CN107759670A - 硫酸多粘菌素b1、b2或其混合物的结晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供硫酸多粘菌素B1或B2或其混合物的无水物结晶及其制备方法，制备方法包括以下步骤：(1)在硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物中加入水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂选自C1～C4的醇、C3～C4的酮或乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种；(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶，其中硫酸多粘菌素B1具有晶型1和晶型A。通过本发明的方法制备得到的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶颗粒松散，不粘连，特别有利于药品的工业化生产。另外，本发明的方法可以有效地去除药物中的杂质，具有更高的纯度和澄清度，使药品质量大大提高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体地涉及硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的结晶及其制备方法。
背景技术
多粘菌素B是由多粘芽胞杆菌(bacillus polymyxa)产生的、由多种氨基酸和脂肪酸组成的一种碱性环状多肽类抗生素。多粘菌素B产品为多组分化合物，包括多粘菌素B1、B2、B3、B1-1(欧洲药典要求4种组分之和≥80.0％)，常用其硫酸盐，其为白色或类白色粉末，具有引湿性。硫酸多粘菌素B对革兰氏阴性细菌有强效的杀灭作用，特别是对NDM-1细菌(超级细菌)具有高度的体外敏感性，因而备受关注。因多粘菌素B3和B1-1这两种组分具有肾毒性，含有四种组分的混合物临床上主要是外用。而B1、B2两种组分副作用小，可用于注射。高含量的多粘菌素B1和B2结晶具有更高的产品质量，可更多地用于注射用药。
对于硫酸多粘菌素B成品的精制，因其不易结晶，所以多采用喷干法(专利申请CN201210519331.7)或冻干法(专利申请CN201510775580.6)。目前关于多粘菌素B结晶的专利有由专利申请CN201210379231.9公开的多粘菌素B1的二水化合物的结晶)，该专利中明确提出保护的化合物分子式为：C56H98N16O13·2H2O，所保护的化合物不是硫酸盐，并且该专利的多粘菌素B1二水化合物结晶采用丙酮和乙醚的混合物经沉淀而得，但乙醚极易挥发，在空气中容易被氧化而引发爆炸，不适合工业化生产。另外，市场上的产品均为硫酸多粘菌素B混合物，有关硫酸多粘菌素B1单体的制备，本申请人提交的专利申请已经获得授权(专利号ZL201110390624.5)，在该专利中，硫酸多粘菌素B1的纯度可达99.5％，其固体通过喷干法得到。然而，采用目前的喷干法制备得到的硫酸多粘菌素B难以形成晶型，产物极易粘结成团，给生产和研究带来诸多不便，同时也影响药物的质量和疗效。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的结晶及其制备方法，其中，硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物可以通过专利ZL201110390624.5所述的方法制备。
本发明提供了一种硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1，所述无水物结晶1使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在3.396、4.895、6.903处具有衍射峰；优选地，所述无水物结晶1使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图2A所示。
优选地，所述无水物结晶1以KBr压片法测得的红外吸收光谱在1071.93cm-1、1242.91cm-1、1384.25cm-1、1457.69cm-1、1524.29cm-1、1639.38cm-1、2957.69cm-1、3064.55cm-1、3270.53cm-1处具有特征谱带；更优选地，所述无水物结晶1以KBr压片法测得的红外吸收光谱如图3A所示。
更优选地，所述无水物结晶1的熔点为226.97℃，其差示扫描量热分析图谱如图4所示。
本发明人对无水物结晶1进行了更详细的分析，其中所述无水物结晶1的动态水分吸附分析图谱如图5所示，热重分析图谱如图6所示，等温曲线如图7所示。
本发明还提供了一种硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A，所述无水物结晶A使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在3.401处具有衍射峰；优选地，所述无水物结晶A使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图8A所示。
优选地，所述无水物结晶A以KBr压片法测得的红外吸收光谱在1071.93cm-1、1242.91cm-1、1384.25cm-1、1457.69cm-1、1524.29cm-1、1639.38cm-1、2957.69cm-1、3064.55cm-1、3270.53cm-1处具有特征谱带；更优选地，所述无水物结晶A以KBr压片法测得的红外吸收光谱如图9A所示。
更优选地，所述无水物结晶A的熔点为225.00℃，其差示扫描量热分析图谱如图10所示。
本发明人对无水物结晶A进行了更详细的分析，其中所述无水物结晶A的动态水分吸附分析图谱如图11所示，热重分析图谱如图12所示，等温曲线如图13所示。
本发明还提供了一种硫酸多粘菌素B2的无水物结晶，所述硫酸多粘菌素B2的无水物结晶使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图17A所示。
