NO321062B1 - Krystallinske former av celecoksib, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. - Google Patents

Krystallinske former av celecoksib, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. Download PDF

Info

Publication number
NO321062B1
NO321062B1 NO20013868A NO20013868A NO321062B1 NO 321062 B1 NO321062 B1 NO 321062B1 NO 20013868 A NO20013868 A NO 20013868A NO 20013868 A NO20013868 A NO 20013868A NO 321062 B1 NO321062 B1 NO 321062B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
celecoxib
preparation
cyclooxygenase
preparations
around
Prior art date
Application number
NO20013868A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013868L (no
NO20013868D0 (no
Inventor
Patricia J Miyake
Leonard J Ferro
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NO20013868D0 publication Critical patent/NO20013868D0/no
Publication of NO20013868L publication Critical patent/NO20013868L/no
Publication of NO321062B1 publication Critical patent/NO321062B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en krystallform av celecoksib og oralt administrerbare farmasøytiske preparater inneholdende celecoksib som aktiv bestanddel, fremgangsmåter for fremstilling av slike preparater og anvendelse av slike preparater for fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsen angår området cyklooksygenase-2-inhiberende farmasøytiske midler og angår spesielt de nye krystallinske former I og II av celecoksib, fremgangsmåter for fremstilling av disse krystallinske fonner av celecoksib, farmasøytiske preparater omfattende disse krystallinske former av celecoksib og metoder for terapi og/eller profylakse av cyklooksygenase-2-medierte tilstander og/eller lidelser inkludert tilstander og lidelser.
Tallrike forbindelser er rapportert å ha terapeutisk og/eller profylaktisk brukbar, selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende effekt og er beskrevet å ha anvendelighet ved terapi eller prevensjon av spesifikke cyklooksygenase-2-medierte lidelser og/eller slike lidelser generelt. Blant slike forbindelser er et stort antall substituerte pyrazolylbenzen-sulfonamider som angitt i US S 760 068 i navnet Talley et al., inkludert for eksempel forbindelsen 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pvrazol-l-yl]benzensulfonamid, her også kalt celecoksib, og forbindelsen 4-[5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-difluor-metyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, her også kalt deracoksib. Celecoksib har strukturen: og deracoksib har strukturen:
Andre forbindelser som er rapportert å ha terapeutisk og/eller profylaktisk brukbare, selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende effekt er substituerte isoksazolylbenzensulfon-amider som er angitt i US 5 633 272 i navnet Talley et al., inkludert for eksempel forbindelsen 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, her også kalt valdecoksib, som har strukturen:
Ytterligere andre forbindelser som er rapportert å ha terapeutisk og/eller profylaktisk brukbar, selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende effekt er substituerte (metylsulfonyl)-fenylfuranoner som angitt i US S 474 995 i navnet Ducharme et al., inkludert for eksempel forbindelsen 3-fenyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-ruran-2-on, her også kalt rofecoksib, som har strukturen:
US 5 981 576 i navnet Belley et al. beskriver en ytterligere serie (metylsulfonyl)fenyl-furanoner som sies å være brukbare som cyklooksygenase-2-inhibitorer, inkludert 3-(l-cyklopropylmetoksy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onog 3-(l-cyklopropyletoksy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.
EP 0 863 134 beskriver forbindelsen 2-(3,4-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, sagt å være brukbar som cyklooksygenase-2-inhibitor.
WO 99/55380 beskriver inter alia, en forbindelse med strukturen:
som sies å være brukbare som cyklooksygenase-2-inhibitor.
Mange selektive cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelser inkludert celecoksib, deracoksib, valdecoksib og rofecoksib, er hydrofobe og har lav oppløselighet i vann. Dette har gitt praktiske vanskeligheter ved formulering av slike forbindelser for oral administrering, særlig der man ønsker eller trenger en tidlig begynnelse av den terapeutiske effekt.
Illustrerende er det at formuleringen av celecoksib for effektiv oral administrering til et individ hittil er komplisert av de unike fysikalske og kjemiske egenskaper for celecoksib, særlig den lave oppløselighet og faktorer forbundet med forbindelsens krystall-struktur inkludert kohesivitet, lave bulkdensitet og lave kompressibilitet. Celecoksib er uvanlig uoppløselig i vandige media. Dcke-formulert celecoksib blir ikke lett oppløst eller dispergert for hurtig absorpsjon i fordøyelseskanalen ved oral administrering, for eksempel i kapselform. I tillegg renner ikke-formulert celecoksib, som har en krystall-morfologi som tenderer til å danne lange, kohesive nåler, karakteristisk ut til en mono-littisk masse ved kompresjon i en tabletteringsmaskin. Selv blandet med andre stoffer har celecoksibkrystaller en tendens til å separere seg fra andre stoffer og agglomerere under blanding av preparatet, noe som resulterer i et ikke-enhetlig blandet preparat inneholdende uønsket store aggregater av celecoksib. Derfor er det vanskelig å fremstille et farmasøytisk preparat inneholdende celecoksib som har den ønskede blandingsenhetlighet. Videre må behandlingsproblemer tas med i betraktning under fremstillingen av farmasøytiske preparater omfattende celecoksib. For eksempel gjør den lave bulkdensitet for celecoksib det vanskelig å prosessere de små mengder som kreves under formulering av de farmasøytiske preparater. I henhold til dette foreligger det et behov for å løse de tallrike problemer som henger sammen med fremstilling av egnede farma-søytiske preparater og doseformer omfattende celecoksib, særlig oralt administrerbare doseringsenheter.
Mer generelt foreligger det et behov for oralt administrerbare formuleringer av cyklooksygenase-2-inhiberende medikamenter med lav vannoppløselighet inkludert celecoksib, der formuleringene har en eller flere av de følgende karakteristika relativt ikke-formulert celecoksib eller andre celecoksibpreparater: (1) forbedret oppløselighet; (2) kortere disintegreringstid; (3) kortere oppløsningstid; (4) redusert tablettsprøhet; (5) øket tabletthårdhet; (6) forbedret fuktbarhet; (7) forbedret kompressibilitet; (8) forbedrede helle/risle-egenskaper for flytende og partikkelformige, faste preparater; (9) forbedret fysikalsk stabilitet for det endelige preparat; (10) redusert tablett- eller kapselstørrelse; (11) forbedret blandingsenhetlighet; (12) forbedret doseenhetlighet; (13) forbedret kontroll over vektvariasjoner under innkapsling eller tablettering; (14) forbedret granuldensitet for våt-granulerte preparater; (15) redusert vannbehov for våtgranulering;
(16) redusert våt-granuleringstid; og
(17) redusert tørketid for de våt-granulerte blandinger.
Videre foreligger det et spesielt behov for oralt administrerbare formuleringer av cyklooksygenase-2-inhiberende medikamenter med lav oppløselighet inkludert celecoksib, der slike formuleringer gir en hurtigere start av den terapeutiske virkning enn de tilsvarende ikke-formulerte medikamenter eller kjente formuleringer av disse medikamenter. I den grad den hurtige begynnelse av den terapeutiske virkning henger sammen med de farmakokinetiske parametere som høy maksimal blodserumkonsentrasjon for medikamentet (Cmaks) og en kort tid fra den orale administrering til oppnåelsen av slik maksimal blodserumkonsentrasjon (Tmaks)> er det et særlig behov for oralt administrer-bar formuleringer av cyklooksygenase-2-inhiberende medikamenter med lav vannopp-løselighet inkludert celecoksib, idet slike formuleringer gir en høyere Cmaks og/eller tidligere Tmaks enn de tilsvarende ikke-formulerte medikamenter eller kjente formuleringer av disse medikamenter.
Som antydet nedenfor er behandling med selektive cyklooksygenase-2-inhibitorer inkludert celecoksib indikert eller potensielt indikert i et vidt mønster av cyklooksygenase-2-medierte tilstander og lidelser. Det ville være en fordel å kunne tilveiebringe formuleringer som viser en farmakokinetikk som er konsistent ved hurtig begynnelse av den terapeutiske virkning, særlig for behandling av akutte mangler der tidlig lindring av smerte eller andre symptomer er ønskelig eller nødvendig.
Slike formuleringer vil representere en signifikant fordel ved behandling av cyklooksygenase-2-medierte tilstander og mangler.
Cyklooksygenase-2-inhiberende medikamenter inkludert celecoksib som har lav opp-løselighet i vann, blir mest hensiktsmessig formulert i fast partikkelform. De individuelle eller primære partikler av medikamentet kan dispergeres i et flytende medium, en suspensjonsformulering, eller kan aggregeres for å danne sekundær-partikler eller granuler som kan innkapsles for å gi en kapseldoseirngsform, eller komprimeres eller formes for å gi en tablettdoseringsform.
Tallrike prosesser er kjent og benyttet i teknikken for fremstilling av medikament-formuleringer med primær partikkelstørrelser i et ønsket område, eller med en ønsket midlere partikkelstørrelse, eller med en partikkelstørrelsesfordeling som karakteriseres ved en parameter som D90 som her defineres som et lineært mål for diameteren med en verdi slik at 90 volum-% av partiklene i formuleringen, i partiklenes lengste dimensjon, er mindre enn denne diameter. For praktiske formål er en bestemmelse av D% basert på 90 vekt-% i stedet for volum-%, generelt egnet.
For konsistens med tidligere publikasjoner, blir uttrykkene "mikropartikkei" og "nanopartikkel" her definert som i US 5 384 124 i navnet Courteille et al., for å henviser til partikler med respektivt en diameter på mellom 1 mm og 2000 mm tøm ?) og en diameter på mindre enn 1 mm (um ?) (1000 mm). Fremstillingen av mikropartikler og nanopartikler, i henhold til US 5 384 124, "er prinsipielt benyttet for å forsinke opp-løsningen av aktive bestanddeler". Imidlertid beskriver US 5 145 684 i navnet Liversidge et al. nanopartikkkelpreparater som sies å gj "uventet høy biotilgjengelighet" for medikamentene, særlig medikamenter med lav oppløselighet i et flytende medium som vann. WO 93/25190 gir farmakokinetiske data fra en rottestudie som antyder en høyere tilsynelatende absorpsjonshastighet fra oral administrering av et nanopartikkel (midlere partikkelsestørrelse 240-300 nm) - enn fra oral administrering av en mikro-partikkel (partikkelstørrelsesområde 20-30 mm (fim ?)) dispersjon av naproksen.
Tallrike prosesser for fremstilling av nanopartikkelpreparater av terapeutiske midler er kjent. Karakteristisk benytter disse prosesser mekaniske midler som oppmaling av forskjellige typer, for å redusere partikkelstørrelsen til et nano (mindre en 1 mm (um ?))-område, eller å precipitere nano-dimensjonerte partikler fra oppløsninger. Illustrerende prosesser er beskrevet i de følgende individuelle referanser: US 4 826 689 i navnet Violanto & Fischer; ovenfor nevnte US 5 145 684 i navnet Liversidge et al.; US 5 298 262 i navnet Na & Rajagopalan; US 5 302 401 i navnet Liversidge et al.; US 5 336 507 i navnet Na & Rajagopalan; US 5 340 564 i navnet Illig & Sarpotdar; US
5 346 702 i navnet Na & Rajagopalan; US 5 352 459 i navnet Hollister et al.; US
5 354 560 i navnet Lovrecich; ovenfor nevnte US 5 384 124 i navnet Courteille et al; US 5 429 824 i navnet June; US 5 510 118 i navnet Bosch et al.; US 5 518 738 i navnet Eickhoff et al.; US 5 503 723 i navnet Ruddy & Eickhoff; US 5 534 270 i navnet De Castro; US 5 536 508 i navnet Canal et al; US 5 552 160 i navnet Liversidge et al.; US 5 560 931 i navnet Eickhoff et al.; US 5 560 932 i navnet Bagchi et al.; US 5 565 188 i navnet Wong et al; US 5 569 448 i navnet Wong et al.; US 5 573 783 i navnet Desieno 6 Stetsko; US 5 580 579 i navnet Ruddy et al.; US 5 585 108 i navnet Ruddy et al.; US 5 587 143 i navnet Wong; US 5 591 456 i navnet Franson & Snyder; US 5 662 883 i navnet Bagchi et al.; US 5 665 331 i navnet Bagchi et al; US 5 718 919 i navnet Ruddy 6 Roberts; US 5 747 001 i navnet Wiedman et al.; WO 93/25190, WO 96/24336 og WO 98/35666.
I henhold til oppfinnelsen gir et lite vannoppløselig, selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse som celecoksib, deracoksib, valdecoksib eller rofecoksib en hurtigere start for den terapeutiske virkning hvis, ved oral administrering av et preparat omfattende forbindelsen, denne viser farmakokinetiske egenskaper som fører til en høyere maksimal blodserumkonsentrasjon (Cmaks) og/eller en kortere tid efter administrering for å nå dette maksimum (Tmaks)- Det antas at en høyere Cmaks og en kortere Tmaks oppnås ved å redusere størrelsen av de faste partikler som utgjør forbindelsen slik at en vesentlig vektandel av partiklene er mindre enn 1 mm (1 um ?) i diameter, i partiklenes lengste dimensjon. Uten å ønske å være bundet av teorien antas det at en høyere Cmaks og/eller kortere Tmaks er et resultat av hurtigere oppløsning av forbindelsen når partikkelstørrelsen reduseres til mindre enn 1 mm (um ?) (i det følgende vil mm rettes til um, vulm. an.).
