CN107417600A - 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的晶型及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本发明制备的依托考昔与呋喃甲酸形成的盐，经热失重（TGA）、X‑射线粉末衍射（P‑XRD）、X‑射线单晶衍射（S‑XRD）差示扫描量热（DSC）、紫外光谱（UV）以及核磁H谱（H‑NMR）等分析方法检测为依托考昔与呋喃甲酸形成的盐。由于依托考昔是一种难溶性药物，依托考昔与呋喃甲酸形成的盐的制备，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。

Description

一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及一种依托考昔和呋喃甲酸形成的盐晶及其制备方法，具体地说，本发明涉及依托考昔和呋喃甲酸形成盐的新晶型及其制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术
依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制药，英文名是Etoricoxib，化学名为[5- 氯-2-（6- 甲基吡啶-3 基）-3-（4- 甲基磺酰苯基）吡啶（5-Chloro-3-(4-methanesulfonyl-phenyl)-6’-methyl-[2,3’]bipyridinyl），分子式为C18H15ClN2O2S，
依托考昔用于治疗骨关节炎（OA）、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎。依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统非甾体抗炎药（NSAIDs）有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。目前在墨西哥、巴西和秘鲁被批准的其它适应证还有：缓解拔牙后疼痛和原发性痛经，缓解慢性肌肉骨骼疼痛，包括慢性背痛等。
在合成依托考昔的过程中，有些重要的中间体可能会由于去除不完全，从而影响药物纯度和质量。目前为止很少有关于依托考昔的盐的晶型的相关报道，有鉴于此，本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种依托考昔新的盐型及制备方法，具有良好的溶解度与稳定性。新的盐型开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
发明内容
本发明目的是涉及一种依托考昔与呋喃甲酸的新盐型并提供了它的制备方法，制备方法简单，重现性好。
本发明的技术特征在于该药物盐晶的晶体学特征在于：：晶系属于正交晶系，a=10.595 (±0.002)Å，b=18.271 (±0.004)Å，c= 23.294 (±0.005)Å，α=90o，β= 90o，γ= 90o；热失重谱图特征：熔点165.7℃，在368.8℃完成分解过程；X- 射线粉末衍射光谱特征：7.5.Å，9.7 Å，10.3 Å，11.2 Å，13.3Å，15.2 Å，17.1 Å，19.0 Å，19.3 Å，20.8 Å，22.2 Å，22.5 Å，24.1 Å，24.9 Å，26.0 Å，26.3 Å，27.0 Å，28.2 Å，32.2Å，34.2Å处有衍射峰；紫外谱图的出峰位置，在甲醇溶剂中，最大吸收峰为202.8nm和237.4nm；磁氢谱特征在于：1H-NMR(500 MHz, MeOD): δ 2.54 (s, 3H), 3.17(s, 3H), 6.61 (t, 1H),7.22 (d, 1H), 7.28(d,1H), 7.54 (d, 2H), 7.74(m, 2H), 7.96(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.33(d, 1H),8.75(d, 1H)。
本发明还涉及依托考昔与呋喃甲酸的新盐型的制备方法，包括下列步骤：
（a）称取依托考昔和呋喃甲酸配比为1：0.5～1，加入到以一定量无水甲醇，并在低温下（约0～15℃）搅拌， 当溶液中有浑浊现象停止，在室温低于25℃的环境中放置，固体会缓慢析出。
（b）过滤除去多余溶剂，所得固体经甲醇洗涤后置于真空干燥过夜，即得目标盐型。
本发明的有益效果：本发明发现并制备了依托考昔与呋喃甲酸的新盐型，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
附图说明：图1：依托考昔与呋喃甲酸成盐的单晶衍射图（H原子被省略）；
图2: 依托考昔和呋喃甲酸盐晶的DSC和TG示意图；
图3：依托考昔和呋喃甲酸盐晶的粉末衍射示意图；
图4：依托考昔和呋喃甲酸盐晶的紫外示意图；
图5：依托考昔和呋喃甲酸盐晶的核磁H谱示意图；
图6：有关物质比较图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1
在冰浴下，将依托考昔(358mg, 1mmol)和呋喃甲酸（0.5mmol） 加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌办小时后，放置到室温为10度的防爆冰箱中，缓慢析出，得到产品。
实施例2
在冰浴下，将依托考昔(350mg, 1mmol)和呋喃甲酸（1mmol） 加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌半小时后，放置在 0℃的防爆冰箱中，缓慢析出，过滤干燥，得到产品。
实施例3：高温试验
温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。将样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若样品无明显变化则不进行40℃条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同法进行试验。
实施例4：高湿试验
选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行75%±5% 条件下的试验；若样品有明显变化（如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大、吸湿重5%以上等），则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法进行试验。
实施例5：强光照射试验
将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意样品的外观变化。
一般条件的稳定性试验：
HPLC检测结果如下所示：
有关物质比较实验数据见下表，色谱图见图6。
综上所述，盐晶的杂质含量和稳定性都相对较好。

Claims (6)

1. 一种依托考昔与呋喃甲酸的新盐型，其特征在于：该药物共晶是以依托考昔作为药物活性成分，以呋喃甲酸为反应物，在甲醇中形成盐，其空间群为正交晶系，依托考昔和呋喃甲酸分子按1：1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成依托考昔与呋喃甲酸盐的基本单元，其晶体学特征在于：晶系属于正交晶系，a=10.595 (±0.002)Å，b=18.271(±0.004)Å，c= 23.294 (±0.005)Å，α=90o，β= 90o，γ= 90 o。
2.根据权利要求1所述的依托考昔与呋喃甲酸成盐，其特征在于其热失重谱图熔点165.7℃，在约398.8℃完成分解过程。
3. 根据权利要求1所述的依托考昔与呋喃甲酸成盐，其特征在于X- 射线粉末衍射光谱用晶面距d 值表示在7.5.Å，9.7 Å，10.3 Å，11.2 Å，13.3Å，15.2 Å，17.1 Å，19.0 Å，19.3Å，20.8 Å，22.2 Å，22.5 Å，24.1 Å，24.9 Å，26.0 Å，26.3 Å，27.0 Å，28.2 Å，32.2Å，34.2Å处有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的依托考昔与呋喃甲酸成盐，其特征在于紫外谱图的出峰位置，在甲醇溶剂中，最大吸收峰为202.8nm和237.4nm。
5. 根据权利要求1所述的盐晶，其核磁氢谱特征在于：1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ2.54 (s, 3H), 3.17(s, 3H), 6.61 (t, 1H),7.22 (d, 1H), 7.28 (d,1H), 7.54 (d,2H), 7.74(m, 2H), 7.96(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.75(d, 1H)。
6. 权利要求1 所述的依托考昔与呋喃甲酸新盐型制备方法，其特征在于其
依托考昔和呋喃甲酸配比为1：0.5～1，温度控制要低于25℃。
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