RS62259B1 - Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi - Google Patents

Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi

Info

Publication number
RS62259B1
RS62259B1 RS20210992A RSP20210992A RS62259B1 RS 62259 B1 RS62259 B1 RS 62259B1 RS 20210992 A RS20210992 A RS 20210992A RS P20210992 A RSP20210992 A RS P20210992A RS 62259 B1 RS62259 B1 RS 62259B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
cystic fibrosis
cftr
api
disclosed
Prior art date
Application number
RS20210992A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Borsje
Henrik Torstholm Rasmussen
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS62259B1 publication Critical patent/RS62259B1/sr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4055—Concentrating samples by solubility techniques
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00188—Special arrangements of analysers the analyte being in the solid state
    • G01N2035/00198—Dissolution analysers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00495—Centrifuges
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00524—Mixing by agitating sample carrier

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti (HTT) tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) korisne za brzo i tačno ispitivanje velike količine uzoraka. U jednom aspektu, HTT HPLC je koristan za razvijanje analitičkih tehnika procesa (PAT) za kontinuiranu proizvodnju farmaceutskih sastava. U još jednom izvođenju, farmaceutski sastavi su za lečenje bolesti posredovane CFTR-om, kao što je cistična fibroza, i sadrže jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
POZADINA PRONALASKA
[0002] Uobičajeni izazov za lekove koje je odobrila FDA je povremeni nedostatak lekova za pacijente kojima je to potrebno. Shodno tome, postoji značajna nezadovoljena potreba za otkrivenim postupcima pripreme lekova na kontinuiran i kontrolisan način, za razliku od tradicionalnijih preparata u serijama. Da bi se postigla kontinuirana proizvodnja, mora se razviti PAT koji precizno nadgleda svojstva farmaceutskih sastava bez prekida kontinuiteta procesa. PAT, međutim, imaju spektroskopsku prirodu i moraju biti u korelaciji sa referencama da bi bili od bilo kakve koristi. Ova korelacija sa referencama zahteva blagovremeno pokretanje mnogih uzoraka koristeć i ovde otkrivene HTT HPLC tehnike. Takođe se predviđa da se HTT HPLC može koristiti za ispitivanje koncentracije API u konačnom sastavu kao rezervna kopija za PAT ili kada PAT nije dostupan. Xu et al. (Analytica Chimica Acta, tom 633, broj 1, 2. februar 2009, stranice 136-148) navodi da se HPLC, zajedno sa određivanjem višestrukih jedinjenja (MCD) i analizom otiska prsta, mogu koristiti za sprovođenje kontrole kvaliteta tradicionalnih kineskih lekova. WO 2007/079257 A2 otkriva sistem i metod za ispitivanje rastvaranja. Sistem uključuje više posuda za rastvaranje i nosač doze postavljen iznad posuda za rastvaranje. Rathore et al. (Anal Bioanal Chem, tom 398, br. 1, 18. maj 2010.) daje kratak pregled evolucije PAT koncepata i pregled njihove primene u široj farmaceutskoj industriji, a dalje se fokusira na PAT aplikacije za biotehnolo ške procese. WO 2014/055501 A1 otkriva sistem i metod za linijsku analizu sastava koji sadrže proteine za denaturaciju proteina. Sistem i metoda koriste obezbeđivanje smeše koja sadrži protein u kontejneru koji se može direktno koristiti u analitičkoj metodi za procenu denaturacije proteina.
REZIME
[0003] Predmetni pronalazak karakteriše proces izvođenja HPLC visoke propusnosti koji obuhvata: a) ispuštanje kontejnera, kao što su bočice, prethodno izvaganih uzoraka u plastične boce, kao što su HDPE boce; b) dodavanje rastvora u svaki set kontejnera i bočica putem dozatora na boci; c) muć kanjem svakog kompleta plastične boce, posude i rastvora dok se uzorak ne rastvori; d) centrifugiranje svakog kompleta plastične boce, posude i rastvora; e) učitavanje alikvota supernatanta iz koraka centrifuge na HPLC kolonu; i f) pokretanje kolone sa mobilnom fazom.
[0004] U još jednom izvođenju, postupak se koristi za dobijanje korelacionih vrednosti za PAT merenja za kontinuiranu proizvodnju. U još jednom izvođenju, postupak se koristi za merenje koncentracije API u konačnom farmaceutskom sastavu.
[0005] U još jednom izvođenju, farmaceutski sastav je tableta. U još jednom izvođenju, tableta je za lečenje bolesti posredovane CFTR-om, kao što je cistična fibroza (CF).
[0006] U još jednom izvođenju, tableta sadrži dva API. U još jednom izvođenju, jedan API je CF korektor. U još jednom izvođenju, jedan API je potencijator CF. U drugoj izvođenju, jedan API je CF korektor, a drugi API je CF potencijator.
[0007] U drugom izvođenju, jedan API je 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeva kiselina (Jedinjenje 1), koja ima donju strukturu:
[0008] U drugom izvođenju, jedan API je N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
(Jedinjenje 2), koji ima donju strukturu:
[0009] U drugom izvođenju, jedan API je Jedinjenje 1, a drugi API je Jedinjenje 2. U drugom izvo đenju Jedinjenje 1 je u Obliku I, a Jedinjenje 2 je oblik čvrste disperzije u osnovi amorfnog Jedinjenja 2.
KRATAK OPIS SLIKA
[0010]
Slika 1 je dijagram toka za kontinuiranu proizvodnju tablete Jedinjenja 1 Oblika I i čvrste disperzije u osnovi amorfnog Jedinjenja 2.
Slika 2 je šematski crtež kontinuiranog proizvodnog procesa koji omoguć ava procesnu analiti čku tehniku (PAT) gde u koraku 1) dodavač/blender jedan, PAT1 NIR meri svojstva materijala tokom probira sirovina; korak 2) dvovijčani granulator, PAT2 NIR meri sastav i BU; korak 3) sušač u fluidizovanom sloju, PAT 3a NIR meri jednolikost granula, LOD, oblik čvrstog stanja i fizičke karakteristike granula, PAT 3b laserska difrakcija meri raspodelu veličine čestica; korak 4) glodanje, PAT4 NIR meri sastav i BU; korak 5) dodavač/blender dva, PAT 5a Raman meri test i CU, PAT 5b težinu, tvrdoć u, debljinu; korak 6) kompresija, PAT6 Raman meri debljinu sloja; i korak 7) premazivanje.
Slika 3 je šematski crtež koji prikazuje PAT linijski Sentronics NIR smešten posle blendera jedan, mlina za granule i dodatnog blendera za granule. Svaka sonda ima 7 tačaka koje ciklično sekvenciraju kako bi maksimizovale uzorkovanje i NIR sa multiplekserom-NIR osiguravajuć i robusno i iscrpno uzorkovanje kontrolisanim protokom praha kroz optiku sonde.
Slika 4 je prikaz NIR-a u tečnom prahu.
Slika 5 je Kaiser Raman spektar Jedinjenja 1 Oblika I i Jedinjenja 1 Oblika II (Jedinjenje 1 Oblika II je različiti polimorf otkriven u US 201131588) uzet posle presovanja tableta. Kaiser Raman spektrometar je postavljen na ispitivač tableta Kraemer UTS.
