CN111378003B - 一种环黄芪醇晶型g及其制备方法 - Google Patents

一种环黄芪醇晶型g及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学药物制备技术领域，提供了一种环黄芪醇的晶型，具体为环黄芪醇甲醇溶剂合物及其制备方法。本发明提供的环黄芪醇晶型甲醇溶剂合物具有更高的纯度、更好的溶解度及较优异的化学稳定性。与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单，制得的产品收率高、纯度高，适合于工业化生产。

Description

一种环黄芪醇晶型G及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学药物制备技术领域，具体涉及一种环黄芪醇晶型G及其制备方法与应用。
背景技术
黄芪甲苷(astragaloside IV)是中药黄芪的代表性皂苷成分，而环黄芪醇(cycloastragenol，CAG)是黄芪甲苷的皂苷元。环黄芪醇是黄芪甲苷在肠道内的主要水解代谢产物和吸收入血成分，具有相对较小的分子质量和较强的亲脂性，有利于生物膜渗透和胃肠道吸收而达到更好的生物利用度。大量现代医学研究证明，黄芪甲苷能通过增强机体清除氧自由基能力、抑制过氧化反应、减轻神经元钙超载等途径减轻缺血再灌注脑组织的损伤。美国Geron生物技术公司研究发现，CAG具有显著的端粒酶激活作用，美国RevGenetics营养保健品公司也通过研究证实，CAG是功能性化妆品和营养性食品的原料之一，而且是目前惟一一个可在人体细胞中激活端粒酶的原料，是一种具有开发前途的抗衰老物质。现有市售的环黄芪醇为无味、无定型白色粉末，其结构如式1所示：
Figure BDA0001931699680000011
目前，通常采用化学法水解黄芪甲苷来制备环黄芪醇，但是，黄芪甲苷上的三元环结构及其不稳定，易生成较多副产物。中国专利CN104817610A使用硫酸酸解黄芪甲苷制备环黄芪醇，但是其反应需要耐高温高压的反应釜，并且其终产物的提纯步骤复杂；中国专利CN103880910A报道了采用氧化还原的方法制备环黄芪醇，但其工艺也相对复杂；此外专利CN105734109A及专利CN105566434A均使用了多种水解酶复合的形式水解黄芪甲苷制备环黄芪醇。但是现有技术制备得到的环黄芪醇都为无定形的白色粉末，环黄芪醇由于其特殊的结构性质，使其化学稳定性较差，制备过程中条件的变化会对其理化性质有很大影响；另外其溶解特性差、体内生物利用度较低的弊端极大的限制了其作为药物的应用开发及推广。为了解决现有的环黄芪醇无定形粉末的弊端，研究者在不断的探索用于制备具有稳定理化性质的环黄芪醇系列化合物。众所周知，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面可能会有有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。但是现有文献对于环黄芪醇相关晶型的研究尚未报道。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，制备具有优异溶解特性、生物相容性及化学稳定性的化合物晶型对于拓展环黄芪醇的医药应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种环黄芪醇晶型，具体为一种环黄芪醇甲醇合物，命名为晶型G，该晶型纯度高、化学稳定性好。
本发明的第二个目的在于提供一种环黄芪醇甲醇溶剂合物的制备方法，该方法工艺简便、适合工业化生产。
本发明的第三个目的在于提供含有环黄其醇甲醇溶剂合物的药物组合物及该晶型在制备治疗疾病的药物中的用途。
本发明的具体技术内容如下：
本发明第一方面，一种环黄芪醇甲醇溶剂合物。
优选的，所述的环黄芪醇甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.30±0.2°，6.40±0.2°，12.68±0.2°，14.29±0.2°，14.88±0.2°，16.39±0.2°处有衍射峰。
优选的，所述的环黄芪醇甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.30±0.2°，4.86±0.2°，6.40±0.2°，9.48±0.2°，12.68±0.2°，14.29±0.2°，14.88±0.2°，16.39±0.2°，17.36±0.2°，18.41±0.2°，19.53±0.2°，23.86±0.2°处有衍射峰。
