DE60038162T2 - Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit - Google Patents

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Tugrul T. Skokie KARARLI
Lesley A. Evanston MACKIN
Patricia J. Tower Lakes MIYAKE
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft den selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff Celecoxib und insbesondere Festkörperzustandsformen dieses Wirkstoffs, pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend derartige Festkörperzustandsformen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren der Behandlung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen, umfassend das Verabreichen derartiger Festkörperzustandsformen oder von Zusammensetzungen davon an ein Subjekt, und die Verwendung derartiger Festkörperzustandsformen bei der Herstellung von Medikamenten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Celecoxib, auch bekannt als 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzolsulfonamid (I), der aktive Inhaltsstoff von Celebrex®, vermarktet von Pharmacia Corp., weist eine therapeutisch und prophylaktisch zweckmäßige selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkung auf und findet Nutzen in der Behandlung und Prävention bzw. Verhinderung von spezifischen Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen oder derartiger Störungen im Allgemeinen. Celecoxib hat die Struktur:
    Figure 00010001
  • Verfahren zum Herstellen von Celecoxib sind in dem US-Patent Nr. 5 466 823 , Talley et al., und in dem US-Patent 5 892 053 , Zhi & Newaz, dargelegt, die beide hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/32189 des gleichen Anmelders, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, offenbart, dass Celecoxib eine Kristallmorphologie aufweist, die zur Bildung langer, kohäsiver Nadeln neigt. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/42021 des gleichen Anmelders, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, offenbart eine solvatisierte kristalline Form von Celecoxib und ein Verfahren zur Desolvatisierung dieser kristallinen Form.
  • Ein Bedarf für neue Formen von Celecoxib, insbesondere Formen, die zur Herstellung von Zusammensetzungen mit raschem Wirkungseintritt ("rapid-onset") geeignet sind, besteht. Wirkstoffabgabesysteme mit raschem Wirkungseintritt können signifikante Vorteile gegenüber konventionellen Dosierungsformen bereitstellen. Im Allgemeinen stellen Zubereitungen mit raschem Wirkungseintritt eine kurze Dauer bis zur therapeutischen oder prophylaktischen Reaktion, verglichen mit konventionellen Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung oder verzögerter bzw. verlängerter Freisetzung ("sustained release"), bereit. Z. B. wäre bei der Behandlung von akutem Schmerz eine Dosierungsform von Celecoxib mit raschem Wirkungseintritt zweckmäßig, um eine schnelle Schmerzlinderung bereitzustellen.
  • Jedoch präsentiert Celecoxib bestimmte Herausforderungen bei der Formulierung als Dosierungsform mit raschem Wirkungseintritt, insbesondere als orale Dosierungsform mit raschem Wirkungseintritt. Z. B. weist Celecoxib eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Medien auf und wird daher für eine rasche Absorption im Gastrointestinaltrakt nicht leicht gelöst und verteilt bzw. dispergiert, wenn es oral, z. B. in Tabletten- oder Kapselform, verabreicht wird. Zusätzlich weist Celecoxib eine relativ hohe Dosisanforderung auf, welche die Schwierigkeiten des Bereitstellens einer ausreichenden therapeutisch wirksamen Menge zur raschen Absorption weiter erhöht.
  • Celecoxib-Kristalle präsentieren auch Schwierigkeiten bei der Formulierung als ein Ergebnis der einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie der elektrostatischen und kohäsiven Eigenschaften, der geringen Schüttdichte, der geringen Verpressbarkeit und der schlechten Fließeigenschaften. Zumindest teilweise aufgrund dieser Eigenschaften neigen Celecoxib-Kristalle zur Segregation bzw. Entmischung und zum Miteinander-Agglomerieren während des Mischens, was in einer nicht-gleichförmig gemischten Zusammensetzung resultiert, die unerwünscht große, unlösliche Aggregate von Celecoxib enthält. Aus diesen und anderen Gründen ist es daher schwierig, eine oral abgebbare Zusammensetzung mit raschem Wirkungseintritt, enthaltend Celecoxib, die die gewünschte Mischungsgleichförmigkeit aufweist, herzustellen.
  • Die Bioverfügbarkeit eines oral verabreichten Wirkstoffs, wie mittels seines Eintritts in die systemische Zirkulation im Blutstrom gemessen, hängt von mindestens zwei fundamentalen Prozessen ab: Wirkstoffauflösung in den gastrointestinalen Flüssigkeiten (In-vivo-Wirkstofffreisetzung) und der nachfolgenden Absorption des gelösten Wirkstoffs. Mehrere Faktoren beeinflussen die Auflösung bzw. Herauslösung eines Wirkstoffs aus seinem Träger, einschließlich der Oberfläche des Wirkstoffs, die dem Auflösungslösungsmittelmedium präsentiert wird, der Löslichkeit der Wirkstoffsubstanz in dem spezifischen Lösungsmittelmedium und den Triebkräften der Sättigungskonzentration der gelösten Materialien in dem Lösungsmittelmedium. Ungeachtet dieser Faktoren wurde eine starke Korrelation zwischen der In-vitro-Auflösungszeit, bestimmt mittels Standard-Assay-Vorgehensweisen für eine orale Dosierungsform, und der Rate bzw. Geschwindigkeit der In-vivo-Wirkstofffreisetzung etabliert. Diese Korrelation ist im Fachgebiet so sicher etabliert, dass die Auflösungszeit allgemein beschreibend für das Wirkstofffreisetzungspotential für die aktive Komponente der speziellen Einheitsdosierungszusammensetzung ("unit dosage composition") wurde.
  • Wenn der Prozess der In-vivo-Wirkstofffreisetzung langsamer ist als der Prozess der Absorption, wird die Absorption Auflösungsgeschwindigkeits-limitiert genannt. Da die Auflösung der Absorption in dem Gesamtprozess vorausgeht, wird jede Änderung in der Wirkstofffreisetzung oder dem Auflösungsprozess nachfolgend die Wirkstoffabsorption beeinflussen. Siehe z. B. Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd. 1, S. 34–36, Marcel Decker, New York. Es ist daher klar, dass die Auflösungszeit, die für eine Zusammensetzung bestimmt wird, eine der wichtigen fundamentalen Charakteristika zur Erwägung ist, wenn Zusammensetzungen, die für eine Abgabe mit schnellem Wirkungseintritt vorgesehen sind, beurteilt werden, insbesondere in dem Fall, dass die Wirkstoffabsorption Auflösungsgeschwindigkeitslimitiert ist.
  • Kristalline Feststoffe erfordern aufgrund ihrer hochorganisierten, gitterartigen Strukturen typischerweise eine signifikante Energiemenge zur Auflösung. Die erforderliche Energie für ein Wirkstoffmolekül, um aus einem Kristall auszutreten, ist z. B. größer als diejenige, die für das gleiche Wirkstoffmolekül erforderlich ist, um aus einer nicht-kristallinen, amorphen Form auszutreten. Es ist jedoch wichtig, dass kristalline Wirkstoffformen, die in amorphe Formen überführt wurden, dazu neigen, mit der Zeit zu einem stabilen Zustand geringer Energie, nämlich der kristallinen Form, zurückzukehren, und dass sie somit möglicherweise keine angemessene Halbwertszeit haben. Eine amorphe Form von Celecoxib ist bisher im Fachgebiet nicht bekannt.
  • Wie hierin untenstehend angegeben, ist eine Behandlung mit Celecoxib in einem sehr breiten Feld von Cyclooxygenase-2-vermittelten Zuständen und Störungen indiziert. Wenn daher eine amorphe Form von Celecoxib hergestellt werden könnte, und wenn insbesondere eine lagerstabile Zusammensetzung, umfassend eine derartige amorphe Form von Celecoxib, entwickelt werden könnte, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufwiese, z. B. durch rasche Auflösung des Wirkstoffs, würde ein signifikanter Fortschritt bei der Behandlung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Zuständen und Störungen realisiert werden, insbesondere bei der Behandlung von akuten Störungen, bei welchen eine frühe Linderung des Schmerzes oder anderer Symptome gewünscht wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Celecoxib stellt einen rascheren Eintritt der therapeutischen Wirkung bereit, wenn bei oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, die Celecoxib umfasst, pharmakokinetische Eigenschaften aufgewiesen werden, die zu einer höheren maximalen Blutserumkonzentration (Cmax) und/oder einer kürzeren Zeit nach der Verabreichung bis zum Erreichen des Maximums (Tmax) führen. Es wird in Erwägung gezogen, dass eine größere Cmax und/oder eine kürzere Tmax aus einer schnelleren Auflösung von Celecoxib resultieren kann, wenn es in amorpher Form anstelle der kristallinen Form bereitgestellt wird.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung amorphes Celecoxib bereit. Es wird auch eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz bereitgestellt, in welcher das Celecoxib in einer Menge von 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% als amorphes Celecoxib vorhanden ist. Der Begriff "Celecoxib- Wirkstoffsubstanz", wie hierin verwendet, bedeutet Celecoxib per se, wie durch den Kontext beschrieben, in welchem der Begriff verwendet wird, und er kann sich auf nicht-formuliertes Celecoxib beziehen oder auf Celecoxib, das als ein Inhaltsstoff einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
  • Als eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, umfassend Partikel von amorphem Celecoxib oder einer erfindungsgemäßen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz in enger Assoziation mit einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor/en, bereitgestellt. Die Kristallisationsinhibitoren werden ausgewählt und sind in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, um den Übergang von amorphem Celecoxib in kristallines Celecoxib wesentlich zu verringern. Bevorzugte Kristallisationsinhibitoren sind Polymere, die mit dem Celecoxib ein Celecoxib-Polymer-Komposit bilden.
  • Es wird auch eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, z. B. ein Celecoxib-Polymer-Komposit, wie hierin definiert. Die Zusammensetzung umfasst Dosiseinheiten, die in Form getrennter fester Gegenstände, wie Tabletten, Caplets, Pillen, Hart- oder Weichkapseln, Lutschtabletten, Sachets oder Pillen vorliegen können; alternativ kann die Zusammensetzung in Form einer im Wesentlichen homogenen, fließfähigen Masse, wie als ein Partikulat („particulate") oder ein granulärer Feststoff oder eine flüssige Suspension, z. B. eine aufnehmbare bzw. absorbierbare Dispersion, vorliegen, aus der einzelne Dosiseinheiten in abmessbarer Weise entnehmbar sind.
