CZ20013210A3 - Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost - Google Patents

Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost Download PDF

Info

Publication number
CZ20013210A3
CZ20013210A3 CZ20013210A CZ20013210A CZ20013210A3 CZ 20013210 A3 CZ20013210 A3 CZ 20013210A3 CZ 20013210 A CZ20013210 A CZ 20013210A CZ 20013210 A CZ20013210 A CZ 20013210A CZ 20013210 A3 CZ20013210 A3 CZ 20013210A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
celecoxib
amorphous
present
pharmaceutical substance
composite
Prior art date
Application number
CZ20013210A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Hageman
Xiaorong He
Tugrul T. Kararli
Lesley A. Mackin
Patricia J. Miyake
Brian R. Rohrs
Kevin J. Stefanski
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20013210A3 publication Critical patent/CZ20013210A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Pevná forma celecoxibu mající zvýšenou biologickou dostupnost
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2, celecoxibu, konkrétně pevných forem tohoto léku, farmaceutických prostředků obsahujících takové pevné formy, a způsobů jejich přípravy. Dále se vynález týká způsobů léčby onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 zahrnujících podání takových pevných forem nebo prostředků jedincům, a použití takových pevných forem pro výrobu léků.
Dosavadní stav techniky
Celecoxib, též známý jako 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, aktivní složka léku Celebrex® od Pharmacia Corp., má terapeuticky a profylakticky použitelný selektivní inhibiční účinek na cyklooxygenasu-2 a je použitelný pro léčbu a prevenci specifických onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou 2 a takových onemocnění obecně. Celecoxib má vzorec:
Způsoby pro přípravu celecoxibu jsou uvedeny v US patentu č.
5466823. Talley et al., a v US patentu č. 5892053, Zhi and Newaz, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Související Mezinárodní • · · · · · patentová přihláška č. WO 00/32189, uvedená zde jako odkaz, popisuje, že celecoxib má krystalickou morfologii s tendencí ke tvorbě dlouhých, soudržných jehel. Související Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/42021, uvedená zde jako odkaz, popisuje solvatovanou krystalickou formu celecoxib a způsob desolvatace této krystalické formy.
Existuje potřeba nových forem celecoxibu, konkrétně forem • vhodných pro přípravu prostředků s rychlým nástupem účinku.
Systémy pro podání léku s rychlým nástupem účinku mají významné výhody ve srovnání s běžnými dávkovými formami. Obecně, prostředky s rychlým nástupem účinku mají kratší dobu do terapeutické nebo profylaktické reakce ve srovnání s běžnými formami s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Například při léčbě bolesti jsou formy celecoxibu s rychlým nástupem účinku použitelné pro rychlé zmírnění bolesti.
Nicméně, u celecoxibu existují určité obtíže při jeho přípravě do formy s rychlým uvolňováním, zejména pokud se jedná o orální formu s rychlým uvolňováním. Například má celecoxib velmi špatnou rozpustnost ve vodném mediu a proto se špatně rozpouští a disperguje pro rychlou absorpci v gastrointestinálním traktu po orálním podání, například při podání ve formě tablety nebo kapsle. Dále, celecoxib vyžaduje pro svou účinnost relativně vysoké dávky, což dále zesiluje obtíže v dosažení dostatečné terapeuticky účinné dávky pro rychlou absorpci.
Krystaly celecoxibu také představují obtíže při přípravě prostředku v důsledku jedinečných fyzikálních a chemických charakteristik a kohesivních vlastností, nízké objemové hustotě, špatné stlačitelnosti a špatné tekutosti. Alespoň částečně v důsledku těchto vlastností mají krystaly celecoxibu tendenci k segregaci a aglomeraci během míšení, což vede k zisku • · *
• · neuniformě promisených prostředků obsahujících velké agregáty celecoxibu. Proto je obtížné připravit orální farmaceutický prostředek obsahující celecoxib s rychlým nástupem účinku, který by měl požadovanou homogenitu směsi.
Biologická dostupnost orálně podaného prostředku, jak je měřena jeho průnikem do systémové cirkulace, závisí na dvou základních procesech: rozpouštění léku v gastrointestinální kapalině (uvolňování léku in vivo) a následné absorpci rozpuštěného léku, několik faktorů ovlivňuje rozpouštění léku z nosiče, včetně plochy povrchu léku v kontaktu z rozpouštěcím mediem, rozpustnosti léku ve specifickém rozpouštěcím mediu a saturační koncentrace rozpuštěných materiálů v rozpouštědle. Bez ohledu na tyto faktory byla zjištěna silná korelace mezi dobou rozpouštěni orální dávky in vitro určenou standardním testem a rychlostí uvolňování léku in vivo. Tato korelace je tak dobře potvrzena, že se rozpouštění stala obecným popisem potenciálu pro uvolňování aktivní složky z určité dávkové jednotky.
Když je proces uvolňování léku in vivo pomalejší než proces absorpce, uvádí se, že absorpce je limitována rychlostí rozpouštění. Protože rozpouštění předchází v procesu absorpci, ovlivní jakákoliv změna rozpouštění léku nakonec absorpci léku. Viz například Lieberman et al., (1989) Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets, svazek I, str. 34-36, Marcel Dekker, New York. Je proto jasné, že doba rozpouštění prostředku je jednou ze základních charakteristik pro hodnocení toho, zda je prostředek vhodný pro dosažení rychlého nástupu účinku, zejména tehdy, je-li absorpce léku limitována rychlostí rozpouštění.
Krystalické pevné látky obvykle vyžadují, v důsledku vysoce organizované krystalické mřížky, pro rozpouštění významné množství energie. Energie nutná pro uvolnění léku z krystalu je • · · · · · ·· * ··· · ··· · · ··· ··· · ···· • · · · · ···· · • · · ·· ··· ··· ·· ······· ·· ··· vyšší než energie nutná pro uvolnění molekuly z nekrystalické, amorfní formy. Nicméně, je významné, že krystalické formy léku, které byly přeměněny na amorfní formy, mají tendenci k návratu do rovnováhy s nízkou energií, konkrétně krystalické formy, během určité doby a proto nemusí mít adekvátní poločas. Amorfní forma celecoxibu nebyla doposud v oboru známá.
Jak je uvedeno dále, léčba celecoxibem je indikována u mnoha onemocnění a poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2. Proto, pokud by mohla být vyvinuta amorfní forma celecoxibu, konkrétně pokud by mohl být vyvinut skladovatelný prostředek obsahující takovou amorfní formu celecoxibu se zvýšenou biologickou dostupností, například v důsledku rychlejšího rozpouštění léku, znamenalo by to významný pokrok v léčbě onemocnění a poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, zejména při léčbě akutních poruch, při kterých je žádoucí rychlé zmírnění bolesti nebo jiných příznaků.
Podstata vynálezu
Celecoxib má rychlejší nástup terapeutického účinku, pokud po orálním podání prostředku obsahujícího celecoxib vykazuje farmakokinetické vlastnosti vedoucí k dosažení vyšší maximální sérové koncentrace (Cmax) a/nebo kratší doby po podání do dosaženi této maximální koncentrace (Tmax) . Předpokládá se, že vyšší C,ax a/nebo kratší Tmax mohou být dosaženy v důsledku rychlejšího rozpouštění celecoxibu, když je poskytnut v amorfní formě, než v krystalické formě.
V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález amorfní celecoxib. Vynález také poskytuje celecoxibovou farmaceutickou substanci, ve které je celecoxib přítomen alespoň z části ve • · · ·· · · · • · · · · ······· · · ··· formě amorfního celecoxibu. Termín celecoxibová farmaceutická substance, jak je zde použit, označuje celecoxib jako takový, jak je dáno použitým kontextem, a může označovat neformulovaný celecoxib nebo celecoxib přítomný jako součást farmaceutického prostředku.
V další provedení vynález poskytuje kompozit celecoxibuinhibitoru krystalizace obsahující částice amorfního celecoxibu nebo celecoxibové farmaceutické substance podle předkládaného vynálezu v těsné asociaci s jedním nebo více inhibitory krystalizace. Inhibitory krystalizace jsou vybrány a přítomny v množství dostatečném pro významnou redukci konverze amorfního celecoxibu na krystalický celecoxib. Výhodnými inhibitory krystalizace jsou polymery, které tvoří s celecoxibem kompozit celecoxib-polymer.
Vynález také poskytuje prostředek obsahující kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace, například kompozit celecoxibpolymer, jak je zde definován. Prostředek obsahuje dávkové jednotky, které mohou být ve formě diskrétních pevných výrobků, jako jsou tablety, pilulky, měkké nebo tuhé kapsle, pastilky, medicinální bonbony nebo váčky s práškem; nebo alternativně mohou být ve formě v podstatě homogenní tekuté hmoty, jako je částicový nebo granulám! pevný materiál nebo kapalná suspenze, například pitné suspenze, ze kterých je možno odměřit jednotlivé dávky.
Vynález také poskytuje způsob přípravy amorfního celecoxibu, přípravy celecoxibové farmaceutické substance podle předkládaného vynálezu a přípravy kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace, například kompozitu celecoxib-polymer, podle předkládaného vynálezu.
··· · ···· • · · · · ···· · • · · ·· ··· ··· ·· ······· ·« ···
Výhodný způsob přípravy celecoxibové farmaceutické substance podle předkládaného vynálezu zahrnuje (a) krok roztavení celecoxibu, například krystalického celecoxibu; a (b) krok rychlého ochlazeni roztaveného celecoxibu za zisku celecoxibové farmaceutické substance, ve které je celecoxib přítomen, alespoň v detekovatelném množství, v amorfní formě. Volitelně tento způsob dále zahrnuje (c) krok mletí celecoxibové farmaceutické substance za zisku celecoxibového prášku.
Kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace podle předkládaného vynálezu může být připraven způsobem zahrnujícím (a) krok rozpuštění celecoxibu a jednoho nebo více inhibitorů krystalizace v kapalném rozpouštědle za zisku roztoku; a (b) krok sušení roztoku za zisku kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace, ve kterém jsou celecoxib a inhibitor krystalizace v těsné asociaci a ve kterém je významný podíl celecoxibu v amorfní formě. Volitelně tento způsob dále zahrnuje (c) krok mletí kompozitu celecoxibinhibitor krystalizace za zisku prášku kompozitu celecoxibinhibitor krystalizace.