本发明还提供了一种制备硫酸多粘菌素B1、B2、或其混合物的无水物结晶的方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1、B2、或其混合物中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂选自C1～C4的醇、C3～C4的酮或乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或多种；优选地，所述C1～C4的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的一种或多种；再优选地，所述C3～C4的酮选自丙酮或2-丁酮中的一种或多种；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶的方法的一个实施方案中，在步骤(1)中，在硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物中加入水之后，通过在60℃以下的温度下加热使固体刚好全部溶解。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶的方法的另一个实施方案中，在步骤(2)中，所述有机溶剂的用量为按所述饱和溶液体积计的0.5～20倍体积。有机溶剂除了可以析出固体，还可以溶解杂质，使析出的固体松散、不粘连。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶的方法的另一个实施方案中，在步骤(2)中，析出固体后，继续搅拌0～8小时。
本发明还提供了一种制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂为正丁醇、异丙醇、正丙醇、或2-丁醇；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1的一个实施方案中，在步骤(1)中，在硫酸多粘菌素B1加入水之后，通过在60℃以下的温度下加热使固体刚好全部溶解。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1的方法的一个实施方案中，在步骤(2)中，所述有机溶剂的用量为按所述饱和溶液体积计的0.5～20倍体积。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1的方法的一个实施方案中，在步骤(2)中，析出固体后，继续搅拌0～8小时。
本发明还提供了一种硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂为乙醇、乙醇-正丁醇、正丁醇-异丙醇、甲醇、丙酮、丁酮、或乙醇-乙酸乙酯；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A的方法的一个实施方案中，在步骤(1)中，在硫酸多粘菌素B1加入水之后，通过在60℃以下的温度下加热使固体刚好全部溶解。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A的方法的一个实施方案中，在步骤(2)中，所述有机溶剂的用量为按所述饱和溶液体积计的0.5～20倍体积。
在本发明制备硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A的方法的一个实施方案中，在步骤(2)中，析出固体后，继续搅拌0～8小时。
与常规的方法相比，本发明的制备方法可以得到硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶，所得结晶颗粒松散，不粘连，特别有利于药品的工业化生产。另外，本发明的制备方法可以有效地去除药物原料中的杂质，使药品质量大大提高。由本发明的方法得到的结晶性硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物更有利于技术人员对进行制剂加工和药效评估。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如本发明所述的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。本发明提供的药物组合物还可以包括药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的除硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水结晶物之外的抗菌活性成分。
本发明还提供了所述硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶，特别是硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1、硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A或硫酸多粘菌素B2的无水物结晶在制备预防和/或治疗细菌，特别是革兰氏阴性细菌引起的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病选自革兰氏阴性菌特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆管感染、尿路感染、烧伤感染、眼角膜感染及败血症等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗细菌，特别是革兰氏阴性细菌引起的疾病的方法，其中包括给予受试者预防和/或治疗有效量的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。
附图说明
图1A示出硫酸多粘菌素B1在乙醇-正丁醇水溶液中的结晶；
图1B示出干燥后的硫酸多粘菌素B1的结晶样品；
图2A是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的XRD图谱；
图2B是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的XRD图谱的峰列表；
图2C是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的热台XRD图谱；
图3A是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的IR图谱；
图3B是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的IR图谱的峰列表；
图4是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的DSC图谱；
图5是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的DVS图谱；