  • Ebenfalls bereitgestellt werden Verfahren zum Herstellen von amorphem Celecoxib, zum Herstellen einer erfindungsgemäßen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz und zum Herstellen eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, z. B. eines Celecoxib-Polymer-Komposits, gemäß der Erfindung.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen einer erfindungsgemäßen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz umfasst (a) einen Schritt des Schmelzens von Celecoxib, z. B. von kristallinem Celecoxib; und (b) einen Schritt des raschen Abkühlens des resultierenden geschmolzenen Celecoxibs unter Bildung einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, wobei das Celecoxib in einer Menge von 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% in amorpher Form vorhanden ist. Gegebenenfalls kann dieses Verfahren weiterhin (c) einen Schritt des Mahlens der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz unter Bildung eines Celecoxib-Pulvers umfassen.
  • Ein erfindungsgemäßes Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, umfassend (a) einen Schritt des Auflösens von Celecoxib und einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor(en) in einer Lösungsmittelflüssigkeit unter Bildung einer Lösung; und (b) einen Schritt des Trocknens der Lösung unter Bildung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, wobei das Celecoxib und der Kristallisationsinhibitor in enger Assoziation vorliegen, und wobei ein wesentlicher Anteil des Celecoxibs in amorpher Form vorliegt. Gegebenenfalls kann dieses Verfahren weiterhin (c) einen Schritt des Mahlens des Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits unter Bereitstellung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit-Pulvers umfassen.
  • Eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder ein Pulver davon oder ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit oder ein Pulver davon, hergestellt gemäß derartiger Verfahren, kann weiterhin unter Bereitstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform formuliert werden.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren des Behandelns eines medizinischen Zustands oder einer medizinischen Störung bei einem Subjekt, bei dem/der eine Behandlung mit Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist, umfassend das Verabreichen, z. B. oral, einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer therapeutisch wirksamen Menge. Ein derartiges Verfahren ist insbesondere in dem Fall zweckmäßig, dass der medizinische Zustand oder die medizinische Störung von akutem Schmerz begleitet ist.
  • Andere Merkmale dieser Erfindung werden hierin nachstehend teilweise offensichtlich werden und teilweise herausgestellt werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C1, hergestellt in Beispiel 1, im Vergleich mit kristallinem Celecoxib C2.
  • 2 zeigt Pulver-Röntgenbeugungsdiagramme eines erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Komposits C3 unmittelbar nach der Herstellung (T1) und nach zweiwöchiger Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (T2).
  • 3 zeigt Pulver-Röntgenbeugungsdiagramme eines erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Komposits C4 unmittelbar nach der Herstellung (T1) und nach zweiwöchiger Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (T2).
  • 4 zeigt ein Differential-Scanning-Kalorimetrie(DSC)-Thermogramm einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C1, die kein Polymer umfasst.
  • 5 zeigt ein DSC-Thermogramm eines erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Komposits C3, wobei das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  • 6 zeigt ein DSC-Thermogramm eines erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Komposits C4, wobei das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Amorphes Celecoxib
  • Die Erfindung stellt eine neue amorphe Form von Celecoxib bereit. Der Begriff "amorph", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Partikel im Festkörperzustand, denen eine regelmäßige kristalline Struktur fehlt. Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass amorphe Celecoxib-Partikel weniger Energie zur Auflösung benötigen als kristalline Celecoxib-Partikel bei gleichen Abmessungen, und dass diese verringerte Lösungsenergieanforderung zumindest teilweise zu der erhöhten Auflösungsgeschwindigkeit und/oder verringerten Zeit bis zum therapeutischen Wirkungseintritt, welche durch amorphes Celecoxib und Zusammensetzungen davon aufgewiesen werden, beiträgt.
  • Erfindungsgemäße Celecoxib-Wirkstoffsubstanz
  • Zusätzlich zu amorphem Celecoxib per se stellt die Erfindung eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz bereit, die amorphes Celecoxib umfasst. Vorzugsweise 10 Gew.-% bis 100 Gew.-%, stärker bevorzugt 25 Gew.-% bis 100 Gew.-%, noch stärker bevorzugt 60 Gew.-% bis 100 Gew.-% und sogar noch stärker bevorzugt 80 Gew.-% bis 100 Gew.-%, des Celecoxibs in einer erfindungsgemäßen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz ist amorph. In einer speziellen Ausführungsform ist im Wesentlichen das gesamte Celecoxib amorph, d. h., die Celecoxib-Wirkstoffsubstanz ist im Wesentlichen phasenreines amorphes Celecoxib.
  • Eine bevorzugte Celecoxib-Wirkstoffsubstanz ist eine vollständig im Festkörperzustand befindliche Substanz, wobei der Teil, falls vorhanden, des Celecoxibs, der nicht amorph ist, kristallin ist. Z. B. kann eine mikropartikuläre oder nanopartikuläre Celecoxib-Wirkstoffsubstanz dieser Ausführungsform zusätzlich zu einem Anteil amorphen Celecoxibs einen Anteil an mikrokristallinem oder nanokristallinem Celecoxib umfassen, obwohl diese kristalline Fraktion bzw. dieser kristalline Anteil vorzugsweise klein, z. B. weniger als etwa 50%, stärker bevorzugt weniger als etwa 25%, und noch stärker bevorzugt weniger als etwa 10%, bezogen auf das Gewicht des gesamten vorhandenen Celecoxibs, ist.
  • In einer Ausführungsform ist die Menge an amorphem Celecoxib in einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz ausreichend, um eine erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit, wie in einem Standard-in vitro-Auflösungs-Assay gemessen, und/oder verbesserte Bioverfügbarkeit (z. B. kürzere Zeit bis zum Erreichen einer therapeutischen Schwellenwertkonzentration im Blutplasma, größere Cmax und/oder kürzere Tmax), wie in einer pharmakokinetischen Standard-in-vivo-Studie gemessen, verglichen mit einer anderweitig gleichen bzw. ähnlichen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, in welcher das gesamte oder ein wesentlicher Teil des Celecoxibs kristallin ist, bereitzustellen.
  • Amorphes Celecoxib oder eine erfindungsgemäße Celecoxib-Wirkstoffsubstanz kann mittels jedes geeigneten Verfahrens hergestellt werden, wobei dieses nicht auf die hierin beschriebenen Verfahren beschränkt ist.
  • Ein veranschaulichendes Verfahren umfasst (a) einen Schritt des Schmelzens von Celecoxib im Festkörperzustand, z. B. von kristallinem Celecoxib; und (b) einen Schritt des raschen Abkühlens des resultierenden geschmolzenen Celecoxibs unter Bildung einer CelecoxibWirkstoffsubstanz, wobei das Celecoxib in einer Menge von 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% in amorpher Form vorhanden ist. Dieses Verfahren umfasst gegebenenfalls weiterhin (c) einen Schritt des Mahlens der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, die aus Schritt (b) resultiert, unter Bildung eines Wirkstoffpulvers.
  • Der Schmelzschritt (a) kann mittels jeder im Fachgebiet bekannten Technik durchgeführt werden, z. B. durch Erhitzen des Celecoxibs in einem Ofen bei etwa 150°C bis etwa 180°C. Der Kühlschritt (b) kann mittels jedes geeigneten Verfahrens durchgeführt werden, z. B. durch Schwimmenlassen ("floating") eines Behälters, der das geschmolzene Celecoxib enthält, in flüs sigem Stickstoff. Der optionale Mahlschritt (c) kann mittels jedes geeigneten Verfahrens durchgeführt werden, z. B. durch Mahlen in einem Mörser mit Pistill oder durch Mahlen in einer Mühle, z. B. in einer Mühle mit Mahlkörpern ("media mill").
  • Eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder ein -Wirkstoffpulver, die/das gemäß dem obigen Verfahren oder einem beliebigen anderen Verfahren hergestellt wurde, kann oral, rektal oder parenteral ohne weitere Formulierung oder in einfacher Suspension in Wasser oder einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verabreicht werden. Alternativ kann die Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder das -Wirkstoffpulver direkt in Kapseln zur oralen Verabreichung abgefüllt werden. Vorzugsweise wird die Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder das – Wirkstoffpulver jedoch einer weiteren Verarbeitung unterzogen, typischerweise mit einem oder mehreren Exzipiens/Exzipientien, um eine pharmazeutische Zusammensetzung, z. B. eine orale Dosierungsform, wie hierin untenstehend beschrieben, herzustellen.
  • Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposite
  • In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit bereitgestellt, das Partikel von amorphem Celecoxib oder einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz mit einer Menge von 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% an amorphem Celecoxib in enger Assoziation mit einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor(en) umfasst. Eine "enge Assoziation" schließt im vorliegenden Kontext z. B. Celecoxib, das mit dem Kristallisationsinhibitor gemischt ist, Celecoxib, das in den Kristallisationsinhibitor eingebettet oder eingearbeitet ist, Celecoxib, das einen Überzug bzw. eine Beschichtung auf Partikeln des Kristallisationsinhibitors bildet oder umgekehrt, und eine im Wesentlichen homogene Dispersion von Celecoxib innerhalb des gesamten Kristallisationsinhibitors ein. Der Begriff "im Wesentlichen homogen", wo er hierin auf ein Komposit oder eine pharmazeutische Zusammensetzung Bezug nimmt, das/die mehrere Komponenten umfasst, bedeutet, dass die Komponenten ausreichend gemischt sind, so dass die einzelnen Komponenten nicht als getrennte Schichten vorhanden sind und keine Konzentrationsgradienten innerhalb der Zusammensetzung bilden.
  • Ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit dieser Ausführungsform umfasst vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 25 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% und noch stärker bevorzugt etwa 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, Celecoxib. Wie oben angegeben, liegt Celecoxib in einem derartigen Komposit mindestens in einer Menge von 10 Gew.-% in amorpher Form vor. Vorzugsweise sind 10% bis 100%, stärker bevorzugt 50% bis 100% und noch stärker bevorzugt 75% bis 100%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Celecoxibs in dem Komposit, amorphes Celecoxib.