Celecoxibový farmaceutický prostředek nebo jeho prášek, nebo kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace, připravený způsobem podle předkládaného vynálezu, může být potom připraven do farmaceutické dávkové formy.
Vynález také poskytuje způsob léčby onemocnění nebo poruch u jedince, při kterých je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, který zahrnuje podání, například orální podání, prostředku podle předkládaného vynálezu v terapeuticky účinném množství. Takový způsob je zejména výhodný tehdy, když je onemocnění nebo porucha doprovázena akutní bolestí.
Další rysy předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího
popisu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje profil rentgenové difrakce v prášku pro celecoxibovou farmaceutickou substanci Cl připravenou v příkladu 1, ve srovnání s krystalickým celecoxibem C2.
Obr. 2 ukazuje profil rentgenové difrakce v prášku pro kompozit celecoxib-polymer C3 podle předkládaného vynálezu ihned po přípravě (TI) a po 2-týdenním skladování při 40 °C a 75% relativní vlhkosti (T2).
Obr. 3 ukazuje profil rentgenové difrakce v prášku pro kompozit celecoxib-polymer C4 podle předkládaného vynálezu ihned po přípravě (TI) a po 2-týdenním skladování při 40 °C a 75% relativní vlhkosti (T2).
Obr. 4 ukazuje termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) celecoxibové farmaceutické substance Cl neobsahující polymer.
Obr. 5 ukazuje DSC termogram kompozitu celecoxib-polymer C3 podle předkládaného vynálezu, ve kterém je polymerem hydroxypropylmethylcelulosa.
Obr. 6 ukazuje DSC termogram kompozitu celecoxib-polymer C4 podle předkládaného vynálezu, ve kterém je polymerem polyvinylpyrrolidon.
Podrobný popis vynálezu
Amorfní celecoxib
Vynález poskytuje novou amorfní formu celecoxibu. Termín amorfní, jak je zde použit, označuje částice v pevném stavu bez pravidelné krystalické struktury. Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že amorfní celecoxibové částice vyžadují méně energie pro rozpouštění než krystalické celecoxibové částice podobných rozměrů, a že toto snížení požadované energie pro rozpouštění - alespoň částečně - zvyšuje rychlost rozpouštění a/nebo snižuje dobu do nástupu terapeutického účinku u amorfního celecoxibu a prostředků obsahujících amorfní celecoxib.
Celecoxibová farmaceutická substance podle předkládaného vynálezu
Kromě amorfního celecoxibu jako takového poskytuje předkládaný vynález celecoxibovou farmaceutickou substanci, která obsahuje amorfní celecoxib. Je přítomno alespoň detekovatelné množství amorfního celecoxibu. Výhodně je přibližně 10% až přibližně 100%, lépe přibližně 25% až přibližně 100%, ještě lépe přibližně 60% až přibližně 100% a nejlépe přibližně 80% až 100% hmotnostních celecoxibu v celecoxibové farmaceutické substanci podle předkládaného vynálezu ve formě amorfního celecoxibu.
V konkrétním provedení je v podstatě všechen celecoxib amorfní, tj. celecoxibová farmaceutická substance je v podstatě fázově čistý amorfní celecoxib.
Výhodná celecoxibová farmaceutická substance je substance zcela v pevném stavu, ve které je frakce celecoxibu, která není amorfní, pokud je přítomna, ve formy krystalického celecoxibu. Například, mikročásticová nebo nanočásticová celecoxibová • · · · * ···· · ··· ·· ···
Φ·· ·♦ ······· ·· ··· farmaceutická substance podle tohoto provedení může - kromě amorfní celecoxibové frakce, obsahovat frakci mikrokrystalického nebo nanokrystalického celecoxibu, ačkoliv je tato krystalická frakce výhodně malá, například menší než přibližně 50%, lépe menší než přibližně 25% a ještě lépe menší než přibližně 10% hmotnostních celkového přítomného celecoxibu.
V jednom provedení je množství amorfního celecoxibu v celecoxibové farmaceutické substanci dostatečné pro dosažení rychlejšího rozpouštění ve standardním testu rozpouštění in vitro a/nebo lepší biologické dostupnosti (tj. kratší doby do dosažení prahové terapeutické koncentrace v plasmě, vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax), jak je měřena standardními farmakokinetickými testy in vivo, ve srovnání s jinak stejnou celecoxibovou farmaceutickou substancí, ve které je všechen, nebo významná část, celecoxib v krystalické formě.
Amorfní celecoxib nebo celecoxibová farmaceutická substance podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným způsobem, nejen způsoby popsanými v předkládaném vynálezu.
Jeden ilustrativní způsob zahrnuje (a) krok roztavení pevné formy celecoxibu, například krystalického celecoxibu; a (b) krok rychlého ochlazení roztaveného celecoxibu za zisku celecoxibové farmaceutické substance, ve které je celecoxib přítomen, alespoň v detekovatelném množství, v amorfní formě. Volitelně tento způsob dále zahrnuje (c) krok mletí celecoxibové farmaceutické substance získané v kroku (b) za zisku celecoxibového prášku.
Krok roztavení (a) může být proveden jakoukoliv technikou známou v oboru, například zahříváním celecoxibu v pícce při teplotě přibližně 150 °C až přibližně 180 °C. Krok ochlazení (b) ··· · · · ·· · ··· · ··· · · ··· • ·· · · · · · ···· · · · · · · ··· ·· » · · ··· ·· »·»···♦ ·· ·«,· může být proveden jakoukoliv vhodnou metodou, například ponořením zásobníku obsahujícího roztavený celecoxib do kapalného dusíku. Krok mletí (c) může být proveden jakoukoliv vhodnou metodou, například rozetřením v třecí misce nebo mletím v mlýnku, například mlýnku s mediem.
Celecoxibová farmaceutická substance nebo prášek připravená výše uvedeným způsobem nebo jakýmkoliv jiným způsobem může být podána orálně, rektálně nebo parenterálně bez další úpravy, nebo v jednoduché suspenzi ve vodě nebo v jiné farmaceuticky přijatelné kapalině. Alternativně může být celecoxibová farmaceutická substance nebo prášek plněn přímo do kapsli pro orální aplikaci. Výhodně je celecoxibová farmaceutická substance nebo prášek dále zpracována, obvykle s jednou nebo více přísadami, za zisku farmaceutického prostředku, například orální dávkové formy, jak je popsáno dále.
Kompozity celecoxib-inhibitor krystalizace
Vy výhodném provedení poskytuje vynález kompozit celecoxibinhibitor krystalizace obsahující částice amorfního celecoxibu nebo celecoxibové farmaceutické substance tvořené alespoň v detekovatelném množství amorfním celecoxibem, v těsné asociaci s jedním nebo více inhibitory krystalizace. Těsná asociace v předkládaném kontextu znamená, například, celecoxib ve směsi s inhibitorem krystalizace, celecoxib zapracovaný nebo inkorporovaný do inhibitoru krystalizace, celecoxib vytvářející potah na částicích inhibitoru krystalizace a naopak, a v podstatě homogenní disperzi celecoxibu v inhibitoru krystalizace. Termín v podstatě homogenní v souvislosti s kompozitem nebo farmaceutickým prostředkem, který obsahuje více jednotlivých složek, znamená, že složky jsou dostatečně promíseny tak, že • *· » ·· ·· · ··· · ··· · · ··· • ·· · · · · · ···» * · · · 9 · • ♦ ♦ ·» ··· ♦·· ·· 9999999 ·· «·· nevytvářejí diskrétní vrstvy a netvoří koncentrační gradienty v prostředku.
Kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace podle tohoto provedení výhodně obsahuje přibližně 1% až přibližně 95%, lépe přibližně 10% až přibližně 90%, ještě lépe přibližně 25% až přibližně 85%, ještě lépe přibližně 30% až přibližně 80% hmotnostních celecoxibu. Jak bylo uvedeno výše, je celecoxib v takovém kompozitu, alespoň v detekovatelném množství, v amorfní formě. Výhodně je přibližně 10% až přibližně 10%, lépe přibližně 50% až přibližně 100%, ještě lépe přibližně 75% až přibližně 100% hmotnostních celecoxibu v kompozitu v amorfní formě.
V kompozitu podle tohoto provedení může být frakce celecoxibu ve formě mikrokrystalického nebo nanokrystalického celecoxibu, ačkoliv je tato frakce výhodně malá, například menší než přibližně 50%, lépe menší než přibližně 25% a ještě lépe menší než přibližně 10% hmotnostních celkového celecoxibu v kompozitu.
Inhibitorem krystalizace může být jakýkoliv materiál, který významně redukuje přeměnu amorfního celecoxibu na krystalický celecoxib, jako jsou například polymery, uhlovodany, lipidy atd. Termín významně použitý v souvislosti s takovou přeměnou, znamená kompletní inhibici, prevenci, zpomaleni, oddáleni, snížení nebo zabránění krystalizace celecoxibu. Je třeba si uvědomit, že jak výběr inhibitoru krystalizace, tak množství inhibitoru krystalizace použité v kompozitu podle předkládaného vynálezu ovlivňuje stabilitu amorfního celecoxibu v kompozitu.
Inhibitory krystalizace jsou výhodně polymery, lépe polymery se špatnou rozpustností ve vodě. Ještě lépe jsou takové polymery v podstatě nezesítěné.
·· ·9 * · · · * 9 · 9 • 9 < 7 ·*· ·· 9 · · ··» ·· ··· ·44< «« 9··
Příklady vhodných polymerů, které mohou být použity jako inhibitory krystalizace, zahrnují, samostatně nebo v kombinaci, polyvinylpyrrolidon (PVP nebo povidon, například Kollidon(tItl) CLM nebo BASF), hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC, například Methocel(tm) E5 Prémium), HPMC-ftalát, ethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu sodnou (karmellosu sodnou), karboxymethylcelulosu vápenatou, dextran, arabskou klovatinu, škroby jako je glykolát škrob sodný (SSG, například Explotab(tm>, Mendell) , β-cyklodextrin (např. Kleptose<tm) 4PC, Roquette), blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu (například Pluronic(tml F-68 a F-108), polyvinylalkohol a polyethylenglykol (PEG). Povidon a HPMC jsou výhodnými polymery pro použití jako inhibitory krystalizace a v přípravě kompozitů polymer-celecoxib podle předkládaného vynálezu.
