油、液体石蜡、液体蜡，且特别是化合物十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯。 
优选地，亲脂性组分被选择为在微乳中产生分散的亲脂相，以致组合物为水包油微乳的形式。微乳中分散的亲脂相的粒度优选在5nm至200nm的范围内，且特别是在5nm至100nm的范围内。 
还优选亲脂性组分的含量保持在相对于总体组合物的约50wt.-％或低于约50wt.-％，以允许高含量的亲水性组分。在另外的实施方案中，亲脂性组分分别以不超过约30wt.-％或不超过约20wt.-％的量存在。另一方面，亲脂相的量应该足够高以溶解大量或全部活性成分。在他克莫司的情况下，例如，包含0.1％的活性成分和显著量的含水的亲水性组分(例如，50-80wt.-％)的稳定的微乳组合物可以由例如10wt.-％的包含己二酸二丁酯的亲脂性组分配制。 
根据本发明，组合物包含作为另一个基本特征的两亲性组分。实际上，两亲性组分的存在是形成微乳的基本要求。两亲性组分包含至少一种且任选地至少两种两亲性赋形剂，例如表面活性剂。在优选的实施方案中，两种或更多种表面活性剂的组合存在于两亲性组分中。 
应注意，在药物领域或化妆品领域中通常使用的表面活性剂中的一些表面活性剂实际上是化学相关的分子的混合物。还应注意，关于微乳的技术文献经常提到表面活性剂和助表面活性剂，甚至在其间不存在功能差异，而在本发明的上下文中简单地称为表面活性剂，而没有使用术语助表面活性剂。表面活性剂也可被称为乳化剂。 
作为两亲性组分的成分，可以选择适合于药物用途的任何两亲性赋形剂。优选地，两亲性组分包括施用到皮肤和/或粘膜之后生理学上良好耐受 的表面活性剂。例如，一种或多种表面活性剂可以选自以下的组：磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、脂肪醇(例如月桂醇、硬脂醇、鲸蜡醇或棕榈醇)的聚烷撑二醇醚和/或脂肪酸的聚乙二醇甘油单酯和甘油二酯。特别适合的表面活性剂的实例是卵磷脂特别是主要由磷脂、纯化或合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油组成的那些，脱水山梨糖醇单油酸酯，聚乙二醇单硬脂酸酯，脂肪醇的聚乙二醇醚诸如聚氧乙烯(4)月桂醚，烷基(聚)葡糖苷诸如癸基葡糖苷。 
优选的表面活性剂的混合物包括(a)卵磷脂与烷基聚葡糖苷的组合、(b)卵磷脂与脱水山梨糖醇单油酸酯的组合和(c)卵磷脂与聚乙二醇单硬脂酸酯的组合。在二元混合物中第一表面活性剂和第二表面活性剂之间的合适的比通常在约1∶10至约10∶1的范围内，且优选在约3∶1至1∶3的范围内。 
在微乳组合物中两亲性组分的量通常应该选择低于65wt.-％，且更优选地在约15wt.-％至约35wt.-％的范围内。实际上，本发明的一个具体的益处是即使在相对低的表面活性剂含量诸如25wt.-％或30wt.-％下，难溶的大环内酯类诸如他克莫司可被配制成包含溶解形式的活性成分的良好耐受的组合物来局部使用。 
在另外的方面中，优选组合物包含亲水性组分的量比两亲性组分的量大，即亲水性组分与两亲性组分的比优选为1∶1或更高，诸如在约1∶1至3∶1的范围内。发明人已发现，这个比调和了在微乳中溶解大环内酯类免疫抑制剂的需求与对患者提供被皮肤和粘膜良好耐受且同时易于被皮肤或粘膜吸收而不留下油性残留物的制剂的需求。 
除了被描述为实施本发明必须的组分和赋形剂以外，根据需要，组合物可包含另外的成分。例如，其可含有另外的活性成分，例如皮质类固醇、抗生素、抗霉菌剂和/或抗病毒剂。此外，其可包含一种或多种另外的赋形剂，诸如用于调节pH的剂(例如酸、缓冲盐、碱)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、维生素E及其衍生物、BHT、BHA、EDTA二钠，等等)、防腐剂(例如阳离子表面活性剂诸如苯扎氯铵；苄醇、山梨酸等等)、渗透促进剂(DMSO、 
Figure BDA0000145519460000091
薄荷醇、油酸、正烷醇、1-烷基-2-吡咯烷酮、 N，N-二甲基烷酰胺(N，N-dimethlyalkanamide)和1，2-烷二醇，等等)及类似物。 