  • In den Kompositen dieser Ausführungsform kann ein Teil des Celecoxibs als mikrokristallines oder nanokristallines Celecoxib vorhanden sein, obwohl dieser Anteil vorzugsweise klein, z. B. weniger als etwa 50%, stärker bevorzugt weniger als etwa 25% und noch stärker be vorzugt weniger als etwa 10%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Celecoxibs in dem Komposit, ist.
  • Kristallisationsinhibitoren schließen jegliches Material ein, welches die Umwandlung von amorphem Celecoxib in kristallines Celecoxib wesentlich verringert, z. B. Polymere, Kohlenhydrate, Lipide etc. Der Begriff "wesentlich" im Hinblick auf das Verringern einer derartigen Umwandlung schließt vollständiges Inhibieren, Verhindern, Verlangsamen, Verzögern, Verringern oder Beschränken der Kristallisation von Celecoxib bis zu einem messbaren Grad ein. Es wird verstanden werden, dass sowohl die Auswahl des/der Kristallisationsinhibitor/en als auch die Menge an Kristallisationsinhibitor(en), verwendet in einem erfindungsgemäßen Komposit, die Stabilität des amorphen Celecoxibs darin beeinflusst.
  • Kristallisationsinhibitoren sind vorzugsweise Polymere, stärker bevorzugt Polymere mit geringer Löslichkeit in Wasser. Noch stärker bevorzugt sind derartige Polymere im Wesentlichen nicht vernetzt.
  • Nicht-einschränkende Beispiele geeigneter Polymere, die als Kristallisationsinhibitoren verwendet werden können, schließen, entweder allein oder in Kombination, Polyvinylpyrrolidon (PVP oder Povidon, z. B. KollidonTM CLM von BASF), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, z. B. MethocelTM E5 Premium), HPMC-Phthalat, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (Carmellose-Natrium), Calciumcarboxymethylcellulose, Dextran, Akazien-Gummi, Stärken, wie Natriumstärkeglykolat (SSG, z. B. ExplotabTM R von Mendell), β-Cyclodextrin (z. B. KleptoseTM 4PC von Roquette), Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid (z. B. PluronicTM F-68 und F-108), Polyvinylalkohol und Polyethylenglykol (PEG) ein. Povidon und HPLC sind bevorzugte Polymere zur Verwendung als Kristallisationsinhibitoren, und sie bilden die Celecoxib-Polymer-Komposite der Erfindung.
  • HPMCs variieren in der Kettenlänge ihres Cellulosegertists, und als Folge in ihrer Viskosität, wie z. B. bei einer Konzentration von 2 Gew.-% in Wasser gemessen. HPMC, das in den erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Kompositen verwendet wird, sollte eine Viskosität, 2%ig in Wasser, von etwa 100 bis etwa 100.000 cP, vorzugsweise etwa 1.000 bis etwa 15.000 cP, z. B. etwa 4.000 cP, haben. Das Molekulargewicht von HPMC, das bei den erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Kompositen verwendet wird, ist vorzugsweise größer als etwa 10.000, aber vorzugsweise nicht größer als etwa 1.500.000, stärker bevorzugt nicht größer als etwa 1.000.000, noch stärker bevorzugt nicht größer als etwa 500.000 und sogar noch stärker bevorzugt nicht größer als etwa 150.000.
  • HPMCs variieren auch im relativen Substitutionsgrad der verfügbaren Hydroxylgruppen des Cellulosegertists mit Methoxy- und Hydroxypropoxygruppen. Mit zunehmender Hydroxypropoxy-Substitution werden die resultierenden HPMCs hydrophiler in ihrer Beschaffenheit. Es ist bei den Celecoxib-HPMC-Kompositen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, HPMC mit etwa 15% bis etwa 35%, vorzugsweise etwa 19% bis etwa 32% und stärker bevorzugt etwa 22% bis etwa 30%, Methoxy-Substitution und mit etwa 3% bis etwa 15%, vorzugsweise etwa 4% bis etwa 12% und stärker bevorzugt etwa 7% bis etwa 12%, Hydroxypropoxy-Substitution zu verwenden.
  • HPMCs, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, zur Veranschaulichung genannt, verfügbar unter den Markennamen MethocelTM von Dow Chemical Co. und MetoloseTM von Shin-Etsu Chemical Co. Beispiele besonders geeigneter HPMCs mit mittlerer Viskosität schließen MethocelTM E4M und MethocelTM K4M ein, welche beide eine Viskositat, 2%ig in Wasser, von etwa 4.000 cP aufweisen. Beispiele für HPMCs mit höherer Viskosität schließen MethocelTM E10M, MethocelTM K15M und MethocelTM K100M ein, welche Viskositäten, 2%ig in Wasser, von 10.000 cP, 15.000 cP bzw. 100.000 cP aufweisen.
  • Bevorzugte Povidone, die in erfindungsgemäßen Celecoxib-Polymer-Kompositen verwendet werden, haben ein Molekulargewicht von etwa 2.500 bis etwa 3.000.000, vorzugsweise von etwa 8.000 bis etwa 1.000.000 und stärker bevorzugt von etwa 10.000 bis etwa 400.000, z. B. etwa 50.000. Vorzugsweise hat das in den Celecoxib-Polymer-Kompositen verwendete Povidon eine dynamische Viskosität, 10%ig in Wasser bei 20°C, von etwa 1,3 bis etwa 700, vorzugsweise von etwa 1,5 bis etwa 300 und stärker bevorzugt von etwa 3,5 bis etwa 8,5, mPas.
  • In den erfindungsgemäßen Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkompositen, z. B. Celecoxib-Polymer-Komposite, ist die Menge an Kristallisationsinhibitor vorzugsweise dahingehend ausreichend, dass, wenn sie in einer offenen Schale bei Raumtemperatur für eine Dauer von 7 Tagen gehalten werden, der Übergang von amorphem Celecoxib zu kristallinem Celecoxib nicht größer als etwa 50%, vorzugsweise nicht größer als etwa 25%, und stärker bevorzugt nicht größer als etwa 10%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Celecoxibs in dem Komposit, ist.
  • Typischerweise ist/sind in Abhängigkeit von dem speziellen verwendeten Polymer/den speziellen verwendeten Polymeren ein oder mehrere Polymer/e in einem vorgesehenen Celecoxib-Polymer-Komposit in einer Gesamtmenge von etwa 10 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 15 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% und stärker bevorzugt von etwa 25 Gew.-% bis etwa 65 Gew.-%, vorhanden. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Celecoxib zu Polymer etwa 1:1.000 bis etwa 10:1, stärker bevorzugt etwa 1:10 bis etwa 5:1, und noch stärker bevorzugt etwa 1:2 bis etwa 2,5:1.
  • Ein erfindungsgemäßes Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit kann mittels eines beliebigen geeigneten Verfahrens hergestellt werden, das nicht auf die hierin beschriebenen Verfahren beschränkt ist.
  • Ein veranschaulichendes Verfahren umfasst (a) einen Schritt des Auflösens von Celecoxib und einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor(en) in einer Lösungsmittelflüssigkeit unter Bildung einer Lösung; und (b) einen Schritt des Trocknens der Lösung unter Bildung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, wobei das Celecoxib und der Kristallisationsinhibitor in enger Assoziation vorliegen, und wobei mindestens 10 Gew.-% des Celecoxibs in amorpher Form vorliegen. Gegebenenfalls kann dieses Verfahren weiterhin einen Schritt (c) des Mah lens des Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits unter Bildung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit-Pulvers umfassen.
  • Geeignete Lösungsmittelflüssigkeiten, welche verwendet werden können, um ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, z. B. ein Celecoxib-Polymer-Komposit, herzustellen, können jedes beliebige pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel umfassen, in welchem Celecoxib gelöst werden kann. Hitze und Rühren können verwendet werden, um die Wirkstoffauflösung in der Lösungsmittelflüssigkeit zu ermöglichen bzw. zu erleichtern. Die Lösungsmittelflüssigkeit kann auch eine Nicht-Lösungsmittel-Fraktion, z. B. Wasser, umfassen. Nichteinschränkende Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die in erfindungsgemäßen Lösungsmittelflüssigkeiten verwendet werden können, schließen z. B. Wasser-Alkohol-Gemische, Methanol, Ethanol, Isopropanol, höhere Alkohole, Propylenglykol, Ethylcaprylat, Propylenglykollaurat, PEG, Diethylglykolmonoethylether (DGME), Tetraethylenglykoldimethylether, Triethylenglykolmonoethylether, Polysorbat 80 etc., ein. Ethanol und Isopropanol sind bevorzugte Lösungsmittel.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel eine relativ hohe Fracht bzw. Beladung von Celecoxib und Polymer in der zu trocknenden Lösung ermöglichte, demgemäß ist Isopropanol gegenwärtig ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
  • Der Trocknungsschritt (b) kann mit jedem geeigneten Mittel durchgeführt werden, z. B. durch Verdampfung, Lyophilisieren, konventionelles Erhitzen (z. B. in einem Ofen), Sprühtrocknen etc. Sprühtrocknen ist ein bevorzugtes Trocknungsverfahren. Jedes geeignete Sprühtrocknungsverfahren, das im Fachgebiet bekannt ist, kann eingesetzt werden. Allgemein ist Sprühtrocknen ein Verfahren, durch welches eine Lösung, umfassend den gelösten Wirkstoff und den Kristallisationsinhibitor, rasch über einen Strom warmer Luft gesprüht wird, was in der Bildung eines trockenen Pulvers resultiert.
  • Der optionale Mahlschritt (c) kann mittels jedes geeigneten Verfahrens durchgeführt werden, z. B. durch Mahlen in einem Mörser mit Pistill oder durch Mahlen in einer Mühle, z. B. in einer Mühle mit Mahlkörpern.
  • Ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, z. B. ein Celecoxib-Polymer-Komposit oder ein Pulver davon, hergestellt gemäß dem obigen Verfahren oder einem beliebigen anderen Verfahren, kann oral, rektal oder parenteral ohne weitere Formulierung oder in einfacher Suspension in Wasser oder einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verabreicht werden. Alternativ kann das Komposit oder Pulver davon direkt in Kapseln zur oralen Verabreichung abgefüllt werden. Vorzugsweise wird das Komposit oder ein Pulver davon jedoch einer weiteren Verarbeitung unterzogen, typischerweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Exzipiens/Exzipientien, um eine pharmazeutische Zusammensetzung, z. B. eine orale Dosierungsform, wie hierin untenstehend beschrieben, herzustellen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Amorphes Celecoxib, eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, wie hierin bereitgestellt, kann weiterhin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens/Exzipientien formuliert werden, um eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen. Der Begriff "Exzipiens" bedeutet hierin jede beliebige Substanz, die nicht selbst ein therapeutisches Mittel ist, die als Träger oder Vehikel für die Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Subjekt verwendet wird oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt wird, um ihre Handhabung oder ihre Lagerungseigenschaften zu verbessern oder die Bildung einer Dosiseinheit der Zusammensetzung in einem abgetrennten bzw. diskreten Gegenstand, wie einer Kapsel oder einer Tablette, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, zu ermöglichen oder zu erleichtern. Exzipientien schließen, nur veranschaulichend und nicht einschränkend gesagt, Verdünnungsmittel, Zerfallsförderungsmittel, Bindemittel, adhäsive Stoffe bzw. Klebemittel, Benetzungsmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Kristallisationsinhibitoren, oberflächenmodifizierende Mittel, Substanzen, die zugegeben werden, um einen unangenehmen Geschmack oder Geruch zu maskieren oder ihm entgegenzuwirken, Aroma-gebende Mittel, Farbstoffe, Duftstoffe und Substanzen, die zur Verbesserung des Erscheinungsbildes der Zusammensetzung zugegeben werden, ein.
  • Die Exzipientien, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können Feststoffe oder Flüssigkeiten oder beides sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Exzipientien enthalten, können mittels jeder bekannten Technik der Pharmazie hergestellt werden, die das Mischen eines Exzipiens mit einem Wirkstoff oder einem therapeutischen Mittel umfasst. Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält eine gewünschte Menge Celecoxib pro Dosiseinheit und, falls zur oralen Verabreichung vorgesehen, kann sie in Form von z. B. einer Tablette, einem Caplet, einer Pille, einer Hart- oder Weichkapsel, einer Lutschtablette, einem Cachet, einem verteilbaren bzw. verabreichbaren ("dispensable") Pulver, Granulaten, einer Suspension, einem Elixier, einer Flüssigkeit oder einer beliebigen anderen Form, die in vernünftiger Weise für eine derartige Verabreichung angepasst wird, vorliegen. Falls zur parenteralen Verabreichung vorgesehen, kann sie in Form von z. B. einer Suspension vorliegen. Falls zur rektalen Verabreichung vorgesehen, kann sie in Form von z. B. einem Suppositorium vorliegen. Gegenwärtig bevorzugt sind orale Dosierungsformen, die getrennte Dosiseinheiten sind, von denen jede eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, wie Tabletten oder Kapseln.
  • Nicht-einschränkende Beispiele für Exzipientien, die zum Herstellen erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzung verwendet werden können, folgen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, wie Exzipientien. Geeignete Verdünnungsmittel schließen, veranschaulichend gesagt, entweder einzeln oder in Kombination, Lactose, einschließlich wasserfreie Lactose und Lactose-Monohydrat, Stärken, einschließlich direkt verpressbare Stärke und hydrolysierte Stärken (z. B. CelutabTM und EmdexTM), Mannit, Sorbit, Xylit, Dextrose (z. B. CereloseTM 2000) und Dextrose-Monohydrat, dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, Verdünnungsmittel auf Saccharose-Basis, Bäckereizucker bzw. Puderzucker, monobasisches Calciumsulfat-Monohydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, körniges Calciumlactat-Trihydrat, Dextrate, Inosit, hydrolysierte Getreidefeststoffbestandteile ("cereal solids"), Amylose, Cellulosen, einschließlich mikrokristalline Cellulose, Quellen von α- und amorpher Cellulose in Lebensmittelqualität (z. B. RexcelTM) und gepulverte Cellulose, Calciumcarbonat, Glycin, Bentonit, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen, ein. Derartige Verdünnungsmittel machen, falls vorhanden, insgesamt etwa 5% bis etwa 99%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 85%, und stärker bevorzugt etwa 20% bis etwa 80%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Das Verdünnungsmittel oder die Verdünnungsmittel, die vorzugsweise ausgewählt werden, weisen geeignete Fließeigenschaften und, in dem Fall, dass Tabletten gewünscht sind, Komprimierbarkeit bzw. Verpressbarkeit auf.
  • Lactose und mikrokristalline Cellulose, entweder einzeln oder in Kombination, sind bevorzugte Verdünnungsmittel. Beide Verdünnungsmittel sind mit Celecoxib chemisch kompatibel. Die Verwendung von extragranularer mikrokristalliner Cellulose ("extragranular microcrystalline cellulose") (d. h., mikrokristalline Cellulose, die zu einer feucht granulierten Zusammensetzung nach einem Trocknungsschritt zugegeben wurde) kann verwendet werden, um die Harte (für Tabletten) und/oder die Zerfalls- bzw. Auflösungszeit zu verbessern. Lactose, insbesondere Lactose-Monohydrat, wird bevorzugt verwendet. Lactose stellt typischerweise Zusammensetzungen mit geeigneten Freisetzungsraten von Celecoxib, geeigneter Stabilität, geeigneter Fließfähigkeit vor dem Verpressen und/oder geeigneten Trocknungseigenschaften bei relativ geringen Kosten für das Verdünnungsmittel bereit. Sie stellt ein Substrat mit hoher Dichte bereit, das die Verdichtung während der Granulierung (in dem Fall, dass Feuchtgranulierung eingesetzt wird) unterstützt und daher die Fließeigenschaften des Gemischs verbessert.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen optional ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Zerfallsförderungsmittel als Exzipientien, insbesondere für Tablettenformulierungen. Geeignete Zerfallsförderungsmittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Stärken, einschließlich Natriumstärkeglykolat (z. B. ExplotabTM von Pen West) und vorgelatinierte bzw. Quellstärken auf Mais- bzw. Getreide-Basis (z. B. NationalTM 1551, NationalTM 1550 und ColocornTM 1500), Tone (z. B. VeegumTM HV), Cellulosen, wie gereinigte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium (z. B. Ac-Di-SolTM von FMC), Alginate, Crospovidon und Gummen, wie Agar, Guar-, Johannisbrotkern-, Karayagummi, Pectin und Tragantgummi, ein.
  • Zerfallsförderungsmittel können bei jedem beliebigen geeigneten Schritt während der Herstellung der Zusammensetzung, insbesondere vor der Granulierung oder während eines Schmierungsschritts vor dem Verpressen, zugegeben werden. Derartige Zerfallsförderungsmittel machen, falls vorhanden, insgesamt etwa 0,2% bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 10% und stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Croscarmellose-Natrium ist ein bevorzugtes Zerfallsförderungsmittel für Tabletten- oder Kapselzerfall und, falls vorhanden, macht es vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 10%, stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 7% und noch stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Croscarmellose-Natrium verleiht überlegene intragranulare Zerfallsfähigkeiten ("intragranular disintegration capabilities") an die granulierten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Bindemittel oder adhäsive/s Mittel als Exzipientien, insbesondere für Tablettenformulierungen. Derartige Bindemittel und adhäsive Mittel verleihen vorzugsweise eine ausreichende Kohäsion an das Pulver, das tablettiert werden soll, um normale Verarbeitungsabläufe, wie Dimensionierung, Schmieren, Verpressen und Verpacken, zu ermöglichen, aber sie ermöglichen noch immer, dass die Tablette zerfällt und die Zusammensetzung bei Einnahme absorbiert wird. Geeignete Bindemittel und adhäsive Mittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Akazien-Gummi, Tragant, Saccharose, Gelatine, Glucose, Stärken, wie, ohne Einschränkung darauf, vorgelatinierte bzw. Quellstärken (z. B. NationalTM 1511 und NationalTM 1500), Cellulosen, wie, ohne Einschränkung darauf, Methylcellulose und Carmellose-Natrium (z. B. TyloseTM), Alginsäure und Salze von Alginsäure, Magnesiumaluminiumsilicat, PEG, Guar-Gummi, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Povidon, z. B. Povidon-K-15, K-30 und K-29/32, Polymethacrylate, HPMC, Hydroxypropylcellulose (z. B. KlucelTM) und Methylcellulose (z. B. EthocelTM), ein. Derartige Bindemittel und/oder adhäsive Mittel machen, falls vorhanden, insgesamt etwa 0,5% bis etwa 25%, vorzugsweise etwa 0,75% bis etwa 15% und stärker bevorzugt etwa 1% bis etwa 10%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Benetzungsmittel als Exzipientien. Derartige Benetzungsmittel sind vorzugsweise so ausgewählt, dass sie das Celecoxib in enger Assoziation mit Wasser halten, ein Zustand, von dem angenommen wird, dass er die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung verbessert.
  • Nicht-einschränkende Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die als Benetzungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen quaternäre Ammoniumverbindungen, z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, z. B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylenfettsäureglyceride und -öle, z. B. Polyoxyethylen (8)-capryl/caprin-Mono- und Diglyceride (z. B. LabrasolTM von Gattefossé), Polyoxyethylen (35)-Rizinusöl und Polyoxyethylen (40)-hydriertes-Rizinusöl, Polyoxyethylenalkylether, z. B. Polyoxyethylen (20)cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureester, z. B. Polyoxyethylen (40)-stearat, Polyoxyethy lensorbitanester, z. B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z. B. TweenTM 80 von ICI), Propylenglykolfettsäureester, z. B. Propylenglykollaurat (z. B. LauroglycolTM von Gattefossé), Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salze davon, z. B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerinfettsäureester, z. B. Glycerinmonostearat, Sorbitanester, z. B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Gemische davon ein. Derartige Benetzungsmittel machen, falls vorhanden, insgesamt etwa 0,25% bis etwa 15%, vorzugsweise etwa 0,4% bis etwa 10% und stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Benetzungsmittel, die anionische oberflächenaktive Mittel sind, sind bevorzugt. Natriumlaurylsulfat ist ein besonders bevorzugtes Benetzungsmittel, Natriumlaurylsulfat macht, falls vorhanden, etwa 0,25% bis etwa 7%, stärker bevorzugt etwa 0,4% bis etwa 4%, und noch stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 2%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Schmier- bzw. Gleitmittel (einschließlich Antiklebemittel bzw. Trennmittel und/oder Gleitmittel) als Exzipientien. Geeignete Schmiermittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Glycerinbehenat ("glyceryl behapate") (z. B. CompritolTM 888), Stearinsäure und Salze davon, einschließlich Magnesium-, Calcium- und Natriumstearat, hydrierte Pflanzenöle (z. B. SterotexTM), kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Wachse, Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumfumarat, Natriumchlorid, DL-Leucin, PEG (z. B. CarbowaxTM 4000 und CarbowaxTM 6000), Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat ein. Derartige Schmiermittel machen, falls vorhanden, insgesamt etwa 0,1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 8% und stärker bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Magnesiumstearat ist ein bevorzugt verwendetes Schmiermittel, z. B. um die Reibung zwischen der Ausrüstung und dem granulierten Gemisch während des Verpressens der Tablettenformulierungen zu verringern.
