JP2010512397A5

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Publication number: JP2010512397A5
Application number: JP2009541348A
Authority: JP
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2011-02-03

Description

より最近では、Ｈｓｐ９０結合を維持しながら肝毒性を低減するゲルダナマイシンの１７−アミノ誘導体（「ゲルダナマイシン類似体」）、特に、１７−ＡＡＧが注目を集めている。特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。ゲルダナマイシンと同様に、これらの１７−アミノ誘導体は水溶解度が非常に乏しい。結果的に、１７−ＡＧおよび１７−ＡＡＧならびにそれらの固体形態等、ゲルダナマイシン類似体のさらなる医薬組成物を開発するという要望は満たされない。

さらに他の実施形態では、各種の固体形態で存在するゲルダナマイシン類似体を提供する。特定の実施形態では、１７−ＡＧは複数の多型形態で存在する。そのような形態を、純粋な多型状態または、例えば、１７−ＡＧの他の多型形態を含む任意の他の材料と混ざった状態で含む１７−ＡＧ組成物を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
ベンゾキノンアンサマイシン化合物を含む医薬組成物であって、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与するときに、該組成物は少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域を達成するに十分な量の化合物を送達し、該ベンゾキノンアンサマイシン化合物は１７−ＤＭＡＧではない、組成物。
（項目２）
前記曲線下領域は少なくとも５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記曲線下領域は少なくとも１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記曲線下領域は少なくとも５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記曲線下領域は少なくとも１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記曲線下領域は少なくとも１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記化合物は１７−ＡＧである、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記化合物は１７−ＡＡＧである、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与される１７−ＡＧを含む組成物であって、少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
（項目１１）
少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与される１７−ＡＡＧを含む組成物であって、少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
（項目１２）
前記１７−ＡＧは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１０に記載の組成物。
（項目１３）
前記１７−ＡＡＧは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１１に記載の組成物。
（項目１４）
前記１７−ＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１０に記載の組成物。
（項目１５）
前記１７−ＡＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１１に記載の組成物。
（項目１６）
前記１７−ＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１０に記載の組成物。
（項目１７）
前記１７−ＡＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１１に記載の組成物。
（項目１８）
前記１７−ＡＧは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１０に記載の組成物。
（項目１９）
前記１７−ＡＡＧは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１１に記載の組成物。
（項目２０）
前記１７−ＡＧは約１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１０に記載の組成物。
（項目２１）
前記１７−ＡＡＧは約１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、項目１１に記載の組成物。
（項目２２）
前記ベンゾキノンアンサマイシンは式１

の化合物またはその薬学上許容可能な塩であり、
Ｒ ^１はＨ、−ＯＲ ^８、−ＳＲ ^８ −Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−ＯＰ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、ＣＮまたはカルボニル部分であり、
Ｒ ^２およびＲ ^３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ _３または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であるか、またはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ ^４はＨ、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６は各々Ｈであるか；またはＲ ^５およびＲ ^６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ ^７は水素アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であり、
Ｒ ^８およびＲ ^９の各々は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であるか、またはＲ ^８およびＲ ^９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ ^１０は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ ^１１は、各出現について独立してＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＯＲ ^８、−ＳＲ ^８、−Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−ＯＰ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、ハロゲン化物、またはＣＮである、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
Ｒ ^１は−ＯＲ ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ _３、またはカルボニル部分であり、
Ｒ ^２およびＲ ^３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であるか、またはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、または２であり、
Ｒ ^４はＨであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６は各々Ｈであるか、またはＲ ^５およびＲ ^６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ ^７は水素または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であり、
Ｒ ^８およびＲ ^９の各々は独立してＨであるか、またはＲ ^８およびＲ ^９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ ^１０は、各出現について独立してＨであり、
Ｒ ^１１は、各出現について独立してＨ、−Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、またはハロゲン化物である、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
Ｒ ^１はＯＨであり、Ｒ ^４はＨであり、Ｒ ^５およびＲ ^６は組み合わされて結合を形成する、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
前記化合物は、