Slika 6 je grafikon koji pokazuje dobru korelaciju između predviđenih i referentnih NIR uzoraka granula Jedinjenja 2.
Slika 7 je serija NIR spektra koji mere sadržaj vode u uzorcima Jedinjenja 1 granula.
Slika 8 je serija NIR spektara koji mere opseg sastava koji sadrže različite odnose Jedinjenja 1 Oblika I i čvrste disperzije koje sadrže suštinski amorfno Jedinjenje 2 levo, i prethodno obrađeni spektri desno koji prikazuju Opseg A za identifikaciju Jedinjenja 1 Oblika I i Opseg B za identifikaciju amorfnog Jedinjenja 2.
Slika 9 prikazuje kalibracionu krivu za predviđeni sadržaj Jedinjenja 1 Oblika I naspram referentnog (stvarnog) sadržaja Jedinjenja 1 Oblika I korišć enjem delimičnih tehnika najmanjih kvadrata (PLS).
Slika 10 prikazuje stvarne rezultate nepoznatih uzoraka koji sadrže različite sadržaje Jedinjenja 1, Oblika I (I referenca) u odnosu na predviđeni sadržaj, koristeć i kalibracionu krivu izračunatu na Slici 19 (I Predviđeno).
Slika 11 prikazuje procenat prenosa laserskog merenja difrakcije kao odgovor na promene brzine linije (brzine protoka) za sastav koja sadrži Jedinjenje 1, Oblik I i čvrste disperzije koje sadrže suštinski amorfno Jedinjenje 2, što pokazuje očekivano smanjenje procenta prenosa sa pove ć anjem brzine linije .
Slika 12 prikazuje merenja laserske difrakcije čestica koje sadrže Jedinjenje 1 Oblika I i čvrste disperzije koje sadrže u osnovi amorfno Jedinjenje 2 pri različitim brzinama linija, pokazujuć i da na prosečnu veličinu čestica (Dv (50) ne utiče brzina linija).
Slika 13 prikazuje merenja laserske difrakcije čestica koje sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrste disperzije koje sadrže u osnovi amorfno Jedinjenje 2 pod različitim parametrima obrade, pokazujuć i da su merenja veličine čestica osetljiva na takve promene.
Slika 14 prikazuje predviđajuć e mogu ć nosti procesnih analitičkih tehnoloških modela koji koriste Raman-ovu spektroskopiju, i neprekidno i prekidno, za prać enje identiteta čvrstog oblika Jedinjenja 1 u tableti.
Slika 15 prikazuje prediktivne moguć nosti procesno-analitičkih tehnoloških modela koji koriste Raman-ovu spektroskopiju, i neprekidno i prekidno, za prać enje identiteta čvrstog oblika Jedinjenja 2 u tableti.
DETALJAN OPIS DEFINICIJE
[0011] Kako se ovde koristi, „HTT“ označava ispitivanje visoke propusnosti, a „HPLC“ tečnu hromatografiju visokih performansi. Sve zajedno, kao u HTT HPLC, se odnose na metod te čne hromatografije visokih performansi koji se može koristiti za brzo i tačno ispitivanje velike količine uzoraka.
[0012] Kako se ovde koristi, termin "aktivni farmaceutski sastojak" ili "API" se odnosi na biolo ški aktivno jedinjenje.
[0013] Kako se ovde koristi, termin "PAT" označava procesnu analitičku tehnologiju.
[0014] Kako se ovde koristi, termin "CU" označava jednoobraznost sadržaja.
[0015] Kako se ovde koristi, "CFTR" označava regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze.
[0016] Kako se ovde koristi, "ΔF508 mutacija" ili "F508-del mutacija" je specifična mutacija unutar CFTR proteina. Mutacija je delecija tri nukleotida koji sadr že kodon za aminokiselinu fenilalanin na poziciji 508, što rezultira CFTR proteinom kojem nedostaje ovaj ostatak fenilalanina.
[0017] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "homozigotan" za određenu mutaciju, npr. ΔF508, ima istu mutaciju na svakom alelu.
[0018] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "heterozigot" za određenu mutaciju, npr. ΔF508, ima ovu mutaciju na jednom alelu, a drugu mutaciju na drugom alelu.
[0019] Kako se ovde koristi, termin "CFTR korektor" se odnosi na jedinjenje koje poveć ava koli činu funkcionalnog CFTR proteina na ć elijskoj površini, što rezultira pojačanim prenosom jona.
[0020] Kako se ovde koristi, izraz "CFTR potencijator" se odnosi na jedinjenje koje poveć ava aktivnost kanala CFTR proteina smeštenog na površinić elije, što rezultira pojačanim prenosom jona.
[0021] Izrazi "čvrsti oblik", "čvrsti oblici" i srodni izrazi, kada se ovde koriste, se odnose na Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2, u određenom čvrstom obliku, npr. kristali, amorfna stanja i slično.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "u osnovi amorfni" se odnosi na čvrsti materijal koji ima mali ili nikakav redosled dugog raspona u položaju svojih molekula. Na primer, u osnovi amorfni materijali imaju manje od oko 15% kristalnosti (npr. manje od oko 10% kristalnosti ili manje od oko 5% kristalnosti). Takođe je primeć eno da termin „u osnovi amorfni“ uključuje deskriptor „amorfni“, koji se odnosi na materijale koji nemaju (0%) kristalnost.
[0023] Kako se ovde koristi, izraz „u osnovi kristalni“ (kao u frazi suštinski kristalno Jedinjenje 1, Oblik I se odnosi na čvrsti materijal koji ima pretežno dalek red u položaju svojih molekula. Na primer, u osnovi kristalni materijali imaju više od oko 85% kristalnosti (npr. više od oko 90% kristalnosti ili više od oko 95% kristalnosti) .Takođe je primeć eno da termin „u osnovi kristalni“ uključuje deskriptor „kristalni“, koji se odnosi na materijale koji imaju 100% kristalnosti.
[0024] Izraz "kristalni" i srodni termini koji se ovde koriste, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda ili oblika, znače da su supstanca, komponenta ili proizvod u osnovi kristalni kako je određeno difrakcijom rendgena. (Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23. izdanje, 1843-1844 (1995)).
[0025] Termin "tableta", kako se ovde koristi, se odnosi na fizički diskretnu jedinicu agensa koja odgovara pacijentu koji se leči. Generalno, zbijena smeša ima gustinu već u od smeše pre sabijanja. Tableta za doziranje može imati gotovo bilo koji oblik, uključujuć i konkavne i/ili konveksne površine, zaobljene ili uglate ćoškove i zaobljeni do pravolinijskog oblika. U nekim izvođenjima, kompresovane tablete sadrže zaobljenu tabletu sa ravnim licima. Tablete se mogu pripremiti bilo kojim postupkom sabijanja i kompresije koji su poznati stručnjacima u struci oblikovanja komprimovanih čvrstih farmaceutskih oblika doziranja. U određenim izvođenjima, ovde date formulacije se mogu pripremiti primenom konvencionalnih metoda poznatih stručnjacima u polju farmaceutske formulacije, kao što je opisano, na primer, u odgovaraju ć im udžbenicima. Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001).