  • Geeignete Antiklebemittel bzw. Trennmittel schließen Talkum, Mais- bzw. Getreidestärke, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat und Metallstearate ein. Talkum ist ein bevorzugt verwendetes Antiklebemittel bzw. Trennmittel oder Gleitmittel, z. B. um das Anhaften der Formulierung an die Oberflächen der Ausrüstung zu verringern, und auch, um die statische (Aufladung) in dem Gemisch zu verringern. Talkum macht, falls vorhanden, etwa 0,1% bis etwa 10%, stärker bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5% und noch stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 2%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
  • Andere Exzipientien, wie Färbemittel, Aroma-gebende Mittel und Süßungsmittel sind im pharmazeutischen Fachgebiet bekannt und können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Tabletten können beschichtet sein, z. B. mit einer Magensaftresistenten bzw. Darm-löslichen Beschichtung, oder sie können unbeschichtet sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiterhin z. B. Puffermittel umfassen.
  • Gegebenenfalls kann/können ein oder mehrere schäumende Mittel als Zerfallsförderungsmittel verwendet werden, und/oder um die organoleptischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu verbessern. Falls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden, um den Zerfall der Dosierungsform zu fördern, ist/sind ein oder mehrere schäumende/s Mittel, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von etwa 30% bis etwa 75% und vorzugsweise etwa 45% bis etwa 70%, z. B. etwa 60%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt ein schäumendes Mittel, das in einer festen Dosierungsform in einer Menge vorhanden ist, die geringer als jene ist, die zum Fördern des Zerfalls der Dosierungsform wirksam ist, eine verbesserte Dispersion bzw. Verteilung des Celecoxibs in einem wässrigen Medium bereit. Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass das schäumende Mittel bei dem Beschleunigen der Dispersion bzw. Verteilung von Celecoxib aus der Dosierungsform in den Gastrointestinaltrakt wirksam ist, wobei dadurch die Absorption und der rasche Eintritt der therapeutischen Wirkung weiter verbessert wird. Wenn in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden, um die intragastrointestinale Dispersion zu fördern, aber den Zerfall nicht zu verbessern bzw. zu erhöhen, ist/sind ein oder mehrere schäumende/s Mittel vorzugsweise in einer Menge von etwa 2,5% bis etwa 15%, stärker bevorzugt etwa 5% bis etwa 10%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Geeignete schäumende Mittel schließen z. B., entweder allein oder in Kombination, Natriumhydrogencarbonat, wasserfreie Citronensäure, Weinsäure und dibasisches Natriumphosphat ein. Natriumhydrogencarbonat und wasserfreie Citronensäure sind bevorzugte schäumende Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen festen Dosierungsformen können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, wobei dieses nicht auf die hierin beschriebenen Verfahren beschränkt ist.
  • Ein illustratives Verfahren umfasst (a) einen Schritt des Mischens von armorphem Celecoxib, einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits der Erfindung mit einem oder mehreren Exzipiens/Exzipientien unter Bildung eines Gemischs, und (b) einen Schritt des Tablettierens oder Verkapselns des Gemischs unter Bildung von Tabletten bzw. Kapseln.
  • In einem bevorzugten Verfahren werden die festen Dosierungsformen durch ein Verfahren hergestellt, umfassend (a) einen Schritt des Mischens von amorphem Celecoxib, einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits der Erfindung mit einem oder mehreren Exzipiens/Exzipientien unter Bildung eines Gemischs, (b) einen Schritt des Granulierens des Gemischs unter Bildung eines Granulats, und (c) einen Schritt des Tablettierens oder Verkapselns des Gemisches unter Bildung von Tabletten bzw. Kapseln. Schritt (b) kann durch jegliche Trocken- oder Feuchtgranulierungstechnik, die im Fachgebiet bekannt ist, erzielt werden, aber ein Feuchtgranulierungsschritt, gefolgt von einem Schritt des Trocknens des resultierenden Granulats vor dem Tablettieren oder Verkapseln, ist bevorzugt. Ein oder mehrere Verdünnungsmittel, ein oder mehrere Zerfallsförderungsmittel und ein oder mehrere Bindemittel werden bevorzugt zugegeben, z. B. in dem Mischungschritt, ein Benetzungsmittel kann gegebenenfalls zugegeben werden, z. B. in dem Granulierungsschritt, und ein oder mehrere Zerfallsförderungsmittel werden vorzugsweise nach dem Granulieren, aber vor dem Tablettieren oder Verkapseln, zugegeben. Ein Schmiermittel wird vorzugsweise vor dem Tablettieren zugegeben. Das Mischen und Granulieren kann unabhängig unter niedriger oder hoher Scher(kraft) durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Verfahren gewählt, das ein Granulat bildet, das hinsichtlich seines Wirkstoffgehalts gleichförmig ist, das leicht zerfällt, das mit ausreichender Leichtigkeit fließt, so dass eine Gewichtsvariation während des Kapselfüllens oder Tablettierens leicht kontrolliert werden kann, und das in der Masse dicht genug ist, so dass eine Charge in der gewählten Ausrüstung verarbeitet werden kann und die einzelnen Dosen in die spezifizierten Kapseln oder Tablettenstanzen passen.
  • In einer alternativen Ausführungsform werden die festen Dosierungsformen durch ein Verfahren hergestellt, das einen Sprühtrocknungsschritt einschließt, wobei das amorphe Celecoxib, die Celecoxib-Wirkstoffsubstanz oder das Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit mit einem oder mehreren Exzipiens/Exzipientien in einer oder mehreren versprühbaren Flüssigkeit/en, vorzugsweise einer nicht-wässrigen versprühbaren Flüssigkeit, suspendiert wird und anschließend rasch über einen Strom warmer Luft sprühgetrocknet wird. Dieses Sprühtrocknungsverfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann zusätzlich zu jedem beliebigen Sprühtrocknungsschritt durchgeführt werden, der bei der Herstellung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, wie hierin obenstehend beschrieben, durchgeführt wurde, aber die Bildung des Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits wird vorzugsweise mit einem Sprühtrocknungsschritt zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert.
  • Ein Granulat oder sprühgetrocknetes Pulver, das aus einem beliebigen der obigen veranschaulichenden Verfahren resultiert, kann zum Herstellen von Tabletten verpresst oder geformt werden, oder zum Herstellen von Kapseln verkapselt werden. Konventionelle Tablettierungs- und Verkapselungstechniken, die im Fachgebiet bekannt sind, können eingesetzt werden. Wenn beschichtete Tabletten gewünscht werden, sind konventionelle Beschichtungstechniken geeignet.
  • Exzipientien für erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzungen werden vorzugsweise so ausgewählt, dass für eine Zerfallszeit von weniger als etwa 30 Minuten, vorzugsweise etwa 25 Minuten oder weniger, stärker bevorzugt etwa 20 Minuten oder weniger und noch stärker bevorzugt etwa 15 Minuten oder weniger, in einer Standard-Zerfallsprüfung bereitstellen.
  • Jede Tablettenhärte, die hinsichtlich der Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme zweckmäßig ist, kann eingesetzt werden. Z. B. beträgt die Härte für 100 mg-Celecoxib-Tabletten vorzugsweise mindestens etwa 4 kP, stärker bevorzugt mindestens etwa 5 kP und noch stärker bevorzugt mindestens etwa 6 kP. Für 200 mg-Celecoxib-Tabletten beträgt die Härte vorzugsweise mindestens etwa 7 kP, stärker bevorzugt mindestens etwa 9 kP und noch stärker bevorzugt mindestens etwa 11 kP. Das zu tablettierende Material sollte jedoch nicht bis zu einem solchen Grad verpresst werden, dass es nachfolgend zu Schwierigkeiten beim Erzielen der Hydratisierung bei Exposition gegenüber Magensaft kommt.
  • Die Tablettenabriebfestigkeit ("tablet friability") beträgt vorzugsweise weniger als etwa 1,0%, stärker bevorzugt weniger als 0,8% und noch stärker bevorzugt weniger als 0,5%, in einem Standardtest.
  • Celecoxib-Dosierung
  • Die erfindungsgemäßen Celecoxib-Dosierungsformen umfassen Celecoxib vorzugsweise in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg, stärker bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 400 mg und am stärksten bevorzugt etwa 50 mg bis etwa 200 mg.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheit/en. Jede Dosiseinheit umfasst Celecoxib in einer therapeutisch wirksamen Menge, die vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg beträgt. Der Begriff "Dosiseinheit" bedeutet hierin einen Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge eines therapeutischen oder prophylaktischen Mittels, im vorliegenden Fall Celecoxib, die geeignet ist, um bei einer einzelnen oralen Verabreichung eine therapeutische Wirkung bereitzustellen, enthält. Typischerweise stellt eine Dosiseinheit oder eine kleine Vielzahl (bis zu etwa 4) von Dosiseinheiten bei einer einzelnen Verabreichung eine Dosis bereit, die eine Menge des Mittels umfasst, welche ausreichend ist, um in der gewünschten Wirkung zu resultieren. Die Verabreichung derartiger Dosen kann, wie erforderlich, wiederholt werden, typischerweise mit einer Dosierungsfrequenz von 1 bis 4 Mal pro Tag.