I henhold til dette tilveiebringes det nu et farmasøytisk preparat omfattende en eller flere oralt avleverbare doseringsenheter som hver omfatter en selektiv cyklooksynase-2-inhiberende forbindelse med lav vannoppløselighet i en terapeutisk effektiv mengde der forbindelsen er til stede i faste partikler med en D90 partikkelstørrelse rundt 0,01 til rundt 200 um, der en tilstrekkelig vektandel av partiklene er mindre enn 1 nm, for å gi en vesentlig høyere Cmaks og/eller kortere Tmaks sammenlignet med et ellers tilsvarende preparat der i det vesentlige alle partiklene er større enn 1 um.
Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat omfattende en eller flere oralt avleverbare doseringsenheter, der hver omfatter en selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse med lav vannoppløselighet i en terapeutisk effektiv mengde, der forbindelsen er til stede i faste partikler med en D90 partikkelstørrelse på rundt 0,01 til rundt 200 um og der rundt 25% til 100% av partiklene er mindre enn 1 um.
Doseringsenhetene som omfatter preparatet kan foreligge i form av diskrete, faste gjenstander som tabletter, piller, hårde eller myke kapsler, pastiller, poser eller lignende; alternativt kan preparatet foreligge i form av en i det vesentlige homogen, hellbar eller risledyktig masse, for eksempel et partikkelformig eller granulært faststoff eller en flytende suspensjon, hvorfra enkeltdoseenheter målbart kan fjernes.
Foreliggende oppfinnelse angår en form II krystallinsk form av celecoksib kjennetegnet ved at den har: (i) et røntgenpulverdifrfaksjonsmønster med en topp ved omtrent 10,3,13,8 eller 17,7 grader to theta,
(ii) et smelteområde fra 159°C til 164°C,
(iii) et differentielt scannings-kalorimetriendotermt maksimum fra 160°C til 164,0°C.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den krystalline formen ifølge oppfinnelsen og minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller diluent.
Oppfinnelsen angår i tillegg anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor tilstanden eller forstyrrelsen er smerte, inflammasjon, artritt, tumorvekst, metastase eller familiær adenomatosepolypose.
Oppfinnelsen angår ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av en form II krystallinsk form av celecoksib ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter oppvarming av et celecoksibsolvat til en temperatur fra 50"C til 160°C i mer enn omkring 1 minutt derved fremstilling av form II celecoksib.
Til slutt angår oppfinnelsen en fast form av celecoksib omfattende form II celecoksib ifølge oppfinnelsen og form III celecoksib.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er gitt i de uselvstendige kravene.
Andre trekk ved oppfinnelsen vil delvis være åpenbare og delvis påpekes nedenfor.
Figur 1 viser en sammenligning av eksperimentelle PXRD-mønstere mellom Form I
celecoksib (figur la), en blanding av Form II celecoksib og Form III celecoksib (figur lb) og Form III celecoksib (figur lc).
Figur 2 viser en sammenligning mellom IR-spektrene for Form I celecoksib, en
blanding av Form II celecoksib og Form HI celecoksib, og form III celecoksib.
Figur 3 viser en sammenlingning mellom DSC-termogrammene som er skandert ved 0,5'C/minutt for individuelle celecoksib-former med overlegg (endotermene ned).
Uttrykket "selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor" eller "selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse" betyr her en forbindelse som inhiberer cyklooksygenase-2 i en terapeutisk brukbar grad, mens den gir markert mindre inhibering av cyklooksygenase-1 enn konvensjonelle, ikké-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter (NS AID'er). Uttrykket "lite vannoppløselig" eller "med lav vannoppløselighet" når det gjelder en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor betyr her en oppløselighet i destillert vann ved 25°C som er mindre enn rundt 10 g/l, fortrinnsvis mindre enn rundt 1 g/l.
Uttrykket "oral administrering" betyr her en hvilken som helst form for avlevering av et terapeutisk middel eller et preparat derav til et individ der midlet eller preparatet anbringes i individets munn, uansett om midlet eller preparatet svelges eller ikke. Således omfatter "oral administrering" bukal og sublingual så vel som øsofagal administrering. Absorpsjon av midlet kan inntre i en hvilken som helst del eller hvilke som helst deler av fordøyelseskanalen inkludert munnen, øsofagus, maven, duodenum, ileum og colon.
Uttrykket "oralt administrert" eller lignende betyr her egnet for oral administrering.
Et "individ" betyr her et slikt til hvilket et terapeutisk middel eller et preparat derav kan administreres og omfatter en menneskelig pasient av begge kjønn og en hvilken som helst alder, og omfatter også ethvert ikke-humant dyr, særlig et husdyr eller kjæledyr, for eksempel katter, hunder eller hester.
Uttrykket "doseenhet" eller lignende betyr her en del av et farmasøytisk preparat som inneholder en mengde av et terapeutisk middel, i det foreliggende tilfellet en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, egnet for enkel oral administrering for å gi en terapeutisk effekt. Typisk gir en enhetsdose eller et lite antall (opptil rundt 4) enhetsdoser en tilstrekkelig mengde av midlet til å gi den ønskede effekt.
Uttrykket "til stede i faste partikler" anvendt på en selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse omfatter her preparater der faste partikler i det vesentlige består av forbindelsen og preparater der de faste partikler omfatter forbindelsen i intim blanding med en eller flere andre bestanddeler. Disse andre bestanddeler kan omfatte ett eller flere terapeutiske midler andre enn den selektive cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse og/eller ett eller flere farmasøytisk akseptable drøyemidler.
Uttrykket "drøyemiddel" her betyr et hvilket som helst stoff, i seg selv et ikke-terapeutisk middel, benyttet som bærer eller transportør for avlevering av et terapeutisk middel til et individ eller satt til en farmasøytisk preparat for å forbedre dettes behandlings-eller lagringsegenskaper eller for å tillate eller lette dannelse av en enhetsdose av preparatet til en diskret gjenstand som en kapsel eller en tablett, egnet for oral administrering. Drøyemidler kan omfatte, som illustrasjon og uten begrensning, fortynningsmidler, disintegreirngsmidler, bindemidler, adhesiver, fuktemidler, smøre- og glidemidler, stoffer som tilsettes for å maskere eller motvirke ubehagelig smak eller lukt, smaks-stoffer, farvestoffer, duftstoffer og stoffer som tilsettes for å forbedre preparatets utseende.
Uttrykket "i det vesentlige homogen" under henvisning til et farmasøytisk preparat som omfatter flere komponenter betyr det at komponenten er tilstrekkelig blandet slik at de individuelle komponenter ikke er til stede som diskrete sjikt og heller ikke danner noen konsentrasjonsgradienter i preparatet.
Uttrykket "renhet" betyr den kjemiske renhet for celecoksib i henhold til konvensjonell HPLC-analyse.
Uttrykket "fase-renhet" betyr renheten for den faste tilstand av celecoksib med henblikk på en spesiell krystallinsk eller amorf form av celecoksib bestemt ved de analytiske IR-metoder som her er beskrevet.
Uttrykket "enantiotropisk overgangstemperatur" betyr den temperatur ved hvilken en termodynamisk stabil polymorf går over fra en form til en annen. For eksempel kan, for to polymorfer, Form A og Form B, Form A under den enantiotropiske overgangstemperatur være den termodynamisk stabile form, mens Form B over denne temperatur kan være den termodynamisk stabile form.
Nye farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en eller flere oralt avleverbare eller administrerbare enhetsdoser. Hver enhetsdose omfatter en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, som illustrasjon celecoksib, i en terapeutisk effektiv mengde som fortrinnsvis er rundt 10 mg til rundt 1000 mg.
Det skal være klart at en terapeutisk effektiv mengde av en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor for et individ er avhengig blant annet av individets kroppsvekt. Der cyklooksygenase-2-inhibitoren er celecoksib og individet er et barn eller et lite dyr (for eksempel en hund), vil for eksempel en mengde av celecoksib som er relativt lav i det foretrukne området av rundt 10 til 1000 mg sannsynligvis gi blodserumkonsentrasjoner som er konsistent med terapeutisk effektivitet. Der individet er et voksent menneske eller et stort dyr (for eksempel en hest) vil oppnåelsen av slike blodserumkonsentrasjoner av celecoksib sannsynligvis kreve enhetsdoser inneholdende en relativt større mengde celecoksib.
Typiske enhetsdoser i et preparat ifølge oppfinnelsen inneholder rundt 10,20,25,37,5, 50,75,100,125,150,175,200,250,300,350 eller 400 mg av cyklooksygenase-2-inhibitoren, illustrerende celecoksib. For et voksent menneske er en terapeutisk effektiv mengde av celecoksib pr. enhetsdose i et preparat ifølge oppfinnelsen, karakteristisk rundt 50 til rundt 400 mg. Spesielt foretrukne mengder av celecoksib pr. enhetsdose er rundt 100 mg til rundt 200 mg, for eksempel rundt 100 mg eller rundt 200 mg.
Preparater ifølge oppfinnelsen inneholder en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende celecoksib, alene eller i grundig blanding med ett eller flere drøyemidler, i nanopartikkelform, det vil si i form av faste partikler med en diameter mindre enn 1 fim i partiklenes lengste dimensjon.
Virkningene på farmakokinetiske egenskaper ved å redusere partikkelstørrelsen fra
mikropartikkelområdet (større enn 1 um diameter) til nanopartikkelområdet er generelt uforutsigelig for et hvilket som helst medikament eller en medikamentklasse. I henhold til oppfinnelsen og for selektive cyklooksygenase-2-inhibitorer med lav vannoppløselig-het viser nanopartikkelpreparater høyere Cmaks og/eller kortere Tmaks enn mikropartikkel-formige preparater. I en utførelsesform av oppfinnelsen er derfor vekt-%-andelen av partiklene som er nanopartikler tilstrekkelig til å gi en vesentlig høyere Cmaks og/eller en vesentlig kortere TTO|[s sammenlignet med et sammenligningspreparat der i det vesentlige alle partikler er større enn 1 um. Fortrinnsvis har et preparat ifølge oppfinnelsen en tilstrekkelig vekt-%-andel av nanopartikler til å gi en i det vesentlige kortere TTOkS og helst en tilstrekkelig vekt-%-andel nanopartikler til å gi både en vesentlig høyere Cmiks og en vesentlig Tmaks enn sammenligningspreparater.
Administrert oralt til et fastende voksent menneske, viser en 100 mg enhetsdose fortrinnsvis en Tmaks på mindre enn rundt 90 minutter, helst mindre enn 60 minutter og aller helst mindre enn rundt 45 minutter, og en Cm4ks på minst rundt 100 ng/ml, helst minst rundt 200 ng/ml. Karakteristisk tilveiebringer et preparat ifølge oppfinnelsen en blodserumkonsentrasjon av den selektive cyklooksygenase-2-inhibitor på minst rundt 50 ng/ml innen 30 minutter efter oral administrering; foretrukne preparater gir en slik konsentrasjon allerede efter så lite som 15 minutter. Denne tidlige stigning i blodserum-konsentrasjonen antas å henge sammen med den hurtige start av den terapeutiske effekt som oppnås ved preparatene ifølge oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er den selektive cyklooksygenase-2-inhi-bitor, illustrerende celecoksib, til stede i faste partikler med en Dw-partikkelstørrelse på rundt 0,01 til rundt 200 um, der rundt 25 til 100 vekt-% av partiklene er nanopartikler. Der vekt-%-andelen av nanopartikler er relativt lav, for eksempel rundt 25 til rundt 50%, er fortrinnsvis Dw-partikkelstørrelsen rundt 0,01 til rundt 100 um, helst rundt 0,01 til rundt 75 pm, aller helst rundt 0,01 til rundt 40 um, og helt spesielt foretrukket rundt 0,01 til rundt 25 um. Partikkelstørrelsen kan variere kontinuerlig over nanopartikkel- og mikroområdet eller preparatet kan ha en bimodal eller multimodal partikkelstørrelses-fordeling med et sett partikler med en D9o-partikkelstørrelse mindre enn 1 um og et ytterligere sett av partikler med en Dw-partikkelstørrelse vesentlig større enn 1 um. Det er generelt foretrukket at minst rundt 50 vekt-% og helst minst rundt 75 vekt-% av partiklene er nanopartikler. I en utførelsesform er i det vesentlige alle partikler mindre enn 1 um, det vil si at vekt-%-andelen av nanopartikler er 100% eller nær 100%.
Primærpartikler, generert for eksempel ved en hvilken som helst form for oppmaling, eller ved precipitering fra oppløsning, kan agglomerere under dannelse av sekundære aggregatpartikler. Uttrykket "partikkelstørrelse" slik det her benyttes, henviser til størrelse, langs den lengste dimensjon, av primærpartiklene, hvis ikke teksten klart sier noen annet.