からなる群から選択される、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目２７）
前記化合物は１７−ＡＧである、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記化合物は１７−ＡＡＧである、項目２６に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物は結晶化抑制剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目３０）
前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ガム類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、デキストラン、アカシア、ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーならびにそれらの混合物、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖類、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、およびそれらの組み合わせから選択される、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーから選択される、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、項目３０に記載の組成物。
（項目３４）
前記結晶化抑制剤は、前記実質的に非晶質の化合物の該化合物の結晶形態への変換を実質的に抑制するに十分な量で存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目３５）
前記結晶化抑制剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約５％、１０％１５％、または２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目３６）
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約５％（ｗ／ｗ）である、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）である、項目３５に記載の組成物。
（項目３８）
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）である、項目３５に記載の組成物。
（項目３９）
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約２５％（ｗ／ｗ）である、項目３５に記載の組成物。
（項目４０）
前記組成物は分子分散剤を用いて送達される、項目１に記載の組成物。
（項目４１）
前記分子分散剤は実質的に非晶質形態で存在する前記化合物を含有する、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
前記分子分散剤は、（ａ）粉砕、（ｂ）押出、（ｃ）溶融加工、（ｄ）溶媒修飾融合、（ｅ）溶媒処理、または（ｆ）非溶媒析出から得られる、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記溶融加工は、高温融解凝固加工および融解凝固加工から選択される、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記溶媒処理は、凍結乾燥、回転蒸発、スプレーコーティング、および噴霧乾燥から選択される、項目４２に記載の組成物。
（項目４５）
１７−ＡＧおよび少なくとも約１０重量％の結晶化抑制剤を含む組成物。
（項目４６）
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約２５重量％含有する、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約５０重量％含有する、項目４５に記載の組成物。
（項目４８）
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約７５重量％含有する、項目４５に記載の組成物。
（項目４９）
前記結晶化抑制剤はＰＶＰである、項目４５に記載の組成物。
（項目５０）
前記１７−ＡＧは実質的に非晶質である、項目４５に記載の組成物。
（項目５１）
実質的に非晶質の１７−ＡＧ。
（項目５２）
実質的に非晶質の１７−ＡＡＧ。
（項目５３）
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態Ｉ。
（項目５４）
約６．２、８．５、１３．６、および１５．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、項目５３に記載の多形体。
（項目５５）
約６．２、８．５、１３．６、および１５．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約６．２、８．５、１３．６、１５．９、１６．９、２２．４、２３．４、２６．３、３０．６、３１．７、３５．１、および３６．１度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、項目５４に記載の多形体。
（項目５６）
図２に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、項目５５に記載の多形体。
（項目５７）
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態ＩＩ。
（項目５８）
約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、項目５７に記載の多形体。
（項目５９）
約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約９．５、１０．１、１２．５、１５．１、１６．１、１６．８、１９．８、２０．７、２１．５、２２．４、２５．１、２５．８、２９．５、および３０．５度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、項目５８に記載の多形体。
（項目６０）
図５に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、項目５９に記載の多形体。
（項目６１）
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態ＩＩＩ。
（項目６２）
約１８．３、２１．０、および２４．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、項目６１に記載の多形体。
（項目６３）
約１８．３、２１．０、および２４．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約８．４、９．３、１０．９、１１．６、１３．６、１３．９、１５．７、１６．３、１７．１、１８．３、１８．６、１９．９、２１．０、２２．０、２４．３、２５．８、２８．２、２９．２、および３０．８度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、項目６２に記載の多形体。
（項目６４）
図６に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、項目６３に記載の多形体。
（項目６５）
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの酢酸エチル溶媒和物。
（項目６６）
約８．２、１５．９、および２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、項目６５に記載の溶媒和物。
（項目６７）
約８．２、１５．９、および２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約６．２、８．２、１２．６、１４．５、１５．９、１６．８、１７．５、２２．３、２３．３、および２５．３度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、項目６６に記載の溶媒和物。
（項目６８）
図７に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、項目６７に記載の溶媒和物。
（項目６９）
病気を治療する方法であって、治療有効量の式１のベンゾキノン化合物またはその医薬組成物を、治療を必要とする患者に経口投与する工程を包含し、該ベンゾキノンアンサマイシンは１７−ＤＭＡＧではなく、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する場合、その結果得られたＡＵＣは少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、方法。
（項目７０）
前記ベンゾキノン化合物は１７−ＡＧであり、該１７−ＡＧは実質的に非晶質である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記病気は、癌、腫瘍性疾患状態、および過剰増殖性障害から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫）、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記癌は、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、黒色腫、慢性骨髄性白血病、および非小細胞肺癌から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、項目１に記載のベンゾキノンアンサマイシンを含有する組成物を投与する工程を包含し、該アンサマイシンは胃腸管内において過飽和溶液となる、方法。
（項目７５）
Ｈｓｐ９０を抑制する方法であって、被験体に式１