[0026] Kako se ovde koristi, "ekscipijent" uključuje funkcionalne i nefunkcionalne sastojke u farmaceutskom sastavu.
[0027] „Efektivna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“ jedinjenja prema pronalasku se može razlikovati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost i težina subjekta i sposobnost jedinjenja iz pronalaska da izazove željeni odgovor u predmetu. Režimi doziranja se mogu prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor. Efikasna količina je takođe ona u kojoj su terapijski korisni efekti nadjačani bilo kojim toksičnim ili štetnim efektima (npr. neželjenim efektima) jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0028] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja označavaju količinu dovoljnu da obezbede terapeutsku korist u lečenju ili lečenju bolesti ili poremeć aja ili da je održe ili minimiziraju ili više simptoma povezanih sa boleš ć u ili poremeć ajem. „Terapijski efikasna količina“ i „efikasna količina“ jedinjenja znače količinu terapijskog sredstva, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, koje pružaju terapeutsku korist u lečenju ili upravljanju bolešć u ili poreme ć aja. Termini "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu obuhvatati količinu koja poboljšava celokupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremeć aja ili pove ć ava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog agensa.
[0029] „Suštinski čist“, kako se koristi u frazi „suštinski čisto Jedinjenje 1, Oblik I“, znači već u od oko 90% čistoć e. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na čisto ć u ve ć u od oko 95%. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na čistoć u ve ć u od oko 98%. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na čistoć u ve ć u od oko 99%.
[0030] U odnosu na Jedinjenje 1, Oblik I, ili čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, izrazi "približno" i "aproksimativno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka smeše ili oblika doziranja, "doze" označavaju dozu, količinu ili težinski procenat koji je prepoznat od strane stručnjaka u struci da bi se obezbedio farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od navedene doze, količine ili težinskih procenata. Konkretno, pojam "približno" ili "aproksimativno" znači prihvatljivu grešku za određenu vrednost kako je utvrdio stručnjak, koja delimično zavisi od toga kako se vrednost meri ili određuje. U određenim izvođenjima, pojam "približno" ili "aproksimativno" znači u okviru 1, 2, 3 ili 4 standardne devijacije. U određenim izvođenjima, pojam "približno" ili "aproksimativno" znači u okviru 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0,5%, 0,1% ili 0,05% date vrednosti ili opsega.
[0031] Oblik I Jedinjenja 1 je pripremljen postupcima otkrivenim u patentu Sjedinjenih Dr žava br.
8,507,534. Čvrsta disperzija u osnovi amorfnog Jedinjenja 2 se priprema postupcima otkrivenim u međunarodnoj objavljenoj patentnoj prijavi br. WO2010 / 019239. Tableta koja sadrži Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 se može kontinuirano pripremati prema dijagramu toka sa Slike 1.
TERAPEUTSKE UPOTREBE SASTAVA
[0032] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja bolesti kod pacijenta, postupak koji uključuje primenu efikasne količine farmaceutskog sastava ili tablete pripremljene na kontinuirani način, koristeć i PAT, pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu se bolest bira između cistične fibroze, astme, HOBP izazvane dimom, hroničnog bronhitisa, rinosinusitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muške neplodnosti uzrokovane urođenim obostranim odsustvom vas deferensa (CBAVD), blage pluć ne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonalne aspergiloze (ABPA), oboljenja jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, nedostatka koagulacije-fibrinolize, kao što je nedostatak proteina C, nasledni angioedem tipa 1, nedostaci u preradi lipida, kao što su porodična hiperholesterolemija, hilomikronemija tipa 1, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma, poput I-ć elijske bolesti/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tai-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, Dijabetes melitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mileoperoksidaze, primarni hipoparatireoidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kongenitalni hipertireoidizam, osteogeneza imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT-a, Diabetes insipidus (DI), neurofizni DI, neprogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacherova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranuklearna plaza, Pick-ova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremeć aja poput Huntingtonove, spinocerebularne ataksije tipa I, spinalne i bulbarne mišić ne atrofije, dentatorubalnog palidoluzijana i miotonične distrofije, kao i spongiformne encefalopatije, poput nasledne Creutzfeldt-Jakobove bolesti (zbog defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujuć i popravku kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resorpcije kostiju i poveć anje depozicije kostiju), Gorhamov sindrom, hloridne kanalopatije poput miotonije kongenita (Thomson i Becker oblici), Bartterov sindrom tip III, Dent-ova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lizosomska bolest skladištenja, Angelmanov sindrom i primarna cilijarna diskinezija (PCD), termin za nasledne poremeć aje strukture i/ili funkcije cilija, uklju čuju ć i PCD sa situs inversus (poznat i kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i ciliarne aplazije.
[0033] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja bolesti kod pacijenta, koje uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, pri čemu se bolest bira između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS ), opšte epilepsije sa ferbilnim i aferbrilnim napadima, miotonije, urođene paramiotonije, miotonije otežane kalijumom, hiperkalemične periodične paralize, LKTS, LKTS/Brugada sindroma, autosomno-dominantnog LKTS-a sa gluvoć om, autosomalnog LKTS-a, gluvo ć e sa dismorfičnim karakteristikama, urođenog i stečenog LKTS-a, Timothijevog sindroma, postojane hiperinsulinemične hipoglikemije dojenčadi, proširene kardiomiopatije, autosomno-dominantnog LKTS-a, bolesti Dent-a, osteoteroze, Bartterovog sindroma tipa III, bolesti centralnog jezgra, zloć udne hipertermije i kateholaminergične poli-mortalfične tahikardije.
[0034] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507 ili R560T.
[0035] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju G551D. U jo š jednom izvođenju, pacijent je homozigotan u G551D. U još jednom izvođenju, pacijent je heterozigotan u G551D, gde je druga CFTR genetska mutacija bilo koja od ΔF508, G542X, N1303K, W1282Ks, R117H, R553X, 1717-1G-> A, 621+1G-> T, 2789 5G- > A, 3849+10kbC-> T, R1162X, G85E, 3120+1G-> A, ΔI507, 1898+1G-> A, 3659delC, R347P, R560T, R334V, A455E, 2184delA ili 711+1G-> T.
[0036] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju ΔF508. U još jednom izvođenju, pacijent je homozigotan u ΔF508. U još jednom izvođenju, pacijent je heterozigot u ΔF508, gde je druga CFTR genetska mutacija bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282Ks, R117H, R553X, 1717-1G-> A, 621+1G-> T, 2789+5G- > A, 3849+10kbC-> T, R1162X, G85E, 3120+1G-> A, ΔI507, 1898+1G-> A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA ili 711+1G-> T.
[0037] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju je odabran između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G- >A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C i 621+3A->G.