HPMC může mít různou délku celulosového skeletu a tak i různou viskozitu, jak je měřena například při 2% koncentraci ve vodě. HPMC použitá v kompozitech celecoxib-polymer podle předkládaného vynálezu by měla mít viskozitu, při koncentraci 2% ve vodě, přibližně 100 až přibližně 100000 cP, lépe přibližně 1000 přibližně 15000 cP, například přibližně 4000 cP. Molekulová hmotnost HPMC použité v kompozitech celecoxib-polymer podle předkládaného vynálezu je výhodně nižší než přibližně 1500000, lépe nižší než přibližně 1000000, ještě lépe nižší než přibližně 500000, a ještě lépe nižší než přibližně 150000.
HPMC může mít také různý relativní stupeň substitucí methoxy a hydroxypropoxy skupin na dostupných hydroxylových skupinách na celulosovém skeletu. Při vyšší hydroxypropoxy substituci má získaná HPMC více hydrofilní charakter. V kompozitech celecoxibHPMC podle předkládaného vynálezu je výhodné použít HPMC mající • * ··
přibližně 15% až přibližně 35%, lépe přibližně 19% až přibližně 32%, ještě lépe přibližně 22% až přibližně 30% methoxy substituci, a mající přibližně 3% až přibližně 12%, lépe přibližně 4% až přibližně 12%, a ještě lépe přibližně 7% až přibližně 12% hydroxypropoxy substituci.
HPMC, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou dostupné například pod názvy Methocel<tm), Dow Chemical Company, a Metolose(tm>, Shin-Etsu Chemical Co. Příklady zejména vhodných HPMC majících střední viskozitu jsou Methocelítm> E4M a Methocel(tm) K4M, které mají obě viskozitu přibližně 4000 cP při 2% koncentraci ve vodě. Příklady HPMC s vyšší viskozitou jsou Methocelítm) E10M, Methocel(tm) K15M a Methocel(tm) K100M, které mají viskozity 10000 cP, 15000 cP a 100000 cP, v příslušném pořadí, při 2% koncentraci ve vodě.
Výhodné povidony použité v kompozitech celecoxib-inhibitor krystalizace podle předkládaného vynálezu mají molekulovou hmotnost přibližně 2500 až přibližně 3000000, lépe přibližně 8000 až přibližně 1000000, a nejlépe přibližně 10000 až přibližně 400000, například přibližně 50000. Výhodně má povidon použitý v kompozitech celecoxib-polymer podle předkládaného vynálezu dynamickou viskozitu - při 10% koncentraci ve vodě při teplotě 20 °C - přibližně 1,3 až přibližně 700, výhodně přibližně 1,5 až přibližně 300, a ještě lépe přibližně 3,5 až přibližně 8,5 mPa.s.
V kompozitech celecoxib-inhibitor krystalizace, například celecoxib-polymer, podle předkládaného vynálezu, je množství inhibitoru krystalizace výhodně dostatečné pro to, aby při ponechání v otevřené misce při teplotě místnosti po dobu 7 dnů nebyla transformace amorfního celecoxibu na krystalický celecoxib vyšší než přibližně 50%, lépe ne vyšší než přibližně 25%, a ještě lépe ne vyšší než přibližně 10% hmotnostních vzhledem k celkovému ··· · · · · · ··· ·· ······· · · ··· celecoxibu v prostředku.
Obvykle je, podle typu polymeru, jeden nebo více polymerů přítomen v kompozitu celecoxib-polymer v celkovém množství přibližně 10% až přibližně 80%, lépe přibližně 15% až přibližně 75%, a ještě lépe přibližně 25% až přibližně 65% hmotnostních. Výhodně je hmotnostní poměr celecoxibu k polymeru přibližně 1:1000 až přibližně 10:1, lépe přibližně 1:10 až přibližně 5:1 a ještě lépe přibližně 1:2 až přibližně 2,5:1.
Kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace podle předkládaného vynálezu může být připraven jakýmkoliv vhodným způsobem, nejen způsoby, které jsou zde uvedeny.
Ilustrativní způsob zahrnuje (a) krok rozpuštění celecoxibu a jednoho nebo více inhibitorů krystalizace v kapalném rozpouštědle za zisku roztoku; a (b) krok sušení roztoku za zisku kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace, ve kterém jsou celecoxib a inhibitor krystalizace v těsné asociaci a ve kterém je významný podíl celecoxibu v amorfní formě. Volitelně tento způsob dále zahrnuje (c) krok mletí kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace za zisku prášku kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace.
Vhodná kapalná rozpouštědla, která mohou být použita pro přípravu kompozitů celecoxib-inhibitor krystalizace, například kompozitů celecoxib-polymer, mohou zahrnovat jakákoliv farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, ve kterých může být celecoxib rozpuštěn. Zahřívání a míšení může být použito pro usnadnění rozpouštění léku v rozpouštědle. Kapalné rozpouštědlo může také obsahovat jinou než rozpouštěcí frakci, například vodu. Příklady vhodných rozpouštědel, která mohou být použita v podle předkládaného vynálezu, jsou například směsi vody a alkoholu, • · • · • · methanol, ethanol, isopropanol, vyšší alkholy, propylenglykol, ethylkaprylát, propylenglykollaurát, PEG, diethylglykolmonoethyl ether (DGME), tetraethylenglykoldimethyl ether, triethylenglykolmonoethyl ether, polysorbat 80, atd. Výhodnými rozpouštědly jsou ethanol a isopropanol.
Překvapivě bylo zjištěno, že použití isopropanolu jako rozpouštědla umožňuje sušení relativně velkého obsahu celecoxibu a polymeru; proto je isopropanol v současnosti zejména výhodným rozpouštědlem.
Krok sušení (b) může být proveden jakýmkoliv vhodným způsobem, například odpaření, lyofilizací, běžným zahříváním (například v pícce), sušením postřikem atd. Sušení postřikem je výhodným způsobem sušení. Může být použit jakýkoliv vhodným způsob sušení postřikem známý v oboru. Obecně, sušení postřikem je proces, ve kterém je roztok obsahující rozpuštěný lék a inhibitor krystalizace rychle postřikován skrz proud horkého vzduchu, což vede k zisku suchého prášku.
Volitelný krok drcení (c) může být proveden jakýmkoliv vhodným způsobem, například v třecí misce nebo mletím, například za použití mlýnku s mediem.
Kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace, například kompozit celecoxib-polymer nebo jeho prášek, připravený způsobem uvedeným výše nebo jiným způsobem, může být podán orálně, rektálně nebo parenterálně bez dalších úprav, nebo v jednoduché suspenzi ve vodě nebo v jiné farmaceuticky přijatelné kapalině. Alternativně může být celecoxibová farmaceutická substance nebo prášek plněn přímo do kapslí pro orální aplikaci. Výhodně je kompozit nebo prášek dále zpracována, obvykle s jednou nebo více přísadami, za zisku farmaceutického prostředku, například orální dávkové formy, jak je popsáno dále.
Farmaceutické prostředky
Amorfní celecoxib, celecoxibová farmaceutická substance nebo kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace mohou být dále zpracovány s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami, za zisku farmaceutického prostředku. Termín přísada, jak je zde použit, označuje jakoukoliv substanci, která není sama o sobě farmaceutickým činidlem, která je používána jako nosič nebo vehikulum pro podání terapeutického činidla jedinci, nebo která je přidána do farmaceutického prostředku za účelem zlepšení vlastností při zpracování nebo skladování, nebo pro usnadnění přípravy dávkové jednotky prostředku, jako jsou kapsle nebo tablety pro orální podání. Mezi přísady patří, například, ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, adhesiva, smáčeci činidla, kluzná činidla, maziva, chuťová korigens nebo činidla upravující zápach, barviva, a substance přidávané pro zlepšení vzhledu prostředku.
Přísady použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být pevné nebo kapalné. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující přísady mohou být připraveny jakoukoliv známou farmaceutickou technikou, která zahrnuje smísení přísad s lékem nebo terapeutickým činidlem. Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje požadované množství celecoxib na dávkovou jednotku a - pokud je určen pro orální podání - může být ve formě tablety, měkké nebo tuhé kapsle, pilulky, pastilky, váčku s práškem, dispenzního prášku, granulí, suspenze, elixíru, kapaliny nebo jiné formy vhodné pro takové podání. Pokud je prostředek určen pro parenterální podání, může být například ve formě suspenze. Pokud je určen pro rektální podání, může být ve • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · formě čípku. Výhodnými dávkovými formami jsou orální dávkové formy obsahující diskrétní dávkové jednotky, které každá obsahují předem určené množství léku, jako jsou tablety nebo kapsle.
Následující přísady mohou být použity pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel. Mezi vhodná ředidla patří, samostatně nebo v kombinaci, laktosa, včetně bezvodé laktosy a monohydrátu laktosy; škroby, včetně přímo lisovatelného škrobu a hydrolyzovaných škrobů (například Celutab a Emdex ); manitol; sorbitol; xylitol; dextrosa (například Cerelosa™ 2000) a monohydrát dextrosy; dibazický fosforečnan vápenatý, dihydrát; ředidla na bázi sacharosy; běžný cukr; monohydrát síranu vápenatého; dihydrát síranu vápenatého; granulám! trihydrát calcium-laktátu; dextráty; inositol; hydrolyzované obilninové extrakty; amylosa; celulosy včetně mikrokrystalické celulosy, potravinových celulos a a- a amorfní celulosy (například Rexcel ) a práškové celulosy; uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrrolidon; a podobně. Taková ředidla, pokud jsou přítomna, tvoří celkově přibližně 5% až přibližně 99%, lépe přibližně 10% až přibližně 85%; a nejlépe přibližně 20% až přibližně 80% celkové hmotnosti prostředku. Vybraná ředidla mají výhodně vhodnou tekutost a, pokud se jedná o přípravu tablet, stlačitelnost.