  • Es wird verstanden werden, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Celecoxib für ein Subjekt inter alia von dem Körpergewicht des Subjekts abhängt. Ein "Subjekt", an welches ein therapeutisches Mittel oder eine Zusammensetzung davon verabreicht werden kann, schließt hierin einen menschlichen Patienten von beliebigem Geschlecht und Alter ein, und es schließt auch jedes nicht-menschliche Tier, insbesondere ein warmblütiges Tier, spezieller ein Haustier oder Begleittier ("domestic or companion animal"), veranschaulichend gesagt eine Katze, einen Hund oder ein Pferd, ein. Wenn das Subjekt ein Kind oder ein kleines Tier (z. B. ein Hund) ist, ist es wahrscheinlich, dass eine Celecoxib-Menge, die innerhalb des bevorzugten Bereichs von etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg relativ gering ist, Blutserumkonzentrationen bereitstellt, die mit der therapeutischen Wirksamkeit vereinbar sind. Wenn das Subjekt ein erwachsener Mensch oder ein großes Tier (z. B. ein Pferd) ist, ist es wahrscheinlich, dass das Erreichen derartiger Blutserumkonzentrationen von Celecoxib Dosiseinheiten erfordert, die eine in Relation größere Menge von Celecoxib enthalten.
  • Typische Dosiseinheiten in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten etwa 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg Celecoxib. Für einen erwachsenen Menschen beträgt eine therapeutisch wirksame Celecoxib-Menge pro Dosiseinheit in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung typischerweise etwa 50 mg bis etwa 400 mg. Besonders bevorzugte Celecoxib-Mengen pro Dosiseinheit sind etwa 100 mg bis etwa 200 mg, z. B. etwa 100 mg oder etwa 200 mg.
  • Eine Dosiseinheit, die eine spezielle Celecoxib-Menge enthält, kann so ausgewählt werden, dass jede beliebige Verabreichungshäufigkeit angepasst werden kann, um eine gewünschte tägliche Dosierung zu erreichen. Die tägliche Dosierung und Verabreichungshäufigkeit, und daher die Auswahl einer geeigneten Dosiseinheit, hängt von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Subjekts, der Beschaffenheit und der Schwere des Zustands oder der Störung, ab und kann daher breit variieren.
  • Bei oraler Verabreichung an einen nüchternen erwachsenen Menschen weist eine 100 mg-Dosiseinheit vorzugsweise eine Tmax von weniger als etwa 90 Minuten, stärker bevorzugt weniger als etwa 60 Minuten und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 45 Minuten, und eine Cmax von mindestens etwa 100 ng/ml, stärker bevorzugt mindestens etwa 200 ng/ml, auf. Typischerweise stellt eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Blutserumkonzentration von Celecoxib von mindestens etwa 50 ng/ml innerhalb von 30 Minuten nach der oralen Verabreichung bereit; bevorzugte Zusammensetzungen erreichen eine derartige Konzentration in einer so kurzen Zeit wie 15 Minuten. Von diesem frühen Anstieg bei der Blutserumkonzentration wird angenommen, dass er mit dem raschen Eintritt der therapeutischen Wirkung assoziiert ist, der durch die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
  • Der Begriff "orale Verabreichung" schließt hierin jede beliebige Form der Abgabe eines therapeutischen Mittels oder einer Zusammensetzung davon an ein Subjekt ein, wobei das Mittel oder die Zusammensetzung in dem Mund des Subjekts platziert wird, unabhängig davon, ob das Mittel oder die Zusammensetzung unmittelbar geschluckt wird. Somit schließt "orale Verabreichung" bukkale und sublinguale sowie ösophageale Verabreichung ein. Die Absorption des Mittels kann in jedem beliebigen Teil oder jeglichen beliebigen Teilen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich des Mundes, Ösophagus, Magens, Duodenums, Ileums und Colons, auftreten. Der Begriff "oral abgebbar" bedeutet hierin geeignet für orale Verabreichung.
  • Nutzen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung und Prävention eines sehr breiten Bereichs von Störungen, die durch COX-2 vermittelt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Störungen, die durch Entzündung, Schmerz und/oder Fieber charakterisiert sind. Derartige Zusammensetzungen sind speziell zweckmäßig als entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische Mittel, wie bei der Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Nutzen, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen als Zusammensetzungen von konventionellen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), denen die Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein verringertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointesti nale Reizung, einschließlich Ulzeration und Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts, ein verringertes Potential für Nebenwirkungen auf die Nieren, wie Verringerung der Nierenfunktion, welche zur Flüssigkeitsrückhaltung und Exazerbation von Hypertonie führt, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten, einschließlich der Inhibierung der Thrombozytenfunktion, und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit zum Auslösen von Asthmaanfällen bei Aspirinsensitiven asthmatischen Subjekten, im Vergleich mit Zusammensetzungen konventioneller NSARs auf. Somit sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Alternativen zu konventionellen NSARs besonders zweckmäßig, wo derartige NSARs kontraindiziert sind, z. B. bei Patienten mit peptischen Ulcera, Gastritis, regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit einer wiederkehrenden Geschichte gastrointestinaler Läsionen, gastrointestinaler Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen, Nierenerkrankung oder bei Patienten vor einem chirurgischen Eingriff oder Patienten, die Antikoagulantien nehmen.
  • Die in Betracht gezogenen Zusammensetzungen sind zweckmäßig, um eine Vielfalt von arthritischen Störungen zu behandeln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoider Arthritis, Spondylarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und juveniler Arthritis.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiosität („infectivity"), Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, Zuständen mit Haut-Bezug, wie Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, und postoperativer Entzündung, einschließlich derjenigen infolge eines ophthalmischen chirurgischen Eingriffs, wie Kataraktchirurgie oder refraktiver Chirurgie.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zum Behandeln von gastrointestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarm-Syndrom und Colitis ulcerosa.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig beim Behandeln von Entzündung bei derartigen Krankheiten, wie Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyreoiditis, aplastische Anämie, Hodgkin'sche Krankheit, Skleroderma ("sclerodoma"), rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung der motorischen Endplatte, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der Substantia alba, einschließlich Multiple Sklerose, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität bzw. immunologische Überempfindlichkeit, Schwellung, die nach Verletzung auftritt, einschließlich Hirnödem, Myokardischämie, und dergleichen.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von ophthalmischen Erkarnkungen, wie Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Photophobie der Augen und akute Verletzung des Augengewebes.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Lungenentzündung, wie derjenigen, die mit Virusinfektionen und cystischer Fibrose assoziiert ist, und bei Knochenresorption, wie derjenigen, die mit Osteoporose assoziiert ist.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig für die Behandlung von bestimmten Störungen des Zentralnervensystems, wie kortikale Demenzen, einschließlich Alzheimerscher Krankheit, Neurodegeneration und Schäden des Zentralnervensystems, die aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma resultieren. Der Begriff "Behandlung" schließt im vorliegenden Kontext teilweise oder vollständige Inhibierung von Demenzen, einschließlich Alzheimersche Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarkt-Demenz, präsenile Demenz, Alkoholdemenz bzw. Alkoholbedingte Demenz und senile Demenz, ein.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom und Lebererkrankung.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Schmerz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, postoperativer Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der durch Krebs resultiert. Z. B. sind derartige Zusammensetzungen zweckmäßig für eine Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielfalt von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Influenza und anderen Virusinfektionen, einschließlich Erkältung, Kreuz- bzw. Lenden- und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen bzw. Distorsionen und Zerrungen bzw. Überlastung, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gichtarthritis und Spondylarthritis, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und zahnärztlichen Prozeduren.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zum Behandeln und Verhindern von kardiovaskulären Störungen mit Entzündungsbezug, einschließlich Gefäßerkrankungen, Koronararterienerkrankung, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantatatherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koronar(arterien)plaque-Entzündung, bakteriell induzierter Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierter Entzündung, Virus-induzierter Entzündung und Entzündung, die mit chirurgischen Prozeduren assoziiert ist, wie Gefäßtransplantation, einschließlich Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Revaskularisierungsprozeduren, einschließlich Angioplastie, Stent-Platzierung, Endarterektomie oder anderen invasiven Prozeduren, die Arterien, Venen und Kapillaren einbeziehen.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Störungen mit Angiogenese-Bezug bei einem Subjekt, z. B. um Tumorangiogenese zu inhibieren. Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasierung ("metastasis"), ophthalmologischen Zuständen, wie Hornhauttransplantatabstoßung, Augenneovaskularisation ("ocular neovascularization"), Retinaneovaskularisation ("retinal neo vascularization"), einschließlich Neovaskularisation nach Verletzung oder Infektion, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, retrolentale Fibroplasie und neovaskuläres Glaukom, ulzerativen Erkrankungen, wie Magengeschwür, pathologischen, aber nicht malignen Zustanden, wie Hämangiome, einschließlich infantile Hämangiome, Angiofibrom der Nasopharynx und avaskuläre Nekrose des Knochens, und von Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Prävention und Behandlung von benignen und malignen Tumoren und Neoplasie, einschließlich Krebs, wie kolorektales Karzinom, Hirnkarzinom, Knochenkarzinom, Neoplasie mit Epithelzellen-Ursprung (Epithelkarzinom), wie Basaliom, Adenokarzinom, gastrointestinales Karzinom, wie Lippenkarzinom, Mundkarzinom, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkarzinom, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom, Hautkarzinom, wie Plattenepithelkarzinom und Basaliom, Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und andere bekannte Karzinome, die Epithelzellen im gesamten Körper betreffen. Neoplasien, für welche die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als besonders nützlich in Erwägung gezogen werden, sind gastrointestinale Karzinome, Barett-Ösophagus, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkarzinom. Derartige Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Fibrose zu behandeln, die bei Strahlentherapie auftritt. Derartige Zusammensetzungen können verwendet werden, um Subjekte mit adenomatösen Polypen, einschließlich jenen mit adenomatöser Polyposis coli ("familial adenomatous polyposis") (FAP), zu behandeln. Zusätzlich können derartige Zusammensetzungen verwendet werden, um Polypen daran zu hindern, sich bei Patienten mit dem Risiko von FAP zu bilden.
  • Derartige Zusammensetzungen inhibieren die prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Inhibieren der Synthese von kontraktilen Prostanoiden ("contractile prostanoids"), und sie können daher bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt, Asthma und Störungen mit Eosinophilen-Bezug von Nutzen sein. Sie können auch von Nutzen sein zum Verringern des Knochenverlusts, insbesondere bei postmenopausalen Frauen (d. h., Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom.