Betrakter man kun nanopartikkelkomponentene av et preparat ifølge oppfinnelsen er den foretrukne partikkelstørrelse fortrinnsvis rundt 0,1 til rundt 0,8 um (rundt 100 til rundt 800 nm), fortrinnsvis rundt 0,15 til rundt 0,6 um (rundt 150 til rundt 600 nm), og aller helst rundt 0,2 til rundt 0,4 um (rundt 200 til rundt 400 nm). Den selektive cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende celecoksib, kan foreligge i krystallinsk eller amorf form i nanopartiklene. Prosesser for fremstilling av nanopartikler som involverer oppmaling gir karakteristisk medikamentet i krystallinsk form, mens prosesser som involverer precipitering fra oppløsning karakteristisk gir medikamentet i amorf form.
Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor med lav vannoppløselighet, for eksempel celecoksib, eventuelt sammen med ett eller flere drøye-midler valgt blant fortynningsmidler, disintegreirngsmidler, bindemidler, fukte- og smøremidler. I en utførelsesform har nanopartikler omfattende den selektive cyklooksygenase-2-inhibitor et overflate-modifiserende middel adsorbert på overflaten. I en annen utførelsesform er nanopartikkelen av den selektive cyklooksygenase-2-inhibitor inne-holdt i en matrise dannet av en polymer. Fortrinnsvis er minst ett av drøyemidlene et vannoppløselig fortynnings- eller fuktemiddel. Et slikt vannoppløselig fortynnings- eller fuktemiddel understøtter dispergeringen og oppløsningen av cyklooksygenase-2-inhibi-toren når et preparat ifølge oppfinnelsen inntas. Fortrinnsvis er det til stede både et vannoppløselig fortynningsmiddel og et fuktemiddel.
Et preparat ifølge oppfinnelsen kan være en i det vesentlige homogen hellbar eller risledyktig masse, for eksempel et partikkelformig eller granulært faststoff eller en væske, eller det kan foreligge i form av diskrete gjenstander som kapsler eller tabletter som hver omfatter en enkelt enhetsdose.
I et preparat som er en i det vesentlige homogen hellbar eller risledyktig masse, blir enkelt enhetsdoser på målbar måte fjernet ved bruk av egnet volumetriske måleenheter som skjeer eller lignende. Egnede slike masser omfatter, men er ikke begrenset til pulvere og granuler. Alternativt kan disse masser være suspensjoner med cyklooksygenase-2-inhibitoren i en fast, partikkelformig fase, dispergert i en flytende fase, fortrinnsvis en vandig fase. Minst en andel av den partikkelformige fase er nanopartikkelformig. Ved fremstilling av en slik suspensjon, vil bruken av et fuktemiddel, for eksempel polysorbat 80 eller lignende sannsynligvis være fordelaktig. En suspensjon kan fremstilles ved å dispergere nanopartikkelformige eller partielt nanopartikkelformig cyklooksygenase-2-inhibitor i den flytende fase; alternativt kan cyklooksygenase-2-inhibitoren, illustrerende celecoksib, precipiteres fra oppløsning i et oppløsningsmiddel som en alkohol og fortrinnsvis etanol. Den vandige fase omfatter fortrinnsvis en spiselig bærer som vann, sirup eller fruktsaft, for eksempel eplesaft.
Preparater ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling eller prevensjon av et vidt spektrum av lidelser som medieres av cyklooksygenase-2.1 dag betraktede preparater er brukbare for, uten begrensning, behandling av inflammasjon i et individ, som et analge-tikum, for eksempel ved behandling av smerte og hodepiner, og som et antipyretikum ved behandling av feber. For eksempel er slike preparater brukbare for å behandle artritiske lidelser, inkludert uten begrensning reumatoid artritt, spondylartropatier, gikt-artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytematøs og juvenil artritt. Slike preparater er også brukbare ved behandling av astma, bronkitt, menstruelle kramper, for tidlige veer, tendonitt, bursitt, allergisk neuritt, cytomegalovirusinfektivitet, apoptose inkludert HIV-indusert apoptose, lumbago, leversykdom inkludert hepatitt, hud-relaterte tilstander som psoriasis, eksem, akne, UV-skade, forbrenninger og dermatitt, og post-operative inflam-masjoner inkludert det som følger oftalmisk kirurgi som kataraktkirurgi eller refraktiv
kirurgi. Betraktede preparater er brukbare for behandling av gastrointestinale tilstander som inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, gastritt, irritabel tarmsyndrom og
ulcerativ colitt. Betraktede preparater er videre brukbare ved behandling av inflamma-sjoner i slike sykdommer som migrenehodepiner, periarteritt nodosa, thyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sklerodoma, reumatisk feber, type-I-diabetes, neuromuskulær leddsykdom inkludert myastenia gravis, hvitsubstanssykdom inkludert multippelsklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, nefrititt, hypersensitivitet, oppsvelling efter skade på grunn av hjerneødem, myokardial ischemi og lignende. Betraktede preparater er brukbare ved behandling av oftalmiske sykdommer som retinitt, konj unktivitt, retinopatier, uveititt, okulær fotofobi og av akutt skade på øyevevet. Betraktede preparater er brukbare ved behandling av pulmonær inflammasjon, for eksempel det som følger virale infeksjoner og cystisk fibrose, og ved benresorpsjon, for eksempel det som følger med osteoporose. Betraktede preparater er brukbare for behandling av visse sentrale nervesystemlidelser som cortikal dementia, inkludert Alzheimers sykdom, neurodegenerering, og sentral nervesystem-skade på grunn av slag, ischemi og trauma. Uttrykket "behandling" eller lignende i den foreliggende kontekst inkluderer partial eller total inhibering av dementia inkludert Alzheimers sykdom, vaskulær dementia, multi-infarkt dementia, pre-senial dementia, alkoholisk dementia og senil dementia.
Preparater ifølge oppfinnelsen er spesielt brukbare som anti-inflammatoriske midler, for eksempel for behandling av artritt, med den ytterligere fordel at å ha signifikant mindre skadelige bivirkninger enn preparater av konvensjonelle, ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter (enn NSAID'er).
Betraktede preparater er brukbare ved behandling av allergisk rhinitt, respiratorisk for-styrrelsessyndrom, entotoksin-sjokksyndrom og leversykdommer. Betraktede preparater er brukbare ved behandling av smerte, inkludert men ikke begrenset til post-operativ smerte, dental smerte, muskelsmerte og smerte på grunn av cancer.
Betraktede forbindelser uten begrensning brukbare for terapi og prevensjon av inflam-masjons-relaterte, kardiovaskulære mangler hos et individ. Slike preparater er brukbare for terapi og prevensjon av vaskulære sykdommer, koronære arteriesykdommer, aneu-rysme, vaskulær avvisning, arteriosklerose, arterosklerose inkludert kardialtransplant-aterosklerose, myokardialt infarkt, emboli, slag, trombose inkludert venøs trombose, angina inkludert ustabil angina, koronaer plaque-inflammasjon, bakteriell-indusert inflammasjon inkludert Chlamydia-indusert inflammasjon, viral-indusert inflammasjon og inflammasjon assosiert med kirurgiske prosedyrer som vaskulær poding inkludert koronaer arterie-bypass-kirurgi, revaskulariseringsprosedyrer inkludert angioplasti, stent-plassering, endarterektomi, eller andre invasive prosedyrer som involverer arterier, vener og kapillærer. Slike preparater er uten begrensning brukbare for terapi av angiogenese-relaterte lidelser hos et individ. Preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres til et individ som trenger angiogenese-inhibering. Slike preparater er brukbare for terapi av neoplasi, inkludert metastaser; oftalmologiske tilstander som komeal podingsawis-ning, okulær neovaskularisering, retinal neovaskularisering inkludert neovaskularisering efter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, makulær degenerering, retrolental fibro-plasi og neovaskulært glaukom; ulcerative sykdommer som gastrisk ulcer; patologiske, men ikke-malignante tilstander som hemangiomer, inkludert infantile hemangiomer, angiofibroma ved nasofarynks og avaskulær nekrose av ben; og lidelser i forbindelse med det female reproduktive system som endometriose.
De betraktede preparater er brukbare for prevensjon eller terapi av benigne og malignante tumorer/neoplasi inkludert cancer, som colorektal cancer, hjernecancer, ben-cancer, epitelial celle-avledet neoplasi (epitelial karsinom) som basal cellekarsinom, adenokarsinom, gastrointestinal cancer som leppecancer, munncancer, øsofagial cancer, tynntarmcancer og mavecancer, coloncancer, levercancer, blærecancer, pankreascancer, ovariecancer, cervical cancer, lungecancer, brystcancer og hudcancer, for eksempel skvamøs celle- og basal-cellecancere, prostatacancere, renal-cellekarsinom og andre kjente cancere som påvirker epiteliale celler i hele kroppen. Neoplasier for hvilke preparatene ifølge oppfinnelsen antas å være spesielt brukbare er gastrointestinal cancer, Barretts øsofagi, levercancer, blærecancer, pankreascancer, ovariecancer, prostata-cancer, cervicalcancer, lungecancer, brystcancer og hudcancer, for eksempel skvamøs celle- og basal cellecancere. Preparater ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å behandle fibrosen som opptrer med strålingsterapi. Slike preparater kan benyttes for å behandle individer med adenomatøse polypper, inkludert de med familiale adenomatøse polypper (FAP). I tillegg kan slike preparater benyttes for å forhindre polypper fra dannelse hos pasienter som bærer risikogruppen for FAP.
Preparater ifølge oppfinnelsen har anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analgetiske egenskaper tilsvarende eller bedre enn de for preparater av konvensjonelle ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter. Omfattede preparater inhiberer også hormon-induserte uterinkontraksjoner og har potensielle anti-cancer-effekter, men med en redusert evne til å indusere noen av de mekanisme-baserte bivirkninger hos de konvensjonelle NSAJD'er. Særlig har preparatene ifølge oppfinnelsen et redusert potensiale for gastrointestinal toksisitet og gastrointestinal irritasjon inkludert øvre gastrointestinal ulcerering og blødning, et redusert potensiale for renale bivirkninger som reduksjon i renalfunksjonen som fører til fluidretensjon og eksacerbasjon av hyper-tensjon, redusert virkning på blødningstider inkludert inhibering av platefunksjonen, og muligens en redusert evne til å indusere astmaangrep hos aspirin-sensitive, astmatiske individer, sammenlignet med preparater av konvensjonelle NS AID'er.
De betraktede preparater er brukbare for hindring av smerte, feber og inflammasjon i forbindelse med en varietet av tilstander inkludert reumatisk feber, symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, generell kulde, korsrygg- og nakkesmerter, dysmenorrhea, hodepine, tannpine, "sprains and strains", myositt, neuralgi, synovitt, artritt, inkludert rheumatoid artritt, degenerative leddsmerter (osteoartritt), gikt og ankyloserende spondylitt, bursitt, brannsår og skader efter kirurgisk og dentale prosedyrer. I tillegg kan de betraktede preparater inhibere cellulære, neoplastiske transforma-sjoner og metastatiske tumorvekst og kan således benyttes ved behandling av cancer, for eksempel coloncancer. De betraktede preparater finner også anvendelse ved terapi og/eller prevensjon av cyklooksygenase-medierte, proliferative lidelser som kan inntre ved diabetisk retinopati og tumor-angiogenese.
Betraktede preparater inhiberer prostanoid-indusert glattmuskel-kontraksjon ved å forhindre syntesen av kontraktil prostanoider og kan således være anvendbare ved terapi av dysmenorrhe, prematurveer, astma og øsinofil-relaterte lidelser. De kan også finne anvendelse ved behandling av Alzheimers sykdom, for å redusere bentap, spesielt hos postmenopausale kvinner (det vil si behandling av osteoporose) og for behandling av glaukom.
På grunn av den høye cyklooksygenase-2 (COX-2) inhiberende aktivitet og/eller deres spesifisitet for inhibering av cyklooksygenase-2 i forhold til cyklooksygenase-1 (COX-1), finner preparatene ifølge oppfinnelsen anvendelse som et alternativ til konvensjonelle NSAID'er, særlig der slike NSAETer er kontraindikert, for eksempel hos pasienter med peptidulcere, gastritt, regional enteritt, ulcerativ colitt, diverticulitt eller med en løpende historie av gastrointestinale lesjoner; gastrointestinal blødning, koaguleringslidelser inkludert anemi som hypoprotrombinemi, hemofili eller andre bløderproblemer; nyresykdommer; eller hos pasienter før kirurgi eller pasienter som tar antikoagulenter. En kort beskrivelse av den potensielle brukbarhet av cyklooksygenase-2-inhibitorer er gitt i en artikkel av John Vane i "Nature", vol. 367, sidene 215-216, 1994 og i en artikkel i "Drug New and Perspectives", vol. 7, sidene 501-512, 1994. Foretrukne anvendelser for de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er for terapi av reumatoid artritt og osteoartritt, for smertebehandling generelt (særlig smerte efter oral kirurgi, efter generell kirurgi, efter ortopedisk kirurgi og akutte angrep av osteoartritt), er behandling av Alzheimers sykdom og coloncancerkjemoprevensjon.
På grunn av den hurtige begynnelse av den terapeutiske effekt som vises ved preparatene ifølge oppfinnelsen har disse preparater spesielle fordeler i forhold til tidligere formuleringer av cyklooksygenase-2-inhibitoriske forbindelser for terapi av akutte cyklooksygenase-2-medierte lidelser, spesielt for lindring av smerte.