图6是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的TGA图谱；
图7是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶1的等温曲线图；
图8A是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的XRD图谱；
图8B是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的XRD图谱的峰列表；
图8C是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的热台XRD图谱；
图9A是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的IR图谱；
图9B是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的IR图谱的峰列表；
图10是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的DSC图谱；
图11是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的DVS图谱；
图12是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的TGA图谱；
图13是本发明硫酸多粘菌素B1的结晶A的等温曲线图；
图14是本发明晶型竞争实验中硫酸多粘菌素B1结晶1和结晶A的起始混合样的XRD图谱；
图15是本发明的硫酸多粘菌素B1的结晶1与结晶A在乙醇中进行竞争实验的XRD图谱；
图16是本发明的硫酸多粘菌素B1的结晶1与结晶A在乙醇/水混合溶剂(v/v＝5/1)中进行竞争实验的XRD图谱；
图17A是本发明硫酸多粘菌素B2结晶的XRD图谱；
图17B是本发明硫酸多粘菌素B2结晶的XRD图谱的峰列表。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，现结合附图和实施例进一步阐述本发明，应当理解，本发明的具体实施例仅是用于说明目的，而非对本发明的限制。
实施例1
乙醇-水体系：取50g/L浓度的硫酸多粘菌素B1水溶液100ml，室温下搅拌，加入3倍体积的95％(v/v)乙醇水溶液，硫酸多粘菌素B1结晶析出。在0-5℃的温度下搅拌3-5h后过滤，真空干燥8小时，得到结晶性硫酸多粘菌素B1，晶型为晶型A。
实施例2
异丙醇-水：取26ml浓度为50g/L的硫酸多粘菌素B1和B2水溶液，缓慢地向260ml(10倍体积)搅拌状态下的异丙醇中滴加，异丙醇的温度始终控制在5-10℃。滴加过程中析出的硫酸多粘菌素B1和B2结晶逐渐增加，呈均匀分散状态，不粘连。继续搅拌1小时，过滤得到固体，真空干燥10小时，得到硫酸多粘菌素B1和B2结晶粉1.23g，结晶收率为94.6％，其中硫酸多粘菌素B1的晶型为晶型1。
实施例3
正丁醇-水：取13.5g硫酸多粘菌素B2，溶于150ml纯水，缓慢向1500ml(10倍体积)搅拌状态下的正丁醇中滴加，温度始终控制在25-30℃。滴加过程中析出的硫酸多粘菌素B2逐渐增加，且呈均匀分散状态，不粘连，颗粒性良好。滴加完硫酸多粘菌素B2水溶液后，继续搅拌30min，过滤，真空干燥20小时，得到硫酸多粘菌素B2结晶粉13.2g，结晶收率为97.8％。
从硫酸多粘菌素B2与硫酸多粘菌素B1的XRD谱图可以看出，在硫酸多粘菌素B2的XRD图谱中，2θ＝31.8°处多了一个弱的小峰。
实施例4
乙醇-正丁醇-水：取100ml浓度为50g/L的硫酸多粘菌素B1水溶液，缓慢往1000ml(10倍体积)搅拌状态下的乙醇(500ml)+正丁醇(500ml)中滴加，滴加过程温度始终控制在0-5℃。滴加过程中析出的硫酸多粘菌素B1逐渐增加，分散均匀，具有良好的颗粒性。滴加完多粘菌素B1水溶液后，继续搅拌2小时，过滤出固体，真空干燥5小时，得到硫酸多粘菌素B1结晶粉4.6g，结晶收率为92.0％，晶型为晶型A。
实施例5
乙醇-异丙醇-水：取10ml浓度为50g/L的硫酸多粘菌素B1和B2水溶液，缓慢滴至100ml(10倍体积)搅拌状态下的乙醇(50ml)+异丙醇(50ml)中，滴加过程温度始终控制在15-20℃。滴加过程中析出的硫酸多粘菌素B1和B2逐渐增加，分散均匀，具有颗粒性，静置能够较快地出现固液分层(30min)。硫酸多粘菌素B1和B2水溶液滴加完后，继续搅拌30min，过滤出固体，真空干燥15小时，得到硫酸多粘菌素B1和B2结晶粉0.43g，结晶收率为86.0％，晶型为晶型A。
实施例6
正丁醇-异丙醇-水：取50ml浓度为50g/L的硫酸多粘菌素B1水溶液，缓慢往250ml(5BV)搅拌状态下的正丁醇(125ml)+异丙醇(125ml)中滴加，温度控制在25-30℃，出晶后继续滴加完，得到分散均匀、颗粒性较好的结晶，静置能够较快出现固液分层(30min)。硫酸多粘菌素B1水溶液滴加完后，继续搅拌60min，过滤出固体，真空干燥8小时，得到硫酸多粘菌素B1结晶粉2.3g，结晶收率为92.0％，晶型为晶型1。
实施例7
硫酸多粘菌素B1的晶型1和晶型A表征分析
硫酸多粘菌素B1晶型1
硫酸多粘菌素B1晶型A
实施例8
对硫酸多粘菌素的晶型1和晶型A进行竞争实验，考察两种晶型在制剂常用溶剂水和乙醇中的晶型稳定性，评估两种晶型的转化情况，为后续制粒等制剂操作提供参考。本次实验选用乙醇和乙醇/水＝5/1(v/v)混合溶剂作为竞争实验溶剂，结合室温晶浆实验确认相应溶剂中室温下的最稳晶型。
晶型竞争实验
1.取等量晶型1和晶型A的样品，混合均匀，得到起始混合样品，取起始混合样品进行XRD检测(图14)。
2.将混合均匀的样品分为两份，一份加入200μL乙醇，一份加入300μL乙醇/水＝5/1(v/v)的混合溶剂形成悬浊液。室温下揽拌，在不同时间离心取样进行XRD检测。结果显示乙醇中室温晶浆一天即转变为晶型A(图15)，乙醇/水中室温晶浆6天转变为晶型A(图16)。
根据本次竞争实验结果，确认室温下硫酸多粘菌素B1的两个晶型在乙醇和乙醇/水混合溶剂中最稳定晶型为晶型A。
根据室温晶浆实验结果，确认室温下硫酸多粘菌素B1在乙醇和乙醇/水混合溶剂中最稳定晶型为晶型A。
综合以上结果，在室温操作硫酸多粘菌素B1时，采用乙醇或乙醇/水混合溶剂，硫酸多粘菌素B1能以晶型A的形式稳定存在。
Claims (12)