本发明的组合物因其为微乳形式而易于制造并放大为工业化生产。即使不存在高剪切条件或压力均化，随着成分合并并混合在一起，该组合物形成。因此，可以利用适合于以合适的规模制备液体药物制剂的任何标准混合装置来制备组合物。任选地，超声处理合并的成分可用于加速均匀的微乳的形成。 
在另外的方面中，本发明提供了以上描述的组合物作为药物的用途。特别有益的是用于局部治疗的用途，所述局部治疗还包括局部施用，即对皮肤施用或对粘膜诸如口腔或鼻腔粘膜、眼部粘膜，或小肠或大肠粘膜施用。在一个特定的实施方案中，组合物被用于对皮肤施用。 
优选地，局部使用不包括封闭条件。实际上，发明人发现，对于组合物将其活性成分有效地递送到皮肤的目标层特别是真皮来说封闭是不需要的。这是本发明重要的且未料想到的益处，并潜在地实现了需要封闭条件时患者通常无法耐受的较大皮肤面积的治疗。 
其中组合物的治疗用途是有益的疾病和疾患具体包括涉及炎性过程和/或自体免疫过程的疾患，诸如特应性皮炎、银屑病、胶原性疾病、炎性肠病、炎性眼病和/或移植排斥。与现有技术大环内酯类抑制剂的组合物相比，本发明的组合物具有允许有效治疗银屑病的性质，且这种治疗用途构成了本发明的一个优选的实施方案。另外的可能的用途包括慢性伤口和烧伤。如本文所用的，治疗用途被理解为包括根治疗法和预防疗法两者。 
另外的实施方案将从以下实施例中变得明显，以下实施例说明本发明的一些主要方面而不限制其范围。 
实施例
实施例1：制备含有他克莫司的含水微乳 
通过合并并混合各自的成分配制和制备了根据本发明的四种不同的微乳组合物。表1至表7中显示了该组合物。混合后自发形成了透明的或略微乳色的微乳。在室温下存储三个月之后，视觉上检查三种微乳的样品。未发现物理不稳定性的迹象。 
表1
Figure BDA0000145519460000111
表2
Figure BDA0000145519460000112
表3
表4
Figure BDA0000145519460000121
表5
Figure BDA0000145519460000122
表6
Figure BDA0000145519460000123
表7
Figure BDA0000145519460000131
实施例2：皮肤和粘膜毒性试验 
利用HET CAM(“鸡蛋测试-绒毛膜尿囊膜(hen′s egg test-chorio allantois membrane)”)方法，测试了不含活性成分的根据实施例1制备的三种制剂A、B和C产生对皮肤和粘膜的毒性组织效应的可能性。在受精之后8-10天、当该膜已经具备了功能血管系统而不具备神经组织后时，使用该膜。使用安慰剂制剂以确定载体而不是活性成分的刺激可能性。 
HET CAM模型是国际上接受的动物模型替代方案并产生相似的结果而不引起任何疼痛。在HET CAM模型中，通过血管系统的变化包括血管过度形成的CAM和增加的血管灌注表明刺激的存在(27)。施用制剂后利用激光多普勒流量(Laser doppler flux，LDF)定量约30分钟的确定时间间隔之后的灌注，因为刺激诱导的灌注的增加可通过所得到的LDF的增加来评价。 
对于本实验，使用天然授精的New Hampshire鸡蛋。在37℃和55％相对湿度下保存蛋8天并每12小时翻转。此后，将蛋转移到层流盒以显微手术处理。在具有较大半径(即较弱的凸度)的蛋极处的壳上切去直径1.5cm的圆形开口，并将CAM切开。对每个CAM应用100μL测试溶液。磷酸盐缓冲液被用作阴性对照，十二烷基硫酸钠溶液被用作阳性对照。然后用单色的低能量氦-氖激光(632.8nm)照明CAM。30分钟之后，对蛋进行LDF测试。结果，制剂均没有展现出血管灌注的任何显著的增加，而是 仅轻微的减少，因此表明不存在刺激的任何可能性。 
实施例3：他克莫司的皮肤渗透 
在皮肤渗透实验中利用离体的人乳房皮肤和Franz扩散池(Crowne Glass Company，Somerville，NY，USA)进一步测试了根据实施例1制备的三种他克莫司微乳A、B和C。磷酸盐缓冲液pH 7.4被用作受体液体。利用金属夹将皮肤样品固定在过滤器(filter)上。用玻璃盖覆盖Franz池以避免实验期间的蒸发损失。来自三个供体的皮肤被用于测试系列中。 