のベンゾキノン化合物またはその医薬組成物を投与する工程を包含し、
Ｒ ^１はＨ、−ＯＲ ^８、−ＳＲ ^８ −Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−ＯＰ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、ＣＮまたはカルボニル部分であり、
Ｒ ^２およびＲ ^３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ _３または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であるか、またはＲ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ ^４はＨ、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６は各々Ｈであるか；またはＲ ^５およびＲ ^６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ ^７は水素アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であり、
Ｒ ^８およびＲ ^９の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ ^１０） _２） _ｐ］−Ｒ ^１１であるか、またはＲ ^８およびＲ ^９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ ^１０は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ ^１１は、各出現について独立してＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＯＲ ^８、−ＳＲ ^８、−Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９、−Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−ＯＳ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−ＯＰ（Ｏ） _２ＯＲ ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ） _２Ｒ ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）、ハロゲン化物、またはＣＮであり、
該ベンゾキノンアンサマイシンは１７−ＤＭＡＧではなく、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する場合、その結果得られた曲線下領域は少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、方法。

非晶質１７−ＡＧのＸＲＰＤパターンを示す。１７−ＡＧの形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。１７−ＡＧの形態ＩのＤＳＣパターンを示す。１７−ＡＧの形態Ｉの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。１７−ＡＧの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。１７−ＡＧの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物のＤＳＣパターンを示す。１７−ＡＧと酢酸エチルの割合を示す１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物の^１ＨＮＭＲスペクトル。図１０ａは、１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、オスのビーグル犬では非晶質１７−ＡＧを投与した場合、結晶質１７−ＡＧと比較して相対バイオアベイラビリティが高くなることを示す：（ｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション１）、（ｉｉ）結晶質１７−ＡＧを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション３）、（ｉｉｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有するコーティングＨＰＭＣカプセル（セッション４）。図１０ｂは、図１０ａのＰＫパラメータの集計表を示す。図１１ａは、１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、メスのビーグル犬では非晶質１７−ＡＧを投与した場合、結晶質１７−ＡＧと比較して相対バイオアベイラビリティが高くなることを示す：（ｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション１）、（ｉｉ）結晶質１７−ＡＧを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション３）、（ｉｉｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有するコーティングＨＰＭＣカプセル（セッション４）。図１１ｂは、図１１ａのＰＫパラメータの集計表を示す。ｔ−ＢｕＯＨ／水（３：１）から凍結乾燥を用いて作製したＰＶＰＫ−３０固体分散製剤中の１７−ＡＧ（１２％充填量）のＤＳＣ走査を示す。各種の１７−ＡＧ／高分子分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｍｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、２つの異なる方法により作製した固体分散製剤（（図１４ａ）回転蒸発により作製したＰＶＰ固体非晶質分散製剤における１７−ＡＧ（２０％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル；および（図１４ｂ）噴霧乾燥により作製したＰＶＰ固体非晶質分散製剤における１７−ＡＧ（２０％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル）を用いてメスのビーグル犬における非晶質１７−ＡＧの相対バイオアベイラビリティをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットして示す。図１４ｃは、図１４ａおよび図１４ｂのデータの集計表を示す。回転蒸発を利用してＰＶＰから生成した一連のアンサマイシン類似体の非晶質分散剤のＳＩＦのインビトロ溶出試験をｍｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットして示す。