1.硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1，其特征在于，所述无水物结晶1使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在3.396、4.895、6.903处具有衍射峰；优选地，所述结晶1使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图2A所示；
优选地，所述无水物结晶1以KBr压片法测得的红外吸收光谱在1071.93cm-1、1242.91cm-1、1384.25cm-1、1457.69cm-1、1524.29cm-1、1639.38cm-1、2957.69cm-1、3064.55cm-1、3270.53cm-1处具有特征谱带；更优选地，所述无水物结晶1以KBr压片法测得的红外吸收光谱如图3A所示；
更优选地，所述无水物结晶1的熔点为226.97℃，其差示扫描量热分析图谱如图4所示。
2.硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A，其特征在于，所述无水物结晶A使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉衍射图谱在3.401处具有衍射峰；优选地，所述无水物结晶A使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图8A所示；
优选地，所述无水物结晶A以KBr压片法测得的红外吸收光谱在1071.93cm-1、1242.91cm-1、1384.25cm-1、1457.69cm-1、1524.29cm-1、1639.38cm-1、2957.69cm-1、3064.55cm-1、3270.53cm-1处具有特征谱带；更优选地，所述无水物结晶A以KBr压片法测得的红外吸收光谱如图9A所示；
更优选地，所述无水物结晶A的熔点为225.00℃，其差示扫描量热分析图谱如图10所示。
3.硫酸多粘菌素B2的无水物结晶，其特征在于，所述硫酸多粘菌素B2的无水物结晶使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图17A所示。
4.一种制备硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂选自C1～C4的醇、C3～C4的酮或乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或多种；优选地，所述C1～C4的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的一种或多种；再优选地，所述C3～C4的酮选自丙酮或2-丁酮中的一种或多种；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。
5.一种制备如权利要求1所述的硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂为正丁醇、异丙醇、正丙醇、或2-丁醇；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1。
6.一种制备如权利要求2所述的硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在硫酸多粘菌素B1中加水，使固体刚好全部溶解，得到饱和溶液；
(2)将有机溶剂缓慢滴入所述饱和溶液中，或者将所述饱和溶液缓慢滴入有机溶剂中，析出固体，滴加过程中温度控制在0～60℃的范围内；其中，所述有机溶剂为乙醇、乙醇-正丁醇或正丁醇-异丙醇、甲醇、丙酮、丁酮、或乙醇-乙酸乙酯；
(3)将固体滤出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物中加入水之后，通过在60℃以下的温度下加热使固体刚好全部溶解；
优选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂的用量为按所述饱和溶液体积计的0.5～20倍体积；
更优选地，在步骤(2)中，析出固体后，继续搅拌0～8小时。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1的硫酸多粘菌素B1的无水结晶1、如权利要求2所述的硫酸多粘菌素B1的无水结晶A、如权利要求3所述的B2的无水物结晶，或如权利要求4至7中任一项所述的方法制备的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其包括药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的除硫酸多粘菌素B1、B1或其混合物的无水物结晶之外的抗菌活性成分。
10.如权利要求1硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1、如权利要求2所述的硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A、如权利要求3所述的硫酸多粘菌素B2的无水物结晶，或如权利要求4至7中任一项所述的方法制备的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶在制备预防和/或治疗细菌，特别是革兰氏阴性细菌引起的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病选自革兰氏阴性菌特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染；优选地，所述疾病为呼吸系统感染、腹膜炎、胆管感染、尿路感染、烧伤感染、眼角膜感染及败血症。
12.一种预防和/或治疗细菌、特别是革兰氏阴性细菌引起的疾病的方法，其中包括给予受试者预防和/或治疗有效量的如权利要求1所述的硫酸多粘菌素B1的无水物结晶1、如权利要求2所述的硫酸多粘菌素B1的无水物结晶A、如权利要求3所述的硫酸多粘菌素B2的无水物结晶，或如权利要求4至7中任一项所述的方法制备的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的无水物结晶。
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| CN107759670B (zh) | 2020-12-04 |
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