优选的，所述的环黄芪醇甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
优选的，所述的环黄芪醇甲醇溶剂合物，在差示扫描量热曲线(DSC)中其吸热峰为248.98～251.18℃，所述晶体存在如图2所示的DSC-TGA图谱。
本发明第二方面，一种环黄芪醇甲醇溶剂合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
将环黄芪醇加入甲醇中，加热至回流，趁热过滤，在室温条件下加入正庚烷，静置析晶，过滤收集固体，真空干燥得晶体状环黄芪醇甲醇合物。
优选的，所述的环黄芪醇与有机溶剂的质量体积比为1：6，g/ml。
优选的，所述的甲醇与正庚烷的体积比为1：5。
优选的，所述的加热回流的时间为2～4h。
优选的，所述的静置析晶的时间为2～4天。
本发明第三方面，一种含有环黄芪醇甲醇溶剂合物的药物组合物及该晶型在制备治疗疾病用药物中的用途。
优选的，所述的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述的药物组合物包括喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、冻干粉针及其它药学上可用的剂型。
本发明制备的环黄芪醇甲醇溶剂合物，其具体的结构表征如下：
仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，步长：0.5s，扫描范围3～50°(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
表1环黄芪醇甲醇溶剂合物的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0001931699680000031
Figure BDA0001931699680000041
晶体结构的确认
优选地，所述的环黄芪醇甲醇溶剂合物，其晶体学参数是：正交晶系，P212121空间群，晶胞参数
Figure BDA0001931699680000042
α＝90°，β＝90°,γ＝90°,z＝4，z′＝1，
Figure BDA0001931699680000043
晶体密度为1.092mg/m3。分子立体结构图见图3，分子立体结构椭球图见图4。
具体检测方法为将获得的环黄芪醇甲醇溶剂合物在日本理学XtaLAB Synergy型号单晶X射线衍射仪上收集分析，光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，收集方法为正交法，扫描时间4h。采用Cu-ka靶射线扫描进行数据收集，数据完整度为99.9％。
DSC检测分析
将获得的环黄芪醇甲醇溶剂合物进行TGA/DSC热分析检测，动态温度段：30～350℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50mL/min，坩埚：铝坩埚40μl。
将获得的环黄芪醇甲醇溶剂合物通过TGA/DSC热分析检测，在30.0～110.0℃处有吸热峰和对应失重5.63％，为失去一分子的甲醇所致，且在248.98～251.18℃有强的吸热峰，为环黄芪醇的熔点，通过该分析证实为环黄芪醇甲醇溶剂合物，具体见图2。
与现有技术相比，本发明提供的环黄芪醇甲醇溶剂合物具有更高的纯度与更好的化学稳定性。在研究中发明人发现，制备过程中相关条件的变化对目标产品的理化性质影响极大，目标产品的获得受到多因素的影响，但是经过发明人的不懈研究，该甲醇溶剂合物可以通过本发明提供的方法稳定的制备获得，克服了现有环黄芪醇理化性质不稳定的弊端。同时本发明提供的环黄芪醇甲醇溶剂合物的制备方法简单方便易于产业化，生产适应性强。
附图说明
图1：环黄芪醇甲醇溶剂合物的X射线粉末衍射图谱。
图2：环黄芪醇甲醇溶剂合物DSC-TGA图。
图3：环黄芪醇甲醇溶剂合物分子立体结构图。
图4：环黄芪醇甲醇溶剂合物分子立体结构椭球图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明实施例中使用的环黄芪醇原料可以是自己制备得到的晶型A，也可以是其他环黄芪醇粗品原料；该原料可以通过下述方法制备得到：