De her beskrevne preparater kan anvendes sammen med opioider og andre angalgetika, inkludert narkotiske analgetika, u-reseptor-antagonister, K-reseptorantagonister, ikke-narkotiske (det vil si ikke-addiktive) analgetika, monamin-opptaksinhibitorer, adenosin-regulerende midler, cannabionoidderivater, substans P-antagonister, neurokinino-1-reseptor-antagonister og natriumkanalblokkere, blant andre. Foretrukne kombinasjons-terapier omfatter bruken av et preparat ifølge oppfinnelsen med forbindelser valgt blant morfin, pemeridin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrocodon, oksycodon, metadon, DuP-747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofen (paracetamol), propoksyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP-631, GP-531, acadesin, AKI-1, AKT-2, GP-1683.GP-3269,4030W92, tramadolracemat og isolerte (+)- og (-)-entiomerer, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 og CP-99994.
En enhetsdose inneholdende en spesiell mengde av en cyklooksygenase-2-inhibitor, for eksempel celecoksib, kan velges for tilpasning til en hvilken som helst ønsket frekvens av administrering som benyttes for å oppnå en ønsket daglig dose. Den daglige dose og administreringfrekvensen, derfor også valget av egnet enhetsdose, avhenger av et antall faktorer inkludert individets alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand, videre også arten og alvoret av tilstanden eller lidelsen, og kan således variere innen vide grenser.
Når det gjelder celecoksib viser et administreirngsregime med en eller to ganger pr. dag for å tilveiebringe den krevede daglige dose av celecoksib, forbedret effektivitet i forhold til andre administreringsregimer, for preparatene ifølge oppfinnelsen. I henhold til dette er administrering en eller to ganger daglig oralt av et preparat ifølge oppfinnelsen foretrukket for å tilveiebringe et terapeutisk eller profylaktisk effektiv inhibering av cyklooksygenase-2-medierte lidelser.
For anvendelser ved rheumatoid artritt, kan preparatene ifølge oppfinnelsen benyttes for å tilveiebringe en daglig dose av celecoksib på rundt 50 mg til rundt 1000 mg, fortrinnsvis rundt 100 mg til rundt 600 mg, helst rundt 150 mg til rundt 500 mg, og aller helst rundt 175 mg til rundt 400 mg, for eksempel rundt 200 mg. Dosen kan være en, to eller tre ganger daglig eller mer. For eksempel kan doseringen være 200 mg bid. En daglig dose av celecoksib på rundt 0,67 til rundt 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1,33 til rundt 8„00 mg/kg kroppsvekt, helst rundt 2,00 til rundt 6,67 mg/kg kroppsvekt og aller helst rundt 2,33 til rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel rundt 2,67 mg/kg kroppsvekt, er generelt egnet ved administrering i et preparat ifølge oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser pr. dag, fortrinnsvis en eller to doser pr. dag. Administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde av en 100 mg doseenhet to ganger daglig er foretrukket for de fleste pasienter, men noen pasienter kan trekke fordel av administrering av 200 mg doseenhet eller to 100 mg doseenheter to ganger daglig.
For anvendelse ved osteoartritt kan preparater ifølge oppfinnelsen benyttes for å tilveiebringe en daglig dose av celecoksib på rundt 50 mg til rundt 1000 mg, fortrinnsvis rundt 100 mg til rundt 600 mg, helst rundt 150 mg til rundt 500 mg, og aller helst rundt 175 mg til rundt 400 mg, for eksempel rundt 200 mg. En daglig dose av celecoksib på rundt 0,67 til rundt 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1,33 til rundt 8,00 mg/kg kroppsvekt, helst rundt 2,00 til rundt 6,67 mg/kg kroppsvekt, og aller helst rundt 2,33 til rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel rundt 2,67 mg/kg kroppsvekt, er generelt egnet ved administrering i et preparat ifølge oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser pr. dag, fortrinnsvis en til to doser pr. dag. Administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde en 100 mg doseenhet to ganger pr. dag eller en 200 mg doseenhet eller 100 mg doseenheter en gang pr. dag er foretrukket.
For anvendelse ved Alzheimers sykdom kan preparater ifølge oppfinnelsen benyttes for å tilveiebringe en daglig dose av celecoksib på rundt 50 mg til rundt 1000 mg, fortrinnsvis rundt 100 mg til rundt 800 mg, helst rundt 150 mg til rundt 600 mg, og aller helst rundt 175 mg til rundt 400 mg, for eksempel rundt 400 mg. En daglig dose på rundt 0,67 til rundt 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1,33 til rundt 10,67 mg/kg kroppsvekt, helst rundt 2,00 til rundt 8,00 mg/kg kroppsvekt, og aller helst rundt 2,33 til rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, er generelt egnet ved administrering i et preparat ifølge oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser pr. dag, fortrinnsvis en til to doser pr. dag. Administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde en 200 mg doseenhet pr. dag eller to 100 mg doseenheter to ganger pr. dag er foretrukket for de fleste pasienter.
For anvendelse ved cancer kan preparatene ifølge oppfinnelsen benyttes for å tilveiebringe en daglig dose av celecoksib på rundt 50 mg til rundt 1000 mg, fortrinnsvis rundt 100 mg til rundt 800 mg, helst rundt 150 mg til rundt 600 mg, og aller helst rundt 175 mg til rundt 400 mg, for eksempel rundt 400 mg. En daglig dose på rundt 0,67 til rundt 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1,33 til rundt 10,67 mg/kg kroppsvekt, helst rundt 2,00 til rundt 8,00 mg/kg kroppsvekt, og aller helst rundt 2,33 til rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, er generelt egnet ved administrering i et preparat ifølge oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser pr. dag, fortrinnsvis en til to doser pr. dag. Administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde en 200 mg doseenhet en gang pr. dag eller to 100 mg doseenheter to ganger pr. dag er foretrukket for de fleste pasienter.
For anvendelse ved smerte kan preparatene ifølge oppfinnelsen benyttes for å tilveiebringe en daglig dose av en daglig dose av celecoksib på rundt 50 mg til rundt 1000 mg, fortrinnsvis rundt 100 mg til rundt 600 mg, helst rundt 150 mg til rundt 500 mg, og aller helst rundt 175 mg til rundt 400 mg, for eksempel rundt 200 mg. En daglig dose av celecoksib på rundt 0,67 til rundt 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1,33 til rundt 8,00 mg/kg kroppsvekt, helst rundt 2,00 til rundt 6,67 mg/kg kroppsvekt, og aller helst rundt 2,33 til rundt 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel rundt 2,67 mg/kg kroppsvekt, er generelt egnet ved administrering i et preparat ifølge oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser pr. dag, fortrinnsvis en til to doser pr. dag. Administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde en 50 mg doseenhet fire ganger daglig, en 100 mg doseenhet eller to 50 mg doseenheter to ganger daglig eller en 200 mg doseenhet eller to 100 mg doseenheter eller fire 50 mg doseenheter en gang pr. dag er foretrukket.
Generelt blir et preparat ifølge oppfinnelsen administrert i en dose og frekvens som er egnet for å tilveiebringe en midlere blodserumkonsentrasjon av celecoksib på minst rundt 100 ng/ml hos et individ over et tidsrom på rundt 24 timer efter administrering.
Mens mengden celecoksib i et preparat ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis ligger i det her beskrevne området, kan preparatene også være brukbare for administrering av en mengde av celecoksib som ligger utenfor de beskrevne doseområder. For andre selektive cyklooksygenase-2-inhibitorer kan egnede doser velges under henvisning til den her beskrevne pasientlitteratur.
Nanopartikler som omfatter eller i det vesentlige består av en selektiv, cyklooksygenase-2-inhibitorisk forbindelse med lav vannoppløselighet som celecoksib, deracoksib, valdecoksib eller rofecoksib, kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst prosess som tidligere er anvendt for fremstilling av andre lite vannoppløselige medikamenter i nanopartikkelform. Egnede prosesser er, uten begrensning, illustrerende beskrevet for slike andre medikamenter i de ovenfor nevnte US patenter 4 826 689,
5 145 684,5 298 262,5 302 401,5 336 507,5 340 564,5 346 702,5 352 459, 5 354 560,5 384 124,5 429 824,5 510 118,5 518 738,5 503 723, 5 534 270, 5 536 508,5 552 160,5 560 931,5 560 932,5 565 188,5 569 448, 5 573 783, 5 580 579,5 585 108,5 587 143,5 591 456,5 662 883,5 665 331,5 718 919 og 5 747 001, og i de ovenfor nevnte internasjonale søknader WO 93/25190, WO 96/24336 og WO 98/35666. Fagmannen med vanlig dyktighet på området vil lett tilpasse de der beskrevne prosesser til fremstilling av en lite vannoppløselig, selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, for eksempel celecoksib, deracoksib, valdecoksib eller rofecoksib, i nanopartikkelform.
Alle drøyemidler som benyttes i et preparat ifølge oppfinnelsen kan være faststoffer eller væsker eller begge deler. Preparatet inneholder fortrinnsvis rundt 1 til rundt 95%, fortrinnsvis rundt 10 til 90%, helst rundt 25 til rundt 85% og aller helst rundt 30 til rundt 80 vekt-% av den selektive cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende celecoksib. Preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder drøyemidler kan fremstilles ved en hvilken som helst av velkjente farmasiteknikker som omfatter en blanding av drøye-midler med et medikament eller et terapeutisk middel bortsett fra at i det foreliggende tilfellet er medikamentet eller det terapeutiske middel, nemlig en selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, i det minste delvis fremstilt på forhånd, eventuelt sammen med et eller flere drøyemidler, i nanopartikkelform som antydet ovenfor.
Et preparat ifølge oppfinnelsen inneholder en ønsket mengde av en cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende celecoksib, pr. dovenhet, og kan foreligge i form av for eksempel en tablett, en pille, en hård eller myk kapsel, en logene, en pose, et avleverbart pulver, granuler, en suspensjon, en eliksir, en væske eller en hvilken som helst annen form som er rimelig tilpasset for oral administrering. Et slikt preparat er fortrinnsvis fremstilt i form av diskrete enhetsdoser som hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av cyklooksygenase-2-inhibitoren, for eksempel tabletter eller kapsler. Disse orale doseformer kan videre for eksempel omfatte buffermidler. Tabletter, piller og lignende kan i tillegg fremstilles med eller uten belegg.
Preparater ifølge oppfinnelsen for bukal eller sublingual administrering inkluderer for eksempel lozenger omfattende cyklooksygenase-2-inhibitoren i en smakssatt base som sucrose, og acacia eller tragacant, og pastiller omfattende cyklooksygenase-2-inhibi-toren i en inert base som gelatin og glycerol eller sucrose og acacia.
Flytende doseringsformer for oral administrering inkludert farmasøytisk akseptable suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis benyttes i teknikken, for eksempel vann. Slike preparater kan også for eksempel omfatte fuktemidler, emulgerings- og suspendeirngsmidler samt søtnere, smaksmidler og parfymer.
Som antydet ovenfor kan de drøyemiddelholdige preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst egnet farmasøytisk metode inkludert å bringe midlet i forbindelse med cyklooksygenase-2-inhibitoren, i det minste delvis i nanopartikkelform, og de lengde tiltenkte drøyemidler. Generelt fremstilles slike preparater ved enhetlig og intim blanding av den partielt eller fullstendig nanopartikkelformige cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse (heretter enkelte ganger kalt "nanopartikkelforbindelse") med en væske eller et finoppdelt fortyrmingsmiddel, eller begge deler, og så hvis nødvendig eller ønskelig, innkapsling eller formgivning av produktet, for eksempel kan det fremstilles en tablett ved pressing eller støping av et pulver eller granuler av nanopartikkelforbindelsen sammen med ett eller flere drøyemidler. Presstabletter kan fremstilles ved sammenpressing, i en egnet maskin, av en frittrislende blanding, for eksempel pulver eller granuler, omfattende den nanopartikkelformige forbindelse eventuelt i blanding med ett eller flere binde-, smøre-, inerte fortynnings-, fukte- og/eller dispergerings-midler. Formgitte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av nanopartikkelforbindelsen fuktet med et inert, flytende fortyrmingsmiddel.
Som angitt ovenfor omfatter preparatene ifølge oppfinnelsen en partielt eller fullstendig nanopartikkelformig, selektiv cyklooksygenase-2-inhiberende forbindelse, illustrerende celecoksib, i en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde pir. enhetsdose i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare drøyemidler egnet for oral administrering. Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis den nanopartikkelformige forbindelse i en ønsket mengde i blanding med en eller flere eksipienter valgt fra gruppen omfattende farmasøytisk akseptable fortynnings-, disintegrerings- eller bindemidler, adhesiver, fukte-, smøre- og anti-adherende midler. I tillegg kan nanopartiklene per se eventuelt inneholde en eller flere matrikspolymerer og/eller overflate-modifiserende midler som beskrevet i flere av de ovenfor angitte referanser. Mer foretrukket er det at slike preparater er tablettert eller innkapslet for hensiktsmessig administrering i form av tabletter eller kapsler for umiddelbar frigivning.