对于每个扩散实验，将约20μL的各自的微乳应用于皮肤样本。随后，将样本放置在Franz池的过滤器上并固定。在32℃下放置扩散池30分钟、300分钟或1,000分钟。测试期之后，利用拭子将微乳的残留从皮肤表面除去，并利用Kromayer模切机(Stiefel Laboratorium，Offenbach，Germany)从每个皮肤样本中钻取直径6mm的三个圆形钻取活组织样品。然后将活组织样品冷冻并组织切片。所获得的水平切片列于表5中。 
用甲醇(5mL)提取用于除去微乳残留的拭子12小时。根据药品的预期的量，利用0.3ml至0.5ml的甲醇提取皮肤切片1小时。然后利用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)作为内标物通过HPLC与MS检测定量他克莫司。 
表8
Figure BDA0000145519460000141
结果发现，制剂A和C快速并有效地将他克莫司递送到皮肤中，特别是真皮中，由于存在于其中的淋巴细胞，真皮代表活性成分的重要目标。30分钟和300分钟之后这些制剂的他克莫司水平的快速增加比制剂B的更 显著。然而，1,000分钟之后制剂B递送到真皮中的他克莫司几乎与其它两种制剂一样多，且递送到受体液体中的药物的量是全部三种制剂中最高的。图1-图7中描绘了详细的结果。 
图1至图4显示了施用制剂A、B和C(在此分别表示为ME TCL A、ME TCL B和ME TCL C)之后30分钟、300分钟和1,000分钟时不同皮肤层(图1：角质层；图2：有活力的表皮；图3：真皮)和受体介质(图4)中发现的相对于施用剂量的他克莫司剂量分数(n＝9； 
Figure BDA0000145519460000151
*p＜0.01ME TCL A对ME TCL B，#p＜0.01ME TCL A对ME TCL C，+p＜0.01METCL B对ME TCL C)。 
图5至图7显示了施用制剂A(图5)、B(图6)和C(图7)之后30分钟、300分钟和1,000分钟时随着皮肤深度的他克莫司的浓度(n＝9； 
Figure BDA0000145519460000152
角质层未显示)。 
总之，所有三种示例性制剂均证明，根据本发明的微乳能够将大环内酯类免疫抑制剂诸如他克莫司递送穿过由角质层表示的主要穿透和渗透屏障。此外，其能够将所施用药物的显著部分递送到皮肤中而不需要封闭。 
参考文献 
1.Alaiti S，Kang SW，Fiedler VC，等人Tacrolimus(FK506)ointment for atopic dermatitis：A phase I study in adults and children(用于特应性皮炎的他克莫司(FK506)软膏：在成人和儿童中I期研究).Journal of the American Academy of Dermatology 1998；38. 
2.Alany RG，Rades T，Nicoll J，Tucker IG，Davies NM.W/Omicroemulsions for ocular delivery：Evaluation of ocular irritation and precorneal retention(用于眼部递送的油包水微乳：眼部刺激及角膜前保留的评价).Journal of Controlled Release 2006；111. 
3.Billich A，Aschauer H，Aszodi A，Stuetz A.Percutaneous absorption of drugs used in atopic eczema：pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus(用于特应性湿疹的药物的经皮吸收：吡美莫司比皮质激素和他克莫司渗透穿过皮肤少).International Journal of  Pharmaceutics 2004；269. 