回転蒸発により作製した１７−ＡＧ＋ＰＶＰ（Ｋ−３０中２０％）の非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。結晶形態Ｉを０．１％添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。結晶形態Ｉを１％添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。結晶形態Ｉを５％添加した添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。結晶形態Ｉを１０％添加した添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。各種の量の形態Ｉ１７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｍｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態Ｉの影響を示す。各種の量の形態ＩＩ１７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｍｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態ＩＩの影響を示す。各種の量の形態ＩＩＩ１７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｍｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態ＩＩＩの影響を示す。各種錠剤およびカプセル（平均値、ＳＩＦ中におけるインビトロ溶解）からの１７−ＡＧの溶解プロファイルを示すグラフであり、異なる組成の錠剤で各種の溶解／放出プロファイルを得られることを示す。０％、０．５％、１．５％、および５％ＰＶＰを含有する各種のＳＩＦ溶液（５０ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＤＭＳＯ溶液をＳＩＦ中において１：１００で希釈）中の０．５ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧを用いたインビトロ溶出試験の３次元棒グラフを左側に示し、０％、０．５％、１．５％、および５％ＰＶＰを含有する各種のＳＩＦ溶液（１００ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＤＭＳＯ溶液をＳＩＦ中において１：１００で希釈）中の１．０ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧを用いたインビトロ溶出試験の３次元棒グラフを右側に示しており、ともに異なる量のＰＶＰで１７−ＡＧを過飽和レベルにし、１７−ＡＧの核生成／析出を防ぐことによりその過飽和溶液が安定することを示す。ＳＩＦ中の異なる量のＰＶＰがＳＩＦ中の１７−ＡＧの過飽和度を変化させる（すなわち、ＰＶＰの量が増えることにより、１７−ＡＧの過飽和レベルが高くなる）ことを示す３次元棒グラフを示す。各種の量のＰＶＰＫ−３０（０％、０．５％、１％、２．５％、および５％）を含有するＳＩＦ中の１７−ＡＧの平衡溶解度をｍｇ／ｍｌ対期間の関数としてプロットしたグラフであり、ＰＶＰを加えることにより模擬腸液（ＳＩＦ）中の１７−ＡＧの平衡溶解度が上昇することを示す。図２８ａは、メスのビーグル犬における１７−ＡＧの血漿レベル濃度に対する各種の充填量の１７−ＡＧ（ＰＶＰＫ−３０において１２％、２０％、および３０％充填量（ｗ／ｗ））の影響をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。図２８ｂは、図２８ａのデータの集計表を示す。図２９ａは、オスのビーグル犬における１７−ＡＧの血漿レベル濃度に対する各種の充填量の１７−ＡＧ（ＰＶＰＫ−３０において１２％、２０％、および３０％充填量（ｗ／ｗ））の影響をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。図２９ｂは、図２９ａのデータの集計表を示す。図３０ａは、結晶化抑制剤が存在しない１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物とラクトースの物理的ブレンドを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。図３０ｂは、１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物と結晶化抑制剤（ＰＶＰ）の物理的ブレンドを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤を加えることにより血漿レベル濃度が上昇することを示す。図３０ｃは、図３０ａおよび図３０ｂのＰＫパラメータの集計表を示す。図３１ａは、結晶化抑制剤が存在しない非晶質１７−ＡＧおよびラクトースを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤が存在しない場合でも結晶質１７−ＡＧと比べて血漿レベル濃度が高いことを示す。図３１ｂは、非晶質１７−ＡＧおよび結晶化抑制剤（ＰＶＰ）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤を加えることにより血漿レベル濃度が上昇することを示す。図３１ｃは、図３１ａおよび図３１ｂのＰＫパラメータの集計表を示す。結晶化抑制剤が存在しない１７−ＡＧ溶液（８５％プロピレングリコール、５％エタノール、および１０％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度のグラフをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。結晶化抑制剤（ＰＶＰ）を含有する１７−ＡＧ溶液（８５％プロピレングリコール、５％エタノール、および１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示し、溶液および固体分散剤が経口投与に効果的な製剤であることを示す。結晶化抑制剤（ＰＥＧ−ＨＳ）を含有する１７−ＡＧ溶液（生理食塩水中の２０％ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、５％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。結晶化抑制剤（ＰＥＧ−ＨＳおよびＰＶＰ）を含有する１７−ＡＧ溶液（生理食塩水中の２０％ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、５％ＤＭＳＯ、１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。