Ved egnet seleksjon og kombinasjon av drøyemidler, kan det tilveiebringes preparater som viser forbedret ytelse med henblikk på blant andre egenskaper og så effektivitet, biotilgjengelighet, klaringstid, stabilitet, kompatibilitet mellom celecoksib og bære-materialer, sikkerhet, oppløsningsprofil, disintegreirngsprofil og/eller andre farmakokinetiske, kjemiske og/eller fysikalske egenskaper. Drøyemidlene er fortrinnsvis vannoppløselige eller vanndispergerbar og har fukteegenskaper for å bøte på den lave vandige oppløselighet og hydrofobisitet for cyklooksygenase-2-inhibitoren. Der preparatet er formulert som en tablett tilveiebringer kombinasjonen av selekterte drøyemidler tabletter som kan vise forbedringer, blant andre egenskaper, i oppløsnings- og disinte-greringsprofilene, hårdheten, knusestyrken og/eller sprøheten.
Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler som drøyemidler. Egnede fortynningsmidler omfatter, enten individuelt eller i kombinasjon, lactose USP; lactose USP, vannfri; lactose USP, spraytørket; stivelse USP; direkte komprimerbar stivelse; mannitol USP; sorbitol; dekstrosemono-hydrat; mikrokrystallinsk cellulose NF; dibasisk kalsiumfosfatdihdyrat NF; sucrose-baserte fortynningsmidler; konfeksjoneirngssukker; monobasisk kalsiumsulfatmono-hydrat; kalsiumsulfatdihydrat NF; kalsiumlactattrihydrat, granulært NF; dekstrater, NF (for eksempel Emdex); Celutab; dekstrose (for eksempel Cerelose); inositol; hydrolysert cereal faststoffer som Maltronene og Mor-Rex; amylose; Rexcel; pulverformig cellulose (for eksempel Elcema); kalsiumkarbonat; glycin; bentonitt; polyvinylpyrrolidon; og lignende. Slike fortynningsmidler utgjør, hvis de er til stede, totalt rundt 5% til 99%, fortrinnsvis rundt 10% til rundt 85%, og helst rundt 20% til rundt 80%, av den totale vekt av preparatet. De eller de selekterte fortynningsmidler viser fortrinnsvis egnede risleegenskaper og, der tabletter er ønsket, kompressibilitet.
Lactose og mikrokrystallinsk cellulose, enten individuelt eller i kombinasjon, er foretrukne fortynningsmidler. Begge fortynningsmidler er kjemisk kompatible med celecoksib. Bruken av ekstragranulære, mikrokrystallinsk cellulose (det vil si mikrokrystallinsk cellulose som settes til en våtgranulert blanding efter tørketrinnet) kan benyttes for å forbedre hardheten (for tabletter) og/eller disintegreringstiden. Lactose og særlig lactosemonohydrat, er særlig foretrukket. Lactose tilveiebringer karakteristisk preparater med egnede frigivningshastigheter for cyklooksygenase-2-inhibitoren, stabilitet, prekompresjonsrisleevne, og/eller tørkeegenskapene ved relativt lave for-tynningsmiddelomkostainger. Det tilveiebringer et høydensitetssubstrat som under-støtter densifisering under granulering (der våtgranulering benyttes) og forbedrer derfor blandingens risleegenskaper.
Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable disintegreirngsmidler som drøyemidler, særlig for tablettformuleringer. Egnede disintegreringsmidler omfatter, enten individuelt eller i kombinasjon, stivelser; natrium-stivelsesglycolat; leirer (som Veegum HV); celluloser (som renset cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og karboksymetylcellulose); alginater; pregelatiniserte maisstivelser (som National 1551 og National 1550); krospovidon USP NF; og gummier (som agar, guar, Johannesbrød, Karaya, pektin og tragacant). Disintegreringsmidler kan tilsettes ved et hvilket som helst egnet trinn under fremstillingen av preparatet, særlig før granulering eller under smøretrinnet for kompresjon. Slike disintegreringsmidler utgjør, hvis de er til stede, totalt rundt 0,2% til rundt 30%, fortrinnsvis rundt 0,2% til rundt 10%, og helst rundt 0,2% til rundt 5%, av den totale vekt av preparatet.
Croscarmellose-natrium er et foretrukket disintegreirngsmiddel for tablett- eller kapsel-disintegrering og utgjør fortrinnsvis, hvis de er til stede, rundt 0,2% til rundt 10%, fortrinnsvis rundt 0,2% til rundt 6%, helst rundt 0,2% til rundt 5% av den totale vekt av preparatet. Croscarmellose-natrium gir overlegne intragranulære disintegreirngsegen-skaper for preparatet ifølge oppfinnelsen.
Preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable bindemidler eller adhesiver som drøyemidler, særlig for tablettformuleringer. Slike bindemidler og adhesiver gir fortrinnsvis tilstrekkelig kohesjon til pulveret som tablet-teres til å tillate normale prosesseringsoperasjoner som dimensjonering, smøring, kompresjon og emballering, men tillater allikevel tablettene å disintegrere og preparatet å bli absorbert ved inntak. Egnede bindemidler og adhesiver inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, acacia; tragacant; sucrose; gelatin; glucose; stivelse; cellu-losestoffer som, uten begrensning, metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (for eksempel Tylose); algininsyre og salter av algininsyre; magnesiumaluminium-silikat; polyetylenglycol; guargjimmi; polysakkaridsyrer; bentonitter; polyvinylpyrrolidon; polymetakrylater; hydroksypropylmetylcellulose (HPMC); hydroksypropyl-cellulose (Klucell); etylcellulose (Ethocel); pregelatinisert stivelse (som National 1511 og Stivelse 1500). Slike bindemidler og/eller adhesiver utgjør, hvis de er til stede, totalt rundt 0,5% til rundt 25%, fortrinnsvis rundt 0,75% til rundt 15%, og aller helst rundt 1% til rundt 10%, av den totale vekt av preparatet.
Polyvinylpyrrolidon er et foretrukket bindemiddel som benyttes for å gi kohesiv-egenskaper til en pulverblanding av cyklooksygenase-2-inhibitoren og andre drøye-midler for granulering. Polyvinylpyrrolidon utgjør, hvis forbindelsen er til stede, rundt 0,5% til rundt 10%, fortrinnsvis rundt 0,5% til rundt 7% og helst rundt 0,5% til rundt 5%, av totale vekt av preparatet. Polyvinylpyrrolidonviskositeter på opptil rundt 20 cP kan benyttes selv om viskositeter på rundt 6 cP eller lavere er foretrukket, særlig rundt 3 cP eller lavere. Polyvinylpyrrolidon gir kohesivitet for pulverblandingen og letter den nødvendige binding for å danne granuler under våtgranulering.
Cyklooksygenase-2-inhibitorforbindelsene som benyttes ifølge oppfinnelsen, særlig celecoksib, er sterkt uoppløselig i vandige oppløsning. I henhold til omfatter preparatene ifølge oppfinnelsen eventuelt, men fortrinnsvis ett eller flere farmasøytisk akseptable fuktemidler som drøyemidler. Slike fuktemidler velges fortrinnsvis for å holde cyklooksygenase-2-inhibitoren i nær assosiasjon med vann, en tilstand som antas å forbedre den relative biotilgjengelighet for preparatet. Egnede fuktemidler omfatter, enten individuelt eller i kombinasjon, oljesyre; glycerylmonostearat; sorbitanmonooleat; sorbitanmonolaurat; trietanolaminoleat; polyoksyetylensorbitanmonooleat; polyoksy-etylensorbitanmonolaurat; natriumoleat; og natriumlaurylsulfat. Fuktemidler som er anioniske surfaktanter er foretrukket. Slike fuktemidler utgjør, hvis de er til stede, totalt rundt 0,25% til rundt 15%, fortrinnsvis rundt 0,4% til rundt 10%, og aller helst rundt 0,5% til rundt 5%, av den totale vekt av preparatet.
Natriumlaurylsulfat er et foretrukket fuktemiddel. Natriumlaurylsulfat utgjør, hvis det er til stede, rundt 0,25% til rundt 7%, helst rundt 0,4% til rundt 6%, og aller helst rundt 0,5% til rundt 5%, av den totale vekt av preparatet.
Preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable smøremidler og/eller glidemidler som drøyemidler. Egnede smøremidler og/eller glidemidler omfatter, enten individuelt eller i kombinasjon, glycerylbehapat (Compritol 8S8); stearater (magnesium, kalsium og natrium); stearinsyre; hydrogenerte vegeta-bilske oljer (for eksempel Sterotex); talkum; vokser; Stearowet; borsyre; natrium-benzoat; natriumacetat; natriumfumarat; natriumklorid; DL-leucin; polyetylenglycoler (for eksempel Carbowax 4000 og Carbowax 6000); natriumoleat; natriumlaurylsulfat; og magnesiumlaurylsulfat. Slike smøremidler utgjør, hvis de er til stede, totalt rundt 0,1% til rundt 10%, fortrinnsvis rundt 0,2% til rundt 8% og helst rundt 0,25% til rundt 5%, av den totale vekt av preparatet.
Magnesiumstearat er et foretrukket smøremiddel som for eksempel benyttes for å redusere friksjonen mellom utstyret og granulert blanding under kompresjonen av
tablettformuleringer.
Andre drøyemidler (som anti-adhesjonsmidler, farvestoffer, smaksmidler, søtnere og preserveringsmidler) er kjent i den farmasøytiske teknologi og kan innarbeides i preparatene ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan jemoksyd settes til preparatet for å gi en gulfarve.
I en utførelsesform av oppfinnelsen foreligger preparatet i form av enhetsdosekapsler eller-tabletter og omfatter en partielt eller fullstendig nanopartikkelformig, selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende celecoksib, i en ønsket mengde sammen med et bindemiddel. Et slikt preparat omfatter fortrinnsvis videre ett eller flere drøyemidler valgt blant gruppen omfattende farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, disintegreringsmidler, bindemidler, fuktemidler og smøremidler. Mer spesielt omfatter preparatene ett eller flere drøyemidler valgt fra gruppen lactose, natriumlaurylsulfat, polyvinylpyrrolidon, croscarmellose-natrium, magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Aller helst omfatter preparatet lactosemonohydrat og croscarmellose-natrium. Aller helst omfatter preparatet lactosemonohydrat og croscarmellose-natrium. Helt spesielt foretrukket er det at preparatet videre omfatter ett eller flere av bærematerialene natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.
Selv om enhetsdosekapsel- og -tablettpreparater ifølge oppfinnelsen for eksempel kan fremstilles ved direkte innkapsling eller direkte kompresjon, blir de fortrinnsvis våt-granulerte før innkapsling eller kompresjon. Våtgranulering har blant andre virkninger den å densifisere oppmalte blandinger, noe som resulterer i forbedrede flytegenskaper, forbedrede kompresjonskarakteristika og lettere dosering eller vektavlevering av preparatet for innkapsling eller tablettering. Den sekundære partikkelstørrelse som resulterer fra granuleringen (det vil si granulstørrelsen) er ikke snever kritisk, det er kun viktig at den midlere granulstørrelse fortrinnsvis er slik at den tillater hensiktsmessig håndtering og prosessering og, for tabletter, tillater dannelse av en direkte komprimerbar blanding som danner farmasøytisk akseptable tabletter.
De ønskede stampe- og massedensiteter for granulene er vanligvis rundt 0,3 g/ml til 1 g/ml.
Drøyemidler for kapsel- og tablettpreparater ifølge oppfinnelsen velges fortrinnsvis for å gi en disintegreringstid på mindre enn rundt 30 minutter, fortrinnsvis rundt 25 minutter eller mindre og helst rundt 20 minutter eller mindre, aller helst rundt 15 minutter eller mindre.
For tablettformuleringer blir den fullstendig blanding i en mengde tilstrekkelig til å gi en enhetlig sats av tabletter, underkastet tablettering i en konvensjonell produksjons-skalatabletteringsmaskin ved vanlig kompresjonstrykk (for eksempel ved å legge på en kraft på rundt 1 kN til rundt 50 kN i en karakteristisk tabletteringsstanse). En hvilken som helst tabletthårdhet som er hensiktsmessig med henblikk på håndtering, fremstilling, lagring og inntak, kan benyttes. For 100 mg tabletter er hårdheten fortrinnsvis minst 4 kP, helst minst rundt 5 kP, aller helst minst rundt 6 kP. For 200 mg tabletter er hardheten fortrinnsvis minst 7 kP, helst minst rundt 9 kP og aller helst minst rundt 11 kP. Blandingen skal imidlertid ikke komprimeres i en slik grad at det etterpå er vanskelig å oppnå hydratering ved eksponering til gastrisk fluid.
For tablettformuleringer er tablettsprøheten fortrinnsvis mindre enn rundt 1,0%, helst mindre enn rundt 0,8% og aller helst mindre enn rundt 0,5%, i en standardtest.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot metoder for fremstilling av preparater omfattende et lite vannoppløselig, selektiv cyklooksygenase-2-inhibitor, illustrerende
celecoksib, partielt eller fullstendig i nanopartikkelform, i henhold til oppfinnelsen. Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot metoder for fremstilling av slike preparater i form av diskrete enhetsdosetabletter eller -kapsler, slik at hver tablett eller kapsel inneholder en mengde av cyklooksygenase-2-inhibitoren tilstrekkelig til å gi en hurtig begynnelse av den terapeutiske effekt som beskrevet ovenfor, og fortrinnsvis en kontinuerlig terapeutisk effekt i rundt 12 til 24 timer. Hver tablett eller kapsel inneholder fortrinnsvis rundt 50 mg til rundt 200 mg, for eksempel rundt 50 mg, rundt 100 mg eller rundt 200 mg, av cyklooksygenase-2-inhibitoren, illustrerende celecoksib. I henhold til oppfinnelsen kan våtgranulering, tørrgranulering eller direkte kompresjons- eller innkapslings-metoder benyttes for å fremstille tablett- eller kapselpreparater ifølge oppfinnelsen.