[0038] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju izabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. Ovde je otkriven postupak lečenja CFTR koji se sastoji od primene Jedinjenja 1 pacijentu koji poseduje humanu CFTR mutaciju odabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja težine ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju je izabran između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi poveć anje transporta hlorida ve će od 10 puta u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0039] Ovde je otkriven metod lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutskog sastava ili tablete koja je ovde otkrivena pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju izabran između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, metoda proizvodi poveć anje transporta hlorida koje je već e ili jednako 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0040] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 1717-1G- >A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272- 26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G- >A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 2789 5G-> A i 3272-26A-> G.
[0041] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G- >A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i ljudska CFTR mutacija izabrana od ΔF508, R117H, i G551D.
[0042] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R i ljudske CFTR mutacije odabrane od ΔF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju izabran između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, a ljudska CFTR mutacija izabrana iz ΔF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između E193K, F1052V i G1069R, i humana CFTR mutacija izabrana iz ΔF508, R117H i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi poveć anje transporta hlorida veće od 10 puta u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0043] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i ljudska CFTR mutacija izabrana od ΔF508, R117H, and G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak dovodi do poveć anja transporta hlorida koji je ve ć i ili jednak 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0044] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 1717-1G- >A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272- 26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G- >A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, i ljudska CFTR mutacija izabrana od ΔF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G and 3849+10kbC->T, i ljudska CFTR mutacija izabrana od ΔF508, R117H, i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu 2789+5G->A and 3272-26A->G, i ljudske CFTR mutacije izabrane iz ΔF508, R117H.
[0045] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G- >A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C and 621+3A->G, i ljudske CFTR mutacije izabrane od ΔF508, R117H, i G551D.
[0046] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju je izabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi više od 10 puta poveć anje transporta hlorida u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0047] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju se između R117C, D110H, R347H, R352K, E56K, P67L, L206V, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070V, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak dovodi do poveć anja transporta hlorida koji je ve ć i ili jednak 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0048] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G- >A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G- >A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju bira između 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G and 3849+10kbC->T. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu iz 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0049] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju je izabran od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G- >A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C and 621+3A->G, i ljudska CFTR mutacija izabrana iz ΔF508, R117H i G551D, i jedna ili više humanih CFTR mutacija izabranih iz ΔF508, R117H i G551D.
[0050] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R i jedne ili više ljudskih CFTR mutacija odabranih iz ΔF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N i jedne ili više mutacija CFTR čoveka odabranih od ΔF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran između E193K, F1052V i G1069R i jedne ili više humanih CFTR mutacija odabranih od ΔF508, R117H i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi poveć anje transporta hlorida više od 10 puta u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0051] Ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu R117C, D110H, R347H, R352K, E56K, P67L, L206V, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070V, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i jedna ili više humanih CFTR mutacija odabranih iz ΔF508, R117H, and G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak dovodi do poveć anja transporta hlorida koji je ve ć i ili jednak od 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0052] Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde se pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju između 1717-1G- >A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G- >A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G , i jedna ili više humanih CFTR mutacija izabranih između DF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji od primene efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde je pacijent koji poseduje CFTR genetsku mutaciju odabran izme đu 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G and 3849+10kbC->T, i jedne ili više humanih CFTR mutacija izabranih iz DF508, R117H i G551D. Ovde je otkriven postupak lečenja, umanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji uključuje primenu efikasne količine ovde otkrivenog farmaceutskog sastava ili tablete, poželjno sisara, gde pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju je odabran između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jedne ili više humanih CFTR mutacija izabranih između DF508, R117H i G551D.
[0053] U nekim izvođenjima, ovde otkriveni farmaceutski prihvatljivi sastav ili tableta, koji sadr že Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2, korisni su za lečenje, umanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju rezidualnu aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornog i ne-respiratornog epitela. Prisustvo rezidualne aktivnosti CFTR na površini epitela se može lako otkriti upotrebom postupaka poznatih u struci, npr. standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim ili histohemijskim tehnikama. Takve metode identifikuju aktivnost CFTR koriš ć enjem in vivo ili ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenja koncentracije Cl u znoju ili pljuvački ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama za prać enje povr šinske gustine ć elija. Koriste ć i takve metode, rezidualna aktivnost CFTR može se lako otkriti kod heterozigotnih ili homozigotnih pacijenata za niz različitih mutacija, uključujuć i pacijente homozigotne ili heterozigotne za najčeš ć u mutaciju DF508, kao i druge mutacije kao što je mutacija G551D ili R117H mutacija. U određenim rešenjima, farmaceutski prihvatljivi sastavi ili tablete koji sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži supstancijalno amorfno Jedinjenje 2, korisni su za lečenje, umanjenje težine ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili nimalo rezidualne CFTR aktivnosti. U određenim izvođenjima, farmaceutski prihvatljivi sastavi ili tablete koje sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, korisne su za lečenje, umanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili nimalo zaostale aktivnosti CFTR u apikalna membrana respiratornog epitela.
[0054] U još jednom izvođenju, ovde prikazana jedinjenja i sastavi su korisni za lečenje ili umanjenje težine cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu aktivnost CFTR indukovanu ili poveć anu farmakološkim metodama. U još jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja i sastavi su korisni za lečenje ili smanjenje težine cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu aktivnost CFTR indukovanu ili pojačanu korišć enjem ili genskom terapijom. Takve metode pove ć avaju količinu CFTR prisutnu na površini ć elije, indukuju ć i tako do tada odsutnu aktivnost CFTR kod pacijenta ili pove ć avaju ć i postoje ć i nivo rezidualne aktivnosti CFTR kod pacijenta.
[0055] U jednom izvođenju, ovde otkriveni farmaceutski sastavi i tablete koji sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje ili umanjenje težine cistične fibroze kod pacijenata unutar određenih genotipova koji pokazuju rezidualnu aktivnost CFTR, npr. mutacije klase I (koje nisu sintetizovane), mutacije klase II (pogre šno savijanje), mutacije klase III (ošteć ena regulacija ili prolaznost), mutacije klase IV (promenjena provodljivost) ili mutacije klase V (smanjena sinteza).
[0056] U jednom izvođenju, ovde otkriveni farmaceutski sastavi i tablete koji sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, umanjenje težine ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih kliničkih fenotipova, na primer, umereni do blagi klinički fenotip koji tipično korelira sa količinom rezidualne aktivnosti CFTR u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju pankreasnu suficijenciju.
[0057] U jednom izvođenju, ovde otkriveni farmaceutski sastavi i tablete koji sadrže Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, smanjenje težine ili simptomatsko lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovana pankreasna suficijencija,
1
idiopatski pankreasatitis i kongenitalno obostrano odsustvo vas deferensa ili blaga pluć na bolest kod koje pacijent pokazuje rezidualnu aktivnost CFTR.
[0058] U jednom ostvarenju, ovde otkriveni farmaceutski sastavi i tablete koji sadr že Jedinjenje 1, Oblik I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, smanjenje težine ili simptomatsko lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovana pankreasna dovoljnost, idiopatski pankreas - atitis i kongenitalno obostrano odsustvo vas deferens-a ili blaga bolest pluć a kod koje pacijent ima CFTR divljeg tipa.