Výhodnými ředidly jsou laktosa a mikrokrystalická celulosa, samostatně nebo v kombinaci. Obě ředidla jsou chemicky kompatibilní s celecoxibem. Použití extragranulární mikrokrystalické celulosy (tj. mikrokrystalické celulosy přidané do vlhkého granulárního přípravku po kroku sušení) může být použito pro zlepšení tvrdosti (tablet) a/nebo doby rozpadu. Výhodná je laktosa, zejména monohydrát laktosy. Při použití laktosy se obvykle připraví prostředky mající vhodnou rychlost uvolňování celecoxibu, stabilitu, tekutost před stlačením a/nebo vlastnosti pro sušení, při relativně nízkých nákladech na ředidlo. Také je substrátem s vysokou hustotou, což napomáhá zahuštěni během granulováni (když se použije granulování za vlhka) a tak zlepšuje tekutost směsi.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných činidel podporujících rozpadavost, zejména tabletové prostředky. Mezi vhodná činidla podporující rozpadavost patří - samostatně nebo v kombinaci například škroby, včetně glykolát škrobu sodného (například Explotab™, Pen West) a pregelatinizovaných kukuřičných škrobů (například National™1551, National™1550 a Colocorn™1500); hlinky (jako je Veegum HV) ; celulosy, jako je precistena celulosa, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a karboxymethylcelulosa; kroskarmellosa sodná (například Ac-Di-Sol , FMC) ; algináty; krospovidon; a klovatmy, jako je agar, guárová klovatina, chlebovníková klovatina, Karaya, pektin a tragant.
Činidla podporující rozpadavost mohou být přidána v jakémkoliv vhodném stupni přípravy prostředku, výhodně jsou přidána před granulováním nebo během lubrikačního stupně před lisováním. Taková činidla podporující rozpadavost tvoří, pokud jsou přítomna, celkem přibližně 0,2% až přibližně 30%, výhodně přibližně 0,2% až přibližně 10%, nejlépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Kroskarmellosa sodná je výhodným činidlem podporujícím rozpadavost tablety nebo kapsle a tvoří, pokud je přítomna přibližně 0,2% až přibližně 10%, lépe přibližně 0,2% až přibližně 7%, ještě lépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku. Kroskarmellosa sodná zlepšuje intragranulárni rozpadavost prostředků podle předkládaného vynálezu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných pojiv nebo adhesiv jako přísady, zejména tabletové prostředky. Taková pojivá a adhesiva způsobují dostatečnou soudržnost tabletovaného prášku a umožňují zpracování, jako je určení velikosti, přidání kluzných činidel, lisování a balení, ale zároveň umožňují rozpad tablety a prostředku po požití. Mezi vhodná pojivá a adhesiva patří, samostatně nebo v kombinaci, arabská klovatina, tragant; sacharosa; želatina; glukosa; škroby, jako jsou například
TM TM pregelatinizované škroby (například National 1511 a National 1500); celulosy jako je například methylcelulosa a karboxymethylcelulosa sodná (např. Tylose ); kyselina alginova a soli kyseliny alginové; silikát hořečnato-hlinitý; polyethylenglykol; guarová klovatina; polysacharidové kyseliny; bentonity; polyvinylpyrrolidon (povidon nebo PVP), například K15, K-30 a K-29/32; polymethakryláty; hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC); hydroxypropylcelulosa (například Klucel ); a ethylcelulosa (například Ethocel ). Taková pogiva a/nebo adhesiva tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,5% až přibližně 25%, lépe přibližně 0,75% až přibližně 15%, a ještě lépe přibližně 1% až přibližně 10% celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčecích činidel. Taková smáčecí činidla jsou použita pro udržení selektivního inhibitoru COX-2 v těsné asociaci s vodou, což je podmínka pro zlepšení relativní biologické dostupnosti prostředku.
··· · · ··· ··· ·♦ ··· ···· ·· ···
Mezi vhodné surfaktanty, které mohou být použity jako smáčecí činidla v prostředku podle předkládaného vynálezu, patři kvarterni ammoniové sloučeniny, jako je například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid, dioktyl-natrium-sulfosukcinát, alkylfenylethery polyoxyethylenu, například nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery (polyoxyethylen a blokové kopolymery polyoxypropylenu), glyceridy a oleje polyoxyethylenových mastných kyselin, například polyoxyethylen (8) mono- a diglycerid kyseliny kaprylové/kapronové (například Labrasol™, Gattefossé), polyoxyethylen (35) ricinový olej a polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej; alkylethery polyoxyethylenu, například polyoxyethylen (20) cetostearyl ether, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, například polyoxyethylen(40)-stearát, sorbitanové estery polyoxyethylenu, například polysorbat 20 a polysorbat 80 (například Tween 80, ICI) , estery propylenglykolu a mastných kyselin, jako je například propylenglykol-laurát (například Lauroglykol , Gettfossé), lauryl síran sodný, mastné kyseliny a jejich soli, například kyselina olejová, natrium-oleát a triethanolamin-oleát, estery mastných kyselin s glycerylem, například glycerylmonostearát, estery sorbitanu, například sorbitan-monolaurát, sorbitan-monooleát, sorbitan-monopalmitát a sorbitan-monostearát; tyloxapol a jejich směsi. Taková smáčecí činidla tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,25% až přibližně 15%, výhodně přibližně 0,4% až přibližně 10%, a nejlépe přibližně 0,5% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Výhodná jsou smáčecí činidla, která jsou aniontovými surfaktanty. Lauryl síran sodný je výhodným smáčecím činidlem.
Lauryl síran sodný tvoří, pokud je přítomen, přibližně 0,25% až přibližně 7%, lépe přibližně 0,4% až přibližně 4%, a ještě lépe
přibližně 0,5% až přibližně 2% celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných kluzných činidel (včetně anti-adhesivních činidel a/nebo maziv) jako přísadu. Mezi vhodná kluzná činidla patří, samostatně nebo v kombinaci, glycerylbehapat (Compritol™ 888); kyselina stearová a její soli, včetně magnesium-, calcium- a natrium-stearátu; hydrogenované rostlinné oleje (například Sterotex ); koloidni oxid křemičitý talek; vosky; kyselina boritá; natrium-benzoát; natrium-acetát; natrium-fumarát; chlorid sodný; DL-leucin; polyethylenglykoly (např. Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); natrium-oleát; lauryl síran sodný a lauryl síran hořečnatý. Taková kluzná činidla tvoří, pokud jsou přítomna, výhodně přibližně 0,1% až přibližně 10%, lépe 0,2% až přibližně 8% a ještě lépe přibližně 0,25% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Magnesium-stearát je výhodným použitým kluzným činidlem a slouží, například, pro redukci tření mezi vybavením a granulovanou směsí během lisování tabletových prostředků.
Mezi vhodná anti-adhesivní činidla patří talek, kukuřičný škrob, DL-leucin, lauryl síran sodný a stearáty kovů. Talek je vhodným použitým anti-adhesivnim činidlem a mazivem a slouží, například, pro snížení lepení přípravku na povrchy zařízení a také pro redukci statického náboje ve směsi. Talek tvoří, pokud je přítomen, výhodně přibližně 0,1% až přibližně 10%, lépe 0,25% až přibližně 5% a ještě lépe přibližně 0,5% až přibližně 2% celkové hmotnosti prostředku.
Jiné přísady, jako jsou barviva, chuťová korigens a sladidla, jsou známé ve farmacii a mohou být použity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Tablety mohou být potažené, například ··· ·· ··· ··· ·· ··· ···· ·· ··· enterálním potahem, nebo nepotažené. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat, například, pufrovací činidlo.
Volitelně může být jedno nebo více effervescentních činidel použito jako činidlo podporující rozpadavost a/nebo zlepšující organoleptické vlastnosti prostředku podle předkládaného vynálezu. Když je effervescentní činidlo použito v prostředku podle předkládaného vynálezu pro navození rozpadu dávkové formy, tvoří od přibližně 30% do přibližně 75%, lépe od přibližně 45% do přibližně 70%, například přibližně 60% hmotnosti prostředku.
Ve výhodném provedení vynálezu poskytuje effervescentní činidlo, které je přítomné v množstvím menším než je množství účinné pro podpoření rozpadu dávkové formy, lepší dispergování celecoxibu ve vodném mediu. Předpokládá se, že effervescentní činidlo účinně akceleruje dispergování celecoxibu z dávkové formy v gastrointestinálním traktu, což dále zlepšuje absorpci a rychlý nástup terapeutického účinku. Když je effervescentní činidlo přítomno ve farmaceutické prostředku podle předkládaného vynálezu pro podpoření intragastrointestinálniho dispergování, ale ne pro zlepšení rozpadu, je jedno nebo více effervescentních činidel přítomno výhodně v množství přibližně 2,5% až přibližně 15%, lépe přibližně 5% až přibližně 10% hmotnostních celkové hmotnosti prostředku.
Mezi vhodná effervescentní činidla patří, například, hydrogenuhličitan sodný, bezvodá kyselina citrónová, kyselina vinná a dibazický fosforečnan sodný. Výhodnými effervescentními činidly jsou hydrogenuhličitan sodný a bezvodá kyselina citrónová.
Pevné dávkové formy podle předkládaného vynálezu mohou být
ΦΦΦ φ · φ φφ φ φ φ · φ ··· φ φ «φφ φ φφ φ φ φ · φ φφφφ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ
ΦΦΦ φφ φφφ φφφφ φφ φφφ připraveny jakýmkoliv vhodným způsobem, nejen způsoby, které jsou zde popsány.
Ilustrativní způsob zahrnuje (a) krok smísení amorfního celecoxibu, celecoxibové farmaceutické substance nebo kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace podle předkládaného vynálezu, s jednou nebo více přísadami, za zisku směsi, a (b) krok tabletování nebo enkapsulace směsi za zisku tablet nebo kapslí, v příslušném pořadí.