  • Bevorzugte Verwendungen für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, für die Handhabung bzw. das Management von Schmerz im Allgemeinen (insbesondere Schmerz nach oralchirurgischem Eingriff, Schmerz nach allgemeinem chirurgischen Eingriff, Schmerz nach orthopädisch-chirurgischem Eingriff und akutes Aufflackern von Osteoarthritis), zur Behandlung von Alzheimerscher Erkrankung und zur Chemoprävention von Colonkarzinom.
  • Neben der Zweckmäßigkeit für Humanbehandlung sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zweckmäßig zur veterinärmedizinischen Behandlung von Begleit- bzw.
  • Haustieren, exotischen Tieren, Nutztieren und dergleichen, insbesondere von Säugern. Spezieller sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßig zur Behandlung von COX-2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen.
  • Behandlungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein therapeutisches Verfahren zum Behandeln eines Zustands oder einer Störung gerichtet, bei dem/der eine Behandlung mit einem COX-2-inhibierenden Wirkstoff indiziert ist, wobei das Verfahren die orale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an ein Subjekt, das ihrer bedarf, umfasst. Das Dosierungsregime zum Verhindern, Erleichterung verschaffen oder Lindern des Zustands oder der Störung entspricht vorzugsweise einer Behandlung einmal am Tag oder zweimal am Tag, aber es kann in Übereinstimmung mit einer Vielfalt von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung bzw. Diät und medizinischen Zustand des Subjekts und die Beschaffenheit und Schwere der Störung ein. Somit kann das tatsächlich eingesetzte Dosierungsregime breit variieren, und es kann daher von den oben dargelegten bevorzugten Dosierungsregimen abweichen.
  • Die anfängliche Behandlung kann mit einem Dosisregime, wie oben angegeben, beginnen. Die Behandlung wird allgemein, wie erforderlich, über eine Dauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert wird. Subjekte, die sich einer Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterziehen, können routinemäßig mittels eines der im Fachgebiet gut bekannten Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie überwacht werden. Die kontinuierliche Analyse der Daten aus einer derartigen Überwachung ermöglicht die Modifizierung des Behandlungsregimes während der Therapie, so dass optimal wirksame Dosen zu jedem beliebigen Zeitpunkt verabreicht werden, und so dass die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Auf diese Weise können das Behandlungsregime und der Dosierungsplan rational über den Verlauf der Therapie modifiziert werden, so dass die geringste Menge der Zusammensetzung, die zufriedenstellende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird, und so dass die Verabreichung nur für so lange fortgesetzt wird, wie es notwendig ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich Narkoanalgetika bzw. narkotische Analgetika, Mu-Rezeptor-Antagonisten, Kappa-Rezeptor-Antagonisten, nicht-narkotischen (d. h., nicht-Suchterzeugenden) Analgetika, Monoamin-Aufnahme-Inhibitoren ("monoamine uptake inhibitors"), Adenosin-Regulierungsmitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-I-Rezeptor-Antagonisten und Natriumkanalblockern unter anderen verwendet werden. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer oder mehreren Verbindung/en, ausgewählt aus Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspi rin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-3-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, „Butacetin", Butibufen, Butophanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, „Carbiphene", Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac-Natrium, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, „Diprocetyl", Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, „Ethoxazene", Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glykolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon-Hydrochlorid, Methotrimeprazin, Metiazininsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphin-Hydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normophin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridin-Hydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, „Piprofen", Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizinsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalt, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac (siehe The Merck Index, 12. Auflage, Therapeutic Category and Biological Activity Index, Hrsg. S. Budavari (1996), S. Ther-2 bis Ther-3 und Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)).
  • Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Opioidverbindung, spezieller eine, in welcher die Opioidverbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
  • Eine erfindungsgemäße Celecoxib-Zusammensetzung kann auch in Kombination mit einem zweiten selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff, z. B. Valdecoxib, Rofecoxib etc., verabreicht werden.
  • Die in Kombination mit Celecoxib zu verabreichende Kombination kann getrennt von Celecoxib formuliert werden oder mit Celecoxib in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung co-formuliert werden. In dem Fall, dass Celecoxib mit einem zweiten Wirkstoff co-formuliert wird, z. B. mit einem Opioidwirkstoff, kann der zweite Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung, raschem Wirkungseintritt, verzögerter bzw. verlängerter Freisetzung oder als Dual-Release-Form formuliert sein.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung, aber sie sind nicht als Einschränkungen auszulegen.
  • Beispiel 1
  • Eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C1 und die Celecoxib-Polymer-Komposite C3 und C4 wurden durch das folgende Sprühtrocknungsverfahren hergestellt. Celecoxib in kristalliner Form (eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C2 des Stands der Technik) wurde zu einem Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur von 70–75°C zum Herstellen der Lösungen S1, S3 und S4 mit der in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzung zugegeben. Die Lösungen S1 und S4 wurden in 95%igem Ethanol hergestellt. Die Lösung S3 wurde in 70%igem Isopropanol hergestellt. Tabelle 1. Zusammensetzung (mg/ml) der Lösungen S1, S3 und S4.
    Komponente S1 S3 S4
    Celecoxib 30 100 30
    HPMC - 50 -
    Providon - - 15
  • Jede der Lösungen S1, S3 und S4 wurde einzeln bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Yamato GB-21-Sprühtrockners unter Bildung der Pulver C1, C3 bzw. C4 unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: (a) Flüssigkeitsflussrate 10 ml/min; (b) Einlasslufttemperatur 115°C, (c) Auslasslufttemperatur 75°C, und (d) Trocknungsluftfluss 3,75 TMF. Die Pulver C3 und C4 sind Celecoxib-Polymer-Komposite der Erfindung, von denen jedes 67% Celecoxib und 33% Polymer umfasst.
  • Beispiel 2
  • Eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C10 wurde durch das folgende Schmelzen/Quenschkühlungs- bzw. Einspritzkühlungsverfahren ("melt/quench cool process") hergestellt.
  • Etwa 5 g kristallines Celecoxib (die Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C2 des Stands der Technik) wurden in eine Metallfolienschale eingewogen und für 5 Minuten in einem Ofen bei 180°C platziert, um das Celecoxib zu schmelzen. Dies wurde dann durch Schwimmenlassen der Folienschale, die das geschmolzene Celecoxib enthielt, auf flüssigem Stickstoff einer Quenchkühlung unterzogen, was in der Bildung der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C10 der vorliegenden Erfindung resultierte. Diese Wirkstoffsubstanz konnte vorsichtig mittels Mörser und Pistill gemahlen werden, um ein Celecoxib-Wirkstoffsubstanz-Pulver zu erzeugen.
  • Beispiel 3
  • Pulver-Röntgendiffraktometrie (PXRD)-Analyse wurde verwendet, um den relativen Gehalt an kristallinem und amorphem Celecoxib der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C1 und der Celecoxib-Polymer-Komposite C3 und C4, wie in Beispiel 1 hergestellt, durch Vergleich mit der kristallinen Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C2 zu bestimmen. Die Daten wurden unter Verwendung eines Scintag Advanced Diffraction System, betrieben unter Verwendung von Scintag DMS/NT-Software, aufgenommen. Dieses System versendet einen Peltier-gekühlten Festkörperdetektor und eine Kupfer-Röntgenstrahlungsquelle, die bei 45 kV und 40 mA gehalten wird, um eine CuKα1-Emission bei 1,5406 Å bereitzustellen. Die Strahlapertur wurde unter Verwendung einer Röhrendivergenz- und einer Antiscatterblende („tube divergence and anti-scatter slits") von 2 bzw. 4 mm kontrolliert, während die Antiscatter- und die empfangende Blende bzw. der empfangende Schlitz des Detektors auf 0,5 bzw. 0,3 mm eingestellt waren. Die Daten wurden von 2° bis 35° Zwei-Theta (20) unter Verwendung einer Scan-Schrittlänge („scan step") von 0,03°/Punkt und einer Eine-Sekunde/Punkt-Integrationszeit aufgenommen. Die Proben wurden unter Verwendung von runden Scintag-Edelstahlprobenbehältern, die von oben zu befüllen sind, präpariert und sie wurden mit Aluminiumeinsätzen mit 12 mm Durchmesser angepasst, um kleine Probenvolumina aufzunehmen.
  • Die Ergebnisse der PXRD-Analysen sind als Bänder in den 1–3 gezeigt. Das Auftreten von größeren Peaks mit Spitzen („spiked peaks") auf einem Band zeigt Kristallinität an, wohingegen gestauchte Peaks bezeichnend für amorphes Material sind.
  • 1 zeigt, dass Celecoxib allein (ohne Polymer), sprühgetrocknet aus einer Ethanollösung (C1), ein starkes Kristallsignal erzeugte, ähnlich demjenigen einer kristallinen Celecoxib-Kontrolle (C2). Wenn es eine amorphe Komponente in der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz Cl gibt, ist sie ein Nebenbestandteil.
  • 2 zeigt, dass, wenn Celecoxib mit HPMC (Gewichtsverhältnis 2:1) sprühgetrocknet wurde, das resultierende Celecoxib-Polymer-Komposit C3 anfänglich (zum Zeitpunkt T1) nicht kristallin war, d. h., das Celecoxib in diesem Komposit war im Wesentlichen phasenreines amorphes Celecoxib. Wenn die Analyse an einer Probe durchgeführt wurde, die zwei Wochen lang bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (zum Zeitpunkt T2) gelagert worden war, war ein gewisses Maß an Rekristallisierung aufgetreten, wie durch das Vorhandensein von Kristall-Peaks angezeigt.
  • 3 zeigt, dass, wenn Celecoxib mit Povidon (Gewichtsverhältnis 2:1) sprühgetrocknet wurde, das resultierende Celecoxib-Polymer-Komposit C4 anfänglich (zum Zeitpunkt T1) nichtkristallin war, d. h., das Celecoxib in diesem Komposit war im Wesentlichen phasenreines amorphes Celecoxib. Wenn die Analyse an einer Probe durchgeführt wurde, die zwei Wochen lang bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (zum Zeitpunkt T2) gelagert worden war, war im Wesentlichen keine Rekristallisierung aufgetreten, wie durch das Fehlen von Kristall-Peaks angezeigt.