Våtgranulering er en foretrukken metode for fremstilling av farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. I våtgranuleringsprosessen blir enhver andel av cyklooksygenase-2-inhibitoren som ikke skal inkluderes i nanopartikkelformen (hvis ønskelig, sammen med en eller flere bærere) til å begynne med malt opp eller mikronisert til et ønsket partik-kelstørrelsesområde større enn 1 pm. Selv om forskjellige konvensjonelle møller eller oppmalingsinnretninger kan benyttes, forbedrer slagoppmaling som stavoppmaling ("pin milling") av medikamentet blandingsenhetligheten for sluttpreparatet i forhold til andre typer oppmaling. Avkjøling av materialet som males opp, for eksempel ved bruk av flytende nitrogen, kan være nødvendig under oppmalingen for å unngå oppvarming av cyklooksygenase-2-inhibitoren til uønskede temperaturer. Dw-partikkelstørrelsen under dette oppmalingstrinn reduseres fortrinnsvis til mindre enn rundt 25 um.
Den oppmalte eller mikroniserte cyklooksygenase-2-inhibitor, hvis til stede, blandes så med den ønskede mengde cyklooksygenase-2-inhibitor i nanopartikkelform, fremstilt ved en hvilken som helst prosess som er kjent i teknologien som antydet ovenfor, for å gi en partielt eller fullstendig nanopartikkelformig cyklooksygenase-2-inhibitorisk forbindelse C'nanopartikkelforbindelsen"). Samtidig eller deretter blandes nanopartikkelforbindelsen for eksempel i en høyskjærblander/granulator, planetblander, dobbeltskallblander eller Sigma-blander, med ett eller flere drøyemidler inkludert drøyemidler som er oppmalt sammen med celecoksib eller er til stede i nanopartiklene, for å gi en tørrpulverblanding. Karakteristisk blandes nanopartikkelforbindelsen med ett eller flere fortynningsmidler, disintegreringsmidler og/eller bindemidler og eventuelt ett eller flere fuktemidler i dette trinn, men alternativt kan alle eller en del av en eller flere av disse drøyemidler tilsettes senere. For eksempel er det, i tablettformuleringer de croscarmellose-natrium benyttes som disintegrerningsmidler, runnet at tilsetningen av en del av croscarmellose-natriumet under blandetrinnet (som tilveiebringer intragranulær croscarmellose-natrium) og tilsetning av den gjenværende andel efter tørketrinnet som dis-kutert nedenfor (som tilveiebringer ekstragranulær croscarmellose-natrium) kan forbedre disintegreringen av de fremstilte tabletter. I denne situasjon blir fortrinnsvis rundt 60% til rundt 75% av den angjeldende croscarmellose-natrium tilsatt intragranulært og rundt 25% til rundt 40% av croscarmellose-natriumet tilsettes ekstragranulært. For tablettformuleringer er det på samme måte oppdaget at tilsetning av mikrokrystallinsk cellulose efter tørketrinnet nedenfor (ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose) kan forbedre kompressibiliteten for granulene og hårdheten for tablettene som fremstilles fra disse granuler.
Dette blandetrinn i prosessen omfatter fortrinnsvis blanding av nanopartikkelforbindelsen, lactose, polyvinylpyrrolidon og croscarmellose-natrium. Det er funnet at blandetider helt ned til 3 minutter kan gi en tørrpulverblanding med en tilstrekkelig enhetlig fordeling av cyklooksygenase-2-inhibitoren.
Vann og fortrinnsvis renset vann settes så til tørrpulverblandingen og blandingen
blandes i et ytterligere tidsrom for å tilveiebringe en våtgranulert blanding. Fortrinnsvis benyttes det et fuktemiddel og dette settes fortrinnsvis først til vannet og blandes i minst 15 minutter og fortrinnsvis minst 20 minutter før vannet settes til tørrpulverblandingen. Vannet kan settes til blandingen på en gang, gradvis over et visst tidsrom eller i flere porsjoner over et visst tidsrom. Vannet settes fortrinnsvis gradvis til i løpet av et visst tidsrom. Alternativt kan fuktemidlet settes til tørrpulverblandingen og vannet så settes til den resulterende blanding. En ytterligere blandeperiode efter at vanntilsetningen er ferdig, er foretrukket for å sikre enhetlig fordeling av vannet i blandingen.
Den våtgranulerte blanding blir så fortrinnsvis våtoppmalt, for eksempel med en sikt-mølle, for å fjerne store agglomerater av materialet som dannes som biprodukt i våt-granuleringsoperasjonen. Hvis disse ikke fjernes, vil agglomeratene forlenge den etter-følgende hvirvelsjikttørkeoperasjon og øke variasjonen med henblikk på fuktighets-kontrollen.
Den våtgranulerte eller våtoppmalte blanding blir så tørket, for eksempel i en ovn eller en hvirvelsjikttørker, fortrinnsvis en hvirvelsjikttørker, for å tilveiebringe tørre granuler. Hvis ønskelig kan den våtgranulerte blanding ekstruderes eller sferoniseres før tørking. For tørkeprosessen blir betingelser som lumnnløpstemperatur og tørketid justert for å oppnå det ønskede fuktighetsinnhold for de tørre granuler. Det kan være ønskelig å kombinere to eller flere granuleringsavsnitt for dette tørketrinn og etterfølgende prosesstrinn.
I nødvendig grad blir så de tørre granuler størrelsesredusert som forberedelse til kompresjon eller innkapsling. Konvensjonelt partikkelstørrelsesreduksjonsutstyr som oscillatorer eller slagmøller (for eksempel Fitz-møller) kan benyttes.
En lett reduksjon i granulstørrelsen er observert efter hvert som blandetiden øker for blandinger inneholdende mindre vannmengder. Det antas at der vannkonsentrasjonen er for lav til fullt ut å aktivere det benyttede bindemiddel, er de kohesive krefter mellom primærpartiklene i granulene utilstrekkelige til å overleve skjærkreftene som dannes av blandebladene og granulstørrelsesnedslitning inntrer heller enn vekst. Omvendt tillater en økning av vannet for fullt ut å aktivere bindemidlet at de kohesive krefter mellom primærpartiklene overlever skjærkreftene som genereres av blandebladene og det inntrer heller en granulvekst enn en nedslitning med øket blandetid og/eller vanntilset-ningsgrad. Variasjoner av dukstørrelse i våtmøllen har en tendens til å ha en større innvirkning på granulstørrelsen enn en variasjon av matehastigheten og/eller mølle-hastigheten.
De tørre granuler anbringes så i en egnet blander, for eksempel en dobbeltskallblander, og et eventuelt smøremiddel (som magnesiumstearat) og eventuelle ytterligere bære-materialer tilsettes (for eksempel ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose og/eller ekstragranulær croscarmellose-natrium i visse tablettformuleringer) for å danne en endelig ferdig blanding. Der fortynningsmidlet inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, er tilsetningen av en del av den mikrokrystallinske cellulose i dette trinn funnet mate-rielt å øke granulkompressibiliteten og tabletthårdheten. En økning av mengden av magnesiumstearat ut over rundt 1 til rundt 2% har imidlertid en tendens til å redusere
tabletthårdheten og å øke sprøheten og oppløsningstiden.
Den endelige ferdige blanding blir så innkapslet (eller, hvis det skal fremstilles tabletter, presset til tabletter med ønsket vekt og hardhet ved bruk av egnet dimensjonerings-verktøy). Konvensjonelle kompresjons- og innkapslingsteknikker som er kjent for fagmannen på området, kan benyttes. Egnede resultater oppnås for kapsler ved å benytte sjikthøyder i området rundt 20 mm til rundt 60 mm, kompakteringsinnstillinger i området rundt 0 til rundt 5 mm og hastigheter fira rundt 60 000 kapsler pr. time til rundt 130 000 kapsler pr. time. Pluggdannelse kan minimaliseres eller elimineres ved å benytte den laveste kompakteringsinnstilling ved hvilken kapselkontroll kan opprett-holdes. Der det er ønskelig med belagte tabletter, kan det benyttes konvensjonelle belegningsteknikker som er velkjente for fagmannen på området.
Denne kombinasjon av enhetsoperasjoner gir granuler som er enhetlige når det gjelder cyklooksygenase-2-inhibitor-innholdet, illustrerende celecoksib, ved enhetsdosenivået, som lett disintegrerer, som risler tilstrekkelig lett slik at vektvariasjonen pålitelig kan kontrolleres under kapselfylling eller tablettering, og som er tett nok i masse slik at satsen kan prosesseres i det valgte utstyr og individuelle doser passer inn i de spesifi-serte kapsler eller tablettformer.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot bruken av preparater ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av medikamenter brukbare for terapi og/eller profylakse av cyklooksygenase-2-medierte tilstander og lidelser, særlig slike tilstander og lidelser der hurtig innvirkning av den terapeutiske effekt er ønskelig eller nødvendig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter altså en ny, fast tilstandsform av celecoksib, Form I celecoksib. Foreliggende oppfinnelse omfatter i tillegg en ytterligere fast tilstandsform av celecoksib, Form II celecoksib. Hver av disse nye, faste tilstandsformer inkluderer solvatiserte, krystallinske former, ikke-solvatiserte og ikke-hydratiserte krystallinske former. Disse nye former av celecoksib som er beskrevet i foreliggende søknad har en eller flere av de ovenfor beskrevne fordelaktige kjemiske og/eller fysikalske egenskaper i forhold til de andre fast-tilstandsformer som her er beskrevet eller som på annen måte er beskrevet i litteraturen.
I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den faste tilstandsform, Form I celecoksib. Uten å begrense oppfinnelsen antas det at Form I celecoksib har en høyere oppløselighet og en hurtigere oppløsningshastighet enn Form III fordi Form III er mer termodynamisk stabil enn Form I og fordi Form III har en lavere frienergi enn Form I. En høy oppløs-ningshastighet er brukbar fordi en økning av oppløsningshastigheten for et medikament karakteristisk øker dets biotilgjengelighet.
Form I celecoksib er en krystallinsk form av celecoksib med et røntgenpulverdiffrak-sjonsmønster med topper rundt 5,5,5,7,7,2 og 16,6 grader to 8. Form I celecoksib har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige som vist i det øvre spor i figur la. Form I celecoksib har et smeltepunkt rundt 162,5°C til rundt 163°C, fortrinnsvis rundt 162,8<*>C. Form I celecoksib har et differensialskanderende kalorimetir-endoterm-maksimum på rundt 163,3°C ved skandering ved rundt 0,5<*>C/min. som figur 3. Form I celecoksib karakteriseres ved det IR-spektrum som er vist i figur 2, med en topp mellom rundt 3250 og 3260 cm<*1>, og en annen mellom 3350 og 3360 cm<*1>, idet toppene respektivt og fortrinnsvis befinner seg ved rundt 3256 cm"1 og 3356 cm"<1>. Den faste form ifølge oppfinnelsen har en faserenhet på minst rundt 5% Form I celecoksib, fortrinnsvis minst rundt 10% Form I celecoksib, helst minst rundt 25% Form I celecoksib, mer foretrukket rundt 50% Form I celecoksib, ennu mer foretrukket minst rundt 75% Form I celecoksib, spesielt foretrukket minst rundt 90% og absolutt allerhelst i det vesentlige fase-ren form av Form I celecoksib.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot fremstilling av en krystallinsk form av celecoksib, der metoden omfatter oppvarming av et solvat av celecoksib for derved å produsere Form I celecoksib. Solvatet kan for eksempel oppvarmes til en temperatur rundt 50 til rundt 160<*>C, fortrinnsvis en temperatur rundt 60°C til rundt 150°C, helst til en temperatur rundt 70°C til rundt 140°C, aller helst til en temperatur rundt 80°C til 130°C, spesielt til en temperatur rundt 85°C til rundt 120°C, helt spesielt en temperatur rundt 90°C til 110°C og absolutt spesielt foretrukket til en temperatur rundt 100°C. Oppvarmingen kan gjennomføres over et hvilket som helst hensiktsmessig tidsrom, for eksempel mer enn rundt 1 minutt, fortrinnsvis mer enn rundt 5 minutter, helst mer enn rundt 60 minutter, aller helst rundt 2 timer og spesielt rundt 4 timer eller mer. Videre kan metoden gjennomføres ved et hvilket som helst trykk og fortrinnsvis under atmosfærisk trykk. Solvatet som benyttes ifølge oppfinnelsen omfatter celecoksib og et opp-løsningsmiddel. For eksempel kan oppløsningsmidlet være et amidoppløsningsmiddel. Brukbare amidoppløsningsmidler inkluderer N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, l-metyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon og 1,1,3,3-tetrametylurea, eller en hvilken som helst blanding av disse oppløsningsmidler. Et foretrukket oppløsningsmiddel er 1,1,3,3-tetrametylurea. Et annet foretrukket opp-løsningsmiddel er l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH>pyrimidinon. Nok et foretrukket oppløsningsmiddel er l-metyl-2-pyrrolidinon. Nok et foretrukket oppløsnings-middel er N,N-dimetylformamid. Nok et foretrukket oppløsningsmiddel er N,N-dimetylacetamid.
Solvatet kan fremstilles ved en prosess som omfatter å blande celecoksib med et amid-oppløsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, l-metyl-2-pyrrolidinon, l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon og 1,1,3,3-tetrametylurea, eller en hvilken som helst blanding av disse oppløsningsmidler. Et foretrukket oppløsningsmiddel er 1,1,3,3-tetrametylurea. Nok et foretrukket oppløs-ningsmiddel er l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahy(lro-2(lFl)-pyrimidinon. Nok et foretrukket oppløsningsmiddel er l-metyl-2-pyrrolidinon. Nok et foretrukket oppløsningsmiddel er N,N-dimetylformamid. Nok et foretrukket oppløsningsmiddel er N,N-dimetylacetamid. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av Form I celecoksib, der metoden omfatter oppmaling eller lignende av Form III celecoksib. Et brukbart oppmalingstrinn kan inkludere for eksempel våtoppmaling eller kuleoppmaling. Et brukbart oppmalingstrinn kan for eksempel omfatte oppmaling eller rysting.
Foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av Form I celecoksib, der metoden omfatter oppmaling eller lignende av et celecoksib-solvat. Et brukbart oppmalingstrinn kan inkludere for eksempel våtoppmaling eller kuleoppmaling. Et brukbart oppmalingstrinn kan for eksempel omfatte oppmaling eller rysting.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er en metode for fremstilling av Form I celecoksib, der metoden omfatter smelting av Form II celecoksib og avkjøling av smeiten for derved å produsere Form I celecoksib.
Nok en utførelsesform av oppfinnelsen er en metode for fremstilling av Form I celecoksib, der metoden omfatter smelting av Form III celecoksib og avkjøling av smeiten for derved å produsere Form I celecoksib.
Oppfinnelsen er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av Form I celecoksib, der metoden omfatter fordamping av oppløsningsmidlet fra en celecoksib-oppløsning. For eksempel kan oppløsningsmidlet være en eter eller et hydrokarbon, eller en blanding av en eter og et hydrokarbon. Fortrinnsvis omfatter oppløsningsmidlet etylacetat og heptan, fortrinnsvis i et forhold på 15:85. Foreliggende metode kan gjennomføres ved et hvilket som helst trykk, fortrinnsvis under det atmosfæriske. Metoden kan gjennomføres over et vidt spektrum av temperaturer, fortrinnsvis ved rundt 35°C.
I nok en utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter den faste tilstandsform Form II
celecoksib. Uten å begrense oppfinnelsen antas det at Form II celecoksib har en høyere oppløselighet og en høyere oppløsningshastighet enn Form III fordi Form III er termodynamisk mer stabil enn Form fl og fordi Form III har en lavere fri energi enn Form II.
En høy oppløsningshastighet er brukbar, fordi en økning av oppløsningshastigheten for et medikament karakteristisk øker dens biotilgjengelighet.
Form II celecoksib har et røntgenpulverdifrfaksjonsmønster ved topper rundt 10,3,13,8
og 17,7 grader to 0. En blanding av Form I og Form II har topper som vist i toppsporet i figur lb. Form II celecoksib har et smeltepunkt rundt 161°C til rundt 162°C, og fortrinnsvis rundt 161,5°C. Form II celecoksib har et differensialskanderende kaliometri-endoterm-maksimum ved rundt 162,0°C ved skandering ved 0,5°C/min. Form II celecoksib er ventet å ha høyere oppløselighet og hurtigere oppløsning enn Form III celecoksib. Den faste form ifølge oppfinnelsen har en fase-renhet på minst rundt 5% Form II celecoksib, fortrinnsvis minst rundt 10% Form II celecoksib, helst minst rundt 25% Form II celecoksib, aller helst minst rundt 50% Form II celecoksib, foretrukket minst rundt 75% Form II celecoksib, spesielt foretrukket minst rundt 90% og helt spesielt foretrukket en i det vesentlige fase-ren form av Form II celecoksib.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk, effektiv mengde av en fast form av celecoksib og minst en farmasøytisk akseptabel bærer, en adj uvant eller en diluent, der den faste form av celecoksib omfatter 2% Form II celecoksib, fortrinnsvis 10% Form II celecoksib, helst 50% Form II celecoksib og aller helst 98% Form II celecoksib. I en foretrukken ut-førelsesform er den faste form av celecoksib overveiende form II celecoksib.
I nok en utførelsesform av oppfinnelsen beskrives det en metode for terapi eller prevensjon av en cyklooksygenase-2-mediert tilstand eller lidelse hos et individ, der metoden omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde Form II celecoksib. Fortrinnsvis er den cyklooksygenase-2-medierte tilstand eller lidelse som skal behandles eller forhindres smerte, inflammasjon, artritt, tumorvekst, metastase eller familial adenomatøs polyposi.
Nok en utførelsesform av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av Form II celecoksib fra en blanding omfattende celecoksib og et oppløsningsmiddel, der krystal-liseringen gjennomføres ved en temperatur over den enantiotropiske overgangstemperatur for Form II celecoksib for derved å produsere Form II celecoksib. Før krystalliser-ingen av Form II celecoksib kan oppløsningsmidlet ympes med en ympekrystall av Form II celecoksib, noe som resulterer i produksjon av Form II celecoksib med minst rundt 5 vekt-% fase-renhet, helst minst rundt 10 vekt-% fase-renhet og aller helst minst rundt 25 vekt-% fase-renhet.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot fremstilling av en krystallinsk form av celecoksib og denne metode omfatter oppvarming av et solvat av celecoksib for derved å tilveiebringe Form II celecoksib. Solvatet kan for eksempel oppvarmes til en temperatur rundt 50°C til rundt 160°C, fortrinnsvis til en temperatur rundt 60°C til rundt 145°C, helst til en rundt 70°C til rundt 140°C, aller helst til en temperatur rundt 80°C til 140°C, særlig foretrukket til en temperatur rundt 90°C til rundt 140°C, ennu mer foretrukket til en temperatur rundt 100°C til rundt 140°C, ennu mer foretrukket til en temperatur rundt 110°C til rundt 140°C, ennu mer foretrukket til en temperatur rundt 120°C til rundt 140°C, ennu mer foretrukket til en temperatur rundt 125°C til rundt 135°C og spesielt foretrukket til en temperatur rundt 130°C. Oppvarmingen kan gjennomføres over et hvilket som helst hensiktsmessig tidsrom, for eksempel i mer enn 1 minutt, fortrinnsvis mer enn 5 minutter, helst mer enn 60 minutter, aller helst rundt 2 timer og særlig rundt 4 timer eller lenger. Videre kan metoden gjennomføres ved et hvilket som helst trykk, men fortrinnsvis under atmosfærisk trykk. Solvatet som benyttes ifølge oppfinnelsen omfatter celecoksib og et oppløsningsmiddel. For eksempel kan oppløsnings-midlet være et amidoppløsningsmiddel. Brukbare amidoppløsningsmidler omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon og 1,1,3,3-tetrametylurea, eller en hvilken som helst blanding av disse oppløsningsmidler. Et foretrukket oppløsningsmiddel er 1,1,3,3-tetrametylurea. Et annet foretrukket oppløsningsmiddel er l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2(lH)-pyrimidinon. Nok et annet foretrukket oppløsningsmiddel er l-metyl-2-pyrrolidinon. Nok et annet foretrukket oppløsningsmiddel er N,N-dimetylformamid. Nok et annet foretrukket oppløsningsmiddel er N,N-dimetylacetamid.
Form III celecoksib ved krystallisering av celecoksib fra et oppløsningsmiddel omfattende isopropanol og vann (se for eksempel US 5 910 597).
Form III celecoksib har en kompleks differensialskanderende kalorimetrisk smelte-overgang. Skandert ved 0,5°C/min. observeres smelting av Form HI celecoksib ved rundt 160,8°C, fulgt av omkrystallisering til Form II celecoksib og etterfølgende smelting av Form II ved rundt 162,0°C. Form III celecoksib er den termodynamisk stabile form av celecoksib.
Karakterisering av polymorfe, krystallinske former av celecoksib Røntgenpulverdiffraksjon (PXRD), infrarød absorpsjonsspektroskopi (IR) og differensialskanderende kalometri (DSC), så vel som Raman-spektroskopi ble benyttet for å karakterisere Formene I og II.
Røntgenpulverdiffraksjon (PXRD)
De forskjellige krystallinske form av celecoksib kan analyseres med enten et Siemens D5000-pulverdiffraktometer eller et Inel Multipurpose-diffraktormeter. For Siemens D5000-pulverdiffraktometeret kan rådata måles for 2 9-verdier fra 2° til 50° med trinn på 0,02° og trinnperioder på 2 sekunder. For Inel Multipurpose-diffraktometeret ble prøvene anbragt i en aluminiumprøveholder og rådata ble samlet i 30 minutter ved alle 2 Ø-verider samtidig.
Som vist i figur 1, ble tre former lett adskilt ved PXRD. Ved bruk av en Cu røntgenkilde (1,54 nm), ble de karakteristiske diffraksjoner observert ved 2 0-verdier rundt 5,5°, 5,7°,
7,2° og 16,6° for Form I celecoksib og rundt 10,3°, 13,8° og 17,7° for Form II celecoksib.
Smelte/dekomponeringstemperatur
Temperaturene for smelting og/eller dekomponering av ikke-solvatiserte, krystallinske celecoksib-former ble bestemt ved bruk av et TA Instruments 2920-differensialskanderende kalorimeter. Hver prøve (1-2 mg) ble anbragt i enten en forseglet eller en ikke-forseglet alumimumskål og oppvarmet ved 0,5°C/min. Smelte/dekomponerings-områdene ble definert fra den ekstrapolerte start til maksimum av smelte/dekompo-neringsendotermen.
Tre polymorfe former av celecoksib er identifisert. Polymorf Form I celecoksib smeltet ved rundt 162,8°C; Form II celecoksib smeltet ved rundt 161,5°C; og Form III celecoksib smeltet ved rundt 160,8°C. Ved smelting er Form III celecoksib observert partielt å omkrystallisere til Form II celecoksib eller Form I celecoksib.
Tre polymorfe former og solvater av N,N-dimetylacetamid (DMA) og N,N-dimetyl-formamid (DMF) er identifisert. De fysikalske egenskaper og adskillbare karakteristika for de nye polymorfe er oppsummert i tabell 1.
Differensialskanderende kalorimetri (DSC)
DSC benyttes for å karakterisere de polymorfe former av celecoksib. Form I celecoksib er den høyest smeltende polymorf med 162,8°C og med et endoterm-maksimum ved 163,3°C. Form II celecoksib smelter ved 161,5°C og har et endoterm-maksimum ved 162,0°C. Det observeres en kompleks overgang for Form Ul celecoksib. Kompleksiteten ved denne overgang som kun observeres ved langsom temperaturstigning, representerer smelting av Form III celecoksib, fulgt av omkrystallisering til Form II celecoksib og etterfølgende smelting av Form II celecoksib. Betrakter man kun den første endoterme overgang, smelter Form III celecoksib ved 160,8°C og har et endoterm-maksimum ved 161,5°C. DSC detekterer lave nivåer av Form I celecoksib i Form III celecoksib.
Infrarød absorpsjonsspektroskopi
IR adskilte Form I celecoksib fra Form II celecoksib og Form HI celecoksib (se figur 2).
Uten å gå nærmere inn på dette, antas det at fagmannen ved bruk av beskrivelsen ovenfor kan benytte foreliggende oppfinnelse i full utstrekning. De følgende foretrukne, spesifikke utførelsesformer skal derfor kun anses som illustrerende og ikke begrensende for resten av beskrivelsen på noen som helst måte.
Eksempler
De følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av metoder og fremstilling av krystallinsk Form I- og Form II-celecoksib som beskrevet i foreliggende søknad. Disse detaljerte beskrivelser ligger innenfor rammen av, og tjener til å eksemplifisere oppfinnelsen. Disse detaljerte beskrivelser presenteres kun for illustrerende formål og er ikke ment for å begrense oppfinnelsens ramme. Alle deler er på vektbasis og temperaturer er angitt i °C, hvis ikke annet er sagt. Celecoksib-utgangsmaterialet som benyttes i hvert av de følgende eksempler ble fremstilt i henhold til US 5 910 597.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Eksempel 1: Fremstilling av et DMA-solvat av celecoksib (et 1:1-forhold
celecoksib :DMA)
Metode A. I en rundkolbe ble 4,84 g celecoksib kombinert med rundt 125 ml DMA. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ved 60°C for å indusere krystallisering. De tørre faststoffer ble samlet på et filter. Denne prosess ga 5 g 1:1 solvat. Bestemt ved TGA ved 10°C/min. begynte dekomponeringen ved rundt 100°C med et maksimum ved rundt 148°C og et totalt vekttap på 17%.
Metode B. I et 1 liters begerglass ble 38,2 g celecoksib anbragt i rundt 1000 ml DMA under omrøring. Den resulterende oppløsning ble overført til et 2 1 begerglass. Ca. 400 ml vann ble tilsatt for å tilveiebringe krystallisering. Krystallene ble isolert ved filtrering. Våtutbyttet var 5,44 g. Ytterligere krystallinnhøstinger ble generert ved å sette vann til filtratet. TGA ved 10°C/min. viste dekomponering som begynte ved rundt 100°C med et maksimum ved rundt 150°C og med et totalt vekttap på 18% oppløsnings-middel.
Eksempel 2: Fremstilling av et DMF-solvat av celecoksib (et 1:1-forhold
celecoksib :DMF)
I en krystalliseringsskål ble ca. 1 g celecoksib oppløst i 50 ml DMF. Krystalliserings-skålen, dekket med aluminiumfolie som er perforert med små hull, ble anbragt i en hette og tillatt fordamping til tørr tilstand. Denne prosess ga rundt 1,02 g TGA ved 10°C/min. som viste to vekttap under dekomponeringen som begynte ved rundt 75°C og fortsatte med et andre maksimum ved rundt 156°C. Det totale vekttap var 13,4%.
ARBEIDSEKSEMPLER
Eksempel 1: Generelle metoder for fremstilling av celecoksib Form I
A. Fremstilling av celecoksib Form I ved oppvarming av et celecoksib- solvat:
En åpen beholder med celecoksib-solvat ble oppvarmet i en ovn til den laveste temperatur ved hvilken desolvatisering ble observert. Kort sagt ble 0,3 g celecoksib-DMA oppvarmet i en ovn til 100°C i rundt 48 timer. PXRD av den resulterende prøve viste karakteristiske reflekser som skyldes celecoksib Form I celecoksib så vel som refleksjoner av celecoksib-DMA; TGA viste et 9,6% vekttap sentrert ved rundt 147°C, noe som indi-kerte rundt 50% omdanning til Form I.
B. Fremstilling av celecoksib Form I ved fordamping:
I høy-ren prøve av celecoksib ble krystallisert fra etylacetat-heptan-oppløsningsmiddel ved fordamping. 16,03 g celecoksib ble renset ved preparativ væskekromatografi ved bruk av etylacetat:heptan 15:85 på volumbasis, og en 150 mm kolonne (50,8 mm id) med 40-63 mcm silikagel. Fraksjonene som eluerte mellom 270 ml og 900 ml ble samlet og kombinert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rundt 35°C under vakuum for å indusere krystallisering og fordamping til tørr tilstand. Denne prosess ga 8,6 g celecoksib Form I. Krystallene var frie for oppløsningsmiddel, bestemt ved TGA, og hadde Form I PXRD-mønsteret som vist i figur la.
C. Fremstilling av celecoksib Form I ved smelting:
Generelt ble celecoksib anbragt i en åpen beholder og smeltet og så tillatt avkjøling. I større detalj ble et begerglass inneholdende celecoksib oppvarmet på en varm plate til 170°C og dette celecoksib ble tillatt fullstendig smelting. Smeltet celecoksib ble så helt på et urglass og tillatt avkjøling. Ved DSC, skandert ved 0,5°C/min. ble smeiten av Form I observert ved rundt 163°C. Smeltingen av Form III, omkrystalliseringen til Form II og smeltingen av Form II, ble også observert.
Eksempel 2: Generelle metoder for fremstilling av celecoksib Form II
A. Fremstilling av celecoksib Form II ved oppvarming av et celecoksib- solvat:
1. Bruk av et DMA- solvat.
Generelt ble en åpen beholder med et celecoksib-DMA-solvat oppvarmet i en ovn nær topptemperaturen ved hvilken desolvatisering ble observert. Kort sagt ble i en ovn ved rundt 130°C, 0,3 g celecoksib-DMA oppvarmet i rundt 48 timer. PXRD av den resulterende prøve viste karakteristiske refleksjoner som skyldes celecoksib Form II så vel som refleksjoner fra celecoksib Form III; DSC ved 0,5°C/min. viste en enkelt smelte-endoterm med start ved 161,4°C og et maksimum ved 161,9°C; TGA viste intet vekttap under 200°C. Pulven-øntgendiffraksjonsmønsteret for blandingen er vist i figur lb.
2. Bruk av et DMF- solvat.
Generelt ble en åpen beholder med celecoksib-DMF-solvat oppvarmet i en ovn til nær topptemperaturen ved hvilken desolvatisering ble observert. Kort sagt ble en celecoksib-DMF-mengde på rundt 0,2 g oppvarmet over natten i en ovn til rundt 130°C. PXRD av den resulterende prøve viste karakteristiske refleksjoner som skyldes celecoksib Form II så vel som refleksjoner av celecoksib Form III; DSC ved 0,5°C/min. viste en smelte-endoterm med start ved 161,5°C og et maksimum ved 161,8°C og en liten endoterm overgang med maksimum rundt 163,8°C (Form I); TGA viste intet vekttap under 200°C.
B. Fremstilling av celecoksib Form II fra celecoksib form III ved mekanisk
omdanning:
Generelt ble celecoksib Form III oppmalt i en kulemølle. Kort sagt ble celecoksib Form III oppmalt ved en maksimal intensitet i 30 sekunder ved bruk av en "wiggle-bug". De resulterende faststoffer var en blanding av Form III og Form II og ble bestemt ved pulverrøntgendiffraksjon.
C. Fremstilling av celecoksib Form II ved smelting:
Celecoksib ble smeltet i et testrør ved 170°C ved bruk av et oljebad. En teflonspatel ble dyppet i det smeltede celecoksib, spatelen ble fjernet, skrapet og de tørkede faststoffer fira spatelen ble samlet. De tørkede faststoffer var en blanding av Form II og Form III, bestemt ved pulverrøntgen. DSC ved 10°C/min. viste også nærværet av Form I.

Claims (19)

1. Fonn II krystallinsk form av celecoksib, karakterisert ved at har: (iv) et røntgenpulverdiffraksjonsroønster med en topp ved omtrent 10,3,13,8 eller 17,7 grader to theta, (v) et smelteområde fra 159°C til 164°C, (vi) et differentielt scannings-kalorimetriendotermt maksimum fra 160°C til 164,0°C.
2. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har en faserenhet på minst omkring 75% form II celecoksib.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den krystalline formen ifølge krav 1 eller 2 og minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller diluent.
4. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av form II celecoksib ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av cyklooksygenase-2-mediert tilstand eller forstyrrelse i et subjekt.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor tilstanden eller forstyrrelsen er smerte, inflammasjon, artritt, tumorvekst, metastase eller familiær adenomatosepolypose.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en form II krystallinsk form av celecoksib ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter oppvarming av et celecoksibsolvat til en temperatur fra 50°C til 160°C i mer enn omkring 1 minutt derved fremstilling av form II celecoksib.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppvarmingen utføres ved et trykk under atmosfærisk trykk.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at celecoksibsolvatet omfatter celecoksib og et amidsolvent.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at amidsolventet er valgt blant gruppen bestående av N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrrolidon, l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinon og 1,1,3,3-tetrametylurea.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at celecoksibsolvatet fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende blanding av celecoksib med et amidsolvent valgt blant gruppen bestående av N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1 -metyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinon og 1,1,3,3-tetrametylurea.
11. Fast form av celecoksib omfattende form II celecoksib ifølge krav 2 og form HI celecoksib.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av form II celecoksib ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter maling eller knusing av form III celecoksib derved fremstilling av form II celecoksib.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at malingen er våtmaling.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at malingen utføres med kulemølle.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at knusingen utføres ved rysting.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av form II celecoksib ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter maling eller knusing av et celecoksibsolvat derved fremstilling av form II celecoksib.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at malingen er våtmaling.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at malingen utføres med en kulemølle.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at knusingen utføres ved rysting.
NO20013868A 1999-12-08 2001-08-08 Krystallinske former av celecoksib, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. NO321062B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032760 WO2001042222A1 (en) 1999-12-08 2000-12-01 Polymorphic crystalline forms of celecoxib

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013868D0 NO20013868D0 (no) 2001-08-08
NO20013868L NO20013868L (no) 2001-10-03
NO321062B1 true NO321062B1 (no) 2006-03-06

Family

ID=46125623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013868A NO321062B1 (no) 1999-12-08 2001-08-08 Krystallinske former av celecoksib, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7476744B2 (no)
EP (2) EP1528058A1 (no)
JP (1) JP2003516394A (no)
AT (1) ATE288897T1 (no)
AU (1) AU750978B2 (no)
BR (1) BR0008088A (no)
CA (1) CA2362675A1 (no)
CY (1) CY1106307T1 (no)
CZ (1) CZ20013210A3 (no)
DE (1) DE60018040T2 (no)
DK (1) DK1150960T3 (no)
DZ (1) DZ3140A1 (no)
EA (1) EA003464B1 (no)
EE (1) EE200100419A (no)
GE (1) GEP20043180B (no)
HK (1) HK1055297A1 (no)
HR (1) HRP20010589A2 (no)
IL (1) IL144799A (no)
IS (1) IS6042A (no)
MX (1) MXPA01008161A (no)
NO (1) NO321062B1 (no)
NZ (1) NZ514059A (no)
PL (1) PL349224A1 (no)
SI (1) SI1150960T1 (no)
SK (1) SK11522001A3 (no)
UA (1) UA74539C2 (no)
WO (1) WO2001042222A1 (no)
ZA (1) ZA200207445B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200001872A2 (tr) 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
WO2003091221A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Celecoxib forms
AU2002251329A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Generics (Uk) Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
AU2003272270A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003264861A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of celecoxib
WO2006051340A1 (en) * 2004-07-22 2006-05-18 Pliva - Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Novel form of celecoxib
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
WO2006079923A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Form iv crystalline celecoxib
CN105641686A (zh) 2005-09-19 2016-06-08 爱密斯菲尔科技公司 N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
NZ612635A (en) 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
CN102089051A (zh) * 2008-07-11 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 作为形态学改变剂的两亲性蛋白质
JP2012504143A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN103130684A (zh) * 2013-03-22 2013-06-05 南开大学 美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型及其制备方法
CN103193677A (zh) * 2013-03-22 2013-07-10 南开大学 美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
SG11201703963QA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Vertex Pharma Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
AU2015377253A1 (en) * 2015-01-13 2017-08-31 Autotelic Llc Method for individualized drug therapy
JP6499948B2 (ja) * 2015-09-09 2019-04-10 株式会社トクヤマ セレコキシブｉｉ型結晶の製造方法
KR102540472B1 (ko) 2017-08-11 2023-06-08 (주)아모레퍼시픽 (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
KR102518632B1 (ko) 2018-04-18 2023-04-06 (주)아모레퍼시픽 (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
CN113005176A (zh) * 2019-12-20 2021-06-22 深圳市帝迈生物技术有限公司 稳定剂、凝血酶原时间检测试剂及其制备方法、试剂盒

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
HUT70952A (en) 1992-06-10 1995-11-28 Eastman Kodak Co Surface modified nanoparticles based on nosteroidal inflammatory drugs, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
KR100229343B1 (ko) 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US20070004655A9 (en) 1998-04-27 2007-01-04 Murphy Gerald P Nr-cam gene, nucleic acids and nucleic acid products for therapeutic and diagnostic uses for tumors
AU760888B2 (en) * 1999-01-14 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Synthesis of 4-((5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1H-pyrazol -1-yl) benzenesulfonamides
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01008161A (es) 2002-04-24
EE200100419A (et) 2002-12-16
GEP20043180B (en) 2004-02-25
SK11522001A3 (sk) 2002-05-09
UA74539C2 (en) 2006-01-16
BR0008088A (pt) 2002-04-09
PL349224A1 (en) 2002-07-01
WO2001042222A1 (en) 2001-06-14
DE60018040D1 (de) 2005-03-17
AU2057101A (en) 2001-06-18
DK1150960T3 (da) 2005-05-02
DZ3140A1 (fr) 2001-01-14
EA003464B1 (ru) 2003-06-26
CY1106307T1 (el) 2011-10-12
EP1150960A1 (en) 2001-11-07
IL144799A0 (en) 2002-06-30
EA200100874A1 (ru) 2002-04-25
US20040087640A1 (en) 2004-05-06
HRP20010589A2 (en) 2002-08-31
AU750978B2 (en) 2002-08-01
JP2003516394A (ja) 2003-05-13
EP1150960B1 (en) 2005-02-09
CZ20013210A3 (cs) 2002-03-13
IL144799A (en) 2007-12-03
NO20013868L (no) 2001-10-03
SI1150960T1 (no) 2005-08-31
CA2362675A1 (en) 2001-06-14
ATE288897T1 (de) 2005-02-15
NZ514059A (en) 2004-02-27
HK1055297A1 (en) 2004-01-02
EP1528058A1 (en) 2005-05-04
IS6042A (is) 2001-08-08
US7476744B2 (en) 2009-01-13
NO20013868D0 (no) 2001-08-08
DE60018040T2 (de) 2006-04-13
ZA200207445B (en) 2003-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1150960B1 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
ES2236011T3 (es) Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
HRP20010582A2 (en) Valdecoxib compositions
TWI358407B (en) Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
MXPA00007471A (es) Composiciones de celecoxib