Výhodný způsob přípravy pevných dávkových forem zahrnuje (a) krok smísení amorfního celecoxibu, celecoxibové farmaceutické substance nebo kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace podle předkládaného vynálezu, s jednou nebo více přísadami, za zisku směsi, a (b) krok granulování směsi za zisku granulátu, a (c) krok tabletování nebo enkapsulace směsi za zisku tablet nebo kapslí, v příslušném pořadí. Krok (b) může být proveden jakoukoliv technikou granulování za vlhka nebo za sucha známou v oboru, ale výhodně se provede granulování za vlhka, po kterém následuje sušení získaného granulátu před tabletování nebo enkapsulaci. V kroku míšení se výhodně přidá jedno nebo více ředidel, jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, a jedno nebo více pojiv, v kroku granulování se výhodně přidá jedno nebo více smáčecích činidel, a po granulování, ale před tabletováním nebo enkapsulaci se výhodně přidá jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost. Kluzné činidlo se výhodně přidá před tabletováním. Míšení a granulování může být provedeno nezávisle za nízké nebo vysoké smykové síly. Způsob je vybrán tak, aby byly získány granule, které mají uniformní obsah léku v dávkové jednotce, které se snadno rozpadají, které mají dostatečnou tekutost pro to, aby byla snadno kontrolována hmotnost během plnění kapslí nebo tabletování, a které mají dostatečnou objemovou hustotu pro to, aby mohla být šarže
zpracována ve vybraném vybaveni a jednotlivé dávky odpovídaly specifických kapslím nebo tabletám.
V alternativním provedení jsou pevné dávkové formy připraveny způsobem zahrnujícím krok sušení postřikem, ve kterém je amorfní celecoxib, celecoxibová farmaceutická substance nebo kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace suspendován s jednou nebo více přísadami v jedné nebo více postřikovatelných kapalinách, výhodně v nevodné postřikovatelné kapalině, a tento materiál se potom rychle suší postřikem skrz proud horkého vzduchu. Tento proces sušení postřikem pro přípravu farmaceutického prostředku může být proveden navíc k jakémukoliv kroku sušení postřikem použitému při přípravě kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace, ale příprava kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace je výhodně kombinována s krokem sušení postřikem pro přípravu farmaceutického prostředku.
Granulát nebo prášek sušený postřikem získaný jakýmkoliv způsobem popsaným výše může být lisován nebo odléván pro přípravu tablet nebo může být enkapsulován pro přípravu kapslí. Mohou být použity běžné tabletovací a enkapsulační techniky známé v oboru. Když jsou žádoucí potahované tablety, tak jsou vhodné běžné potahovací techniky.
Přísady pro tablety podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány tak, aby bylo dosaženo času rozpadu tablety kratšího než přibližně 30 minut, lépe kratšího než přibližně 25 minut, ještě lépe kratšího než přibližně 20 minut, a ještě lépe kratšího než přibližně 15 minut, ve standardním testu rozpadavosti.
Může být použita jakákoliv tvrdost tablet vhodná pro zpracování, výrobu, skladování a požití. Například, pro 100 mg celecoxibovou tabletu je tvrdost výhodně alespoň přibližně 4 kP, lépe alespoň 5 kP a nejlépe alespoň 6 kP. Pro 200 mg celecoxibovou tabletu je tvrdost výhodně alespoň přibližně 7 kP, lépe alespoň 9 kP a nejlépe alespoň 11 kP. Tabletovaný materiál by, nicméně, neměl být natolik lisován, aby bylo obtížné dosažení hydratace při expozici materiálu žaludeční kapalině.
Drolivost tablet je výhodně menší než přibližně 1,0%, lépe menší než 0,8% a ještě lépe menší než přibližně 0,5% ve standardních testech.
Dávkování celecoxibu
Celecoxibové dávkové formy podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují celecoxib v denní dávce přibližně 10 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 25 mg až přibližně 400 mg, a nejlépe přibližně 50 mg až přibližně 200 mg.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jednu nebo více orálních dávkových jednotek. Každá dávková jednotka obsahuje celecoxib v terapeuticky účinném množství, které je výhodně přibližně 10 mg až přibližně 1000 mg. Termín dávková jednotka označuje část farmaceutického prostředku, která obsahuje množství terapeutického nebo profylaktického činidla, v tomto případu celecoxibu, která je vhodná pro jedno orální podání za dosažení terapeutického účinku. Obvykle dodává jedna dávková jednotka, nebo více menších jednotek (až 4), dostatečné množství činidla pro dosažení požadovaného efektu. Podání takových dávek může být opakováno podle potřeby, obvykle 1 až 4-krát za den.
Je třeba si uvědomit, že terapeuticky účinné množství celecoxibu pro jedince závisí mimo jiné na tělesné hmotnosti jedince. Termín jedinec , kterému je podáno terapeutické ··· · · ··· • · · · · ······· ·· ··· činidlo nebo prostředek, označuje člověka jakéhokoliv věku a pohlaví, a také označuje jiná zvířata, zejména teplokrevná zvířata, přesněji domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a koně. Když je jedincem je dítě nebo malé zvíře (například pes), je pravděpodobné, že dávka celecoxibu relativně nízká v uvedeném rozmezí 10 mg až přibližně 1000 mg bude dostatečné pro dosažení sérových koncentrací odpovídajících terapeutické účinnosti. Když je jedincem dospělý člověk nebo větší zvíře (například kůň), bude dosažení takových sérových koncentrací celecoxibu vyžadovat podání dávkové jednotky obsahující relativně vysoké množství celecoxibu.
Typické dávkové jednotky v prostředku podle předkládaného vynálezu obsahují přibližně 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 nebo 400 mg celecoxibu. Pro dospělého člověka je terapeuticky účinné množství celecoxibu na dávkovou jednotku v prostředku podle předkládaného vynálezu obvykle od přibližně 50 mg do přibližně 400 mg. Zejména výhodná množství celecoxibu na dávkovou jednotku jsou 100 mg až přibližně 200 mg, například přibližně 100 mg až přibližně 200 mg.
Dávková jednotka obsahující určité množství celecoxibu může být vybrána tak, aby bylo při dané frekvenci podání dosaženo podání určité denní dávky. Dávkování a frekvence podání, a tak i výběr vhodné dávkové jednotky, pro léčbu určitého onemocnění, závisí na mnoha faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu jedince, a charakteru a závažnosti onemocnění nebo poruchy, a proto může být různá.
Při orálním podání dospělému člověku na lačno má dávková jednotka obsahující 100 mg celecoxibu Tmax méně než přibližně 90 minut, lépe méně než přibližně 60 minut a ještě lépe méně než přibližně 45 minut, a Cmax alespoň přibližně 100 ng/ml, lépe • · · · · · ·· · ··· · ··· · · ««· • · · · ···· • · · · · ···· · • · · ·· ··· • ·· · · ······· ·· ··· alespoň přibližně 200 ng/ml. Obvykle umožňuje prostředek podle předkládaného vynálezu dosaženi sérových koncentraci celecoxibu alespoň přibližně 50 ng/ml během 30 minut po orálním podání; výhodné prostředky umožňují dosažení takových koncentrací již během 15 minut. Předpokládá se, že rychlé zvýšení sérových koncentrací je spojeno s rychlým nástupem terapeutického účinku, který je dosažen prostředky podle předkládaného vynálezu.
Termín orální podání označuje jakýkoliv způsob podání terapeutického činidla nebo prostředku jedinci, při kterém je činidlo nebo prostředek vložen do úst jedince, bez ohledu na to, zda je činidlo nebo prostředek polknut. Proto termín orální podání zahrnuje bukální a sublinguální, stejně jako esofageální podání. Absorpce činidla může proběhnout v jakékoliv části gastrointestinálního traktu včetně úst, jícnu, žaludku, duodena, ilea a tlustého střeva. Termín orálně aplikovatelný znamená vhodný pro orální podání.
Použití prostředků podle předkládaného vynálezu
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu a prevenci různých onemocnění zprostředkovaných COX-2, včetně onemocnění charakterizovaných zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové prostředky jsou zejména použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčbě artritidy, a mají další výhodu v tom, že mají méně nežádoucích vedlejších účinků než běžná nesteroidní antirevmatika (NSAID), která nejsou selektivní pro COX-2 ve srovnání s COX-1. Konkrétně, prostředky podle předkládaného vynálezu mají sníženou gastrointestinální toxicitu a méně dráždí gastrointestinální trakt, včetně menšího rizika gastrointestinálních vředů a krvácení, mají méně renálních vedlejších účinků jako je snížení funkce ledvin vedoucí k retenci • · · · · · · · •·· ·· ······· ·· ··· tekutin a exacerbaci hypertense, méně inhibuji krvácivost včetně menší inhibice funkce trombocytů, a patrně mají menší schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatiků sensitivních na aspirin, ve srovnání s běžnými NSAID. Proto jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné jako alternativa k běžným NSAID, zejména tehdy, když jsou běžná NSAID kontraindikována, jak je tomu například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritidou, ulcerosní kolitidou, divertikulitidou nebo anamnesou recidivujících gastrointestinálních lézí; gastrointestinálním krvácením; poruchami koagulace včetně anemie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiných krvácivých stavů; onemocnění ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů užívajících antikoagulační léky.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu artritid, včetně například revmatoidni artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systémového lupus erythematodes a juvenilní artritidy.