結晶化抑制剤（非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有する１７−ＡＧ溶液（注射用蒸留水中の２％非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０、５％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のメスイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。結晶化抑制剤（ＰＶＰおよび非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有する１７−ＡＧ溶液（注射用蒸留水中の２％非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０、５％ＤＭＳＯ、１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−９０）を用いた固体分散剤中の非晶質１７−ＡＧ（１２％充填量）の３７℃での相対的インビトロ溶出試験（３７℃のＳＩＦ）を標的（２ｍｇ／ｍｌ）に対する％対時間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。ＰＶＰＫ−９０がＰＶＰのグレードＫ−１５またはＫ−３０よりも１７−ＡＧの過飽和レベルを低くするという傾向は、１７−ＡＧ充填量に関係なく一貫している。異なる充填量レベルの１７−ＡＧ（１２％、２０％、３０％、および５０％）を用いた非晶質１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤の相対的インビトロ溶出試験（３７℃のＳＩＦ）を標的（２ｍｇ／ｍｌ）に対する％対時間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。１７−ＡＧの過飽和レベルが充填量と逆の相関がある（すなわち、１７−ＡＧの充填量レベルが高くおよび結晶化抑制剤（ＰＶＰ）のレベルが低い分散剤は１７−ＡＧの過飽和レベルが低い）という傾向は、ＰＶＰグレードに関係なく一貫している。図４０ａは、固体分散製剤［小型（＜５０μＭ）および大型（＞８００μＭ）の粒径の両方］中の１７−ＡＧ（２０％充填量）＋ＰＶＰの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後のメスのビーグル犬における血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示し、粒径はインビボ曝露に大きく影響を及ぼさないことを示す。図４０ｂは、図４０ａのＰＫパラメータの集計表を示す。図４０ｃは、固体分散製剤［小型（５０ミクロン未満）および大型（８００ミクロンを超える）の粒径の両方］中の１７−ＡＧ（２０％充填量）＋ＰＶＰの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後のオスのビーグル犬における血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。図４１ａは、各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ３０、およびＫ−９０）を用いた非晶質１７−ＡＧ分散剤の経口投与（１５ｍｇ／ｋｇ）後のメスのビーグル犬における１７−ＡＧ（１２％充填量）血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、一定の傾向を示している。このデータから、ＰＶＰグレードＫ−３０は、ＰＶＰＫ−９０よりも曝露を増大させるＰＶＰＫ−１５よりもさらに曝露を増大することが分かる。図４１ｂは、図４１ａのＰＫパラメータの集計表を示す。図４２ａは、各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−９０）を用いた非晶質１７−ＡＧ分散剤の経口投与（１５ｍｇ／ｋｇ）後のオスのビーグル犬における１７−ＡＧ（１２％充填量）血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。メスイヌの投薬データと同様に、ＰＶＰグレードＫ−３０は、ＰＶＰＫ−９０よりも曝露を増大させるＰＶＰＫ−１５よりもさらに曝露を増大させる。図４２ｂは、図４２ａのＰＫパラメータの集計表を示す。ビーグル犬における非晶質分散剤（非コーティングＨＰＭＣカプセル中の１２％１７−ＡＡＧおよび結晶化抑制剤ＰＶＰ）の単一カプセル投与後に得られた血漿レベルのグラフであり、１７−ＡＧ以外のアンサマイシン類似体の非晶質分散剤の投薬により良好なインビボ曝露が得られることを示す。偏光顕微鏡を用いて取得した例示的な画像を示す：（Ａ）固体状態の１７ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤の４×透過光画像；（Ｂ）１７ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤水溶液の１０×偏光画像；（Ｃ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤中に結晶形態Ｉを０．０１％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像；（Ｄ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤中に結晶形態Ｉを０．１％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像；（Ｅ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤に結晶形態Ｉを１．０％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像。３：１のｔ−ＢｕＯＨ／水から凍結乾燥により作製し、水に溶解した１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤の透過光顕微鏡写真を示す。懸濁液および乳剤の例示的な写真画像を示す：（Ａ）１％カルボキシメチルセルロース中の２％１７−ＡＧ懸濁液；（Ｂ）１０％ＰＧＨＳ、２．５％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ−８０、５０％オリーブ油中の２ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＮＳ。１７−ＡＧの２０％ＰＧ−ＨＳ、５％ＤＭＳＯ、７５％生理食塩水溶液を用いて投与したマウスゼノグラフモデルＨ１９７５を利用した場合の腫瘍容積を時間（日）関数として示したグラフを示す。１７−ＡＧの１５％ＰＶＰ、５％エタノール、８０％プロピレングリコール溶液を用いて投与したマウスゼノグラフモデルＨ１６５０を利用した場合の腫瘍容積を時間（日）関数として示したグラフを示す。