将20.0g环黄芪醇加入60mL无水乙醇溶液中，升温至40℃使环黄芪醇完全溶解，所得的混合溶液过滤，向滤液中加入650mL正己烷搅拌缓慢降温至40℃保温搅拌30分钟，保温静置8小时；降温至30℃继续保温搅拌40分钟，保温静置10小时；降温至20℃继续保温搅拌30分钟，保温静置10小时；降温至10℃继续保温搅拌30分钟，保温静置8小时；最后降温至-10℃继续保温搅拌6小时过滤，40℃真空干燥，即得环黄芪醇晶型A。
实施例1
将250mg环黄芪醇晶型A加入1.5ml甲醇中，配制成166mg/ml的环黄芪醇甲醇溶液，加热至回流，回流2～4h，使环黄芪醇完全溶解，趁热过滤，在室温条件下加入7.5ml正庚烷，封口膜封口，扎孔，挥发，室温结晶2～4天，过滤，收集固体，50℃减压干燥。收率：97.3％，HPLC纯度：99.95％。
对比实施例1
将5g环黄芪醇用200ml的乙酸乙酯-乙醇(体积比5：1)溶解后，然后置于-10℃条件下放置24h，析晶，过滤干燥后即得环黄芪醇单体化合物，收率：62.5％，HPLC纯度：97.03％。
对比实施例2
取环黄芪醇10g加入到450ml乙醇中，加入0.5g活性炭，90℃加热回流100min；过滤，待重结晶溶剂温度降到室温以后将其放入温度为10至-25℃的冰柜中放置，析出环黄芪醇晶体，过滤，干燥得高纯度环黄芪醇，收率：83.7％，HPLC纯度：99.14％。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见下表。
表2环黄芪醇甲醇溶剂合物在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0001931699680000051
Figure BDA0001931699680000061
经实验可知，本发明制备得到的环黄芪醇甲醇溶剂合物均具有近似的稳定性，在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化，而对比例1与对比例2制备的环黄芪醇在相同的实验条件下其纯度大幅降低，其杂质含量都有较明显的升高，可见本发明制备的环黄芪醇甲醇溶剂合物相比于现有的环黄芪醇具有较好的化学稳定性。
溶解性实验
分别测定实施例和对比实施例制备得到的环黄芪醇化合物在水及不同pH溶液中的溶解度。实验方法具体为:分别量取10ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液在200nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表3环黄芪醇甲醇溶剂合物在不同介质中的溶解度
Figure BDA0001931699680000062
经实验得知，本发明制备得到的环黄芪醇甲醇溶剂合物均具有近似的溶解度，本发明制备的环黄芪醇甲醇溶剂合物在不同pH溶液中的溶解度相对于根据对比例1及对比例2制备得到的环黄芪醇有了较大幅度的提高，显示出了较好的溶解特性。

Claims (5)

1.一种环黄芪醇晶型G，其特征在于，所述环黄芪醇晶型G为一种环黄芪醇甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.30±0.2°，4.86±0.2°，6.40±0.2°，9.48±0.2°，12.68±0.2°，14.29±0.2°，14.88±0.2°，16.39±0.2°，17.36±0.2°，18.41±0.2°，19.53±0.2°，23.86±0.2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的环黄芪醇晶型G，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
3.如权利要求1-2任一所述的环黄芪醇晶型G的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将环黄芪醇加入甲醇中，加热至回流，趁热过滤，在室温条件下加入正庚烷，静置析晶，过滤收集固体，真空干燥得晶体状环黄芪醇甲醇合物；
所述的环黄芪醇与有机溶剂的质量体积比为1：6，g/ml；
所述的甲醇与正庚烷的体积比为1：5；
所述的加热回流的时间为2～4h；
所述的静置析晶的时间为2～4天。
4.含有权利要求1-2任一所述的环黄芪醇晶型G的药物组合物。
5.如权利要求1-2任一所述的环黄芪醇晶型G在制备治疗疾病用药物中的用途。
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