  • Beispiel 4
  • Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) wurde verwendet, um den relativen Gehalt an kristallinem und amorphem Celecoxib der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C1 und der Celecoxib-Polymer-Komposite C3 und C4, wie in Beispiel 1 hergestellt, zu bestimmen. Die DSC wurde unter Verwendung eines Differential-Scanning-Kalorimeters, TA Instruments DSC 2920, durchgeführt, wobei die Parameter wie folgt eingestellt waren: (a) Temperaturbereich von 50–200°C; (b) Aufheizgeschwindigkeit 2°C/min, Modulation ± 0,5°C alle 30 Sekunden; (c) Probengröße 3 mg; (d) hermetisch verschlossene Aluminiumtiegel.
  • 4–6 zeigen die DSC-Thermogramme für die sprühgetrockneten Pulver aus Beispiel 1.
  • 4 zeigt ein Thermogramm für das Celecoxib-Wirkstoffprodukt C1, welches eine große Schmelzendotherme bei 159,4°C (Beginn) mit einer Fläche von 96,42 J/g aufweist. Es sind keine anderen Übergänge offensichtlich. Die Größe der Endotherme legt nahe, dass ein wesentlicher Teil von C1 kristallin war. Etwaiges amorphes Celecoxib, das in der Probe vorhanden war, war mit dieser Technik nicht detektierbar.
  • 5 zeigt ein Thermogramm für das Celecoxib-Polymer-Komposit C3 (Celecoxib:HPMC-Verhältnis 2:1). Dieses Material zeigt einen apparenten Glasübergang bei 122,9°C (Beginn), gefolgt von einer kleinen Schmelzendotherme bei 150,1°C mit einer Fläche von 4,379 J/g, auf. Diese Endotherme zeigt, dass der Hauptteil des Celecoxibs in C3 amorph ist, aber dass eine kleine Menge an kristallinem Celecoxib vorhanden ist.
  • 6 zeigt ein Thermogramm für das Celecoxib-Polymer-Komposit C4 (Celecoxib:Povidon-Verhältnis 2:1). Dieses Material weist einen apparenten Glasübergang bei 111,4°C (Beginn) auf. Es sind keine anderen Übergänge offensichtlich, was anzeigt, dass das Material im Wesentlichen phasenreines amorphes Celecoxib ist.
  • Beispiel 5
  • DSC wurde auch verwendet, um den relativen Gehalt an kristallinem und amorphem (Celecoxib) der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz C10, hergestellt wie in Beispiel 2, zu bestimmen.
  • Die DSC wurde unter Verwendung eines Differential-Scanning-Kalorimeters, TA Instruments MDSC, mit einer Abtastgeschwindigkeit bzw. Scangeschwindigkeit von 5°C/min durchgeführt.
  • Ein erstes signifikantes thermisches Ereignis wurde bei etwa 54°C beobachtet, was eine Glasübergangstemepratur repräsentiert, die für amorphes Celecoxib bezeichnend ist. Ein exothermer Peak, beobachtet bei 100–105°C, stimmte mit einem Kristallisationsereignis überein und stellt die Umwandlung von amorphem Celecoxib in einen kristallinen Zustand dar. Wie mittels des Vorhandenseins eines endothermen Peaks gezeigt wurde, schmolz das resultierende kristalline Celecoxib bei etwa 165°C.
  • Beispiel 6
  • Tabletten mit der in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzung wurden aus dem Celecoxib-Polymer-Komposit C4 mittels der folgenden Vorgehensweise hergestellt. Das Komposit C4, Natriumlaurylsulfat und schäumende Mittel (Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat) wurden gemischt und 10 Minuten lang in einer McCrone-Mühle unter Bildung eines Pulvergemischs vermahlen. Das Pulvergemisch wurde zusammen mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat unter Verwendung eines Mörsers mit Pistill unter Bildung eines gemahlenen Pulvergemischs vermahlen. Das gemahlene Pulvergemisch wurde dann unter Verwendung einer Carver-Presse unter Bildung von Tabletten verpresst, welche illustrativ für eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sind. Tabelle 2. Zusammensetzung von Tabletten, hergestellt aus dem Celecoxib-Polymer-Komposit C4
    Komponente Menge/Tablette (mg)
    Komposit C4 300
    Natriumlaurylsulfat 3
    Citronensäure 15,9
    Natriumhydrogencarbonat 25,2
    Lactose 50
    Mikrokristalline Cellulose 57
    Natriumstärkeglykolat 48
    Gesamt 499
  • Beispiel 7
  • Tabletten, die wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt wurden, wurden mit einer Kapsel mit kristallinem Celecoxib in einem In-vivo-Bioverfügbarkeits-Assay bei Hunden verglichen. In einer Crossover-Anordnung erhielt jeder von sechs Beagle-Hunden eine 200-mg-Dosis Celecoxib in Form der Tablettenzusammensetzung aus Beispiel 6 und anschließend nach einer Auswaschperiode erhielten die Hunde jeweils eine 200-mg-Dosis Celecoxib in Form einer kommerziellen Celebrex®-Kapsel von 200 mg, welche Celecoxib vollständig in kristalliner Form enthält.
  • Es wurde Blutplasma vor der Dosisgabe und bei 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe gesammelt. Die Celecoxib-Konzentrationen im Plasma wurden unter Verwendung von Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie gemessen. Cmax, Tmax und AUC (Fläche unter der Kurve, ein Maß für die Gesamtbioverfügbarkeit) wurden aus den Daten gemäß der Standardvorgehensweise im Fachgebiet berechnet. Die mittleren Ergebnisse für alle Hunde sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Die Tablette aus Beispiel 6, hergestellt aus amorphem Celecoxib, wies eine signifikant größere Cmax (maximale Blutplasmakonzentration), eine vergleichbare Tmax und eine signifikant größere AUC auf als die Kapsel, die mit kristallinem Celecoxib formuliert war. Als ein Maß für die relative Wirkungseintrittszeit betrug die Zeit, die die erfindungsgemäße Tablette benötigte, um eine Plasmakonzentration gleich der Cmax der Kapsel mit kristallinem Celecoxib zu erreichen, nur 0,5 Stunden im Vergleich zu 1,2 Stunden (die Tmax für die Kapsel mit kristallinem Celecoxib). Tabelle 3. Bioverfügbarkeit der Tablette mit amorphem Celecoxib aus Beispiel 6 im Vergleich mit einer Kapsel mit kristallinem Celecoxib
    Tablette, amorph Kapsel, kristallin
    Tmax (h) 1,4 1,2
    Cmax (ng/ml) 2130 1011
    AUC (ng/ml·h) 17900 8470
    relative Wirkungseintrittszeit (h) 0,5 -

Claims (18)

  1. Amorphes Celecoxib.
  2. Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, wobei das amorphe Celecoxib in einer Menge von 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% des Celecoxib vorhanden ist.
  3. Wirkstoffsubstanz nach Anspruch 2, die im Wesentlichen phasenreines amorphes Celecoxib umfasst.
  4. Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit, umfassend Partikel von amorphem Celecoxib oder eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz nach Anspruch 2 oder 3 in enger Assoziation mit einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor(en) in einer Menge, die bei der Verringerung des Übergangs von amorphem Celecoxib in kristallines Celecoxib wirksam ist.
  5. Komposit nach Anspruch 4, wobei der Kristallisationsinhibitor ein Polymer ist.
  6. Komposit nach Anspruch 5, wobei das Polymer ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose.
  7. Komposit nach Anspruch 5, wobei das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
  8. Komposit nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei der/die Kristallisationsinhibitor(en) in einer Gesamtmenge von etwa 10% bis etwa 80%, bezogen auf das Gewicht des Komposits, vorhanden ist/sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) amorphes Celecoxib, eine Celecoxib-Wirkstoffsubstanz nach Anspruch 2 oder 3 oder ein Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit nach einem der Ansprüche 4 bis 8 in einer Celecoxib-Gesamtdosierungsmenge von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg und (b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Exzipiens/Exzipientien.
  10. Verfahren zum Herstellen einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, wobei das Verfahren umfasst: (a) Schmelzen von Celecoxib; (b) rasches Abkühlen des resultierenden geschmolzenen Celecoxib unter Bildung einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz, in welcher das Celecoxib in zumindest einer detektierbaren Menge in amorpher Form vorhanden ist; und gegebenenfalls (c) Mahlen der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz unter Bildung eines Celecoxib-Wirkstoffsubstanz-Pulvers.
  11. Verfahren zum Herstellen eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, wobei das Verfahren umfasst: (a) Auflösen von Celecoxib und einem oder mehreren Kristallisationsinhibitor(en) in einer Lösungsmittelflüssigkeit unter Bildung einer Lösung; (b) Trocknen der Lösung unter Bildung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits, wobei das Celecoxib zumindest in einer detektierbaren Menge in amorpher Form vorhanden ist; und gegebenenfalls (c) Mahlen der Celecoxib-Wirkstoffsubstanz unter Bildung eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposit-Pulvers.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Trocknungsschritt (b) mittels Sprühtrocknen durchgeführt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Lösungsmittelflüssigkeit Isopropanol umfasst.
  14. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst: (a) Mischen von amorphem Celecoxib, einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz nach Anspruch 2 oder 3 oder eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits nach einem der Ansprüche 4 bis 8 mit einem oder mehreren Exzipiens/Exzipientien unter Bildung eines Gemisches; und (b) Tablettieren oder Verkapseln des Gemisches unter Bildung von Celecoxib-Tabletten bzw. -Kapseln.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, weiterhin umfassend das Granulieren des Gemisches unter Bildung eines Granulats vor dem Tablettieren oder Verkapseln.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Granulieren mittels Feuchtgranulierung unter Bildung eines Feuchtgranulats durchgeführt wird und wobei das Feuchtgranulat vor dem Tablettieren oder Verkapseln getrocknet wird.
  17. Verfahren zur Verwendung von amorphem Celecoxib, einer Celecoxib-Wirkstoffsubstanz nach Anspruch 2 oder 3 oder eines Celecoxib-Kristallisationsinhibitorkomposits nach einem der Ansprüche 4 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines medizinischen Zustands oder einer Störung bei einem Subjekt, bei dem/der eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist.
  18. Verfahren zur Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das Medikament in einer Celecoxib-Gesamtdosierungseinheit von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg bereitgestellt wird und für eine einmalige oder zweimalige tägliche Verabreichung geeignet ist.
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