4.Boguniewicz M，Fiedler VC，Raimer S，等人A randomized，vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children(用于治疗儿童特应性皮炎的他克莫司软膏的随机的媒介物对照试验).Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998；102. 
5.Bonina FP，Montenegro L，Scrofani N，等人Effects of Phospholipid Based Formulations on in-Vitro and in-Vivo Percutaneous-Absorption of Methyl Nicotinate(基于磷脂的制剂对烟酸甲酯的体外和体内经皮吸收的影响).Journal of Controlled Release 1995；34. 
6.Changez M，Chander J，Dinda AK.Transdermal permeation of tetracaine hydrochloride by lecithin microemulsion：In vivo(通过卵磷脂微乳经皮渗透盐酸丁卡因：体内).Colloids and Surfaces B-Biointerfaces 2006；48. 
7.Changez M，Varshney M，Chander J，Dinda AK.Effect of the composition of lecithin/n-propanol/isopropyl myristate/water microemulsions on barrier properties of mice skin for transdermal permeation of tetracaine hydrochloride：In vitro(对于经皮渗透盐酸丁卡因，卵磷脂/正丙醇/十四烷酸异丙酯/水微乳的组合物对小鼠皮肤的屏障性质的作用：体外).Colloids and Surfaces B-Biointerfaces 2006；50. 
8.Erdogan M，Wright JR，McAlister VC.Liposomal tacrolimus lotion as a novel topical agent for treatment of immune-mediated skin disorders：experimental studies in a murine model(脂质体他克莫司洗剂作为新颖的局部剂用于治疗免疫介导的皮肤病症：鼠模型中的实验研究).British Journal of Dermatology 2002；146. 
9.Franz TJ.Percutaneous Absorption-Relevance of Invitro Data(经皮吸收-体外数据的相关性).Journal of Investigative Dermatology 1975；64. 
10.Freeman AK，Linowski GJ，Brady C，等人Tacrolimus ointment for the treatment of psoriasis on the face and intertriginous areas(他克莫司软膏用 于治疗面部和擦烂区的银屑病).Journal of the American Academy of Dermatology 2003；48. 
11.Gupta AK，Adamiak A，Chow M.Tacrolimus：a review of its use for the management of dermatoses(他克莫司：其用于治疗皮肤病的用途的综述).Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2002；16. 
12.Honbo T，Kobayashi M，Hane K，Hata T，Ueda Y.The oral dosage form of FK-506(FK-506的口服剂型).Transplantation Proceedings 1987；19. 
13. 
Figure BDA0000145519460000171
D，Nothhelfer B，Leimbeck R.Der HET-CAM-Test(Hühner-Ei-Test-orioallantoismembran)(Der HET-CAM-测试(Hühner-Ei-测试-Chorioallantoismembran)).Euro Cosmetics 61999. 
14.Kroft EBM，Erceg A，Maimets K，Vissers W，van der Valk PGM，van de Kerkhof PCM.Tacrolimus ointmentfor the treatment of severe facial plaque psoriasis(用于治疗严重面部斑块状银屑病的他克莫司软膏).Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2005；19. 
15.Lauerma Al，Maibach Hl，Granlund H，Erkko P，Kartamaa M，Stubb S.Inhibition of Contact Allergy Reactions by Topical Fk506(通过局部的Fk506抑制接触性变态反应).Lancet 1992；340. 
16.LauermaAl，Stein BD，Homey B，Lee CH，Bloom E，Maibach Hl.Topical Fk506-Suppression of Allergic and Irritant Contact-Dermatitis in the Guinea-Pig(局部的Fk506-抑制豚鼠的过敏性和刺激性接触性皮炎).Archives of Dermatological Research 1994；286. 
17.Lebwohl M，Freeman A，Chapman MS，Feldman S，Hartle J，Henning A.Proven efficaey of tacrolimus for facial and intertriginous psoriasis(他克莫司用于面部和擦烂性银屑病的证实的效力).Archives of Dermatology 2005；141. 
18.Lebwohl M，Freeman AK，Chapman MS，等人.Tacrolimus ointment is effective for facial and intertriginous psoriasis(他克莫司软膏对面部和擦烂 性银屑病是有效的).Journal of the American Academy of Dermatology2004；51. 