「多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式基（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｇｒｏｕｐ）」という用語は当該分野で認知されており、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（例えば、これらの環は、「縮合環」である）に共通する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロ環）を指す。非隣接原子を介して結合する環は、「橋架(ｂｒｉｄｇｅｄ）」環という。多環
式の環の各々は、上述したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香環または芳香族複素環部分、−ＣＦ_３、−ＣＮ等で置換されてもよい。

「多形体」という用語は、特定の化学物質により得られる異なる結晶構造を指す。詳細には、多形体は特定の化学化合物が複数の構造配列で結晶化する際に生じる。

「実質的に全て」という語句は、化合物のＸＲＰＤピークを説明するために用いた場合、その化合物のＸＲＰＤが基準値と比較して少なくとも約８０％のピークを含むことを意味する。例えば、化合物のＸＲＰＤが参照リストの「実質的に全て」のピークまたは基準ＸＲＰＤの全てのピークを含むと言った場合、その化合物のＸＲＰＤは特定の基準値の少なくとも８０％のピークを含むことを意味する。他の実施形態では、「実質的に全て」という語句は、その化合物のＸＲＰＤが基準値と比較して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％のピークを含むことを意味する。さらに、当業者は一貫して、本明細書に示すＸＲＰＤピーク強度および相対強度は粒径の変化および他の関連する変数とともに変化し得ることを理解する。

本明細書で用いる「糖」という用語は、１つ以上の三炭糖、四炭糖、五炭糖、六炭糖、七炭糖、八炭糖、および九炭糖を含む天然または非天然単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖を指す。糖類は、単糖カルボニル基の還元から得られるアルジトール、単糖のカルボン酸による１つ以上の末端基の酸化から得られるアルドン酸、糖中の水素による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるデオキシ糖、糖中のアミノ基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるアミノ糖、チオール基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるチオ糖、または、例えば、アシルアミノ基、硫酸基、リン酸基、もしくは同様のヘテロ原子基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られる他の類似化合物、またはこのような修飾の任意の組み合わせを含んでもよい。糖という用語はまた、これらの化合物の類似体（すなわち、アシル化、アルキル化、および糖アルコールとアルデヒドまたはケトンの反応によるグリコシド結合の形成等で化学修飾した糖）を含む。糖は、ヘミアセタール、ヘミケタール、またはラクトンとして環状（オキシロース、オキセトースムフラノース（ｏｘｅｔｏｓｅｓｍｆｕｒａｎｏｓｅｓ）、ピラノース、セプタノース、オクタノース等）形態で存在するか、または非環状形態で存在するようにしてもよい。上記糖は、ケトース、アルドース、ポリオール、および／またはケトース、アルドースおよびポリオールの混合物であってもよい。糖は、グリセロール、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、マンニトール、グロース、デキストロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース、フルクトース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、ラクトース、スクロース、デンプン（すなわち、アミラーゼおよびアミロペクチン）、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体（すなわち、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｅ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロース、ヒポメロース（ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、ポリデキストロース、およびトレハロースを含み得るがこれにら限定されない。