Takové prostředky jsou také použitelné při léčbě asthmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirové infekce, apoptosy včetně apoptosy indukované HIV, lumbaga, jaterních onemocnění včetně hepatitidy, onemocnění kůže jako je psoriasa, ekzém, akné, spáleniny, dermatitida a poškození kůže způsobené ultrafialovým zářením, včetně spálenin od slunce, a pooperačního zánětu, včetně zánětů po očních chirurgických zákrocích, jako jsou operační zákroky při kataraktě nebo při refrakčních vadách.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění, jako jsou zánětlivá onemocnění střevní, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom • · · · · · ·· · ··· · · · · · · ··· • · · · ···· ···· · ···· · • · · · · ··· ·· · · · ······· ·· ··· dráždivého tračníku a colitis ulcerosa.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu zánětu u takových onemocnění, jako je migréna, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodkginova nemoc, sclerodoma, revmatická horečka, diabetes I. typu, onemocnění neuromuskulárních spojení, jako je myastenia gravis, onemocnění bílé hmoty nervové, jako je roztroušená sklerosa, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, hypersensitivity, otoků po poranění, včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu očních onemocnění, jako je retinitis, conjunctivitis, retinopatie, uveitis, oční fotofobie a akutní poranění tkání oka.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu plicních zánětů, jako jsou záněty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrosou, a pro léčbu resorpce kosti, jako je resorpce spojená s osteoporosou.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu některých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence, včetně Alzheimerovi nemoci, neurodegenerativních onemocnění a poškození centrálního nervového systému v důsledku iktu, ischemie a traumatu. Termín léčba’’, jak je zde použit, označuje částečnou nebo úplnou inhibici demencí, včetně Alzheimerovi demence, ischemické demence, pre-senilní demence, alkoholové demence a senilní demence.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku a jaterních onemocnění.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu bolesti, včetně bolesti po operaci, bolesti zubů, svalové bolesti a bolesti při nádorech. Například jsou prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro zmírněni bolesti, horečky a zánětu u onemocnění jako je revmatoidní horečka, příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžné nachlazení, bolest bederní a krční páteře, dysmenorhea, bolest hlavy, bolest zubů, výrony a natažení svalů, myositida, neuralgie, synovitida, artritida, včetně revmatoidní artritidy, degenerativni onemocnění kloubů (osteoartritida), dna a ankylosující spondylitida, bursitida, popáleniny a poranění po chirurgických a dentálních zákrocích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění souvisejících se zánětem u jedince, jako jsou cévní onemocnění, ischemická choroba srdeční, aneurysmata, rejekce cév, arteriosklerosa, atherosklerosa včetně atherosklerosy srdečního transplantátu, infarkt myokardu, embolie, iktus, trombóza včetně žilní trombózy, angína pectoris včetně nestabilní angíny pectoris, zánět v koronárních plakách, bakteriální zánět včetně Chlamydiového zánětu, virového zánětu a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako jsou cévní štěpy včetně koronárních by-passů, revaskularizační procedury včetně angioplastik, vkládání stentů, endarterektomie, nebo jiné invazivní zákroky na arteriích, žílách a kapilárách.
Takové prostředky jsou použitelné také pro léčbu onemocnění souvisejících s angiogenesí, například pro inhibici nádorové angiogenese. Takové prostředky jsou použitelné pro léčbu ··· · · · · · ··· ·· ······· · · « * · neoplasií, včetně metastas; oftalmologických onemocněni jako je rejekce rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, neovaskularizace sítnice včetně neovaskularizace po chirurgickém zákroku nebo infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentární fibroplasie a neovaskulárního glaukomu; vředových onemocnění jako jsou žaludeční vředy; patologických, ale benigních onemocnění jako jsou hemangiomy, včetně dětských hemangiomů, angiofibrom nasopharyngu a avaskulární kostní nekrosa; a onemocnění ženského reprodukčního systému, jako je endometriosa.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo prevenci benigní a maligních nádorů/neoplasií včetně karcinomů, jako je kolorektální karcinom, mozkových nádorů, neoplasie z epitelových buněk (epiteliálnich karcinomů), jako je bazaliom, adenokarcinomů, gastrointestinálních nádorů jako je karcinom rtu, dutiny ústní, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, karcinom močového měchýře, slinivky břišní, vaječníků, čípku děložního, plic, prsu a kůže, jako jsou spinocelulární a bazocelulární karcinomy, karcinomu prostaty, karcinomu ledviny a jiných epitelových nádorů. Neoplasie, pro které jsou prostředky podle předkládaného vynálezu zejména vhodné, jsou gastrointestinální nádory, Barrettův jícen, karcinom jater, karcinom močového měchýře, karcinom vaječníků, karcinom prostaty, karcinom čípku děložního, karcinom plic, karcinom prsu a karcinomy kůže. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu fibrosy po ozáření. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu jedinců s adenomovými polypy, včetně jedinců s familiární adenomatosní polyposou (FAP). Dále mohou být takové prostředky použity pro prevenci tvorby polypů u jedinců s rizikem FAP.
Prostředky podle předkládaného vynálezu inhibují kontrakce • · · · · · ··· · ···· • · · · · · hladkého svalu indukované prostanoidy tím, že bráni syntéze kontraktilnich prostanoidů, a proto mohou být použity pro léčbu dysmenorhey, předčasného porodu, astmatu a onemocněni souvisejících s eosinofily. Mohou být také použity pro snížení ztráty kosti u postmenopauzálních žen (tj. pro léčbu osteoporosy) a pro léčbu glaukomu.
Výhodné použití farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jejich použití pro léčbu revmatoidní artritidy a osteoartritidy, pro léčbu bolesti obecně (zejména bolesti po orálním chirurgickém zákroku, celkovém chirurgickém zákroku, po ortopedickém zákroku a při akutním vzplanutí osteoartritidy), pro léčbu Alzheimerovi nemoci a pro chemoprevenci karcinomu tlustého střeva.
Kromě použití pro léčbu člověka jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné pro veterinární léčbu společenských zvířat, exotických zvířat, domácích zvířat a podobně, zejména savců. Přesněji jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných COX-2 u koní, psů a koček.
Způsoby léčby
Předkládaný vynález je také zaměřen na terapeutický způsob léčby onemocnění nebo poruchy, u kterého je indikována léčba inhibitorem COX-2, který zahrnuje orální podání prostředku podle předkládaného vynálezu jedinci, který potřebuje takovou léčbu. Dávkový režim pro prevenci, zmírnění nebo dosažení úlevy při onemocnění, výhodně odpovídá léčbě jednou denně nebo dvakrát denně, jak byla popsána výše, ale může být modifikován podle mnoha faktorů. Mezi tyto faktory patří typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietní zvyklosti a celkový zdravotní stav jedince, a
charakter a závažnost onemocněni. Proto může být použitý dávkový režim značně odlišný od výhodného dávkového režimu uvedeného výše.
Počáteční léčba může být zahájena dávkami uvedenými výše. Léčba obvykle pokračuje podle potřeby po dobu několika týdnů až měsíců či roků, dokud není onemocnění kontrolováno nebo eliminováno. Jedinci v léčbě prostředkem podle předkládaného vynálezu mohou být rutinně sledováni jakoukoliv metodou známou v oboru pro stanovení účinnosti terapie. Kontinuální analýza takových dat umožňuje modifikaci léčebného režimu během takové terapie tak, aby byly vždy podávány optimální dávky, a takto může být také určeno trvání léčby. Tímto způsobem může být léčebný režim/dávkování racionálně modifikován během terapie tak, aby se podávalo nejnižší množství prostředku vykazující uspokojivou účinnost, a tak, aby podávání prostředku pokračovalo pouze po dobu nutno pro úspěšnou léčbu onemocnění nebo stavu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s opiáty nebo jinými analgetiky, včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptorů, antagonistů Kappa receptorů, nenarkotických (tj. nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminu, činidel regulujících adenosin, derivátů kanabinoidů, antagonistů substance P, antagonistů receptorů pro neurokinin-1 a blokátorů sodíkového kanálu. Výhodnými kombinacemi jsou prostředky podle předkládaného vynálezu společně se sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující aceklofenak, acemetacin, kyselinu e-acetamidokapronovou, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kyselinu acetylsalicylovou (aspirin), S-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxipirin, alphaprodin, aluminiumbisacetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, kyselinu 3amino-4-hydroxymáselnou, 2-amino-pikolin, aminopropylon, ·· · · · » aminopyrin, amixetrin, salicylát ammoný, ampiroxicam, amtolmetil guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin-salicylat, antrafenin, apazon, bendazac, benorylat, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramide, a-bisabolol, bromfenac, p-bromacetanilid, acetat kyseliny 5-bromsalicylové, bromosaligenin, bucetin, kyselina bucloxová, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, calciumacetylsalicylát, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, cholin- salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clov, kodein, kodein-methylbromid, kodeinfosfát, kodein-sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diclofenac sodný, difenamizole, difenpiramide, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinon-enolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminum acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuten, dioxaphetylbutyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, ethenzamid, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmethylthiambuten, ethylmorfin, etodolac, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, kyselina fenclozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, kyselina flufenamová, flunoxaprofen, fluoreson, flupillin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisnová, glafenin, glucametacin, glycolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol-salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysinacetylsalicylát, magnesium-acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, meperidin, meptazinol, ··· · ·· ·· « • · · · · · » · · ··· • ·· · · · · · • · · · · · · · » · • · · ·· ·*· ··* ·♦ ··· ···· ·· ··· mesalamin, metazocin, methadon-hydrochlorid, methotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfin-hydrochlorid, morfin- sulfát, morfolinsalicylát, myrofin, nabumetone, nalbufin, 1-naftyl-salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridinhydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl-salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium- metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid-o-octová, kyselina salicylsírová, salsalat, salverin, simetrid, natrium-salicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxidedismutasa, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxicam, terofenamat, tetrandrin, thiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidin, tinoridin, kyselina tolfenamová, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz The Měrek Index., 12.vydáni, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic {Non-narcotic), Antiinflammatory (Nonsteroidal)).
Zejména výhodné kombinované terapie využívají prostředek podle předkládaného vynálezu s opiátovou sloučeninou, zejména s kodeinem, meperidinem, morfinem nebo jeho deriváty.
Celecoxibový prostředek podle předkládaného vynálezu může být podán také v kombinaci s druhým selektivním inhibitorem COX-2, jako je například valdecoxib, rofecoxib atd.
Sloučeniny podávané v kombinaci s celecoxibem mohou být připraveny samostatně nebo mohou být připraveny současně s celecoxibem v prostředku podle předkládaného vynálezu. Když je celecoxib připraven společně s druhým lékem, například opiátem, tak je druhý lék připraven ve formě s okamžitým uvolňováním, rychlým nástupem účinku, zpomaleným uvolňování nebo ve formě s duálním uvolňováním.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady ilustrují aspekty předkládaného vynálezu, ale nijak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Celecoxibová farmaceutická substance Cl a kompozity celecoxibpolymer C3 a C4 se připravily následujícím způsobem sušení postřikem. Celecoxib v krystalické formě (celecoxibová farmaceutická substance C2) se přidá do rozpouštědla, za míšení při teplotě 70-75 °C, pro přípravu roztoků Sl, S3 a S4 majících složení uvedené v tabulce 1. Roztoky Sl a S4 se připraví v 95% ethanolu. Roztok S3 se připraví v 70% isopropanolu.