19.Meingassner JG，Aschauer H，Stuetz A，Billich A.Pimecrolimus permeates less than tacrolimus through normal，inflamed，or corticosteroid-pretreated skin(吡美莫司比他克莫司渗透穿过正常的、炎症的或皮质类固醇预处理的皮肤少).Experimental Dermatology 2005；14. 
20.Merck Index-an encyclopaedia of chemicals，drugs and biologicals(默克索引-化学品、药物和生物制品的百科全书).Whitehouse Station，NJ，USA：Merck Research Laboratories，Division of Merck&Co.，INC.，2001. 
21.Pillai R，Schmaus G，Lange S，Roeding J.1，2-Pentanediol-amultifunctional ingredient for personal care applications(1，2-戊二醇-用于个人护理应用的多功能成分).SOFW Journal 2005；131. 
22.Remitz A，Reitamo S，Erkko P，Granlund H，Lauerma Al.Tacrolimus ointment improves psoriasis in a microplaque assay(在微斑块测定中他克莫司软膏改善银屑病).British Journal of Dermatology 1999；141. 
23.Ruzicka T，Bieber T，Schopf E，等人.A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis(用于特应性皮炎的他克莫司软膏的短期试验).New England Journal of Medicine 1997；337. 
24.SciFinderScholar.Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software V8.14 for Solaris(Solaris的高等化学开发(ACD/Labs)软件V8.14)，TM 2007. 
25.Singalavanija S，Noppakun N，Limpongsanuruk W，等人.Efficacy and safety of tacrolimus ointment in pediatric Patients with moderate to severe atopic dermatitis(在具有中等至严重特应性皮炎的儿科患者中他克莫司软膏的效力和安全性).Journal of the Medical Association of Thailand＝Chotmaihet thangphaet 2006，89. 
26.Steele JA，Choi C，Kwong PC.Topical tacrolimus in the treatment of inverse psoriasis in children(局部他克莫司治疗儿童的皮褶银屑病).Journal  of the American Academy of Dermatology 2005；53. 
27.Wohlrab  J.Der Einfluss von L-Arginin auf die Regulation der epidermalen Arginase(L-精氨酸对调节表皮生长因子精氨酸酶的影响)/：Aachen：Shaker，L2-http://worldcat.org/oclc/50052467，2001. 
28.Yamamoto T，Nishioka K.Topical tacrolimus is effective for facial lesions of psoriasis(局部他克莫司对面部的银屑病损伤是有效的).Acta Dermato-Venereologica 2000；80. 
29.Yamamoto T，Nishioka K.Successful treatment with topical tacrolimus for oral psoriasis(用局部他克莫司成功治疗口腔银屑病).Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2006；20. 
30.Zonneveld IM，Rubins A，Jablonska S，等人.Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis-A pilot study(局部他克莫司对慢性斑块状银屑病是无效的-初步研究).Archives of Dermatology 1998；134. 