[0059] Pored cistične fibroze, modulacija aktivnosti CFTR-a može biti korisna i za druge bolesti koje nisu direktno izazvane mutacijama u CFTR-u, kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti presavijanja proteina koje posreduje CFTR. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, hroničnu opstruktivnu bolest pluć a (COPD), bolest suvog oka i Sjogrenov sindrom. COPD karakteriše ograničenje protoka vazduha koje je progresivno i nije u potpunosti reverzibilno. Ograničenje protoka vazduha je posledica hipersekrecije sluzi, emfizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutiranog ili divljeg tipa CFTR-a nude potencijalni tretman hipersekrecije sluzi i ošteć enog mukocilijarnog klirensa koji je uobičajen za COPD. Konkretno, pove ć ana sekrecija anjona kroz CFTR može olakšati transport tečnosti na površini disajnih puteva radi hidratacije sluzi i optimizovane viskoznosti pericilijarne tečnosti. To bi dovelo do poveć anog mukocilijarnog klirensa i smanjenja simptoma povezanih sa COPD. Bolest suvog oka karakteriše smanjenje proizvodnje vode u suzama i abnormalni profili lipida, proteina i mucina u suznom filmu. Mnogo je uzroka suvog oka, od kojih neki uklju čuju starost, operaciju oka Lasik, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije i bolesti, poput cistične fibroze i Sjogrensovog sindroma. Poveć avanje sekrecije aniona putem CFTR-a poja čalo bi transport tečnosti iz endotelnih ć elija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko kako bi se pove ć ala hidratacija rožnjače. Ovo bi pomoglo u ublažavanju simptoma povezanih sa bolestima suvog oka. Sjogrensov sindrom je autoimuna bolest kod koje imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlagu u celom telu, uključujuć i oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i creva. Simptomi uključuju suvoć u oka, usta i vagine, kao i bolesti plu ć a. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimipositisom/dermatomiozitisom. Veruje se da neispravna razmena proteinima uzrokuje bolest, za koju su moguć nosti lečenja ograničene. Augmentatori ili induktori aktivnosti CFTR mogu hidrirati različite organe pogođene bolešć u i pomo ć i u povišenju pridruženih simptoma.
[0060] Bilo gde u ovoj prijavi gde naziv jedinjenja možda ne opisuje tačno strukturu jedinjenja, struktura zamenjuje naziv i upravlja.
PRIMERI
Formiranje tableta iz potpuno kontinuiranog procesa vlažne granulacije
Oprema/Proces
[0061] Oprema
[0062] Potpuno kontinuirani sistem za razvoj i lansiranje (DLR) ili slična vrsta opreme.
Skrining
[0063] Jedinjenje 1, Oblik I, čvrsta disperzija koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2, i pomoć ne supstance se mogu dozirati u odvojene kontejnere za međufazne kante (IBC-ovi). Ovi materijali se mogu pregledati korišć enjem postupka pregleda „bin-to-bin“. Odgovaraju ć e veličine ekrana su mreža 20, mreža 40 ili mreža 60.
Mešanje
[0064] IBC-ovi koji sadrže ekranizovano Jedinjenje 1, Oblik I, čvrstu disperziju koja sadrži u osnovi amorfno Jedinjenje 2 i pomoć ne supstance se mogu usidriti u sistem za dovod, koji mo že kontrolisani materijal da hrani, npr. korišć enjem volumetrijskog ili gravimetrijskog gubitka u dodavačima za težinu, u kontinuirani blender. Stope dodavanja pojedinačnih komponenti su definisane sastavom formulacije i ukupnom brzinom dodavanja. Brzina linije može biti od 8 kg/sat do 30 kg/sat. Neprekidni blender može imati različite konfiguracije sečiva kako bi omoguć io odgovaraju ć e mešanje, a brzina rotacije ovih lopatica može biti između 80 RPM i 300 RPM.
Mokra Granulacija
[0065] Rastvor za granulaciju se može pripremiti rastvaranjem 48 g natrijum lauril sulfata i 159 g polivinilpirolidona u 1.626 g vode u posudi od nerđajuć eg čelika, koriste ć i gornju mešalicu sa brzinom mešanja od 700 RPM. Rastvor za granulaciju se može staviti u posudu iz koje se rastvor može pumpati u dvovijčani granulator pomoć u peristaltičke pumpe sa meračem masenog protoka i kontrolom, koriste ć i brzinu protoka koja odgovara procesu. Smeša se može granulirati pomoć u dvostrukog vijčanog granulatora, poput granulatora koji je deo DLR-a. Smeša se može dodati dvostrukom vijčanom granulatoru pomoć u dodavača za gubitak težine, kao što je dodavač K-Tron na DLR-u, sa brzinom dodavanja od 8 kg/sat do 24 kg/sat. Dvostruki vijčani granulator može da radi sa temperaturom cevi od 25 stepeni Celzijusa i brzinom zavrtanja od 200 do 950 RPM. Proces granulacije se može izvoditi tri minuta za male serije ili nekoliko sati za velike serije.
Sušenje
[0066] Vlažne granule se mogu unositi direktno u sušač sa fluidnim slojem, kao što je segmentirani fluid za sušenje na DLR-u. Krajnja tačka sušenja se može odabrati na temperaturi proizvoda tokom ispuštanja u rasponu od 40 do 55 stepeni Celzijusa, pri čemu sadržaj vode u granulama može biti 2,1% w/w („Gubitak pri sušenju, LOD“) ili manje. Vreme sušenja može biti 12 minuta, ili krać e ili duže, da bi se postigla željena krajnja tačka sušenja.
Mlevenje
[0067] Osušene granule se mogu mleti da bi se smanjila veličina granula. Za to se može koristiti konusni mlin kao što je integrisani Quadro U10 CoMil.
Mešanje
[0068] Granule se mogu mešati sa ekstragranularnim pomoć nim sastojcima kao što su punila i maziva, koristeć i gubitak težine u dodavačima i kontinuiranom blenderu. Brzina mešanja može biti 80 – 300 RPM. Kompresija
[0069] Kompresijska mešavina se može kompresovati u tablete pomoć u jedne stanice ili rotacione pre še za tablete, kao što je presa Courtoi Modul P, koja je deo DLR sistema, koristeć i alat odgovaraju ć e veličine. Težina tableta za dozu od 200 mg Jedinjenja 1 Oblika I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 600 mg.
Sloj Obloge
[0070] Tablete se mogu obložiti filmom koristeć i inovativni Omega film premaz, koji je deo DLR sistema. Ovaj premaz omoguć ava brzo presvlačenje podserija od 1 do 4 kg kako bi se omogu ć ila kontinuirana proizvodnja.
Štampanje
[0071] Filmsko obložene tablete se mogu štampati monogramom na jednoj ili obe površine tableta, na primer, Ackley štampačem za rampu.
PAT
[0072] Neprekidni postupak opisan gore u jednom izvođenju poboljšan je PAT tehnikama kako je opisano u Tabeli 1. Postoji 6 PAT položaja od kojih svaki uključuje port za ručno uzorkovanje. U procesu se uzorci mogu dobiti iz istražnih razloga, po potrebi, a takođe i za održavanje, prenos i validaciju PAT modela. PAT sistemi se mogu koristiti za testiranje puštanja u realnom vremenu (RTRT), a mogu se koristiti i za kontrolu procesa (IPC) i “feedback/feedforward” kontrolu
Tabela 1.