上記医薬組成物で使用可能なＨＰＭＣの実例としては、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）およびＳｈｉｎ−ＥｔｓｕＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．のＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）という商品名で販売されているものがある。中程度の粘度を有する適切なＨＰＭＣの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍが挙げられ、これらは共に２％（ｗ／ｗ）水溶液で約４０００ｃＰの粘度を有する。より高い粘度を有するＨＰＭＣの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５Ｍ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍが挙げられ、これらは、２％（ｗ／ｗ）水溶液でそれぞれ約１０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰ、および１００，０００ｃＰの粘度を有する。ＨＰＭＣの一例としては、ＨＰＭＣ−アセテートサクシネート、すなわち、ＨＰＭＣ−ＡＳがある。

Claims

実質的に非晶質の１７−ＡＧ。
請求項１に記載の実質的に非晶質の１７−ＡＧを含む、経口送達のための医薬組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記非晶質の１７−ＡＧが、結晶質形態の１７−ＡＧを実質的に含まず、好ましくは、該実質的に非晶質の１７−ＡＧは、約１５％（ｗ／ｗ）未満、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の結晶質１７−ＡＧを含む、組成物。
前記組成物は結晶化抑制剤をさらに含む、請求項２または３に記載の組成物。
前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ガム類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、デキストラン、アカシア、ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーならびにそれらの混合物、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖類、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、およびそれらの組み合わせから選択され、好ましくは、該結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項４に記載の組成物。
前記ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーから選択されるか、または前記セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項５に記載の組成物。
前記結晶化抑制剤は、前記実質的に非晶質の化合物の該化合物の結晶形態への変換を実質的に抑制するに十分な量で存在し、好ましくは、該結晶化抑制剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約５％、１０％、１５％、または２５％、あるいは５０％、あるいは７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
前記組成物は分子分散剤を用いて送達される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の組成物。
前記分子分散剤は、（ａ）粉砕、（ｂ）押出、（ｃ）溶融加工、（ｄ）溶媒修飾融合、（ｅ）溶媒処理、または（ｆ）非溶媒析出から得られ、好ましくは、該溶融加工は、高温融解凝固加工および融解凝固加工から選択されるか、または好ましくは、該溶媒処理は、凍結乾燥、回転蒸発、スプレーコーティング、および噴霧乾燥から選択される、請求項８に記載の組成物。
前記組成物が、固体の投薬形態、特に、錠剤またはカプセル、ペースト、乳剤、スラリー、または軟膏として製剤化される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の組成物。
病気を治療するための請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、該病気は、癌、腫瘍性疾患状態、および過剰増殖性障害から選択される、組成物。
前記癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫）、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択され、好ましくは多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、黒色腫、慢性骨髄性白血病、脂肪肉腫、卵巣癌、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌から選択される、請求項１１に記載の組成物。
請求項２に記載の組成物であって、該組成物が１７−ＡＧおよびポリビニルピロリドンを含む非晶質固体分散剤を含む、組成物。
請求項１３に記載の組成物であって、ポリビニルピロリドン中に約１２重量％、１５重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％または５０重量％の１７−ＡＧを含み、該ポリビニルピロリドンが、好ましくは、グレードＫ−３０ポリビニルピロリドン、またはグレードＫ−９０ポリビニルピロリドンから選択される、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、該組成物が１７−ＡＧおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む非晶質固体分散剤を含む、組成物。
請求項１５に記載の組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に約１２重量％、２０重量％または３３重量％の１７−ＡＧを含む、組成物。