Claims (14)

1.一种药物组合物，包括：
治疗活性成分，其选自由以下组成的组：西罗莫司、依维莫司、他克莫司、吡美莫司、ridaforolimus、坦西莫司和佐他莫司，
亲水性组分；
亲水性组分；和
两亲性组分，
其中所述组合物被配制为微乳。
2.如权利要求1所述的药物组合物，包括他克莫司，或其盐或衍生物，其中基本上全部他克莫司均为溶解形式。
3.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述微乳为液体形式。
4.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述亲水性组分以相对于所述组合物的重量的至少约20wt.-％的量存在。
5.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述亲水性组分包含水。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述亲水性组分包含水与液体二醇的组合，所述液体二醇优选地选自甘油、丙二醇、1，2-戊二醇和聚乙二醇。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中水与所述液体二醇的比在约1∶10至约10∶1的范围内。
8.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述亲水性组分与所述两亲性组分的重量比为1∶1或更高。
9.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述亲脂性组分包含至少一种选自以下的赋形剂：十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯和甘油三酯。
10.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述两亲性组分包含至少一种选自以下的表面活性剂：磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、脂肪醇的聚烷撑二醇醚，和脂肪酸的聚乙二醇甘油单酯和甘油二酯。
11.如任何前述权利要求中所述的药物组合物，其中所述两亲性组分包含至少两种表面活性剂。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物用作局部施用的药剂，优选地对皮肤、粘膜或眼部施用的药剂。
13.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物用作预防和/或治疗特应性皮炎、银屑病、胶原性疾病、炎性肠病、炎性眼病或移植排斥的药剂。
14.用于制备根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物的方法，其中在不施加高剪切条件或压力均化下合并并混合所述组合物的成分。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EA025078B1 (ru) * 2011-06-23 2016-11-30 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль и пропиленгликоль
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
CN103830178B (zh) * 2014-03-18 2017-01-11 深圳劲创生物技术有限公司 一种蒜氨酸微乳及其制备方法和应用
RU2737893C2 (ru) 2015-08-11 2020-12-04 Айсью Медсинз Б.В. Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением
CA3020157C (en) 2016-04-04 2024-01-16 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition comprising tacrolimus
CN109310770A (zh) * 2016-06-03 2019-02-05 埃维克辛公司 包含多不饱和酮和钙调磷酸酶抑制剂的联合疗法
CN106074386A (zh) * 2016-08-31 2016-11-09 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种依维莫司自微乳制剂及其制备方法
CN109789111B (zh) 2016-09-21 2021-11-16 埃维克辛公司 药物组合物
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
EP3691654A4 (en) 2017-09-25 2021-11-24 Surface Pharmaceuticals, Inc. OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF EYE SURFACE DISEASES
WO2020139525A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Surface Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular surface disease
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
WO2019233722A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
TWI769745B (zh) * 2021-03-19 2022-07-01 國泰醫療財團法人國泰綜合醫院 醫藥組成物與製藥用途
BE1030538B1 (nl) 2022-05-18 2023-12-19 Bogaert Gina Van Liposomaal preparaat met ingekapselde hormonen, werkwijze voor de productie en gebruik ervan

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2315216A (en) * 1993-10-05 1998-01-28 Ciba Geigy Ag Microemulsion preconcentrates comprising FK 506
WO2003053405A1 (en) * 2001-11-01 2003-07-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method and composition for dry eye treatment
US20030143250A1 (en) * 1988-09-16 2003-07-31 Birgit Hauer Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
WO2006062334A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral micro-emulsion composition comprising tacrolimus
WO2006123354A2 (en) * 2005-02-02 2006-11-23 Mega Lifesciences Pvt. Ltd. Oral pharmaceutical composition
EP1929996A2 (en) * 2004-11-09 2008-06-11 Novagali Pharma SA Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
US20090074786A1 (en) * 2005-02-09 2009-03-19 Macusight, Inc. Formulations for treating ocular diseases and conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH26083A (en) * 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
KR100434682B1 (ko) * 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물
GB9723669D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
AU2002231703B2 (en) * 2001-12-14 2007-03-29 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
JP2008506656A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 皮膚透過性の亢進のためのステロイドの使用
US8637070B2 (en) * 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030143250A1 (en) * 1988-09-16 2003-07-31 Birgit Hauer Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2315216A (en) * 1993-10-05 1998-01-28 Ciba Geigy Ag Microemulsion preconcentrates comprising FK 506
WO2003053405A1 (en) * 2001-11-01 2003-07-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method and composition for dry eye treatment
EP1929996A2 (en) * 2004-11-09 2008-06-11 Novagali Pharma SA Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
WO2006062334A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral micro-emulsion composition comprising tacrolimus
WO2006123354A2 (en) * 2005-02-02 2006-11-23 Mega Lifesciences Pvt. Ltd. Oral pharmaceutical composition
US20090074786A1 (en) * 2005-02-09 2009-03-19 Macusight, Inc. Formulations for treating ocular diseases and conditions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何亚丽等: "外用他克莫司在皮肤科的应用", 《中国麻风皮肤病杂志》 *
张立超等: "微乳透皮给药系统的研究进展", 《国外医学药学分册》 *

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Publication number Publication date
US8574562B2 (en) 2013-11-05
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