[0073] Specifikacije sastanka može izvršiti RTRT kako je opisano u Tabeli 2.
Table 2.
[0074] Postoji velika verovatnoć a otkrivanja nesaglasnih materijala. Na primer, ako se kriterijum za klasifikaciju modela postavi na najmanje 95% pouzdanosti i 800 tableta se testira tokom proizvodnje serije, 40-časovni rad sa brzinom uzorkovanja od 1 tablete na svaka 3 minuta jednako je 800 tableta. Tada je verovatnoć a prolaska neusklađene serije izuzetno mala: <(0,05) n-, gde je n = # uzoraka, pa je verovatnoć a <1,5 x 10-10-1041. Verovatno ć a da ne ć e otkriti neskladne tablete kao rezultat kratkotrajnog događaja (≥ 3 minuta) je sledeć a: 1 tableta (3-minutni događaj) → <0,05 (verovatno ć a otkrivanja> 0,95); 2 tablete (događaj od 6 minuta) → <0,0025 (verovatnoć a otkrivanja> 0,9975).
[0075] PAT merenja mogu služiti kao surogat za konvencionalno krajnje testiranje direktno kombinovanjem merenja za konvencionalno izražavanje atributa (tj. kao test, CU, rastvaranje itd.)
1
Validacija se može izvršiti pomo ć u ICH Q2 kao smernice. Sekvencijalni razvoj off-line to on-line metoda omoguć ava procenu CQA na materijalno štedljiv način. U konačnici, RTRT ć e dovesti do osiguranja kvaliteta proizvoda na višem nivou pouzdanosti od konvencionalnih ispitivanja.
HTT HPLC
[0076] U jednom izvođenju, kontinuirani proces proizvodnje ovog pronalaska koristi HPLC metode ispitivanja velike propusnosti (HTT) za validaciju uzoraka. HPLC metode visoke propusnosti posti žu 24-časovno vreme obrade uzorka za najmanje 300 uzoraka poboljšavanjem tehnika pripreme uzoraka, naglašavanjem generičkih metoda analize, korišć enjem dobro definisanih tokova rada uzoraka i automatizacijom obrade podataka.
[0077] Priprema uzorka uzima već inu vremena FTE-a i izvor je ve ć ine gre šaka. Često se zanemaruje tokom razvoja metode. U jednom aspektu, poboljšane tehnike pripreme uzoraka uključuju upotrebu boca za jednokratnu upotrebu sa širokim otvorom. U još jednom izvođenju, poboljšane tehnike pripreme uzorka uključuju dodavanje cele bočice uzorka u bocu za jednokratnu upotrebu, dodavanje razblaživača, muć kanje preko no ć i i centrifugiranje.
[0078] Generičke HPLC metode se mogu razviti i potvrditi za više projekata. Mogu se koristiti uobičajene HPLC kolone i komercijalne mobilne faze. Dodatna poboljšanja analize uključuju poveć anu standardnu stabilnost i korišć enje preklapanja ubrizgavanja.
[0079] U još jednom izvođenju, HTT HPLC se koristi u razvoju analitičkih tehnika procesa kao način korelacije spektroskopskih podataka prikupljenih iz analitičkih tehnika procesa sa apsolutnim brojem.
[0080] Predmetni pronalazak karakteriše postupak izvođenja HPLC visoke propusnosti koji obuhvata: a) ispuštanje kontejnera, kao što su bočice, prethodno izvaganih uzoraka u plastične boce, kao što su HDPE boce; b) dodavanje rastvora u svaki set kontejnera i bočica putem dozatora na boci; c) muć kanje kompleta plastičnih boca, bočica i rastvora dok se uzorci ne rastvore; d) centrifugiranje kompleta plastičnih boca, bočica i rastvora; e) učitavanje alikvota supernatanta iz koraka centrifuge na HPLC kolonu; i f) pokretanje kolone sa mobilnom fazom.
[0081] Prednost HTT HPLC je u tome što može blagovremeno, precizno i isplativo da izmeri veliku količinu uzoraka. Priprema uzorka koristi plastične boce kao glavnu posudu koja se može staviti u velikom broju na šejker i zatim direktno prebaciti u centrifugu. Ovo izbegava dugotrajniji korak filtriranja rastvora uzorka. Pored toga, veličina plastične bočice omoguć ava direktno dodavanje uzorka jednostavnim ispuštanjem posude, poput bočice, uzorka u plastičnu bocu. Komercijalno dostupni dozatori rastvora se mogu zatim koristiti za dodavanje fiksne količine rastvora, čime se izbegava još jedan dugotrajan korak pipetiranja rastvora.
[0082] Tabela 3 sumira prednosti HPLC ispitivanja velike propusnosti u poređenju sa tradicionalnim metodama HPLC ispitivanja.
Tabela 3.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Proces izvođenja HPLC velike propusnosti koji obuhvata: a) ispuštanje posude sa prethodno izvaganim uzorcima u plastične boce; b) dodavanje rastvora u svaki set posuda i bočica putem dozatora na boci; c) mu ć kanje svakog seta plastične boce, posude i rastvora dok se uzorak ne rastvori; d) centrifugiranje svakog kompleta plastične boce, posude i rastvora; e) učitavanje alikvota supernatanta iz koraka centrifuge na HPLC kolonu; i f) pokretanje kolone sa mobilnom fazom.
  2. 2. Proces prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su posude iz koraka a) bočice i/ili pri čemu su plastične boce iz koraka a) HDPE boce.
  3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 1, koji dalje uključuje korelaciju rezultata iz procesa prema patentnom zahtevu 1 sa procesom merenja analitičke tehnologije (PAT) za kontinuiranu proizvodnju.
  4. 4. Proces prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je kontinuirana proizvodnja za farmaceutsku kompoziciju.
  5. 5. Proces prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je farmaceutska kompozicija tableta.
  6. 6. Proces prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je tableta za lečenje bolesti posredovane transmembranskim provodljivim regulatorom cistične fibroze (CFTR).
  7. 7. Proces prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je bolest posredovana CFTR-om cistična fibroza.
  8. 8. Proces prema patentnom zahtevu 5, pri čemu tableta sadrži dva aktivna farmaceutska sastojka (API).
  9. 9. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API korektor cistične fibroze (CF).
  10. 10. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API potencijator cistične fibroze (CF).
  11. 11. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API korektor cistične fibroze (CF), a drugi API potencijator cistične fibroze (CF).
  12. 12. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API
  13. 13. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API
  14. 14. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je jedan API
    i drugi API je
  15. 15. Proces prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je
    u obliku I, i
    je u osnovi amorfan u obliku čvrste disperzije. 1
RS20210992A 2014-11-18 2015-11-18 Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi RS62259B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462081181P 2014-11-18 2014-11-18
EP15807724.8A EP3221692B1 (en) 2014-11-18 2015-11-18 Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
PCT/US2015/061264 WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2015-11-18 Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62259B1 true RS62259B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=54838411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210992A RS62259B1 (sr) 2014-11-18 2015-11-18 Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10302602B2 (sr)
EP (1) EP3221692B1 (sr)
JP (1) JP6494757B2 (sr)
KR (1) KR102576006B1 (sr)
CN (1) CN107110831B (sr)
AU (1) AU2015350049B2 (sr)
BR (1) BR112017010406B1 (sr)
CA (1) CA2968130C (sr)
DK (1) DK3221692T3 (sr)
ES (1) ES2882656T3 (sr)
HR (1) HRP20211194T1 (sr)
HU (1) HUE055423T2 (sr)
IL (1) IL252272B (sr)
MX (1) MX381732B (sr)
PL (1) PL3221692T3 (sr)
PT (1) PT3221692T (sr)
RS (1) RS62259B1 (sr)
RU (1) RU2691136C2 (sr)
SG (1) SG11201703963QA (sr)
SI (1) SI3221692T1 (sr)
WO (1) WO2016081556A1 (sr)
ZA (1) ZA201703531B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002421A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SI1945632T1 (sl) 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
MX2008012945A (es) 2006-04-07 2009-01-15 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp).
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
AU2008333845C1 (en) 2007-12-07 2014-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
SG10201902963PA (en) 2014-10-06 2019-05-30 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
HUE052205T2 (hu) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
HRP20230030T1 (hr) 2018-02-15 2023-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikli kao modulatori regulatora provodljivosti transmembrane cistične fibroze, njihovi farmaceutski pripravci, njihova uporaba u liječenju cistične fibroze, i postupak za njihovu proizvodnju
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AR118555A1 (es) 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
HUE066896T2 (hu) 2019-08-14 2024-09-28 Vertex Pharma Eljárás CFTR modulátorok elõállítására
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022125826A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Family Cites Families (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
EP0278374A3 (de) * 1987-02-06 1989-03-01 Pharmatest Apparatebau Gmbh Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US6060024A (en) * 1993-07-14 2000-05-09 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
KR100342275B1 (ko) 1993-10-21 2002-12-05 지.디. 썰 엘엘씨 산화질소신타제저해제로서유용한아미디노유도체
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
CA2146701A1 (en) 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
NZ293605A (en) 1994-09-27 1998-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives, 3-alkoxy-4-hydroxy-piperidine intermediates, and pharmaceutical compositions
ES2171542T3 (es) * 1994-10-28 2002-09-16 Sophion Bioscience As Aparato y tecnica de patch-clamp que tienen alta produccion y que requieren un pequeño volumen de fluido.
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
WO1997036876A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
HUP0003881A3 (en) 1997-10-02 2001-04-28 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives
EP1054996B1 (en) 1998-02-17 2004-01-28 G.D. SEARLE &amp; CO. Process for the enzymatic resolution of lactams
CN1311773A (zh) 1998-06-08 2001-09-05 先灵公司 神经肽y5受体拮抗剂
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
NZ511394A (en) 1998-12-18 2003-07-25 Du Pont Pharm Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1131212C (zh) 1999-02-24 2003-12-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯基－和吡啶基衍生物
PL350428A1 (en) 1999-02-24 2002-12-16 Hoffmann La Roche 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
PT1035115E (pt) 1999-02-24 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
WO2000078733A1 (de) 1999-06-18 2000-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Phenoxyfluorpyrimidine
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
MXPA02006660A (es) 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
US7122309B2 (en) * 2000-01-15 2006-10-17 Avigenics, Inc. High throughput screening assay for detecting a DNA sequence
AU2001233069A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
AU2001234689A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Bivalent phenylene inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
AU2000249828A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
MXPA02000862A (es) 2000-06-01 2003-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta.
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US6638926B2 (en) 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US20020115619A1 (en) 2000-10-04 2002-08-22 Rubenstein Ronald C. Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
EP1326854B1 (en) 2000-10-20 2004-06-23 MERCK PATENT GmbH Chiral binaphthol derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
EP1339402B1 (en) 2000-12-01 2010-08-25 Eisai Inc. Azaphenanthridone derivatives and their use as parp inhibitors
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6962674B2 (en) * 2001-02-28 2005-11-08 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
CN100398106C (zh) 2001-04-23 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
AP2003002920A0 (en) 2001-05-22 2003-12-31 Neurogen Corp 5-substituted-2-arylpyridines as CRF1 modulators
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
WO2003007888A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
IL162620A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk As Amide derivatives as gk activators
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
WO2004041163A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
US6976384B2 (en) * 2002-10-31 2005-12-20 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
CA2508780A1 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
EP1585739B1 (en) 2003-01-06 2011-04-20 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
JP4675318B2 (ja) 2003-02-10 2011-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるｎ−ヘテロアリール−ｎ−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
ES2386721T3 (es) 2003-06-27 2012-08-28 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compuestos de piridinio anfifilos , método de fabricación y utilización de los mismos
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
JP2007504271A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション Ｃｒｆ１受容体リガンドである、ヘテロアリール縮合ピリジン類、ピラジン類及びピリミジン類
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2005035514A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE602004022319D1 (de) 2003-11-14 2009-09-10 Vertex Pharma Thiazole udn oxazole als modulatoren von atp-bindungs-kassetten-transportern
JP2007511572A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 グラクソ　グループ　リミテッド 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用
CN1938279B (zh) 2004-01-30 2011-09-14 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白调控剂
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005214225B2 (en) 2004-02-19 2010-05-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfone amide derivative
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
US20080015196A1 (en) 2004-04-16 2008-01-17 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands
US7618978B2 (en) 2004-04-22 2009-11-17 Eli Lilly And Company Amides as BACE inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
US20080138803A1 (en) 2004-06-01 2008-06-12 Galvan-Goldman Nee Galvan Barb Method of Detecting Cystic Fibrosis Associated Mutations
TWI428271B (zh) * 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2006002421A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
BRPI0512829A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Warner Lambert Co preparação de composições farmacêuticas contendo nanopartìculas
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
BRPI0514150A (pt) 2004-08-06 2007-11-27 Otsuka Pharma Co Ltd composto aromático ou um sal do mesmo, método para produzir o mesmo, e, composição farmacêutica para tratar a fibrose
AU2005289426A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1814888A1 (en) 2004-11-15 2007-08-08 Pfizer Products Incorporated Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
BRPI0519326A2 (pt) 2004-12-15 2009-01-13 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg derivados de Ácido 2-arilpropiânico e composiÇÕes farmacÊuticas contendo-os
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
BRPI0606239A2 (pt) * 2005-01-25 2009-06-09 Bayer Cropscience Sa métodos de análise de um ou mais compostos pesticidas
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
JPWO2006082952A1 (ja) 2005-02-01 2008-06-26 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
KR20080000652A (ko) 2005-04-19 2008-01-02 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 아릴 알킬산 유도체 및 그의 용도
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US8017635B2 (en) 2005-06-02 2011-09-13 Fmc Corporation Phenylalkyl substituted heteroaryl derivatives
WO2006136829A2 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
CN2856973Y (zh) * 2005-07-25 2007-01-10 中国环境科学研究院 旋转振荡装置
TW200738331A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Showa Denko Kk Method for analyzing low-molecular-weight compound in sample containing water-soluble polymer and low-molecular-weight compound
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT1928886E (pt) 2005-09-09 2011-07-14 Glaxosmithkline Llc Derivados de piridina e sua utilização para o tratamento de distúrbios psicóticos
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
DK1940821T3 (da) 2005-10-19 2013-06-10 Gruenenthal Gmbh Nye vanilloid-receptorligander og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
SI1945632T1 (sl) 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
WO2007067506A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US20090105272A1 (en) 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
WO2007075946A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2635760C (en) 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007079257A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Caliper Life Sciences, Inc. Integrated dissolution processing and sample transfer system
MX2008012945A (es) 2006-04-07 2009-01-15 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp).
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2652072A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP1882948A2 (de) * 2006-07-28 2008-01-30 Qiagen GmbH Vorrichtung zur Probenverarbeitung
JP5284268B2 (ja) 2006-11-03 2013-09-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのアザインドール誘導体
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2007327621A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Novartis Ag Substituted dihydroimidazoles and their use in the treatment of tumors
CN101206205B (zh) * 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) * 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) * 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2170901B1 (en) 2007-05-25 2015-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
EP2187884B1 (en) 2007-08-24 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
EP2222304A2 (en) 2007-09-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PT2217572E (pt) 2007-11-16 2014-02-17 Vertex Pharma Moduladores de isoquinolina de transportadores de cassete de ligação a atp
DE102007058718A1 (de) * 2007-12-06 2009-06-10 Erweka Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2008333845C1 (en) 2007-12-07 2014-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
SI2639224T1 (sl) 2007-12-07 2016-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za pripravo cikloalkilkarboksiamido-piridinskih benzojskih kislin
CN101998854A (zh) 2007-12-07 2011-03-30 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂
AU2008335031B2 (en) 2007-12-13 2013-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090173146A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-09 Matthias Pursch Temperature programmed low thermal mass fast liquid chromatography analysis system
CN102245573B (zh) 2008-02-28 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2257356B1 (en) * 2008-02-29 2016-12-14 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
WO2009123896A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20190143497A (ko) 2008-08-13 2019-12-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2011117177A (ru) 2008-09-29 2012-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ДОЗИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
RU2518479C2 (ru) 2008-10-23 2014-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы n-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил-)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида
CA2741718A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
ES2532138T3 (es) 2008-10-23 2015-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
BRPI0919895B1 (pt) * 2008-10-31 2019-08-13 Bio Merieux Inc método para identificação de um microorganismo desconhecido a partir de uma amostra de teste
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
JP5699090B2 (ja) 2008-12-30 2015-04-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター
ES2683633T3 (es) 2009-03-20 2018-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
AU2010226400B2 (en) 2009-03-20 2016-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2427166T3 (da) 2009-05-07 2014-01-27 Gea Pharma Systems Ltd Tabletfremstillingsmodul og fremgangsmåde til kontinuerlig fremstilling af tabletter
US8053866B2 (en) 2009-08-06 2011-11-08 Freescale Semiconductor, Inc. Varactor structures
WO2011035139A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
BR112012008026A2 (pt) * 2009-10-08 2017-07-04 Ge Healthcare Ltd célula de fluxo óptico de interrogação, e, sistema de purificação.
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
AU2010310617A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN201586570U (zh) * 2010-02-03 2010-09-22 兰州大学 塑料离心过滤管
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
HRP20230661T1 (hr) 2010-03-25 2023-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sinteza i intermedijeri od (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il) ciklopropankarboksamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
ME02446B (me) 2010-04-07 2016-09-20 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
EP2560649A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011242457A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US20110288122A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Compositions and Administrations Thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
NZ606805A (en) 2010-08-23 2015-03-27 Vertex Pharma Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
EP2608775A2 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101387872B1 (ko) 2011-05-11 2014-04-22 경상대학교산학협력단 생물 검체 내 카페인 및 카테킨을 동시분석하는 방법
CN102507770A (zh) * 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
ES2742277T3 (es) 2012-01-25 2020-02-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropano carboxamido)-3metilpiridin-2-ilo)benzoico y su administración
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) * 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CN102788834B (zh) * 2012-08-29 2015-06-03 浙江农林大学 水果可溶性糖快速测定方法
KR101455694B1 (ko) 2012-09-18 2014-11-03 학교법인 선목학원 에틸아세테이트 및 아세토니트릴의 유기용매 혼합액을 이용한 액체-액체 추출법을 포함하는 약물 검출법
US20140092376A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
HUE039864T2 (hu) 2012-11-02 2019-02-28 Vertex Pharma Gyógyászati készítmények CFTR-közvetítette betegségek kezelésére
US9636301B2 (en) * 2012-12-04 2017-05-02 Arbutus Biopharma Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103264029B (zh) * 2013-05-06 2015-03-25 深圳市华星光电技术有限公司 一种色谱分析样品瓶清洗装置及清洗方法
CN103743826B (zh) * 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) * 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
CN104090038B (zh) * 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122346B (zh) * 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
CN104122345B (zh) * 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
SG10201902963PA (en) 2014-10-06 2019-05-30 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
CA2969587A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
JP6662885B2 (ja) 2015-01-26 2020-03-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルボン酸生物学的等価体としてのテトラゾロン
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CN105890945A (zh) * 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017120901A (ru) 2018-12-19
ES2882656T3 (es) 2021-12-02
IL252272A0 (en) 2017-07-31
BR112017010406B1 (pt) 2021-03-09
EP3221692A1 (en) 2017-09-27
RU2017120901A3 (sr) 2019-04-02
PL3221692T3 (pl) 2021-12-06
NZ731893A (en) 2023-09-29
AU2015350049A1 (en) 2017-06-08
CN107110831A (zh) 2017-08-29
SG11201703963QA (en) 2017-06-29
MX381732B (es) 2025-03-13
KR20170084272A (ko) 2017-07-19
CN107110831B (zh) 2020-02-21
US10302602B2 (en) 2019-05-28
IL252272B (en) 2020-11-30
KR102576006B1 (ko) 2023-09-06
MX2017006443A (es) 2017-09-11
DK3221692T3 (da) 2021-08-23
US20170356885A1 (en) 2017-12-14
PT3221692T (pt) 2021-09-10
BR112017010406A2 (pt) 2017-12-26
JP6494757B2 (ja) 2019-04-03
CA2968130C (en) 2022-08-16
RU2691136C2 (ru) 2019-06-11
ZA201703531B (en) 2019-11-27
JP2018502285A (ja) 2018-01-25
EP3221692B1 (en) 2021-06-23
WO2016081556A1 (en) 2016-05-26
HRP20211194T1 (hr) 2021-10-29
CA2968130A1 (en) 2016-05-26
SI3221692T1 (sl) 2021-11-30
AU2015350049B2 (en) 2021-08-19
HUE055423T2 (hu) 2021-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62259B1 (sr) Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi
RU2718044C2 (ru) Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
US20200338063A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
RS59262B1 (sr) Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
HK1242777B (en) Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
HK1242777A1 (en) Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
NZ731893B2 (en) Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
HK1227725A1 (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK40006045B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases