CN103193677A - 美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二钠盐（美索巴莫磷酸二钠盐）的多晶型及其制备方法和应用。所述的多晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图谱、图2和图3所示的核磁共振吸收图谱、图4所示的热重差热分析曲线、图5和图6所示的质谱出峰以及图7所示的红外光谱吸收曲线表征结果。该多晶型可应用于制备治疗肌肉扭伤、腰肌劳损和坐骨神经痛的药物。所述的多晶型粉末细且分散均匀，稳定性提高，其水溶性为1:2，该析晶工艺简单，便于生产运输储存，符合药物制备的要求。
Description
技术领域
本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二钠盐（美索巴莫磷酸二钠盐），以及它的一种多晶型物及其制备方法，含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛。
背景技术
在中国专利CN101863917A（公布号）中记载了3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一种治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症状的有效药物，在治疗诸如肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难溶于水，水溶性仅为1:210，在临床中应用受到了相应造成的不良影响。
专利CN101863917A提供了对美索巴莫进行结构修饰合成美索巴莫磷酸盐的方法，虽然改善了溶解度，但由于美索巴莫磷酸二钠盐对温度并不敏感，降温后难以析出固体，析出的固体结块严重，结构疏松，极易吸水，稳定性较差。目前仍未有关于美索巴莫磷酸二钠盐稳定的多晶型报道。
发明内容
本发明目的是克服现有技术存在的上述问题，提供一种美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法和应用。
本发明提供的美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型，称之为晶型S，其熔点为：182-185℃；所述美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的1HNMR具有以下峰：
δ=3.74(s,3H),4.08-4.24(m,4H),4.42-4.50(m,1H),6.88-7.05(m,4H)。
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的13CNMR具有以下峰：
δ=56.43,65.09,68.77,70.88,113.23,114.74,122.29,122.78,148.08,149.14,159.92。
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱出峰：
+c ESI:m/z=366(M+1)；
-c ESI:m/z=320,641。
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的热重差热分析结果为：
分析曲线具有以下峰：170℃，187℃，214℃，377℃；400℃时TG曲线相应的失重为64.7%。
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的红外吸收光谱波数，以cm-1表示分别为：
417.0，450.2，462.8，503.2，530.5，541.9，560.6，602.2，681.1，701.7，739.1，773.6，780.5，792.2，829.5，863.3，933.5，996.1，1042.1，1065.0，1080.3，1103.0，1124.9，1141.7，1187.6，1228.0，1258.2，1290.0，1330.5，1353.6，1414.4，1439.4，1461.6，1510.5，1592.3，1731.9，1860.4，2453.4，2832.8，2874.2，2934.6，2967.1，3006.6，3081.5，3086.2，3186.4，3269.4，3335.2，3453.3。
本发明提供的美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的制备方法是：将美索巴莫磷酸二钠盐溶于水或混合溶剂中，加热至50℃以上完全溶解后冷至常温，加入不良溶剂使晶体析出，过滤后60℃干燥10h得到晶型S。
本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指：水和醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂，具体是水和甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂。
所述的不良溶剂如无特殊说明均指：醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂，具体是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。
所述的美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型可用于制备治疗肌肉扭伤、腰肌劳损或坐骨神经痛的药物。
本发明的优点和有益效果：
本发明利用中间体美索巴莫磷酸二氢盐合成美索巴莫磷酸二钠盐，对其多晶型进行研究，通过使用适当溶剂溶解、加不良溶剂结晶、过滤干燥后制备美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型，得到了一种稳定的晶型S，粉末细且分散均匀，稳定性提高，其水溶性为1:2，该析晶工艺简单，便于生产运输储存，符合药物制备的要求。
附图说明
图1是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱；
图2是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的核磁共振氢谱；
图3是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的核磁共振碳谱；
图4是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的热重差热分析图；
图5是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱正离子出峰图；
图6是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱负离子出峰图；
图7是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的红外吸收光谱图。
具体实施方式
一、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的制备
实施例1
将0.50g美索巴莫磷酸二钠盐溶于1.5mL蒸馏水中，水浴加热至50℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水乙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为：182-184℃。
实施例2
将6.23g美索巴莫磷酸二钠盐溶于18mL蒸馏水中，水浴加热至55℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水甲醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为：183-184℃。
实施例3
将3.52g美索巴莫磷酸二钠盐溶于10mL蒸馏水中，水浴加热至50℃固体完全溶解，冷至常温并滴加丙酮，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为：183-185℃。
实施例4
将8.35g美索巴莫磷酸二钠盐溶于25mL蒸馏水中，水浴加热至60℃固体完全溶解，冷至常温并滴加异丙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为：182-184℃。
实施例5
将1.27g美索巴莫磷酸二钠盐溶于3.5mL乙醇和3.5mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至50℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水乙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为：183-185℃。
实施例6
将2.05g美索巴莫磷酸二钠盐溶于4.5mL乙醇和4.5mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至55℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水甲醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为182-183℃。
实施例7
将4.68g美索巴莫磷酸二钠盐溶于15mL甲醇和15mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至50℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水甲醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为182-184℃。
实施例8
将12.64g美索巴莫磷酸二钠盐溶于30mL丙酮和30mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至55℃固体完全溶解，冷至常温并滴加丙酮，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为183-185℃。
实施例9
将6.98g美索巴莫磷酸二钠盐溶于20mL异丙醇和20mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至65℃固体完全溶解，冷至常温并滴加异丙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为182-184℃。
实施例10
将4.76g美索巴莫磷酸二钠盐溶于5mL无水乙醇和10mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至60℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水乙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为183-185℃。
实施例11
将6.38g美索巴莫磷酸二钠盐溶于5mL丙酮和15mL蒸馏水的混合溶剂中，水浴加热至55℃固体完全溶解，冷至常温并滴加无水乙醇，析晶完全后过滤，60℃烘干10h得到晶型S，熔点为183-184℃。
二、美索巴莫磷酸二钠盐多晶型的参数测定
1、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱（见图1）具有以下峰：
对美索巴莫磷酸二钠盐晶型S进行X射线粉末衍射表征的测试条件为：
仪器： 日本理学D/max-2500，
样品量： 约100mg，
靶： Cu，
滤片： 单色，
电压/电流： 40kV/100mA，
扫描速度： 8°/分。
2、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的1HNMR（见图2）具有以下峰：
δ=3.74(s,3H),4.08-4.24(m,4H),4.42-4.50(m,1H),6.88-7.05(m,4H)。
美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的13CNMR（见图3）具有以下峰：
δ=56.43,65.09,68.77,70.88,113.23,114.74,122.29,122.78,148.08,149.14,159.92。
对美索巴莫磷酸二钠盐晶型S进行核磁共振测试的条件为：
仪器： Bruker400M核磁谱仪，
溶剂： D2O，
内容： 1HNMR、13CNMR。
3、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱出峰（见图5和图6）：
+c ESI:m/z=366(M+1)；
-c ESI:m/z=320,641。
对美索巴莫磷酸二钠盐晶型S进行质谱分析条件为：
仪器： Thermo Fisher Finnigan LCQ Advantage,
方法： LC-MS，
离子源： ESI，
质荷比范围： 50-2000。
4、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的热重差热分析结果（见图4）为：
分析曲线具有以下峰：170℃，187℃，214℃，377℃；400℃时TG曲线相应的失重为64.7%。
对美索巴莫磷酸二钠盐晶型S进行热重差热（TG-DTA）分析条件为：
仪器： 日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪，
样品量： 6.2mg，
参比物： Al2O3，
升温速率： 10℃/min，
上限： 400℃，
下限： 25℃。
5、美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的红外吸收光谱（见图7）波数，以cm-1表示分别为为：
417.0，450.2，462.8，503.2，530.5，541.9，560.6，602.2，681.1，701.7，739.1，773.6，780.5，792.2，829.5，863.3，933.5，996.1，1042.1，1065.0，1080.3，1103.0，1124.9，1141.7，1187.6，1228.0，1258.2，1290.0，1330.5，1353.6，1414.4，1439.4，1461.6，1510.5，1592.3，1731.9，1860.4，2453.4，2832.8，2874.2，2934.6，2967.1，3006.6，3081.5，3086.2，3186.4，3269.4，3335.2，3453.3。
对美索巴莫磷酸二钠盐晶型S进行红外吸收测试条件为：
仪器： 美国Nicolet MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪，
稀释剂： KBr，
分辨率： 4cm-1，
扫描次数： 20，
光谱范围： 4000-400cm-1。
参考文献
1、中国专利，公布号CN101863917A。
Claims (8)
1.一种美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型，称之为晶型S，所述美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
2.如权利要求1所述的多晶型，其特征在于，美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的核磁共振氢谱具有以下峰，1HNMR(400MHz,D2O):δ=3.74(s,3H),4.08-4.24(m,4H),4.42-4.50(m,1H),6.88-7.05(m,4H)；核磁共振碳谱具有以下峰，13CNMR(400MHz,D2O):δ=56.43,65.09,68.77,70.88,113.23,114.74,122.29,122.78,148.08,149.14,159.92。
3.如权利要求1所述的多晶型，其特征在于，美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱分 析结果为，+c ESI:m/z=366(M+1)；-c ESI:m/z=320,641。
4.如权利要求1所述的多晶型，其特征在于，美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的红外光谱对应的吸收峰波数，以cm-1表示分别为：417.0，450.2，462.8，503.2，530.5，541.9，560.6，602.2，681.1，701.7，739.1，773.6，780.5，792.2，829.5，863.3，933.5，996.1，1042.1，1065.0，1080.3，1103.0，1124.9，1141.7，1187.6，1228.0，1258.2，1290.0，1330.5，1353.6，1414.4，1439.4，1461.6，1510.5，1592.3，1731.9，1860.4，2453.4，2832.8，2874.2，2934.6，2967.1，3006.6，3081.5，3086.2，3186.4，3269.4，3335.2，3453.3。
5.如权利要求1所述的多晶型，其特征在于，美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的热重差热（TG-DTA）分析曲线具有以下峰：170℃，187℃，214℃，377℃；400℃时TG曲线相应的失重为64.7%。
6.权利要求1所述的美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型的制备方法，其特征在于，将美索巴莫磷酸二钠盐溶于水或混合溶剂中，加热至50℃以上完全溶解后冷至常温，加入不良溶剂使晶体析出，过滤后在60℃干燥10h得到晶型S。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂指：水和醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂，具体是水和甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂；
所述的不良溶剂指：醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂，具体是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。
8.权利要求1所述的美索巴莫磷酸二钠盐多晶型的应用，用于制备治疗肌肉扭伤、腰肌劳损或坐骨神经痛的药物。
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