• ·
Tabulka 1: Složeni (mg/ml) roztoků Sl, S3 a S4
Složka Sl S3 S4
Celecoxib 30 100 30
HPMC 50 -
Povidon - - 15
každý z roztoků Sl, S3 a S4 se jednotlivě suší postřikem při teplotě místnosti za použití Yamato GB-21 postřikové sušičky za zisku prášků Cl, C3 a C4, v příslušném pořadí, za následujících podmínek: (a) průtok kapaliny 10 ml/min; (b) vstupní teplota vzduchu 115 °C; (c) výstupní teplota vzduchu 75 °C; a (d) průtok vzduchu 3,75 TMF. Prášky C3 a C4 jsou kompozity celecoxib-polymer podle předkládaného vynálezu a každý obsahuje 67% celecoxibu a 33% polymeru.
Příklad 2
Celecoxibová farmaceutická substance C10 se připravila následujícím procesem tavení/ochlazování.
Přibližně 5 g krystalického celecoxibu (celecoxibová farmaceutická substance C2) se odváží na kovovou folii a umístí se do pícky při teplotě 180 °C na dobu 5 minut pro roztavené celecoxibu. Tavenina se potom ochladí umístěním folie obsahující tavený celecoxib do kapalného dusíku, což vede ke vzniku celecoxibové farmaceutické substance C10 podle předkládaného vynálezu. Tato farmaceutická substance se může opatrně rozetřít ve třecí misce za zisku prášku celecoxibové farmaceutické substance.
♦ · · · · * *
Přiklad 3
Rentgenová difrakce v prášku (PXDR) se použila pro určení relativního obsahu amorfního a krystalického celecoxibu v celecoxibové farmaceutické substanci Cl a kompozitech celecoxib-polymer Cl a C4, které byly připraveny způsobem podle příkladu 1, pomocí srovnání s krystalickou celecoxibovou farmaceutickou substancí C2. Data byla získána za použití Scintag Advanced Diffraction Systém pracujícího pod Scintag DMS/NT softwarem. Tento systém využívá Peltierův chlazený pevný detektor a měděný rentgenový zdroj pracující při 45 kV a 40 mA pro dosažení CuKai emise při 1,5406 Á. Výstup pole je kontrolován pomocí divergentního tubusu a protirozptylové štěrbiny velikosti 2 a 4 mm, zatímco protirozptylové a přijímačové štěrbiny detektoru byly nastaveny na 0,5 a 0,3 mm, v příslušném pořadí. Data byla zaznamenávána z 2° až 35° dvou-theta (20) za použití skanovacího kroku 0,03°(měření a integračního času 1 sekunda/měření. Vzorky byly připraveny za použití Scintag okrouhlých ocelových nádob na vzorky s plněním zhora a byly opatřeny hliníkovými vložkami o průměru 12 mm pro úpravu objemu vzorku.
Výsledky PXRD analýz jsou uvedeny jako proužky na obr. 1-3. Výskyt větších, ostřejších píků na proužku ukazuje na přítomnost krystalů, zatímco nižší a širší píky ukazují na přítomnost amorfního materiálu.
Obr. 1 ukazuje, že celecoxib samotný (bez polymeru) sušený postřikem z roztoku ethanolu (Cl) produkuje silný krystalický signál podobný signálu kontrolního krystalického celecoxibu (C2). Pokud je v celecoxibové farmaceutické substanci přítomna amorfní složka, pak se jedná o menšinovou složku.
« · · ·
Obr. 2 ukazuje, že když je celecoxib sušen postřikem s HPMC (poměr 2:1, podle hmotnosti), tak je výsledný kompozit celecoxibpolymer C3 nejprve (v čase TI) nekrystalický, tj. celecoxib v tomto kompozitu je v podstatě fázově čistý amorfní celecoxib. Když byla analýza provedena na vzorku, který byl skladován po dobu dvou týdnů pří 40 °C a 75% relativní vlhkosti (v čase T2), tak došlo k určité krystalizaci, což ukazuje přítomnost krystalických plků.
Obr. 3 ukazuje, že když je celecoxib sušen postřikem s povidonem (poměr 2:1, podle hmotnosti), tak je výsledný kompozit celecoxib-polymer C4 nejprve (v čase Tl) nekrystalický, tj. celecoxib v tomto kompozitu je v podstatě fázově čistý amorfní celecoxib. Když byla analýza provedena na vzorku, který byl skladován po dobu dvou týdnů při 40 °C a 75% relativní vlhkosti (v čase T2), tak došlo k určité krystalizaci, což ukazuje přítomnost krystalických plků.
Příklad 4
Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se použila pro určení relativního obsahu amorfního a krystalického celecoxibu v celecoxibové farmaceutické substanci Cl a kompozitech celecoxib-polymer Cl a C4, které byly připraveny způsobem podle příkladu 1. DSC byla provedena na TA Instruments DSC 2920 diferenciální skanovacím kalorimetru s následujícím nastavením: (a) teplota v rozsahu 50-200 °C; (b) rychlost zahřívání 2 °C/min., modulování ± 0,5 °C každých 30 sekund; (c) velikost vzorku 3 mg; (d) hermeticky uzavřené hliníkové nádoby.
Obr. 4-6 ukazují DSC termogramy pro postřikem sušené prášky • · podle přikladu 1.
Obr. 4 ukazuje termogram pro celecoxibový farmaceutický přípravek Cl, který má výraznou endotermu tání při 159,4 °C (vznik) s plochou 96,42 J/g. Nejsou patrné žádné jiné přechody. Velkost endotermy naznačuje, že významný podíl Cl byl krystalický. Žádný amorfní celecoxib nebyl touto technikou detekován ve vzorku.
Obr.5 ukazuje termogram pro kompozit celecoxib-polymer C3 (poměr celecoxibuHPMC 2:1). Tento materiál vykazuje zřetelný přechod do amorfní fáze při 122,9 °C (vznik), po kterém následuje nevýrazná endoterma tání při 150,1 °C s plochou 4,379 J/g. Endoterma naznačuje, že většina celecoxibu v C3 je amorfní, ale že je přítomno malé množství krystalického celecoxibu.
Obr. 6 ukazuje termogram pro kompozit celecoxib-polymer C4 (poměr celecoxibu:povidonu 2:1). Tento materiál vykazuje zřetelný přechod do amorfní fáze při 111,4 °C (vznik). Není patrný jiný fázový přechod, což naznačuje, že tento materiál je v podstatě fázově čistý amorfní celecoxib.
Příklad 5
DSC byla také použita pro stanovení relativního obsahu amorfního a krystalického celecoxibu v celecoxibové farmaceutické substanci C10, která byla připravena způsobem podle příkladu 2. DSC byla provedena na TA Instruments MDSC diferenciální skanovacím kalorimetru se skanováním po 5 °C/min.
První významná termální událost byla pozorována při přibližně °C a představovala teplotu přechodu do amorfní fáze ukazující na amorfní celecoxib. Exotermický pík pozorovaný při 100-105 °C
odpovídal krystalizaci a představuje přeměnu amorfního celecoxibu na krystaly. Jak ukazuje přítomnost endotermického píku, získaný krystalický celecoxib taje při teplotě přibližně 165 °C.
Příklad 6
Tablety mající složení uvedené v tabulce 2 byly připraveny z kompozitu celecoxib-polymer C4 následujícím způsobem. Kompozit C4, lauryl síran sodný a effervescentní činidlo (kyselina citrónová a hydrogenuhličitan sodný) se smísily a mlely se po dobu 10 minut v McCrone mlýnku za zisku práškové směsi. Prášková směs se třela spolu s laktosou, mikrokrystalickou celulosou a glykolát škrobu sodného ve třecí misce za zisku rozemleté práškové směsi. Rozemletá prášková směs se potom lisovala za použití Carver lisu za zisku tablet, které jsou příkladem farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 2: Složení tablet připravených z kompozitu celecoxibpolymer C4
Složka Množství/tabletu (mg)
Kompozit C4 300
Lauryl síran sodný 3
Kyselina citrónová 15,9
Hydrogenuhličitan sodný 25,2
Mikrokrystalická celulosa 57
Glykolát škrob sodný 48
Přiklad 7
Tablety připravená způsobem popsaným v příkladu 6 se porovnávaly s celecoxibovou kapslí v testu biologické dostupnosti in vivo provedeném na psech. V překříženém testu se každým šesti
psům plemene beagle podalo 200 mg celecoxibu ve formě tabletového přípravku z přikladu 6 a po době nutné pro vyloučení přípravku se každému psu podala 200 mg dávka celecoxibu ve formě komerčně dostupné 200 mg kapsle (Celebrex®), která obsahuje celecoxib pouze v krystalické formě. Plasma se před aplikací dávky a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 a 24 hodin po podání dávky. Koncentrace celecoxibu v plasmě se měřila kapalinovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií. Cmax, Tmax a AUC (plocha pod křivkou, celková biologická dostupnost) se vypočetly z dat za použití standardního postupu. Průměrné výsledky pro všechny psi jsou uvedeny v tabulce 3.
tableta z příkladu 6 připravená z amorfního celecoxibu vykazuje významně vyšší Cmax (maximální plasmatickou koncentraci), srovnatelný Tmax a významně vyšší AUC než kapsle připravená z krystalického celecoxibu. Podle měření relativního nástupu účinku je pro tabletu podle předkládaného vynálezu doba nutná pro dosaženi plasmatické koncentrace rovné Cmax kapsle krystalického celecoxibu pouze 0,5 hodiny, ve srovnání s 1,2 hodinovým Tmax pro kapsli krystalického celecoxibu.
Tabulka 3: Biologická dostupnost tablety obsahující amorfní celecoxib z příkladu 6 ve srovnání s kapslí obsahující krystalický celecoxib
Tableta, amorfní Kapsle, krystalický
Tmax (h) 1,4 1,2
Cmax (ng/ml) 2130 1011
AUC (ng/ml.h) 17900 8470
Relativní nástup účinku (h) 0,5

Claims (17)

1. Amorfní celecoxib.
2. Celecoxibová farmaceutická substance vyznačuj ící se t i m, že celecoxib je přítomen, alespoň v detekovatelném množství, ve formě amorfního celecoxibu.
3. Farmaceutická substance podle nároku 2vyznačuj ící se t i m, že amorfní celecoxib je přítomen v množství přibližně 10% až přibližně 100% hmotnostních celecoxibu.
4. Farmaceutická substance podle nároku 2vyznačuj ící se t i m, že obsahuje v podstatě fázově čistý amorfní celecoxib.
5. Kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace vyznačující se tím, že obsahuje částice amorfního celecoxibu nebo celecoxibové farmaceutické substance podle jakéhokoliv z nároků 2 až 4 v těsné asociaci s jedním nebo více inhibitory krystalizace v množství účinném pro snížení transformace amorfního celecoxibu na krystalický celecoxib.
6. Kompozit podle nároku 5 v y z n a č u j i c i se tím, že - inhibitorem krystalizace je polymer. 7 . Kompozit podle nároku 6 v y z n a č U j i c i se tím, že
polymer je vybrán ze skupiny zahrnující polyvinylpyrrolidon a hydroxypropylmethylcelulosu.
8. Kompozit podle nároku 6vyznačující se tím, že polymerem je polyvinylpyrrolidon.
9. Kompozit podle jakéhokoliv z nároků 5 až 8 vyznačující se tím, že inhibitor krystalizace je přítomen v celkovém množství přibližně 10% až přibližně 80% hmotnostních vzhledem ke kompozitu.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje: (a) amorfní celecoxib, celecoxibovou farmaceutickou substanci podle jakéhokoliv z nároků 2 až 4, nebo kompozit celecoxib-inhibitor krystalizace podle jakéhokoliv z nároků 5 až 9, v celkovém množství celecoxibu přibližně 10 mg až přibližně 1000 mg, a (b) jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad.
11. Způsob přípravy celecoxibové farmaceutické substance vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) tavení celecoxibu;
(b) rychlé ochlazení roztaveného celecoxibu za zisku celecoxibové farmaceutické substance, ve které je celecoxib přítomen, alespoň v detekovatelném množství, v amorfní formě; a volitelně (c) mletí celecoxibové farmaceutické substance za zisku prášku celecoxibové farmaceutické substance.
12. Způsob přípravy kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) rozpuštění celecoxib a jednoho nebo více inhibitorů krystalizace v rozpouštěcí kapalině za zisku roztoku;
(b) sušení roztoku za zisku kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace, ve které je celecoxib přítomen, alespoň v detekovatelném množství, v amorfní formě; a volitelně (c) mletí celecoxibové farmaceutické substance za zisku prášku celecoxib-inhibitor krystalizace.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že • · krok sušeni (b) je proveden sušením postřikem.
14. Způsob podle nároku 12 nebo nároku 13 vyznačuj ící se t i m, že rozpouštěcí kapalina obsahuje isopropanol.
15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) smísení amorfního celecoxibu, celecoxibové farmaceutické substance podle jakéhokoliv z nároků 2 až 4 nebo kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace podle jakéhokoliv z nároků 5 až 9, s jednou nebo více přísadami za zisku směsi; a (b) tabletování nebo enkapsulaci směsi za zisku celecoxibových tablet nebo kapslí, v příslušném pořadí.
16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že dále zahrnuje granulování směsi za vzniku granulátu před tabletováním nebo enkapsulaci.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že granulování je provedeno granulováním za vlhka za zisku vlhkého granulátu, který je potom sušen před tabletováním nebo enkapsulaci.
18. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy u jedince, u kterého je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání jedné nebo více dávkových jednotek prostředku podle nároku 10 jedno nebo dvakrát denně.
19. Použití amorfního celecoxibu, celecoxibové farmaceutické substance podle jakéhokoliv z nároků 2 až 4 nebo kompozitu celecoxib-inhibitor krystalizace podle jakéhokoliv z nároků 5 až 9, pro výrobu léku pro léčbu onemocnění nebo poruchy u jedince, u
CZ20013210A 1999-12-08 2000-12-06 Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost CZ20013210A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032760 WO2001042222A1 (en) 1999-12-08 2000-12-01 Polymorphic crystalline forms of celecoxib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013210A3 true CZ20013210A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=46125623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013210A CZ20013210A3 (cs) 1999-12-08 2000-12-06 Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7476744B2 (cs)
EP (2) EP1150960B1 (cs)
JP (1) JP2003516394A (cs)
AT (1) ATE288897T1 (cs)
AU (1) AU750978B2 (cs)
BR (1) BR0008088A (cs)
CA (1) CA2362675A1 (cs)
CY (1) CY1106307T1 (cs)
CZ (1) CZ20013210A3 (cs)
DE (1) DE60018040T2 (cs)
DK (1) DK1150960T3 (cs)
DZ (1) DZ3140A1 (cs)
EA (1) EA003464B1 (cs)
EE (1) EE200100419A (cs)
GE (1) GEP20043180B (cs)
HR (1) HRP20010589A2 (cs)
IL (1) IL144799A (cs)
IS (1) IS6042A (cs)
MX (1) MXPA01008161A (cs)
NO (1) NO321062B1 (cs)
NZ (1) NZ514059A (cs)
PL (1) PL349224A1 (cs)
SI (1) SI1150960T1 (cs)
SK (1) SK11522001A3 (cs)
UA (1) UA74539C2 (cs)
WO (1) WO2001042222A1 (cs)
ZA (1) ZA200207445B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200001872A2 (tr) 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004078161A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
AU2002251330A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Generics (Uk) Limited Celecoxib forms
WO2003090730A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1631260A2 (en) * 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2005014546A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of celecoxib
EP1768961A1 (en) * 2004-07-22 2007-04-04 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.D.O. Novel form of celecoxib
US20070298102A1 (en) 2004-11-23 2007-12-27 Aleksandra Dumicic Extended Release Pharmaceutical Composition of Celecoxib
CA2595675A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Form iv crystalline celecoxib
WO2007035718A2 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline forms of the di-sodium salt of n-(5-chlorosalicyloyl)-8-aminocaprylic acid
SI2774925T1 (sl) 2005-11-08 2017-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterociklični modulatorji prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
PL2639222T3 (pl) 2007-12-07 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
US20110159050A1 (en) * 2008-07-11 2011-06-30 Basf Se Amphiphilic proteins as morphology modifiers
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
EP4005559B1 (en) 2010-04-07 2025-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN103193677A (zh) * 2013-03-22 2013-07-10 南开大学 美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法
CN103130684A (zh) * 2013-03-22 2013-06-05 南开大学 美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型及其制备方法
CN105848657B (zh) 2013-11-12 2020-05-22 沃泰克斯药物股份有限公司 制备用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的方法
RS62259B1 (sr) 2014-11-18 2021-09-30 Vertex Pharma Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi
JP2018508476A (ja) * 2015-01-13 2018-03-29 オートテリック エルエルシー 個別化薬物療法のための方法
JP6499948B2 (ja) * 2015-09-09 2019-04-10 株式会社トクヤマ セレコキシブｉｉ型結晶の製造方法
EP3666254B1 (en) 2017-08-11 2024-12-04 Amorepacific Corporation Pharmaceutical composition containing (r)-n-[1-(3,5-difluoro-4-methansulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide
KR102518632B1 (ko) 2018-04-18 2023-04-06 (주)아모레퍼시픽 (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
CN113005176A (zh) * 2019-12-20 2021-06-22 深圳市帝迈生物技术有限公司 稳定剂、凝血酶原时间检测试剂及其制备方法、试剂盒
CN119656108B (zh) * 2025-02-21 2025-05-30 墨格微流科技(汕头)有限公司 一种米诺地尔纳米晶混悬液及其制备方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP4439590B2 (ja) 1992-06-10 2010-03-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面改質ｎｓａｉｄナノ粒子
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
ES2141916T3 (es) * 1993-11-30 2000-04-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas para el tratamiento de la inflamacion.
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1999055380A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Pacific Northwest Cancer Foundation Nr-CAM GENE, NUCLEIC ACIDS AND NUCLEIC ACID PRODUCTS FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USES FOR TUMORS
JP2002534509A (ja) * 1999-01-14 2002-10-15 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ４−［（５−置換または未置換フェニル）−３−置換−１ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類の合成
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
EP1150959B1 (en) * 1999-12-08 2008-02-27 Pharmacia Corporation Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20010589A2 (en) 2002-08-31
GEP20043180B (en) 2004-02-25
IS6042A (is) 2001-08-08
WO2001042222A1 (en) 2001-06-14
BR0008088A (pt) 2002-04-09
JP2003516394A (ja) 2003-05-13
PL349224A1 (en) 2002-07-01
ATE288897T1 (de) 2005-02-15
SI1150960T1 (cs) 2005-08-31
NO321062B1 (no) 2006-03-06
NO20013868D0 (no) 2001-08-08
SK11522001A3 (sk) 2002-05-09
UA74539C2 (en) 2006-01-16
DE60018040D1 (de) 2005-03-17
DK1150960T3 (da) 2005-05-02
NO20013868L (no) 2001-10-03
DE60018040T2 (de) 2006-04-13
AU2057101A (en) 2001-06-18
EP1150960A1 (en) 2001-11-07
ZA200207445B (en) 2003-10-13
EP1150960B1 (en) 2005-02-09
HK1055297A1 (en) 2004-01-02
US7476744B2 (en) 2009-01-13
EE200100419A (et) 2002-12-16
CY1106307T1 (el) 2011-10-12
EP1528058A1 (en) 2005-05-04
AU750978B2 (en) 2002-08-01
IL144799A0 (en) 2002-06-30
CA2362675A1 (en) 2001-06-14
EA003464B1 (ru) 2003-06-26
US20040087640A1 (en) 2004-05-06
NZ514059A (en) 2004-02-27
MXPA01008161A (es) 2002-04-24
DZ3140A1 (fr) 2001-01-14
IL144799A (en) 2007-12-03
EA200100874A1 (ru) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU784572B2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
CZ20013210A3 (cs) Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
JP2003516353A5 (cs)
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US20060052432A1 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006321820A (ja) 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法
EP2339328A2 (en) Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability