RS59262B1 - Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline - Google Patents

Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline

Info

Publication number
RS59262B1
RS59262B1 RSP20191056A RS59262B1 RS 59262 B1 RS59262 B1 RS 59262B1 RS P20191056 A RSP20191056 A RS P20191056A RS 59262 B1 RS59262 B1 RS 59262B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
another embodiment
tablet
pharmaceutical composition
weight
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Marinus Jacobus Verwijis
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS59262B1 publication Critical patent/RS59262B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu (jedinjenje 1), postupke za proizvodnju takvih kompozicija i postupke za davanje farmaceutskih kompozicija koje sadrže iste.
STANJE TEHNIKE
[0002] CFTR je cAMP/ATP-posredovan anjonski kanal koji se eksprimuje u različitim tipovima ćelija, uključujući epitelne ćelije za apsorpciju i sekreciju, gde reguliše anjonski tok kroz membranu, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, normalno funkcionisanje CFTR je kritično za održavanje transporta elektrolita u celom telu, uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR se sastoji od približno 1480 aminokiselina koje kodiraju protein sastavljen od tandemskog ponavljanja transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i nukleotidnog vezujućeg domena. Dva transmembranska domena su povezana velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa više mesta fosforilacije koji regulišu aktivnost kanala i ćelijski promet.
[0003] Gen koji kodira CFTR je identifikovan i sekvencionisan (Videti Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Neispravnost ovog gena izaziva mutacije u CFTR koje dovode do cistične fibroze ("CF"), najčešće fatalne genetske bolesti kod ljudi. Cistična fibroza pogađa približno jednog na svakih 2 500 novorođenčadi u Sjedinjenim Državama. Unutar opšte populacije Sjedinjenih Država, do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju neispravnog gena bez očiglednih štetnih efekata. Nasuprot tome, pojedinci sa dve kopije gena koji su povezani sa CF pate od iscrpljujućih i fatalnih efekata CF, uključujući hroničnu plućnu bolest.
[0004] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u CFTR endogeno eksprimovanom u respiratornom epitelu dovode do smanjene sekrecije apikalnog anjona, što izaziva neravnotežu u trasportu jona i tečnosti. Smanjenje prenosa anjona doprinosi povećanju nakupljanja sluzi u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju uzrokuju smrt kod bolesnika sa CF. Pored respiratornih oboljenja, bolesnici sa CF tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koji, ako se ne leče, dovode do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom su neplodni, a plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom. Nasuprot teškim efektima dve kopije gena koji su povezani sa CF, pojedinci sa jednom kopijom gena povezanog sa CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidrataciju koja je posledica dijareje – moguće je objašnjenje relativno visoke frekvencije gena CF unutar populacije.
[0005] Analiza sekvenci CFTR gena CF hromozoma otkrila je niz mutacija koje uzrokuju bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identifikovano više od 1000 mutacija koje uzrokuju bolesti u CF genu, kao što je objavljeno u naučnoj i medicinskoj literaturi. Najčešća mutacija je delecija fenilalanina na poziciji 508 of the CFTR aminokiselinske sekvence, i obično se označava kao F508del-CFTR. Ova mutacija se javlja u približno 70 procenata slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolešću. Druge mutacije uključuju R117H i G551D.
[0006] Brisanje ostataka 508 u F508del-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije. To dovodi do nemogućnosti da mutant protein izađe iz ER, i dospe do plazma membrane. Kao rezultat, broj kanala koji su prisutni u memebrani je daleko manji nego što je opaženo u ćelijama koje eksprimuju divlji tip CFTR. Pored poremećenog transporta, mutacija dovodi do defektnog provođenja kroz kanale. Zajedno, smanjeni broj kanala u memebrani i defektno provođenje dovode do smanjenog transporta anjona kroz epitel koji dovodi do defektnog transporta jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Istraživanja su, međutim, pokazala da su smanjeni brojevi F508del-CFTR u membrani funkcionalni, iako manje nego divlji tip CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored F508del-CFTR, druge bolesti koje su izazvane mutacijama u CFTR a koje dovode do oštećenog prometa, sinteze, i/ili provođenja kanala mogu biti ushodno ili nishodno regulisane da bi se izmenila sekrecija anjona i modifikovala progresija i/ili ozbiljnost bolesti.
[0007] Iako CFTR prenosi različite molekule pored ajona, jasno je da ova uloga (transport anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu prenošenja jona i vode preko epitela. Ostali elementi -
uključuju epitelni Na kanal, ENaC, Na /2Cl/K ko-transporter, Na -K -ATPaznu pumpu i bazolateralne
membranske K kanale, koji su odgovorni za unos hlorida u ćeliju.
[0008] Ovi elementi deluju zajedno kako bi postigli usmeren transport kroz epitel preko njihove selektivne ekspresije i lokalizacije unutar ćelije. Apsorpcija hlorida se odvija koordiniranom aktivnošću
ENaC i CFTR prisutnim na apikalnoj membrani i Na -K -ATPazne pumpe i Cl-kanalima ekspresovanih na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane dovodi do -nakupljanja intracelularnog hlorida, koji onda može pasivno da napusti ćeliju preko Clkanala, što -
dovodi do vektorskog transporta. Raspored Na /2Cl/K ko-transportera, Na -K -ATPazne pumpe i
bazolateralnih membranskih K kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniraju sekreciju hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Pošto se voda verovatno nikada ne transportuje aktivno, njen protok kroz epitel zavisi od sićušnih transepitelnih osmotskih gradijenata generisanih masovnim protokom natrijuma i hlorida.
[0009] Kao što je gorerazmotreno, veruje se da brisanje ostatka 508 u F508del-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savija, što dovodi do nesposobnosti ovog mutant proteina da izađe iz ER, i dospe do plazma membrane. Kao rezultat, nedovoljne količine zrelog proteina su prisutne u plazma membrani i transport hlorida unutar epitelnih tkiva je značajno smanjen. U stvari, ovaj ćelijski fenomen defektne obrade endoplazmatičnog retikuluma (ER) ATP-vezujućih kaseta (ABC) transportera od strane ER mašinerije, pokazao je da je to osnova ne samo za CF bolesti, već i za širok spektar drugih izolovanih i nasleđenih bolesti. Dva načina na koja ER mašinerija može da dođe do kvara je ili gubitak sprezanja sa ER izvozom proteina koji dovodi do degradacije, ili ER nakupljanjem ovih defektnih/pogrešno savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp.466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp.186-198 (1999)].
[0010] Jedinjenje 1 u obliku soli je objavljeno u međunarodnoj PCT objavi WO 2007056341 kao modulator CFTR aktivnosti i zbog toga kao koristan tretman za CFTR-posredovane bolesti kao što je cistična fibroza. Jedinjenje 1 oblika I, koji je suštinski kristalan i bez soli, opisan je u objavljenoj američkoj patentnoj prijavi US 20090170905, podnetoj 4. decembra 2008. Jedinjenje 1 oblika II i Jedinjenje 1 HCl so oblika A su opisani u objavljenoj američkoj patentnoj prijavi US 20110263654, podnetoj 7. aprila 2011. Sve prijave su ovde uključene u celini kao referenca.
[0011] Jedinjenje 1, kao deo kombinacije sa ivakaftorom (N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid), je bilo odobreno kao probojna terapija (engl. Breakthrough Therapy) od Uprave za hranu i lekove (FDA) za lečenje cistične fibroze, jedno od samo dva takva odobrenja u vreme podnošenja ove prijave (druga je bila za ivakaftor). Ovo pokazuje značajnu nezadovoljenu potrebu za efikasnim tretmanom uzroka cistične fibroze u simptomatičnim tretmanima. Pored toga, zajednički izazov za lekove odobrene od strane FDA je povremeni nedostatak dostupnosti lekova za pacijente kojima je to potrebno. Shodno tome, postoji značajna neispunjena potreba za trenutno opisano jedinjenje 1, formulacije i postupke za njihovo dobijanje na kontinualan i kontrolisan način.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, farmaceutske preparate, i čvrste dozne oblike koji sadrže 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1) koja ima strukturu ispod:
[0013] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
a. Jedinjenje 1;
b. punilac;
c. sredstvo za raspadanje;
d. površinski aktivno sredstvo;
e. lubrikans; i
f. glidant ili vezivno sredstvo.
[0014] U drugim izvođenjima, jedinjenje 1 je u suštini jedno od njegovih kristalnih čvrstih oblika. U jednom izvođenju, jedinjenje 1 je u suštini kristalni oblik I (jedinjenje 1 oblika I). U jednom izvođenju, jedinjenje 1 je u suštini kristalni oblik II (jedinjenje 1 oblika II). U jednom izvođenju, jedinjenje 1 je u suštini u obliku kristalne HCl soli (HCl so jedinjenja 1 oblika A). Podrazumeva se da izraz "Jedinjenje 1," kako se upotrebljava, obuhvata, između drugih oblika, uključujući nekristalne oblike, sledeće oblike u čvrstom stanju: jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, i/ili HCl so jedinjenja 1 oblika A.
[0015] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 25 mg do 400 mg. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 25 mg Jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 125 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 200 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 250 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 300 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 400 mg jedinjenja 1.
[0016] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0017] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0018] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0019] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0020] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0021] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0022] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0023] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0024] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0025] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0026] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0027] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0028] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0029] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0030] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0031] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0032] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0033] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
1
[0034] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0035] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0036] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0037] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0038] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sledeće komponente:
[0039] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja sadrži jedinjenje 1, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, na primer, punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, razblaživač, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans, i bilo koju njihovu kombinaciju, gde tableta ima rastvaranje od najmanje 50% za oko 30 minuta. U drugom izvođenju, brzina rastvaranja je najmanje oko 75% za oko 30 minuta. U drugom izvođenju, brzina rastvaranja je najmanje oko 90% za oko 30 minuta.
[0040] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od tablete koja sadrži praškastu smešu ili granule koje sadrže jedinjenje 1; i, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, na primer, punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, razblaživač, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans, gde tableta ima tvrdoću od najmanje 5 kP (kP = kilo Pond; 1 kP = ∼9.8 N). U drugom izvođenju, tableta ima ciljanu drobljivost manju od 1,0% nakon 400 obrtaja. U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od tablete koja sadrži praškastu smešu ili granule koje sadrže jedinjenje 1 oblika II, jedinjenje 1; i, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, na primer, punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, razblaživač, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans, gde tableta ima tvrdoću od najmanje 5 kP (kP = kilo Pond; 1 kP = ∼9.8 N). U drugom izvođenju, tableta ima ciljanu drobljivost manju od 1,0% nakon 400 obrtaja.
[0041] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisano koja dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0042] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti posredovane CFTR kod sisara, koji se sastoji od davanja efikasne količine farmaceutske kompozicije sisaru kao što je ovde opisano. U nekim izvođenjima, CFTR posredovana bolest je cistična fibroza, emfizem, COPD, ili osteoporoza. U drugim izvođenjima, CFTR posredovana bolest je cistična fibroza. Ovaj postupak može dalje da sadrži davanje dodatnog terapeutskog sredstva, gde je u nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo izabrano od mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotičkog, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, CFTR potencijator, ili hranljivog sredstva. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, pacijent ima mutaciju F508del-CFTR. U drugom izvođenju, pacijent je homozigotan za F508del. U drugom izvođenju, pacijetn je heterozigotan za F508del.
[0043] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata kit koji sadrži tabletu ovog pronalaska, i odvojeno terapeutsko sredstvo ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 u tableti je u obliku I. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je korektor cistične fibroze drugačiji od jedinjenja 1. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je potencijator cistične fibroze. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, tableta i terapeutsko sredstvo su u odvojenim kontejnerima. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su boce. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su ampule. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
[0044] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za pravljenje farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane u postupku sabijanja valjkom koji obuhvata korake proveravanja i vaganja jedinjenja 1 i ekscipijenasa; mešanje jedinjenja 1 i ekscipijenasa tokom odgovarajućeg vremena; sabijajanje smeše valjkom u trake i mlevenje trake u granule; mešanje granula sa ekstra granularnim ekscipijensima tokom odgovarajućeg vremena; komprimovanje smeše u tablete; oblaganje tableta; i, opciono, štampanje monograma na jednoj ili na obe strane tableta.
[0045] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za pravljenje farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane postupkom granulacije visokim smicanjem koji obuhvata korake proveravanja i vaganja jedinjenja 1 i ekscipijenasa; mešanje jedinjenja 1 i ekscipijenasa uz dodavanje tečnosti za granulaciju koja sadrži površinski aktivno sredstvo i vezivno sredstvo pri pogodnoj brzini mešanja tokom odgovarajućeg vremena i seckanje smeše u granule; sušenje granula; mešanje granula sa ekstra granularnim ekscipijensima tokom odgovarajućeg vremena; komprimovanje smeše u tablete; oblaganje tableta; i, opciono, štampanje monograma na jednoj ili na obe strane tableta.
[0046] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kontinualni ili polukontinualni postupak za pravljenje farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane pomoću postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom koji obuhvata korake proveravanja i vaganja jedinjenja 1 i
1
ekscipijenasa; mešanje jedinjenja 1 i ekscipijenasa u mešalici i dodavanje smeše u kontinualni granulator uz dodavanje tečnosti za granulaciju koja sadrži površinski aktivno sredstvo i vezivno sredstvo u pogodnom odnosu tokom odgovarajućeg vremena i seckanje smeše u granule; sušenje granula; mešanje granula sa ekstra granularnim ekscipijensima tokom odgovarajućeg vremena; komprimovanje smeše u tablete; opciono postupak dalje sadrži oblaganje tableta; i, opciono, štampanje monograma na jednoj ili na obe strane tableta.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0047]
Slika 1 je uzorak difrakcije X-zraka izračunat iz jedne kristalne strukture jedinjenja 1 oblika I. Slika 2 je stvarni uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblika I.
Slika 3 je uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblika II.
Slika 4 prikazuje uzorke difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblika II izabrane od:
1) Jedinjenje 1 oblika II, solvat metanola;
2) Jedinjenje 1 oblika II, solvat etanola;
3) Jedinjenje 1 oblika II, solvat acetona;
4) Jedinjenje 1 oblika II, solvat 2-propanola;
5) Jedinjenje 1 oblika II, solvat acetonitrila;
6) Jedinjenje 1 oblika II, solvat tetrahidrofurana;
7) Jedinjenje 1 oblika II, solvat metil acetata;
8) Jedinjenje 1 oblika II, solvat 2-butanona;
9) Jedinjenje 1 oblika II, solvat etil formijata; i
10) Jedinjenje 1 oblika II, solvat 2-metil tetrahidrofurana.
Slika 5 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat metanola.
Slika 6 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat etanola.
Slika 7 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona.
Slika 8 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat 2-propanola.
Slika 9 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat acetonitrila.
Slika 10 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat tetrahidrofurana.
Slika 11 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat metil acetata.
Slika 12 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat 2-butanona.
Slika 13 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat etil formijata.
Slika 14 prikazuje uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblik II, solvat 2-metil tetrahidrofurana. Slika 15 je trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona.
Slika 16 je dijagram termogravimetrijske analize (TGA) jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona.
Slika 17 je konformaciona slika jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona zasnovana na analizi X-zraka na monokristalu.
Slika 18 je konformaciona slika dimera jedinjenja 1 HCl soli oblik A.
Slika 19 je uzorak difrakcije X-zraka HCl soli jedinjenja 1 oblik A izračunat iz kristalne strukture.
1
Slika 20 je HNMR spektar jedinjenja 1.
1
Slika 21 je HNMR spektar HCl soli jedinjenja 1.
Slika 22 je trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1 oblik I.
Slika 23 je konformaciona slika jedinjenja 1 oblik I zasnovana na analizi X-zraka na monokristalu.
Slika 24 je konformaciona slika jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona, zasnovana na analizi X-zraka na monokristalu.
13
Slika 25 je C NMR spektar (okretanje na15.0 kHz) u čvrstom stanju jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona.
19
Slika 26 je F NMR spektar (okretanje na 12.5 kHz) u čvrstom stanju jedinjenja 1 oblik II, solvat acetona.
Slika 27 je uzorak difrakcije X-zraka HCl soli jedinjenja 1 oblik A, izračunat iz kristalne strukture.
Slika 28 je grafički prikaz profila rastvaranja u gradijentu pH jedinjenja 1 za tabletu napravljenu postupkom granulacije visokog smicanja (HSG) i postupkom vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom (TSWG) (LOD označava gubitak pri sušenju, mera za određivanje količine vode u a prahu/granuli).
DETALJAN OPIS DEFINICIJE
[0048] Kao što se ovde koristi, "CFTR" se odnosi na regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze.
[0049] Kao što se ovde koristi, a"ΔF508" ili "F508del" je specifična mutacija unutar CFTR proteina. Mutacija je delecija tri nukleotida koji sadrže kodon za aminokiselinu fenilalanin na poziciji 508, što rezultuje u CFTR proteinu koji nema ovaj specifični fenilalanin.
[0050] Kao što se ovde koristi, pacijent koji je "homozigotan" za određenu mutaciju, npr. F508del, ima istu mutaciju na oba alela.
[0051] Kao što se ovde koristi, pacijent koji je "heterozigotan" za određenu mutaciju, npr. F508del, ima ovu mutaciju na jednom alelu, a drugačiju mutaciju na drugom alelu.
[0052] Kao što se ovde koristi, izraz "CFTR korektor" odnosi se na jedinjenje koje povećava ili indukuje količinu funkcionalnog CFTR proteina na površinu ćelije, što dovodi do povećane funkcionalne aktivnosti.
1
[0053] Kao što se ovde koristi, izraz "CFTR potencijator" odnosi se na jedinjenje koje povećava ili indukuje kanalnu aktivnost CFTR proteina koji se nalazi na površini ćelije, što dovodi do povećane funkcionalne aktivnosti.
[0054] Kao što se ovde koristi, izraz "aktivni farmaceutski sastojak" ili "AFS" odnosi se na biološki aktivno jedinjenje. Primeri AFS uključuju 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2il)benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1).
[0055] Izrazi "čvrst oblik", "čvrsti oblici" i srodni izrazi, kada se ovde koriste za označavanje 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2il)benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1), odnose se na čvrsti oblik npr. kristale i slično, obuhvatajući jedinjenje 1 koje nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju.
[0056] Kao što se ovde koristi, izraz "suštinski amorfan" odnosi se na čvrsti materijal koji ima mali ili nikakav red u položaju njegovih molekula na dužim rastojanjima. Na primer, suštinski amorfni materijali imaju manje od oko 15% kristalnosti (npr. manje od oko 10% kristalnosti ili manje od oko 5% kristalnosti). Takođe je primećeno da izraz ’suštinski amorfan’ obuhvata opis, ’amorfan’, koji se odnosi na materijale koji nemaju (0%) kristalnost.
[0057] Kao što se ovde koristi, izraz "suštinski kristalan" (kao u izrazu suštinski kristalno jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A) odnosi se na čvrst materijal koji ima pretežno dugi red u položaju njegovih molekula. Na primer, suštinski kristalni materijali imaju više od oko 85% kristalnosti (npr. više od oko 90% kristalnosti ili više od oko 95% kristalnosti). Takođe je primećeno da izraz ’suštinski kristalan’ obuhvata opis, ’kristalan’, koji se odnosi na materijale koji imaju 100% kristalnosti.
[0058] Izraz "kristalan" i srodni termini koji se ovde koriste, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda, ili oblika, znači da je supstanca, komponenta ili proizvod suštinski kristalan kao što je određeno difrakcijom X-zraka. (Videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)).
[0059] Kao što se ovde koristi, izraz "kompozicija" uopšteno se odnosi na kompoziciju od dve ili više komponenti, obično jednog ili višee lekova (npr. jedan lek (npr. jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A)) i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa.
[0060] Kao što se ovde koristi, izraz "čvrsti dozni oblik" uopšteno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja kada se koristi za davanje na oralni način uključuje kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijenosm ili nosačem.
[0061] Kao što se ovde koristi, "ekscipijens" obuhvata funkcionalne i nefunkcionalne sastojke iu farmaceutskoj kompoziciji.
[0062] Kao što se ovde koristi, "sredstvo za raspadanje" je ekscipijens koji hidrira farmaceutsku kompoziciju i pomaže u disperziji tableta. Kao što se ovde koristi, a "razblaživač" ili "punilac" je ekscipijens koji daje masu farmaceutskoj kompoziciji.
[0063] Kao što se ovde koristi, "površinski aktivno sredstvo" je ekscipijens koji daje farmaceutske kompozicije sa povećanom rastvorljivošću i/ili kvašljivošću.
1
[0064] Kao što se ovde koristi, "vezivno sredstvo" je ekscipijens koji daje farmaceutsku kompoziciju sa povećanom kohezionom ili zateznom silom (npr. tvrdoća).
[0065] Kao što se ovde koristi, "glidant" je ekscipijens koji daje farmaceutske kompozicije sa poboljšanim protočnim svojstvima.
[0066] Kao što se ovde koristi, "sredstvo za bojenje" je ekscipijens koji daje farmaceutsku kompoziciju sa željenom bojom. Primeri sredstava za bojenje uključuju komercijalno dostupne pigmente kao što je FD&C plavo # 1 Aluminum Lake, FD&C plavo #2, druge FD&C plave boje, titanijum dioksid, gvožđe oksid, i/ili njihove kombinacije. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija obezbeđena pronalaskom je ljubičasta.
[0067] Kao što se ovde koristi, "lubrikans" je ekscipijens koji se dodaje u farmaceutske kompozicije koje se presuju u tablete. Lubrikans pomaže u sabijanju granula u tablete i izbacivanju tableta farmaceutske kompozicije iz kalupa prese.
[0068] Kao što se ovde koristi, "kubni centimetar" i "cc" se koriste naizmenično da predstavljaju jedinicu zapremine. Napomenuti da je 1 cc = 1 mL.
[0069] Kao što se ovde koristi, "kiloPond" i "kP" se koriste naizmenično i odnose se na meru sile gde je kP = približno 9,8 Njutna.
[0070] Kao što se ovde koristi, "drobljivost" se odnosi na svojstvo tablete da ostane netaknuta i zadrži svoj oblik bez obzira na spoljnu silu pritiska. Drobljivost može da se kvantifikuje korišćenjem matematičkog izraza predstavljenog u jednačini 1:
% drobljivosti
gde je W0originalna masa tablete i Wfje konačna masa tablete nakon što se postavi kroz friabilator. Drobljivost se meri korišćenjem standardnog USP aparata za testiranje koji prevrće eksperimentalne tablete na 100 ili 400 obrtaja. Neke tablete ovog pronalaska imaju drobljivost manju od 5,0%. U drugom izvođenju, drobljivost je manja od 2,0%. U drugom izvođenju, ciljana drobljivost je manja od 1,0% nakon 400 obrtaja.
[0071] Kao što se ovde koristi, "srednji prečnik čestica" je prosečni prečnik čestica kako je mereno korišćenjem tehnika kao što je lasersko rasejavanje svetlosti, analize slike, analiza prosejavanjem. U jednom izvođenju, granule koje se koriste za proizvodnju farmaceutske kompozicije obezbeđene ovim pronalaskom imaju srednji prečnik čestica manji od 1,0 mm.
[0072] Kao što se ovde koristi, "nasipna gustina" je masa čestica materijala podeljena sa ukupnom zapreminom koju zauzimaju čestice. Ukupna zapremina obuhvata zapreminu čestica, zapreminu praznina između čestica i zapreminu unutrašnjih pora. Nasipna gustina nije unutrašnje svojstvo materijala; može da se menja u zavisnosti od načina na koji se materijal obrađuje. U jednom izvođenju, granule koje se koriste za pripremanje farmaceutskih kompozicija obezbeđenih pronalaskom imaju nasipnu gustinu od oko 0,5-0,7 g/cc.
[0073] Efikasna količina ili "terapeutski efikasna količina" jedinjenja leka ovog pronalaska može da varira u skladu sa činiocima kao što su stanje bolesti, starost, i težina subjekta, i sposobnost jedinjenja iz pronalaska da izazove željeni odgovor u subjektu. Dozni režim se može prilagoditi tako da pruži najpovoljniji terapijski odgovor. Efikasna količina je takođe ona u kojoj bilo koji toksični ili štetni efekti (npr. neželjeni efekti) jedinjenja ovog pronalaska su nadjačani terapeutski delotvornim efektima.
1
[0074] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja znači količinu dovoljnu da obezbedi terapeutsku korist u lečenju ili kontrolisanju bolesti ili poremećaja, ili odlaganje ili minimiziranje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. "Terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja znači količinu terapeutskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, koja obezbeđuju terapeutsku korist u lečenju ili kontrolisanju bolesti ili poremećaja. Izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva
[0075] "Suštinski čisto" kao što se koristi u izrazu "suštinski čisto jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblik A," znači više od oko 90% čistoće. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na čistoću veću od oko 95%. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na čistoću veću od oko 98%. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na čistoću veću od oko 99%.
[0076] U pogledu jedinjenja 1 (npr. jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, HCl so jedinjenja 1 oblik A), izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama, ili masenim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, znači dozu, količinu, ili maseni procenat koji je prepoznao stručnjak iz ove oblasti da se obezbedi farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom iz naznačene doze, količine, ili masenog procenta. Konkretno izraz "oko" ili "približno" znači prihvatljivu grešku za specifičnu vrednost koja je određena od strane stručnjaka iz ove oblasti, što delom zavisi i od toga kako se vrednost meri ili određuje. U nekim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" znači unutar 1, 2, 3, ili 4 standardne devijacije. U nekim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" znači unutar 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, ili 0,05% od određene vrednosti ili raspona [0077] Ako nije drugačije naznačeno, izraz "jedinjenje 1" obuhvata, ali nije ograničen na, čvrste oblike jedinjenja 1 kao što je ovde opisano, npr. jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblik A, kao i njihove kombinacije.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0078] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije, farmaceutske formulacije i čvrste dozne oblike koji sadrže jedinjenje 1 koje može biti u suštinski kristalnom obliku. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 je u kristalnom obliku I (jedinjenje 1 oblika I). U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 je u kristalnom obliku II (jedinjenje 1 oblika II). U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 je u kristalnom obliku HCl soli (HCl so jedinjenja 1 oblik A). U nekim izvođenjima ovog aspekta, količina jedinjenja 1 koja je prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ili 400 mg. U nekim izvođenjima ovog aspekta, masa/masa relativni procenat jedinjenja 1 koji je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji je od 10 do 75 procenata. U ovim i drugim izvođenjima, 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina je prisutna kao suštinski čisto jedinjenje 1. "Suštinski čisto" znači više od devedeset procenata čisto; poželjno više od 95 procenata čisto; poželjnije više od 99,5 procenata čisto (t.j. nije mešano sa drugim kristalnim oblicima jedinjenja 1).
[0079] Tako u jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
a. jedinjenje 1;
b. punilac;
c. sredstvo za raspadanje;
1
d. površinski aktivno sredstvo;
e. razblaživač;
f. lubrikans; i
g. glidant ili vezivno sredstvo.
[0080] U jednom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 25 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 125 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 200 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 250 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 300 mg jedinjenja 1. U drugom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 400 mg jedinjenja 1.
[0081] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje 1, gde je jedinjenje 1 prisutno u količini od najmanje 15 mas% (npr. najmanje 20 mas%, najmanje 30 mas%, najmanje 40 mas%, najmanje 50 mas%, najmanje 60 mas%, ili najmanje 70 mas%) po masi kompozicije.
[0082] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 1, punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, glidant, i lubrikans. U ovom izvođenju, kompozicija sadrži od oko 20 mas% do oko 50 mas% (npr. oko 25-35 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije, a tipičnije, od 25 mas% do oko 45 mas% (npr. oko 28-32 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije.
[0083] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 1, punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, i lubrikans. U ovom izvođenju, kompozicija sadrži od oko 30 mas% do oko 60 mas% (npr. oko 40-55 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije, a tipičnije od 35 mas% do oko 70 mas% (npr. oko 45-55 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije.
[0084] Koncentracija jedinjenja 1 u kompoziciji zavisi od nekoliko činilaca kao što je količina farmaceutske kompozicije potrebna da obezbedi željenu količinu jedinjenja 1 i željeni profil rastvaranja farmaceutske kompozicije.
[0085] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje 1, u kome jedinjenje 1 u svom čvrstom obliku ima srednji prečnik čestica, meren rasejavanjem svetlosti (npr. upotrebom Malvern Mastersizer-a dostupnog od Malvern Instruments u Engleskoj) od 0,1 mikrona do 10 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica jedinjenja 1 je 1 mikron do 5 mikrona. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 ima veličinu čestica D50 od 2,0 mikrona.
[0086] Kao što je naznačeno, pored jedinjenja 1, u nekim izvođenjima ovog pronalaska, farmaceutske kompozicije koje su oralne formulacije takođe sadrže jedan ili više ekscipijenasa kao što su punioci, sredstva za raspadanje, površinski aktivna sredstva, razblaživači, vezivna sredstva, glidanti, lubrikansi, sredstva za bojenje, ili mirisi i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0087] Punioci pogodni za pronalazak su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni ne smanjuju suštinski rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri punioca uključuju: celuloze, modifikovane celuloze, (npr. natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza hidroksimetil celuloza, hidroksipropilceluloza), celulozu acetat, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfate, dvobazni kalcijum fosfat, skrobove (npr. kukuruzni
1
skrob, krompirov skrob), šećere (npr. sorbitol) laktoza, saharoza, ili slično), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0088] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan punilac u količini od najmanje 5 mas% (npr. najmanje oko 20 mas%, najmanje oko 30 mas%, ili najmanje oko 40 mas%) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr. od oko 20 mas% do oko 55 mas%, od oko 25 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 27 mas% do oko 45 mas%) punioca, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko 20 mas% (npr. najmanje 30 mas% ili najmanje 40 mas%) mikrokristalne celuloze, na primer MCC Avicel PH102, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr. od oko 20 mas% do oko 55 mas% ili od oko 25 mas% do oko 45 mas%) microceluloze, po masi kompozicije.
[0089] Sredstva za raspadanje pogodna za pronalazak poboljšavaju širenje farmaceutske kompozicije i kompatibilna su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. ona suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri sredstva za raspadanje uključuju kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob glikolat, ili njihovu kombinaciju.
[0090] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za raspadanje u količini od oko 10 mas% ili manje (npr. oko 7 mas% ili manje, oko 6 mas% ili manje, ili oko 5 mas% ili manje) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr. od oko 1,5 mas% do oko 7,5 mas% ili od oko 2,5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 mas% ili manje (npr. 7 mas% ili manje, 6 mas% ili manje, ili 5 mas% ili manje) kroskarmeloze natrijum, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr. od oko 1,5 mas% do oko 7,5 mas% ili od oko 2,5 mas% do oko 6 mas%) kroskarmeloze natrijum, po masi kompozicije. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0,1% do oko 10 mas% (npr. od oko 0,5 mas% do oko 7,5 mas% ili od oko 1,5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, po masi kompozicije. U ostalim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0,5% do oko 10 mas% (npr. od oko 1,5 mas% do oko 7,5 mas% ili od oko 2,5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, po masi kompozicije.
[0091] Površinski aktivna sredstva pogodna za pronalazak povećavaju kvašljivost farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri površinski aktivnih sredstvava uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan monooleat (npr. Tween™), bilo koju njihovu kombinaciju, ili slično.
[0092] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži površinski aktivno sredstvo u količini od oko 10 mas% ili manje (npr. oko 5 mas% ili manje, oko 2 mas% ili manje, oko 1 mas% ili manje, oko 0,8 mas% ili manje, ili oko 0,6 mas% ili manje) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija obuhvata od oko 10 mas% do oko 0,1 mas% (npr. od oko 5 mas% do oko 0,2 mas% ili od oko 2 mas% do oko 0,3 mas%) površinski aktivnog sredstva, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mas% ili manje (npr. oko 5 mas% ili manje, oko 2 mas% ili manje, oko 1 mas% ili manje, oko 0,8 mas% ili manje, ili oko 0,6 mas% ili manje) natrijum lauril sulfata, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 0,1 mas% (npr. od oko 5 mas% do oko 0,2 mas% ili od oko 2 mas% do oko 0,3 mas%) natrijum lauril sulfata, po masi kompozicije.
[0093] Vezivna sredstva pogodna za pronalazak povećavaju snagu tablete farmaceutske kompozicije i kompatibilna su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. ona suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri vezivnih
2
sredstava uključuju polivinilpirolidon, dvobazni kalcijum fosfat, saharozu, kukuruzni skrob, modifikovanu celulozu (npr. hidroksimetil celuloza), ili bilo koju njihovu kombinaciju
[0094] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži vezivno sredstvo u količini od najmanje oko 0,1 mas% (npr. najmanje oko 1 mas%, najmanje oko 3 mas%, najmanje oko 4 mas%, ili najmanje oko 5 mas%) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0,1 mas% do oko 10 mas% (npr. od oko 1 mas% do oko 10 mas% ili od oko 2 mas% do oko 7 mas%) vezivnog sredstva po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko 0,1 mas% (npr. najmanje oko 1 mas%, najmanje oko 2 mas%, najmanje oko 3 mas%, ili najmanje oko 4 mas%) polivinilpirolidona, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini od oko 0,1 mas% do oko 10 mas% (npr. od oko 1 mas% do oko 8 mas% ili od oko 2 mas% do oko 5 mas%) polivinilpirolidona, po masi kompozicije.
[0095] Razblaživači pogodni za pronalazak mogu dodati potrebnu količinu u formulaciju za pripremanje tableta željene veličine i obično su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri razblaživača uključuju: šećere, na primer, konditorski šećer, komprimovani šećer, dekstrane, dekstrine, dekstrozu, laktozu, manitol, sorbitol, celulozu, i modifikovane celuloze, na primer, celulozu u prahu, talk, kalcijum fosfat, skrob, ili bilo koju njihovu kombinaciju
[0096] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži razblaživač u količini od 40 mas% ili manje (npr.35 mas% ili manje, 30 mas% ili manje, ili 25 mas% ili manje, ili 20 mas% ili manje, ili 15 mas% ili manje, ili 10 mas% ili manje) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 40 mas% do oko 1 mas% (npr. od oko 35 mas% do oko 5 mas% ili od oko 30 mas% do oko 7 mas%, od oko 25 mas% do oko 10 mas%, od oko 20 mas% do oko 15 mas%) razblaživača, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 40 mas% ili manje (npr.35 mas% ili manje, 25 mas% ili manje, ili 15 mas% ili manje) manitola, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 35 mas% do oko 1 mas% (npr. od oko 30 mas% do oko 5 mas% ili od oko 25 mas% do oko 10 mas%) manitola, po masi kompozicije.
[0097] Glidanti pogodni za pronalazak pojačavaju svojstva protoka farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri glidanta uključuju koloidni silicijum dioksid, talk, ili njihovu kombinaciju.
[0098] Tako, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini od 2 mas% ili manje (npr.1,75 mas%, 1,25 mas% ili manje, ili 1,00 mas% ili manje) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% (npr. od oko 1,5 mas% do oko 0,07 mas% ili od oko 1,0 mas% do oko 0,09 mas%) glidanta, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 2 mas% ili manje (npr.1,75 mas%, 1,25 mas% ili manje, ili 1,00 mas% ili manje) koloidnog silicijum dioksida, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% (npr. od oko 1,5 mas% do oko 0,07 mas% ili od oko 1,0 mas% do oko 0,09 mas%) koloidnog silicijum dioksida, po masi kompozicije.
[0099] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da sadrži oralni čvrsti farmaceutski dozni oblik koji može da sadrži lubrikans koji može da spreči prijanjanje čestica granulirane smeše na površinu (npr. površinu posude za mešanje, kalupa za sabijanje i/ili bušenje). Lubrikans takođe može da smanji trenje među česticama unutar granulata i poboljša sabijanje i izbacivanje sabijene farmaceutske kompozicije iz kalupa prese. Lubrikans je takođe kompatibilan sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, ttvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri lubrikansa obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cinc stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, leucin, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje ili bilo koju njihovu kombinaciju U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikans u količini od 5 mas% ili manje (npr.4,75 mas%, 4,0 mas% ili manje, ili 3,00 mas% ili manje, ili 2,0 mas% ili manje) po masi kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0,10 mas% (npr. od oko 4,5 mas% do oko 0,5 mas% ili od oko 3 mas% do oko 1 mas%) lubrikansa, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 5 mas% ili manje (npr.4,0 mas% ili manje, 3,0 mas% ili manje, ili 2,0 mas% ili manje, ili 1,0 mas% ili manje) magnezijum stearata, po masi kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0,10 mas% (npr. od oko 4,5 mas% do oko 0,15 mas% ili od oko 3,0 mas% do oko 0,50 mas%) magnezijum stearata, po masi kompozicije.
[0100] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu opciono da sadrže jedno ili više sredstava za bojenje, aroma, i/ili mirisa za povećanje vizuelne privlačnosti, ukusa, i/ili mirisa kompozicije. pogodna sredstva za bojenje, arome, ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za bojenje, aromu, i/ili miris. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije obezbeđene u pronalasku su ljubičaste boje.
[0101] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje ili može biti napravljena u tablete i tablete mogu biti premazane sredstvom za bojenje i opciono označene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom upotrebom odgovarajućeg mastila. U drugim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje ili može biti napravljena u tablete i tablete mogu biti premazane sredstvom za bojenje, voskirane, i opciono označene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom upotrebom odgovarajućeg mastila. Pogodna sredstva za bojenje i mastila su kompatibilna sa sastojcima farmaceutske kompozicije, t.j. oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodna sredstva za bojenje i mastila mogu biti bilo koje boje i na zasnovane su na vodi ili rastvaraču. U jednom izvođenju, tablete napravljene od farmaceutske kompozicije su premazane sa sredstvom za bojenje a zatim označene sa logom, drugom slikom, i/ili tekstom upotrebom odgovarajućeg mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisano mogu da budu premazane sa oko 3 mas% (npr. manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) premazom u obliku filma koji sadrži sredstvo za bojenje. Obojene tablete mogu biti označene sa logom i tekstom koji označava jačinu aktivnog sastojka u tableti upotrebom odgovarajućeg mastila. U još jednom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr. manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) premaza u obliku filma koji sadrži sredstvo za bojenje.
[0102] U drugom izvođenju, tablete napravljene od farmaceutske kompozicije su obložene sa sredstvom za bojenje, voskirane, a zatim označene logom, drugom slikom i/ili tekstom upotrebom odgovarajućeg mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr. manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) premazom u obliku filma koji sadrži sredstvo za bojenje. Obojene tablete mogu biti voskirane sa Karnauba voskom u prahu izvaganim u količini od oko 0,01% mas/mas početne mase jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti označene logom i tekstom koji označava jačinu aktivnog sastojka u tableti upotrebom odgovarajućeg mastila. U još jednom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr. manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) premazom u obliku filma koji sadrži sredstvo za bojenje. Obojene tablete mogu biti voskirane sa Karnauba voskom u prahu izvaganim u količini od oko 0,01% mas/mas početne mase jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti označene logom i tekstom koji označava jačinu aktivnog sastojka u tableti upotrebom farmaceutsko mastilo kao što je crno mastilo (npr. Opacode® S-1-17823, mastilo na bazi rastvarača, komercijalno dostupno od Colorcon, Inc. of West Point, PA.).
[0103] Jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas% do oko 70 mas% (npr. od oko 15 mas% do oko 60 mas%, od oko 15 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 15 mas% do oko 40 mas%, ili od oko 20 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 30 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 40 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 50 mas% do oko 70 mas%) jedinjenja 1, po masi kompozicije. Pomenute kompozicije takođe mogu da obuhvate jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, na primer, od oko 20 mas% do oko 50 mas% punioca; od oko 1 mas% do oko 5 mas% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas% do oko 0,3 mas% površinski aktivnog sredstva; od oko 0,1 mas% do oko 5 mas% vezivnog sredstva; od oko 1 mas% do oko 30 mas% razblaživača; od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% glidanta; i od oko 5 mas% do oko 0,1 mas% lubrikansa. Ili, farmaceutska kompozicija uključuje kompoziciju koja sadrži od oko 15 mas% do oko 70 mas% (npr. od oko 20 mas% do oko 40 mas%, od oko 25 mas% do oko 60 mas%, ili od oko 30 mas% do oko 55 mas%) jedinjenja 1, po masi kompozicije; i jedan ili više ekscipijenasa, na primer, od oko 20 mas% do oko 50 mas% punioca; od oko 1 mas% do oko 5 mas% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas% do oko 0,3 mas% površinski aktivnog sredstva; od oko 0,1 mas% do oko 5 mas% vezivnog sredstva; od oko 1 mas% do oko 30 mas% razblaživača; od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% glidanta; i od oko 5 mas% do oko 0,1 mas% lubrikansa.
[0104] Još jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas% do oko 70 mas% (npr. od oko 15 mas% do oko 60 mas%, od oko 15 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 15 mas% do oko 40 mas% ili od oko 20 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 30 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 40 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 50 mas% do oko 70 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije, i jedan ili više ekscipijenasa, na primer, od oko 20 mas% do oko 50 mas% punioca; od oko 1 mas% do oko 5 mas% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas% do oko 0,3 mas% površinski aktivnog sredstva; od oko 0,1 mas% do oko 5 mas% vezivnog sredstva; od oko 1 mas% do oko 30 mas% razblaživača; od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% glidanta; i od oko 2 mas% do oko 0,1 mas% lubrikansa.
[0105] Još jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas% do oko 70 mas% (npr. od oko 15 mas% do oko 60 mas%, od oko 15 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 15 mas% do oko 40 mas% ili od oko 20 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 30 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 40 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 50 mas% do oko 70 mas%) jedinjenja 1 po masi kompozicije, i jedan ili više ekscipijenasa, na primer, od oko 20 mas% do oko 50 mas% punioca; od oko 1 mas% do oko 5 mas% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas% do oko 0,3 mas% površinski aktivnog sredstva; od oko 0,1 mas% do oko 5 mas% vezivnog sredstva; od oko 1 mas% do oko 30 mas% razblaživača; od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% glidanta; i od oko 2 mas% do oko 0,1 mas% lubrikansa.
[0106] Još jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas% do oko 70 mas% (npr. od oko 15 mas% do oko 60 mas%, od oko 15 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 15 mas% do oko 40 mas% ili od oko 20 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 30 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 40 mas% do oko 70 mas%, ili od oko 50 mas% do oko 70 mas%) jedinjenja 1 i jedan ili više ekscipijenasa, na primer, od oko 20 mas% do oko 50 mas% punioca; od oko 1 mas% do oko 5 mas% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas% do oko 0,3 mas% površinski aktivnog sredstva; od oko 0,1 mas% do oko 5 mas% vezivnog sredstva; od oko 1 mas% do oko 30 mas% razblaživača; od oko 2 mas% do oko 0,05 mas% glidanta; i od oko 2 mas% do oko 0,1 mas% lubrikansa.
[0107] U jednom izvođenju, pronalazak je granulirana farmaceutska kompozicija koja sadrži:
a. oko 30 mas% jedinjenja 1 po masi kompozicije;
b. oko 42 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 21 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 3 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije;
f. oko 2 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije; i
g. oko 0,5 mas% koloidnog silicijum dioksida po masi kompozicije.
2
[0108] Još jedna granulirana kompozicija sastavljena u oralnu formulaciju ovog pronalaska sadrži: a. oko 50 mas% jedinjenja 1;
b. oko 30 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 13 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 2 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 4 mas% polivinilpirolidona po masi kompozicije; i
f. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije.
[0109] U jednom izvođenju, farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 30 mas% jedinjenja 1 po masi kompozicije;
b. oko 42 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 21 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 3 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije;
f. oko 2,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije; i
g. oko 0,5 mas% koloidnog silicijum dioksida po masi kompozicije.
[0110] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 50 mas% jedinjenja 1 po masi kompozicije;
b. oko 30 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 13 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 4 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 4 mas% polivinilpirolidona po masi kompozicije
f. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije; i
g. oko 0,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije.
[0111] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 60 mas% jedinjenja 1 po masi kompozicije;
b. oko 20 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 13 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 4 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 4 mas% polivinilpirolidona po masi kompozicije
f. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije; i
g. oko 0,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije.
[0112] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 150 do 250 mg jedinjenja 1;
b. oko 40 do 50 mg manitola;
c. oko 120 do 130 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 10 do 20 mg kroskarmeloze natrijum;
e. oko 10 do 20 mg polivinilpirolidona;
f. oko 1 do 5 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 1 do 5 mg magnezijum stearata.
[0113] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 200 mg jedinjenja 1;
b. oko 43 mg manitola;
c. oko 123 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 15 mg kroskarmeloze natrijum;
e. oko 13 mg polivinilpirolidona;
f. oko 3 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 4 mg magnezijum stearata.
[0114] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 200 mg jedinjenja 1;
b. oko 45 mg manitola;
c. oko 123 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 15 mg kroskarmeloze natrijum;
e. oko 10.4 mg polivinilpirolidona;
f. oko 2.6 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 4 mg magnezijum stearata.
[0115] Još jedna farmaceutska oralna formulacija ovog pronalaska sadrži:
a. oko 70 mas% jedinjenja 1 po masi kompozicije;
b. oko 12 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije;
c. oko 11 mas% manitola po masi kompozicije;
d. oko 4 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije;
e. oko 4 mas% polivinilpirolidona po masi kompozicije
f. oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije; i
g. oko 0,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije.
[0116] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se proizvesti u oblik tableta, oblik kapsula, oblik kesica, oblik pastila, ili drugi čvrsti oblik koji je pogodan za oralno davanje. Tako u nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije su u obliku tableta.
[0117] U još jednoj oralnoj farmaceutskoj formulaciji ovog pronalaska, oblikovan farmaceutski sastav tablete koja ima početnu tvrdoću od 5-21 kP ± 20 procenata sadrži: oko 30 mas% jedinjenja 1; oko 42 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije; oko 21 mas% manitola po masi kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije; oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije; oko 2,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije; i oko 0,5 mas% koloidniog silicijum dioksida po masi kompozicije. Pri čemu se količina jedinjenja 1 u obliku farmaceutske tablete kreće od oko 25 mg do oko 250 mg, na primer, 50 mg, ili 75 mg, ili 100 mg, ili 150 mg, 200 mg, ili 250 mg jedinjenja 1 po tableti.
[0118] U još jednoj oralnoj farmaceutskoj formulaciji ovog pronalaska, oblikovan farmaceutski sastav tablete koja ima početnu tvrdoću od 5-21 kP ± 20 procenata sadrži: oko 49 mas% jedinjenja 1; oko 29 mas% mikrokristalne celuloze po masi kompozicije; oko 12.6 mas% manitola po masi kompozicije; oko 4 mas% natrijum kroskarmeloze natrijum po masi kompozicije; oko 4 mas% polivinilpirolidona po masi kompozicije; oko 1 mas% natrijum lauril sulfata po masi kompozicije; i oko 0,5 mas% magnezijum stearata po masi kompozicije. Količina jedinjenja 1 u oblikovanoj farmaceutskoj tableti kreće se od oko 25 mg do oko 250 mg, na primer, 50 mg, ili 75 mg, ili 100 mg, ili 150 mg, 200 mg, ili 250 mg jedinjenja 1 po tableti.
[0119] U nekim izvođenjima, oblikovana farmaceutska tableta sadrži oko 100 mg jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, oblikovana farmaceutska tableta sadrži oko 200 mg jedinjenja 1.
[0120] Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja se sastoji od tablete ili
2
kapsule koja obuhvata jedinjenje 1 i druge ekscipijense (npr. punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, glidant, sredstvo za bojenje, lubrikans, ili bilo koja njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u primerima ispod, gde tableta ima rastvaranje od najmanje 50% (npr. najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 minuta. U jednom primeru, farmaceutska kompozicija se sastoji od tablete koja obuhvata jedinjenje 1u količini koja se kreće od 25 mg do 250 mg, na primer, 25 mg, ili 50 mg, ili 75 mg, ili 100 mg, ili 150 mg, 200 mg, ili 250 mg i jednog ili više ekscipijenasa (npr. punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, glidant, sredstvo za bojenje, lubrikans, ili bilo koja njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u primerima ispod, gde tableta ima otpuštanje od oko 50% do oko 100% (npr. od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 minuta. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sastoji se od tablete koja sadrži kompoziciju koja obuhvata jedinjenje 1; i jedan ili više ekscipijenasa od sledećih: punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans, gde tableta ima rastvaranje od najmanje 50% (npr. najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 minuta.
[0121] U jednom izvođenju, tableta obuhvata kompoziciju koa sadrži najmanje oko 25 mg (npr. najmanje oko 30 mg, najmanje oko 40 mg, ili najmanje oko 50 mg) jedinjenja 1; i jedan ili više ekscipijenasa od sledećih: punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans. U drugom izvođenju, tableta obuhvata kompoziciju koja sadrži najmanje oko 25 mg (npr. najmanje oko 30 mg, najmanje oko 40 mg, najmanje oko 50 mg, najmanje oko 100 mg, ili najmanje 150 mg) jedinjenja 1 i jedan ili više ekscipijenasa od sledećih: punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, vezivno sredstvo, glidant, i lubrikans.
[0122] Rastvaranje može da se meri standardnim USP aparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0,1% CTAB rastvorenog u 900 mL DI vode, puferovan na pH 6,8 sa 50 mM monobaznog kalijum fosfata, mešanjem na oko 50-75 o/min na temperaturi odf oko 37 °C. Pojedinačna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu za test u aparatu. Rastvaranje takođe može da se meri standardnim USP aparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0,7% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6,8), mešanjem nat oko 65 o/min na temperaturi od oko 37 °C. Pojedinačna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu za test u aparatu. Rastvaranje takođe može da se meri standardnim USPaparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0,5% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6,8), mešanjem na oko 65 o/min na temperaturi od oko 37 °C. Pojedinačna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu za test u aparatu.
POSTUPCI ZA PRAVLJENJE JEDINJENJA 1, JEDINJENJA 1 OBLIKA I, JEDINJENJA 1 OBLIKA II, HCL SOLI JEDINJENJA 1 OBLIKA A
Jedinjenje 1
[0123] Jedinjenje 1 se koristi kao početna tačka za ostale oblike u čvrstom stanju i može da se pripremi spajanjem kiselinskog hloridnog dela sa aminskim delom prema šemama 1-4.
2
Šema 1. Sinteza kiselinsko hloridnog dela
[0124] Šema 1 prikazuje dobijanje 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorida, koji se koristi u šemi 3 za pravljenje amidne veze jedinjenja 1.
[0125] Polazni materijal, 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina, je komercijalno dostupan od Saltigo (članica korporacije Lanxess). Redukcija karboksilne grupe kiseline u 2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-karboksilnoj kiselini do primarnog alkohola, posle čega sledi pretvaranje u odgovarajući hlorid pomoću tionil hlorida (SOCl2), obezbeđuje 5-(hlorometil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol, koji se zatim pretvara u 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)acetonitril koristeći natrijum cijanid. Tretiranje 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)acetonitrila sa bazom i 1-bromo-2-hloroetanom obezbeđuje 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonitril. Nitrilna grupa u 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonitrilu se pretvara u karboksilnu kiselinu koristeći bazu da se dobije 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina, koja se pretvara u željeni hlorid kiseline pomoću tionil hlorida.
2
Šema 2. Alternativna sinteza kiselinsko hloridnog dela
[0126] Šema 2 prikazuje alternativnu sintezu potrebnog kiselinskog hlorida. 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol je spojen sa etil cijanoacetatom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se obrazovao odgovarajući alfa cijano etil estar. Saponifikacija estarskog dela u karboksilnu kiselinu daje cijanoetil jedinjenje. Alkilacija cijanoetil jedinjenja sa 1-bromo-2-hloro etanom u prisustvu baze daje cijanociklopropil jedinjenje. Tretiranjem cijanociklopropil jedinjenja sa bazom dobija se karboksilatna so, koja se pretvara u karboksilnu kiselinu tretiranjem sa kiselinom. Konverzija karboksilne kiseline u kiselinski hlorid se zatim vrši pomoću sredstva za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili slično.
2
Šema 3. Sinteza aminskog dela
[0127] Šema 3 opisuje dobijanje potrebnog terc-butil 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata, koji je spojen sa 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hloridom u šemi 3 kako bi se dobilo jedinjenje 1. Paladijumom katalizovano kuplovanje 2-bromo-3-metilpiridina sa 3-(tercbutoksikarbonil)fenilboronskom kiselinom daje terc-butil 3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat, koji se zatim pretvara u željeno jedinjenje.
Šema 4. Nastajanje kisele soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)
ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
[0128] Šema 4 prikazuje kuplovanje 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorida sa terc-butil 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoatom pomoću trietil amina i 4-dimetilaminopiridina da se prvo dobije terc-butil estar jedinjenja 1.
Jedinjenje 1 oblika I
[0129] Jedinjenje 1 oblika I je dobijeno dispergovanjem ili rastvaranjem soli, kao što je HCl so, jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količina vremena. Tretiranje terc-butil estra kiselinom kao što je HCl, daje HCL so jedinjenja 1, koja je tipično kristalna čvrsta supstanca. Jedinjenje 1 oblika I može takođe da bude pripremljeno direktno iz prekursora t-butil estra tretiranjem sa odgovarajućom
2
kiselinom, kao što je mravlja kiselina.
[0130] HCl so 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline može se koristiti da se dobije blik I dispergovanjem ili rastvaranjem HCl soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količina vremena. Mogu biti korišćene druge soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, kao što su, na primer, soli izvedene iz drugih neorganskih ili organskih kiselina. Druge soli se dobijaju hidrolizom posredovanom kiselinama t-butil estarskog dela. Soli koje potiču od drugih kiselina mogu uključiti, na primer, azotnu, sumpornu, fosfornu, bornu, sirćetnu, benzojevu i malonsku. Ovi oblici soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline mogu ili ne moraju biti rastvorne, u zavisnosti od korišćenog rastvarača, ali nedostatak rastvorljivosti ne ometa nastajanje oblika I. Na primer, u jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač može da bude voda ili smeša alkohol/voda kao što je 50% smeša metanol/voda, mada je oblik HCl soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline samo umereno rastvorljiv u vodi. U jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač je voda.
[0131] Efikasna količina vremena za obrazovanje oblika I iz soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline može biti bilo koje vreme između 2 do 24 sata ili veće. Zna se da je potrebno vreme inverzno proporcionalno temperaturi. To jest, što je viša temperatura manje je vremena potrebno da se postigne disocijacija kiseline do oblika I. Kada je rastvarač voda, mešanje disperzije tokom približno 24 sata na sobnoj temperaturi obezbeđuje oblik I u približno 98% prinosa. Ako je rastvor soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline poželjan za svrhe postupka, može da se koristi povišena temperatura. Posle mešanja rastvora tokom efikasne količine vremena na povišenoj temperaturi, rekristalizacija posle hlađenja obezbeđuje suštinski čist oblik I. U jednom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 90% čistoće. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 95% čistoće. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 98% čistoće. U drugom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 99% čistoće. Izabrana temperatura zavisi delom od upotrebljenog rastvarača i u okviru je sposobnosti određivanja osobe iz struke U jednom izvođenju, temperatura je između sobne temperature i oko 80 °C. U drugom izvođenju, temperatura je između sobne temperature i oko 40 °C. U drugom izvođenju, temperatura je između oko 40 °C i oko 60 °C. U drugom izvođenju, temperatura je između oko 60 °C i oko 80 °C.
[0132] Jedinjenje 1 oblika I može takođe da se obrazuje direktno iz 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (cf. šema 3), koji je prekursor soli jedinjenja 1. Tako, 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoatu je dozvoljeno da podlegne reakciji sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, mravlja kiselina pod odgovarajućim reakcionim uslovima da bi se dobilo Jedinjenje 1 oblika I.
[0133] Jedinjenje 1 oblika I može biti dalje prečišćeno rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, kumen, anizol, 1-butanol, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, metil t-butil etar, metil izobutil keton i smeše 1-propanol-voda. Temperatura može da bude kao što je gore opisano. Na primer, oblik I je rastvoran u 1-butanolu na 75 °C do potpunog rastvaranja. Hlađenje rastvora na 10 °C brzinom od 0,2 °C/min daje kristale oblik I koji mogu biti izolovani ceđenjem.
[0134] U jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je karakterisanoo sa jednim ili više signala na 15.2 do 15.6 stepeni, 16.1 do 16.5 stepeni, i 14.3 do 14.7 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenim upotrebom Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je karakterisanoo sa jednim ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 14.6 do 15.0 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 14.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 17.6 do 18.0 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 17.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.4 do 16.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.4 do 16.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.6 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 7.6 do 8.0 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 7.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 25.8 do 26.2 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 26.0 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 21.4 do 21.8 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 21.6 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 23.1 do 23.5 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 23.3 stepeni. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika I je karakterisano po difrakcionom obrascu suštinski sličnom onom na slici 1. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika I je karakterisano po difrakcionom obrascu suštinski sličnom onom na slici 2.
[0135] U nekim izvođenjima, raspored veličine čestica D90 je oko 82 mm ili manje za jedinjenje 1 oblika I. U nekim izvođenjima, raspored veličine čestica D50 je oko 30 mm ili manje za jedinjenje 1 oblika I.
Jedinjenje 1 oblika II
[0136] Jedinjenje 1 oblika II je dobijeno suspenzijom jedinjenja1 oblika I u odgovarajućem rastvaraču pri dovoljnoj koncentraciji dovoljno dugo vremena. Zatim je suspenzija proceđena centrifugalno ili pod vakuumom i osušena na sobnim uslovima tokom dovoljno vremena da se dobije jedinjenje 1 oblika II.
[0137] U nekim izvođenjima, oko 20 do 40 mg jedinjenja 1 oblika I je suspendovano u oko 400 do 600 mL odgovarajućeg rastvarača. U drugom izvođenju, oko 25 do 35 mg jedinjenja 1 oblika I je suspendovano u oko 450 do 550 mL odgovarajućeg rastvarača. U drugom izvođenju, oko 30 mg jedinjenja 1 oblika I je suspendovano u oko 500 mL odgovarajućeg rastvarača.
[0138] U nekim izvođenjima, vreme koje je jedinjenju 1 oblika I omogućeno za suspenziju sa rastvaračem je od 1 sat do četiri dana. Preciznije, vreme koje je jedinjenju 1 oblika I omogućeno za suspenziju sa rastvaračem je od 1 do 3 dana. Još preciznije, vreme je 2 dana.
[0139] U nekim izvođenjima, odgovarajući rastvarač je izabran od organskog rastvarača dovoljne veličine da odgovara prazninama u kristalnoj rešetki jedinjenja 1 oblika II. U drugim izvođenjima, solvat 3
je dovoljne veličine da se uklopi u izmerene praznine oko 100 Å .
[0140] U drugim izvođenjima, rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, acetona, 2-propanola, acetonitrila, tetrahidrofurana, metil acetata, 2-butanona, etil formijata, i 2-metil tetrahidrofurana.
[0141] U drugim izvođenjima, može da se upotrebi smeša dva ili više ovih rastvarača da se dobije jedinjenje 1 oblika II. Alternativno, jedinjenje 1 oblika II može da se dobije iz smeše koja sadrži jedan ili više ovih rastvarača i vode.
[0142] U nekim izvođenjima, efikasno potrebno vreme za sušenje jedinjenja 1 oblika II je 1 do 24 sata. Preciznije, vreme je 6 do 18 sati. Preciznije, vreme je oko 12 sati.
1
[0143] U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II se dobija dispergovanjem ili rastvaranjem soli jedinjenja 1,kao što je HCl so jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasno potrebnog vremena.
[0144] Jedinjenje 1 oblika II kao što je ovde opisano sadrži kristalnu rešetku jedinjenja 1 u kojoj su praznine u kristalnoj rešetki prazne, ili zauzete, ili delimično zauzete sa jednim ili više molekula odgovarajućeg rastvarača. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, aceton, 2-propanol, acetonitril, tetrahidrofuran, metil acetat, 2-butanon, etil formijat, i 2-metil tetrahidrofuran. Na izvesne fizičke karakteristike jedinjenja 1 izostrukturni solvatni oblici, kao što je difrakcija X-zraka na prahu, tačka topljenja i DSC, ne utiču suštinski određeni molekuli rastvarača koji su u pitanju.
[0145] U jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano sa jednim ili više signala na 21.50 do 21.90 stepeni, 8.80 do 9.20 stepeni, i 10.80 do 11.20 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenim upotrebom Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano sa jednim ili više signala na 21.50 do 21.90 stepeni, 8.80 do 9.20 stepeni, 10.80 do 11.20 stepeni, 18.00 do 18.40 stepeni, i 22.90 do 23.30 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenim upotrebom Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano sa jednim ili više signala na 21.70, 8.98, i 11.04 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano sa jednim ili više signala na 21.70, 8.98, 11.04, 18.16, i 23.06 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je karakterisanoo sa signalom na 21.50 do 21.90 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 21.70 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 8.80 do 9.20 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 8.98 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 10.80 do 11.20 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 11.04. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 18.00 do 18.40 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 18.16 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 22.90 do 23.30 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 23.06 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 20.40 do 20.80 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 20.63 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 22.00 do 22.40 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 22.22 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 18.40 do 18.80 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 18.57 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 16.50 do 16.90 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 16.66 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 19.70 do 20.10 stepeni. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II je dalje karakterisano sa signalom na 19.86 stepeni.
[0146] U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano difrakcionim uzorkom suštinski sličnom onom na slici 3. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika II je karakterisano difrakcionim uzorkom suštinski sličnom onom na slici 4.
[0147] U drugom izvođenju, solvat koji obrazuje jedinjenje 1 oblika II je odabran iz grupe koju čine metanol, etanol, aceton, 2-propanol, acetonitril, tetrahidrofuran, metil acetat, 2-butanon, etil formijat, i 2-metil tetrahidrofuran. Difrakcioni uzorci su obezbeđeni za sledeća jedinjenja 1 oblika II: metanol (slika 5), etanol (slika 6), aceton (slika 7), 2-propanol (slika 8), acetonitril (slika 9), tetrahidrofuran (slika 10), metil acetat (slika 11), 2-butanon (slika 12), etil formijat (slika 13), i 2-metitetrahidrofuran (slika 14).
2
[0148] U drugom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje 1 oblika II koje pokazuje dva ili više faznih prelaza kako je utvrđeno pomoću DSC ili sličnog analitičkog postupka poznatog iskusnom stručnjaku. U nekim izvođenjima, DSC od jedinjenja 1 oblika II je suštinski sličan sa DSC tragom prikazanim na slici 15. U drugom izvođenju ovog aspekta, DSC daje dvofazne prelaze. U drugom izvođenju, DSC daje trofazne prelaze. U drugom izvođenju, jedan od faznih prelaza odvija se između 200 i 207 °C. U drugom izvođenju, jedan od faznih prelaza odvija se između 204 i 206 °C. U drugom izvođenju, jedan od faznih prelaza odvija se između 183 i 190 °C. U drugom izvođenju, jedan od faznih prelaza odvija se između 185 i 187 °C. U drugom izvođenju, tačka topljenja jedinjenja 1, solvatnog oblika A je između 183 °C i 190 °C. U drugom izvođenju, tačka topljenja jedinjenja 1, solvatnog oblika A je između 185 °C i 187 °C.
[0149] U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II sadrži 1 do 10 masenih procenata (mas %) solvata kako je određeno pomoću TGA. U nekim izvođenjima, TGA jedinjenje 1oblika II je suštinski slično sa TGA tragom prikazanim na slici 16. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II sadrži 2 do 5 mas % solvata kako je određeno pomoću TGA li sličnim analitičkim postupkom poznatim iskusnom stručnjaku.
[0150] U drugom izvođenju, konformacija jedinjenja 1 oblika II solvata acetona je suštinski slična onoj prikazanoj na slici 17, koja je zasnovana na pojedinačnoj analizi X-zraka.
[0151] U drugom izvođenju, jedinjenje 1 oblika II solvat acetona ima P21/n prostornu grupu, i sledeće dimenzije ćelije:
a = 16.5235 (10) Å α = 90°
b = 12.7425 (8) Å β =103.736 (4)°
c = 20.5512 (13) Å γ = 90°.
HCl so jedinjenja 1 oblika A
[0152] HCl so jedinjenja 1 oblika A može da se dobije iz HCl soli jedinjenja 1, rastvaranjem HCl soli jedinjenja 1 u minimumu rastvarača i uklanjanjem rastvarača sporim uparavanjem. U drugom izvođenju, rastvarač je alkohol. U drugom izvođenju, rastvarač je etanol. Sporo uparavanje se uglavnom izvodi ometanjem isparavanja rastvarača. Na primer, u jednom izvođenju,sporo isparavanje uključuje rastvaranje HCl soli jedinjenja 1u bočici i pokrivanje bočice parafilmom koji sadrži probušen otvor na sebi.
[0153] U jednom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa jednim ili više signala na 8.80 do 9.20 stepeni, 17.30 do 17.70 stepeni, i 18.20 do 18.60 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenim upotrebom Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa jednim ili više signala na 8.80 do 9.20 stepeni, 17.30 do 17.70 stepeni, 18.20 do 18.60 stepeni, 10.10 do 10.50, i 15.80 do 16.20 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenim upotrebom Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa jednim ili više signala na 8.96, 17.51, i 18.45 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa jednim ili više signala na 8.96, 17.51, 18.45. 10.33, i 16.01 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa signalom na 8.80 do 9.20 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa signalom na 8.96 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 17.30 do 17.70 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana sa signalom na 17.51 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 18.20 do 18.60 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 18.45stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 10.10 do 10.50 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 10.33 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 15.80 do 16.20 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 16.01 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 11.70 do 12.10 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 11.94 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 7.90 do 8.30 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 8.14 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 9.90 do 10.30 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 10.10 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 16.40 do 16.80 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 16.55 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 9.30 do 9.70 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 9.54 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 16.40 do 16.80 stepeni. U drugom izvođenju, HCl so jedinjenja 1 oblika A je dalje karakterisana sa signalom na 16.55 stepeni. U nekim izvođenjima, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana kao dimer kao što je prikazano na slici 18.
[0154] U nekim izvođenjima, HCl so jedinjenja 1 oblika A je karakterisana difrakcionim uzorkom suštinski sličnim onom na slici 19.
-[0155] U drugom izvođenju, pronalazak sadrži kristalnu HCl so jedinjenja 1 oblika A koja ima P1 prostornu grupu, i sledeće dimenzije ćelije:
a = 10.2702 (2) Å α = 67.0270 (10)°
b = 10.8782 (2) Å β = 66.1810 (10)°
c = 12.4821 (3) Å γ = 72.4760 (10)°.
POSTUPCI ZA DOBIJANJE FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0156] Oblici doznih jedinica ovog pronalaska mogu se proizvesti sabijanjem ili presovanjem smeše ili kompozicije, na primer, a prah ili granule, pod pritiskom da bi se dobio stabilan trodimenzionalni oblik (npr. tableta). Kao što se ovde koristi, "tableta" obuhvata presovane farmaceutske dozne jedinice svih oblika i veličina, bilo da su obložene ili neobložene.
[0157] Izraz "oblik dozne jedinice" kako se ovde koristi odnosi se na fizički odvojenu jedinicu sredstva koje odgovara pacijentu za lečenje. Uopšteno, sabijena smeša ima veću gustinu nego smeša pre sabijanja. Oblik dozne jedinice ovog pronalaska može da ima gotovo bilo koji oblik uključujući konkavne i/ili konveksne spoljne površine, zaobljene ili uglaste ćoškove , i zaobljenog do pravougaonog oblika. U nekim izvođenjima, komprimovani dozni oblici pronalaska sadrže zaobljenu tabletu koja ima ravne spoljne površine. Čvrsti farmaceutski dozni oblici pronalaska se mogu pripremiti bilo kojim postupkom sabijanja i presovanja poznatim prosečnim stručnjacima iz oblsti formiranja komprimovani čvrstih farmaceutskih doznih oblika. U konkretnim izvođenjima, ovde prikazane formulacije mogu se pripremiti upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjacima iz oblasti farmaceutskih formulacija, kao što je opisano, npr. u odgovarajućim udžbenicima. Videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), ove reference ovde su uključene u njihovoj celosti kao reference.
Granulacija i kompresija
[0158] U nekim izvođenjima, čvrsti oblici, uključujući praškove koji sadrže aktivno sredstvo jedinjenje
4
1 i uključene farmaceutski prihvatljive ekscipijense (npr. punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, glidant, vezivno sredstvo, lubrikans, ili bilo koja njihova kombinacija) mogu da se podvrgnu postupku suve granulacije. Postupak suve granulacije uzrokuje da se prašak grupiše u veće čestice koje imaju pogodnu veličinu za dalju obradu. Suva granulacija može poboljšati protočnost smeše kako bi se mogle proizvesti tablete koje su u skladu sa zahtevom variranja mase ili ujednačenosti sadržaja.
[0159] Formulacije kako su ovde opisane mogu se proizvesti korišćenjem jednog ili više koraka mešanja i suve granulacije. Izgleda da redosled i broj koraka mešanja i granulacije nisu kritični. Međutim, najmanje najmanje jedan od ekscipijenasa i jedinjenje 1 mogu biti izloženi suvoj granulaciji ili vlažnoj granulaciji sa visokim smicanjem pre komprimovanja u tablete. Suvo granuliranje jedinjenja 1 i ekscipijenasa napravljenih zajedno pre komprimovanja u tablete izgleda, iznenađujuće, može da bude jednostavan, jeftin i efikasan način obezbeđivanja bliskog fizičkog kontakta između sastojaka prisutnih kompozicija i formulacija, i tako se dobija formulacija tableta sa dobrim svojstvima stabilnosti. Suva granulacija može da se izvede mehaničkim postupkom, koji prenosi energiju u smešu bez ikakve upotrebe bilo koje tečne supstance (ni u obliku vodenih rastvora, rastvora na bazi organskih rastvora, ili njihovih mešavina) za razliku od postupaka vlažne granulacije, koji su takođe ovde razmatrani. Genertalno, mehanički postupak zahteva sabijanje kao što je ono obezbeđeno valjkom za sabijanje. Primer alternativnog postupka za suvu granulaciju je jako udaranje.
[0160] U nekim izvođenjima, sabijanje valjkom je postupak granulacije koji sadrži veoma intenzivno mehaničko sabijanje jedne ili više supstanci. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu prahova je presovana, to jest sabijana valjkom, između 2 suprotno rotirajuća valjka radi stvaranja čvrste table koja se zatim drobi u sito da se formiraju čestice. U ovim česticama, može da se dobije blizak mehanički kontakt između sastojaka. Primer opreme za sabijanje valjcima je Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran od strane Gerteis Maschinen+Processengineering AG.
[0161] U nekim izvođenjima, komprimovanje tableta prema pronalasku može da se dogodi brz upotrebe bilo koje tečne supstance (ni u obliku vodenih rastvora, rastvora na bazi organskih rastvora, ili njihovih mešavina), t.j. postupkom suve granulacije. U tipičnom izvođenju jezgro ili tableta koja nastaje ima jačinu pritiska u rasponu od 1 do 15 kP; kao što je 1,5 do 12,5 kP, poželjno u rasponu od 2 do 10 kP.
Kratak postupak izrade
[0162] U nekim izvođenjima, sastojci su odmereni u skladu sa formulom koja je ovde data. Dalje, svi intragranularni sastojci su prosejani i dobro izmešani. Sastojci mogu da se podmažu sa odgovarajućim lubrikansom, na primer, magnezijum stearatom. Sledeći korak može da obuhvati sabijanje/jako udaranje praškaste smeše i sastojaka određene veličine. Dalje, sabijene ili jako udarane smeše se melju u granule i prosejavaju da bi se dobila željena veličina. Dalje, granule se mogu dalje podmazati sa, na primer, magnezijum stearatom. Dalje granularna kompozicija ovog pronalaska može da se komprimuje pogodnim pritiskcima u različite farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. Po potrebi tablete mogu biti obložene filmom, sredstvom za bojenje ili drugim premazima.
[0163] Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži obezbeđenu smešu kompozicije koja sadrži jedinjenje 1 i jedan ili više ekscipijenasa izabranih od: punioca, razblaživača, vezivnog sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikansa, sredstva za raspadanje, i komprimovanje kompozicije u tabletu koja ima rastvaranje od najmanje 50% za oko 30 minuta.
[0164] U drugom izvođenju, a postupak vlažne granulacije se izvodi da bi se dobila farmaceutska formulacija ovog pronalaska iz smeše praškastih i tečnih sastojaka. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu kompozicije koja obuhvata Jedinjenje 1 i jedan ili više ekscipijenasa izabranih od: punioca, razblaživača, vezivnog sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikansa, sredstva za raspadanje, odmeravaju se prema ovde navedenoj formuli. Dalje, svi intragranularni sastojci su prosejani i izmešani u granulatoru sa visokim ili niskim smicanjem ili dvostrukom vijačnom granulatoru pomoću vode ili vode sa površinski aktivnim sredstvom ili vode sa vezivnim sredstvom ili vode sa površinski aktivnim sredstvom i vezivnim sredstvom da bi se granulisala sprašena smeša. Fluid drugačiji od vode može takođe biti korišćen sa ili bez površinski aktivnog sredstva i/ili vezivnog sredstva da bi se granulisala sprašena smeša. Zatim, vlažne granule mogu opciono da se melju pomoću pogodnog mlina. Zatim, voda može opciono biti uklonjena iz smeše sušenjem sastojaka na bilo koji pogodan način. Zatim, osušene granule mogu opciono da se samelju do željene veličine. Zatim, ekstra granularni ekscipijensi mogu biti dodati mešanjem (na primer punilac, razblaživač, i sredstvo za raspadanje). Zatim, granule određene veličine mogu biti podmazane sa magnezijum stearatom i sredstvom za raspadanje, na primer, kroskarmeloza natrijumom. Zatim granularna kompozicija prema pronalasku može biti sabijena pogodnim udarcima u različite farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. Opciono, tablete mogu biti obložene sa filmom, sredstvom za bojenje ili drugim premazom.
[0165] U naročito poželjnom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku su dobijene pomoću kontinualnog postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom (TSWG). Kontinualna proizvodnja isporučuje visoko kvalitetni i visoko konzistentni proizvod sa „online“ praćenjem i kontrolom. Kontinualna proizvodnja takođe olakšava kvalitet projektovanim razvojem "bogatim podacima" osmišljenog prostora i lakšim razumevanjem uticaja početnih promenljivih na postupak i kvalitet krajnjeg proizvoda. Pored toga, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti dovršene rano na komercijalnoj skali opreme čime se izbegava rizik prilagođavanja i promene formulacije kasnije pri razvoju. Na kraju, kontinualna proizvodnja ima komercijalne prednosti proizvodnje kao što su poboljšana kontrola postupka, smanjene rukovanje proizvodom, i efikasnost oslobađanja u realnom vremenu. Ukupan rezultat je robustniji, kontrolisan, i skalabilan postupak koji ima manje procesnih provera što dovodi do povećanog kvaliteta proizvoda i prema tome veće sigurnosti pacijenta.
[0166] Na primer, dobro je poznato da granulacija sa visokim smicanjem (HSG), uobičajena tehnika granulacije može dovesti do neželjene prekomerne granulacije i slabe kontrole postupka. Povećavanje količine u ovom postupku je veoma izazivajuće i može uključivati značajan rizik. Promena od HSG postupka na kontinualni TSWG postupak, dozvoljava povećanje količine korišćenjem iste opreme da bi se proizvele različite veličine partija, ali radom tokom dužeg vremena. Ovo eliminiše rizik od povećanja koji se često sreće sa postupkom vlažne granulacije. Pored toga, otkriveno je da je TSWG postupak robustniji, manje osetljiv na preveliku granulaciju. Kao što se može videti na slici 28 za tabletu jedinjenja 1, postupak HSG pokazao je značajno usporavanje rastvaranja sa povećavanjem sadržaja vode, dok TSWG postupak nije pokazao promenu za sličan raspon dodavanja vode. Iznenađujuće, nisu utvrđene promene u performansama sa formulacijama tableta koje sadrže jedinjenje 1 između 45-55 procenata po masi i formulacijama tableta koje sadrže jedinjenje 1 između 60-70 procenata po masi koristeći postupak vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom. To nije bio slučaj sa postupkom HSG. Pored toga, ovaj kontinualni postupak sa povećanim kvalitetom proizvoda rešava uobičajen prigovor od strane FDA u vezi sa nedostatkom dostupnosti lekova za pacijente kojima su potrebni.
[0167] U jednom izvođenju kontinualni postupak počinje sa dodavanjem pojedinačnih ekscipijenasa i jedinjenja 1 u kontinualni linijski blender kroz dodavanje sa gubitkom u masi. Iz blendera, materijal se kontinualno prenosi i obrađuje vlažnom granulacijom sa dvostrukim vijačnim granulatorom, suši, melje, dodaju se ekstragranularni ekscipijensi, meša, komprimuje ai oblaže filmom.
[0168] Na primer, u jednom izvođenju, a tableta koja sadrži jedinjenje 1 može biti pripremljena kontinualno prema donjem dijagramu.
Jedinjenje 1 oblik
Mikrokristalna cel
Kroskarmeloza na Mešanje i vlažna granulacija u Polivinilpirolidon dvostrukom vijačnom granulatoru Natrijum lauril sul
Prečišćena voda
Mikrokristalna celuloza
Mešanje sa ekst
Kroskarmeloza natrijum
ekscipijensima
Magnezijum stearat
Kompresija jezgra
[0169] Svaki od sastojaka smeše date kao primer je gore opisan kao i dole u primerima. Pored toga, smeša može opciono sadržati aditive, kao što su, jedno ili više sredstvo za bojenje, jedan ili više ukusa, i/ili jedan ili više mirisa kako je gore opisano i u primerima ispod. U nekim izvođenjima, relativne koncentracije (npr. mas.%) od svih ovih sastojaka (i bilo kog opcionog adidtiva) u smeši su takođe gore prikazanie i u primerima ispod. Sastojci koji čine smešu mogu biti obezbeđeni uzastopno ili u bilo kojoj kombinaciji dodavanja; i, sastojci ili kombinacije sastojaka mogu biti obezbeđeni bilo kojim redosledom. U jednom izvođenju, lubrikans je poslednja komponenta koja se dodaje u smešu.
[0170] U drugom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1, i bilo koji jedan ili više ekscipijenasa; vezivno sredstvo, glidant, površinski aktivno sredstvo, razblaživač, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde je svaki od ovih sastojaka obezbeđen u obliku praha (npr. obezbeđen kao čestice koje imaju srednji ili prosečni prečnik, mereno rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr. 150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)). Na primer, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1, razblaživač, glidant, površinski aktivno sredstvo, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde je svaki od ovih sastojaka obezbeđen u obliku praha (npr. obezbeđen kao čestice koje imaju srednji ili prosečni prečnik, mereno rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr.150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)). U još jednom primeru, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1, razblaživač, vezivno sredstvo, površinski aktivno sredstvo, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde je svaki od ovih sastojaka obezbeđen u obliku praha (npr. obezbeđen kao čestice koje imaju srednji ili prosečni prečnik, mereno rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr.150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje))
[0171] U drugom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1, i bilo koju kombinaciju od: vezivno sredstvo, glidant, razblaživač, površinski aktivno sredstvo, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac, pri čemu je svaki od ovih sastojaka u suštini bez vode. Svaki od sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr. manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0,75 mas%, manje od 0,5 mas%, ili manje od 0,25 mas%) vode po masi sastojka. Na primer, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1, razblaživač, glidant, površinski aktivno sredstvo, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac, pri čemu je svaki od ovih sastojaka u suštini bez vode. U nekim izvođenjima, svaki od sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr. manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0,75 mas%, manje od 0,5 mas%, ili manje od 0,25 mas%) vode po masi sastojka.
[0172] U drugom izvođenju, komprimovanje smeše u tabletu je postignuto punjenjem oblika (npr. kalupa) sa smešom i primenom pritiska na smešu. Ovo se može postići korišćenjem prese sa kalupom ili drugog sličnog aparata. U nekim izvođenjima, smeša jedinjenja 1 i ekscipijensi mogu biti prvo obrađeni u granularni oblik. Granule mogu zatim biti razvrstane po veličini i komprimovane u tablete ili formulisane za inkapsulaciju prema poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti. Takođe je primećeno da primena pritiska na smešu u obliku može biti ponovljena korišćenjem istog pritiska u toku svake kompresije ili korišćenjem različitih pritisakas tokom kompresija. U drugom primeru, smeša sprašenih sastojaka ili granula može biti komprimovana pomoću prese sa kalupom u kojoj je primenjen dovoljan pritisak da se obrazuje tableta koja ima rastvaranje od oko 50% ili više na oko 30 minuta (npr. oko 55% ili više na oko 30 minuta ili oko 60% ili više na oko 30 minuta). Na primer, smeša je komprimovana pomoću prese sa kalupom da bi se dobila tableta tvrdoće od najmanje oko 5 kP (najmanje oko 5,5 kP, najmanje oko 6 kP, najmanje oko 7 kP, najmanje oko 10 kP, ili najmanje 15 kP). U nekim slučajevima, smeša je komprimovana da bi se dobila tableta tvrdoće od između oko 5 i 20 kP.
[0173] U nekim izvođenjima, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3,0 mas% film obloge koja sadrži sredstvo za bojenje po masi tablete. U izvesnim slučajevima, suspenzija sredstva za bojenje ili rastvor korišćen za prevlačenje tableta sadrži oko 20% mas./mas. Čvrstih supstanci po masi suspenzije sredstva za bojenje ili rastvora. U drugim slučajevima, obložene tablete mogu biti obeležene sa logom, drugom slikom ili tekstom.
[0174] U drugom izvođenju, postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije obuhvata obezbeđivanje smeše čvrstog oblika, npr. smeše sprašenih i/ili tečnih sastojaka, smeša sadrži Jedinjenje 1 i jedan ili više ekscipijenasa izabranih od: vezivnog sredstva, glidanta, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikansa, sredstva za raspadanje, i punioca; mešanje smeše do suštinski homogene smeše, i komprimovanje ili sabijanje smeše u oblik granule. Zatim granularna kompozicija koja sadrži jedinjenje 1 može biti komprimovana u tablete ili formulisana u kapsule kako je opisano gore ili u primerima dole. Alternativno, postupci za dobijanje farmaceutske kompozicije obuhvataju obezbeđivanje smeše jedinjenja 1, i jedan ili više ekscipijenasa, npr. vezivno sredstvo, glidant, razblaživač, površinski aktivno sredstvo, lubrikans, sredstvo za raspadanje, i punilac; mešanje smeše do suštinski homogene smeše, i komprimovanje/sabijanje u granularni oblik pomoću valjkastog kompaktora koristeći suvo granuliranu kompoziciju kako je navedeno u primerima niže ili alternativno, komprimovanje/sabijanje u granule upotrebom postupka vlažne granulacije visokim smicanjem kako je navedeno u primerima niže. Farmaceutske kompozicije, na primer ovde opisana tableta, mogu se napraviti upotrebom granula u koje je uključeno jedinjenje 1 pored ovde opisanih odabranih ekscipijenasa.
[0175] U nekim izvođenjima, smeša je mešana mešanjem, mućenjem, mućkanjem, ili slično pomoću ručnog mešanja, miksera, blendera, ili bilo koje njihove kombinacije. Kada su sastojci ili kombinacije sastojaka dodati sekvencijalno, mešanje se može obaviti između uzastopnog dodavanja,kontinualno u toku dodavanja sastojaka, posle dodavanja svih sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Smeša je mešana do suštinski homogene kompozicije.
[0176] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak obuhvata mlazno mlevenje jedinjenja 1, jedinjenja 1 oblika I, jedinjenja 1 oblika II, HCl soli jedinjenja 1 oblika A u pogodnom, konvencionalnom uređaju za mlevenje pomoću pritiska vazduha pogodnog da se dobiju čestice koje imaju značajnu frakciju veličina čestica između 0,1 mikrona i 50 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 0,1 mikrona i 20 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica je između 0,1 mikrona i 10 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica je između 1,0 mikrona i 5 mikrona. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, HCl so jedinjenja 1 oblika A ima veličinu čestica D50 od 2,0 mikrona.
[0177] U različitim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo može se formulisati zajedno sa jedinjenjem 1 da se formira unitarni ili jedan dozni oblik, na primer, tableta ili kapsula.
[0178] Gore pripremljeni dozni oblici mogu biti podvrgnuti in vitro proceni rastvaranja prema testu 711 "Rastvaranja" u Farmakopeji Sjedinjenih Država 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), da bi se odredila stopa pri kojoj se aktivna supstanca oslobađa iz doznih oblika. Sadržaj aktivne supstance i nivoi nečistoće su konvencionalno mereni tehnikama kao što je visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC).
[0179] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata materijala za pakovanje kao što su kontejneri i pakovanja od polietilena visoke gustine (HDPE), polietilena niske gustine (LDPE) i ili polipropilena i/ili stakla, staklaste folije, aluminijumskih džepova, i blistera ili traka napravljenih od aluminijuma ili polivinil hlorida visoke gustine (PVC), opciono uključujući sredstvo za sušenje, polietilen (PE), poliviniliden dihlorid (PVDC), PVC/PE/PVDC, i slično. Ovi materijali za pakovanje mogu biti korišćeni za čuvanje različitih farmaceutskih kompozicija i formulacija na sterilan način nakon odgovarajuće sterilizacije pakovanja i njegovog sadržaja pomoću hemikalija ili fizičkim tehnikama sterilizacije koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj tehnici.
POSTUPCI ZA DAVANJE FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0180] U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu jednom dnevno ili oko svakih dvadeset četiri sata. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu dva puta dnevno ili oko svakih 12 sati. Ove farmaceutske kompozicije su davane kao oralne formulacije koje sadrže oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ili 400 mg jedinjenja 1. U ovom aspektu, pored jedinjenja 1, farmaceutske kompozicije sadrže punilac; razblaživač; sredstvo za raspadanje; površinski aktivno sredstvo; najmanje jedno vezivno sredstvo i glidant; i lubrikans. Na primer, doza od 400 mg jedinjenja 1, može da sadrži dve tablete prema pronalasku gde svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, ili četiri tablete prema pronalasku gde svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1.
[0181] Takođe će se razumeti da se jedinjenje i farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije prema pronalasku mogu koristiti u kombinovanoj terapiji; to jest, jedinjenje 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se davati istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više željenih terapija ili medicinskih postupaka. Posebna kombinacija terapija (terapija ili postupaka) za primenjivanje u režimu kombinacija će uzeti u obzir kompatibilnost željenih terapija i/ili postupaka i željenog terapeutskog efekta koji treba postići. Takođe će se razumeti da primenjene terapije mogu postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može se davati istovremeno sa drugim upotrebljenim sredstvom za lečenje istog poremećaja), ili oni mogu postići različite efekte (npr. kontrola bilo kakvih štetnih efekata). Kao što se ovde koristi, dodatna terapeutska sredstva koja se obično daju za lečenje ili sprečavanje određene bolesti, na primer, a CFTR posredovane bolesti, ili stanja, poznato je kao "pogodno za bolest ili stanje koje se leči."
[0182] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodialatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, CFTR modulatora koji je drugačiji od jedinjenja 1 ovog pronalaska, ili hranljivog sredstva.
[0183] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano iz tabele 1:
Tabela 1.
4
[0184] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je bilo koja kombinacija gornjih sredstava. Na primer, kompozicija može da sadrži jedinjenje 1, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U još jednom primeru, kompozicija može da sadrži jedinjenje 1, N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, i bilo koje jedinjenje iz tabele 1, t.j. jedinjenja 1 do 14 iz tabele 1, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0185] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri antibiotika koji su ovde korisni obuhvataju tobramicin, uključujući tobramicin u prahu za inhaliranje (TIP), azitromicin, aztreonam, uključujući aerosolni oblik aztreonama, amikacin, uključujući njegove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujući njegove formulacije pogodne za davanje inhalacijom, levoflaksacin, uključujući njegove aeroslone formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr. fosfomicina i tobramicina.
[0186] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je mukolit. Primeri mukolita koji su ovde korisni obuhvataju Pulmozyme®.
[0187] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulie sulfat.
[0188] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je efikasno u obnavljanju površinske tečnosti pluća. Takva sredstva poboljšavaju kretanje u i iz ćelija, dozvoljavajući mukozi u plućima da bude hidratisanija i, prema tome, da se lakše isčisti. Primeri takvih sredstava uključuju hipertonične soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksihidroksifosforil][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3, 4-dihidroksioksolan-2-il]metoksihidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili bronhitol (inhalatorna formulacija manitola).
[0189] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je antiinflamatorno sredstvo, t.j. sredstvo koje može smanjiti upalu u plućima. Primeri takvih sredstava koja su ovde korisna uključuju ibuprofen, dokosaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, inhalacioni glutation, pioglitazon, hidroksihlorohin, ili simavastatin.
[0190] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je a CFTR modulator različit od jedinjenja 1, t.j. sredstvo koje ima efekat moduliranja CFTR aktivnosti. Primeri takvih sredstava uključuju ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzojeva kiselina), sinapultid, lankovutid, depelestat (inhibitor humane rekombinantne neutrofilne elastaze), i kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5-il}heptanska kiselina).
[0191] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je hranljivo sredstvo. Primeri hranljivih sredstava uključuju pankrelipaze (zamenu za pankreasne enzime), uključujući Pancrease®,Pancreacarb®, Ultrase®, ili Creon®,Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili glutation za inhalaciju. U jednom izvođenju, dodatno hranljivo sredstvo je pankrelipaza.
[0192] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, Philoxin B, geniesteina, Apigenin, cAMP/cGMP modulatora kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, HSP 90 inhibitori, HSP 70 inhibitori, inhibitori proteozoma kao što su epoksomicin, laktacistin, itd.
[0193] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje izabrano između (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 5-amino-6’-metil-3-trifluorometil-[2,3]bipiridinil-6-karboksilne kiseline; 3-amino-6-ciklopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)pikolinamida; 3-amino-6-metoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-5-(trifluoro metil)pikolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihloro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihloro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4fluorofenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (S)-3-amino-6-etoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluoro metil)pikolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u patentu Sjedinjenih Država broj. 8,247,436 i međunarodnoj PCT objavi WO 2011113894, svaki je ovde uključen u celini kao referenca.
[0194] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo je trimetilangelicin. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2012171954, uključeno ovde u celini kao referenca.
[0195] U drugim izvođenjima, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ili WO 2006101740. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je a benzo[c]hinolizinijum derivat koji pokazuje CFTR modulacionu aktivnost ili derivat benzopiran koji pokazuje CFTR modulacionu aktivnost. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u U.S. Pat. br.7,202,262, U.S. Pat. br.6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0196] U jednom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može biti davano subjektu kome je to potrebno, a potom sledi zajedničko davanje 250 mg N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2). U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanjef 600 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem tri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, četiri tablete od kojih svaka sadrži 150 mg jedinjenja 1, ili jedne tablete od 400 mg jedinjenja 1 i jedne tablete od 200 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Periodu zajedničkog davanja može može da prethodi period davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 600 mg jedinjenja 1 tokom 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 250 mg jedinjenja 2 tokom 1 dodatne nedelje. U drugom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može biti davano dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana zatim 250 mg jedinjenja 2 daje dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno (qd) tokom 28 dana a zatim se 250 mg jedinjenja 2 daje jednom dnevno (qd) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može da se daje jednom dnevno (qd) tokom 28 dana zatim davanje 600 mg jedinjenja 1 jednom dnevno (qd) i 250 mg jedinjenja 2 jednom svakih 12 sati (q12h) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može da se daje jednom dnevno (qd) i 250 mg jedinjenja 2 daje jednom dnevno (qd).
[0197] U jednom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može se davati subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 450 mg N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2). U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanje 600 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem tri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, ili četiri tablete od kojih svaka sadrži 150 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Period uzajamnog davanja može da prethodi periodu davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 600 mg jedinjenja 1 u trajanju od 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 450 mg jedinjenja 2 u toku jedne dodatne nedelje. U drugom
4
izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 može biti davano dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana a zatim 450 mg jedinjenja 2 davano dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana.
[0198] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 350 mg N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2). U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanje 400 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, ili četiri tablete od kojih svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Period uzajamnog davanja može da prethodi periodu davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 400 mg jedinjenja 1 u trajanju od 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 350 mg jedinjenja 2 u toku jedne dodatne nedelje. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati svakih 8 sati (q8h) tokom 28 dana a zatim 350 mg jedinjenja 2 davati svakih 8 sati (q8h) tokom 28 dana.
[0199] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 250 mg N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2). U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanje 400 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, ili četiri tablete od kojih svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Period uzajamnog davanja može da prethodi periodu davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 400 mg jedinjenja 1 u trajanju od 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 150 mg ili 250 mg jedinjenja 2 u toku jedne dodatne nedelje. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana a zatim 250 mg jedinjenja 2 davati dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati dva puta dnevno (bid) tokom 28 dana a zatim 250 mg jedinjenja 2 davati jednom dnevno (qd) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno (qd) tokom 28 dana a zatim zajedno davati 400 mg jedinjenja 1 jednom dnevno (qd) i 250 mg jedinjenja 2 jednom svakih 12 sati (q12h) tokom 28 dana. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati dva puta dnevno (bid) i 250 mg jedinjenja 2 davati jednom dnevno (qd).
[0200] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 150 mg jedinjenja 2 jednom dnevno. U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanje 400 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1, ili četiri tablete od kojih svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Period uzajamnog davanja može da prethodi periodu davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 400 mg jedinjenja 1 u trajanju od 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 150 mg ili 250 mg jedinjenja 2 u toku jedne dodatne nedelje.
[0201] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 150 mg jedinjenja 2 svakih 12sati. U drugom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno subjektu kome je to potrebno a zatim sledi zajedničko davanje 250 mg jedinjenja 2 svakih 12 sati. U ovim izvođenjima, dozirane količine mogu se postići davanjem jedne ili više tableta prema ovom pronalasku. Na primer, davanje 400 mg jedinjenja 1 može se postići davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1,ili četiri tablete od kojih svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1. Jedinjenje 2 može da se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Trajanje primene može se nastaviti sve do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara od pacijenta, npr. trajanje primene može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, ili mesec ili duže. Period uzajamnog davanja može da prethodi periodu davanja samo jednog jedinjenja 1. Na primer, može se davati 400 mg jedinjenja 1 u trajanju od 2 nedelje praćeno istovremenim davanjem 150 mg ili 250 mg jedinjenja 2 u toku jedne dodatne nedelje.
[0202] U drugom izvođenju, 200 mg jedinjenja 1 može se davati jednom dnevno (qd) tokom 28 dana a zatim zajedno davati 200 mg jedinjenja 1 jednom dnevno (qd) i 250 mg jedinjenja 2 jednom svakih 12 sati (q12h) tokom 28 dana.
[0203] U jednom izvođenju, tablete od 100 mg, 200 mg, i 300 mg jedinjenja 1 mogu da se kombinuju da bi se dobio broj različitih dozirajućih količina. Na primer, dozirajuće količine od 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg jedinjenja 1 mogu se davati upotrebom 100 mg, 200 mg, i 300 mg formulacija u obliku tableta i njihovih umnožaka. Na primer, dozirajuća količina od 900 mg jedinjenja 1 može se davati pomoću 3 300 mg tableta jedinjenja 1. Dozirajuća količina od 600 mg jedinjenja 1 može se davati pomoću 3200 mg tableta jedinjenja 1 ili 2300 mg tableta jedinjenja 1. Bilo koja od prethodnih dozirajućih količina ovog stava može biti primenjena sa količinama jedinjenja 2 i/ili rasporeda doziranja za prethodna 3 stava.
[0204] Ove kombinacije su korisne za lečenje ovde opisanih bolesti,uključujući cidtičnu fibrozu. Ove kombinacije su takođe korisne u ovde opisanim kitovima.
[0205] Količina dodatnog terapeutskog sredstva prisutna u kompozicijama prema pronalasku neće biti veća od količine koja se normalno daje u kompoziciji koja sadrži terapeutsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjna količina dodatnog terapeutskog sredstva u ovde opisanim kompozicijama će biti u opsegu od oko 50% do 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino terapeutski aktivno sredstvo.
[0206] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja kit koji sadrži tabletu prema prikazanom pronalasku, i odvojeno terapeutsko sredstvo ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U drugom izvođenju, jedinjenje 1 u tableti je u obliku I. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je korektor cistične fibroze koje nije jedinjenje 1. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je potencijator cistične fibroze. U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, tableta i terapeutsko sredstvo su u odvojenim posudama. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su boce. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su ampule. U drugom izvođenju, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
4
TERAPEUTSKE UPOTREBE KOMPOZICIJE
[0207] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku pacijentu, gde je bolest izabrana između cistične fibroze, astme, pušenjem izazvanog COPD, hroničnog bronhitisa, rinosinuzitisa, constipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muške neplodnosti izazvane urođenim bilateralnim nepostojanjem vas deferens (CBAVD), blage pulmonarne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, allergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencije koagulacione fibrinoze, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, deficiencije obrade lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemije, lizozomske bolesti taloženja, kao što je bolest I-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatije/hiperinsulemije, šećerne bolesti, Laronovog patuljastog rasta, mileoperoksidazne deficiencije, primarnog hipoparatiroidizma, melanoma, glikanoznog CDG tipa 1, cogenitalnog hipertiroidizma, osteogenezis imperfekta, nasledne hipofibrinogenemije, nedostatka ACT, dijabetes insipidusa (DI), neurofiziološke DI, nefrogenetske DI, Charcot-Marie Tooth-ovog sindroma, Perlizaeus-Merzbacher-ove bolesti, neurodegeneratine bolesti kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što je Huntingtonova, spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalna palidoluzijska, i miotonična distrofija, kao što je spongiformna encefalopatija, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (usled defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujući obnovu kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resorpcije kostiju i povećanje naslaga na kostima), Gorhamov sindrom, bolesti hloridnog kanala kao što su urođena miotonija (oblici Thomsona i Bekera), Barterov sindrom tipa III, Dentova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lizozomalna bolest taloženja, Angelmanov sindrom, i primarna cilijarna diskinezija (PCD), naziv za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i cilijarne aplazije.
[0208] Jedinjenje 1, kao deo kombinacije sa ivakaftorom (N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid), je bilo odobreno kao probojna terapija (engl. Breakthrough Therapy) od Uprave za hranu i lekove (FDA) za lečenje cistične fibroze, jedno od samo dva takva odobrenja u vreme podnošenja ove prijave (druga je bila za ivakaftor). Ovo pokazuje značajnu nezadovoljenu potrebu za efikasnim tretmanom uzroka cistične fibroze u simptomatičnim tretmanima. Pored toga, zajednički izazov za lekove odobrene od strane FDA je povremeni nedostatak dostupnosti lekova za pacijente kojima je to potrebno. Shodno tome, postoji značajna neispunjena potreba za trenutno opisano jedinjenje 1, formulacije i postupke za njihovo dobijanje na kontinualan i kontrolisan način.
[0209] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje bolesti kod pacijenata koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, gde je bolest izabrana između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS+), opšte epilepsije sa febrilnim i aferbrilnim napadima, miotonije, urođene paramiotonije, miotonije otežane kalijumom, hiperkalemične periodične paralize, LQTS, LQTS/Brugadovog sindroma, autosomalnog-dominantnog LQTS sa gluvoćom, autosomalnogrecesivnog LQTS, LQTS sa dismorfičnim karakteristikama, urođene i stečene LQTS, Timotijevog sindroma, perzistentne hiperinsulinemične hipolglikemije kod dece, dilatirane kardiomiopatije, autozomalne-dominantne LQTS, Dentove bolesti, Osteopetroze, Barterovog sindroma tipa III, bolest centralnog neurona, maligne hipertermije, i kateholaminergične polimorfne tahikardije.
[0210] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji obuhvata davanje efikasne količine
4
farmaceutske formulacije prema pronalasku pacijentu, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507, ili R560T.
[0211] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku pacijentu, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju G551D. U drugom izvođenju, pacijent je homozigotan za G551D. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan za G551D gde druga CFTR genetska mutacija je bilo koja od F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G>A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0212] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku pacijentu, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju F508del. U drugom izvođenju, pacijent je homozigotan za F508del. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan za F508del gde druga CFTR genetska mutacija je bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G>A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 777+7G->T.
[0213] U nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska koje sadrže jedinjenje 1 su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela. Prisustvo rezidualne CFTR aktivnosti na površini epitela može se lako detektovati upotrebom postupaka poznatim u struci, npr. standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim, ili histohemijskim tehnikama. Takvi postupci identifikuju CFTR aktivnost koristeći in vivo ili ex vivo elektrofiziološke tehnike, merenje koncentracije Cl<->u znoju ili pljuvački, ili ex vivo biohemijske ili histohemijske tehnike za praćenje gustine površinskih ćelija. Koristeći takve postupke, rezidualna CFTR aktivnost može se lako detektovati heterozigotnih ili homozigotnih pacijenata za različite mutacije, uključujući patients homozigotne ili heterozigotne pacijente za najčešću mutaciju, F508del, kao i druge mutacije poput mutacije G551D, ili mutacije R117H. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1 su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malu ili uopšte nemaju rezidualnu CFTR aktivnost. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1 su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malu ili uopšte nemaju rezidualnu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog epitela.
[0214] U drugom izvođenju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili ublažavanje stanja cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu CFTR aktivnost indukovanu ili povećanu. Takav rezidualni CFTR induktor ili pojačavač može biti urađen upotrebom farmakoloških postupaka. U drugom izvođenju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili ublažavanje stanja cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu CFTR aktivnost indukovanu ili povećanu upotrebom ili genskom terapijom. Takvi postupci povećavaju količinu CFTR prisutnog na površini ćelije, na taj način indukujući do sada odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećavajući postojeći nivo rezidualneCFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0215] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koje sadrže jedinjenje 1, kao što je ovde opisano, su korisne za lečenje ili ublažavanje stanja cistične fibroze kod pacijenata unutar
4
određenih genotipova koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost, npr. klasa I mutacija (nisu sintetizovane), clasa II mutacija (pogrešno savijanje), clasa III mutacija (oštećena regulacija ili kačenje), clasa IV mutacija (izmenjena provodljivost), ili clasa V mutacija (smanjena sinteza).
[0216] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koje sadrže jedinjenje 1, kao što je ovde opisano, su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata unutar određenih kliničkih fenotipa, npr. umerenog do blagog kliničkog fenotipa koji je obično u korelaciji sa količinom rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipi uključuju pacijente koji pokazuju pankreasnu suficijenciju.
[0217] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koje sadrže jedinjenje 1, kao što je ovde opisano, su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje kod pacijenata kojima je dijagnostifikovana pankreasna suficijencija, idiopatski pankreatitis i urođeno bilateralno odsustvo vas deferens, ili blaga bolest pluća pri čemu pacijent pokazuje rezidualnu CFTR aktivnost.
[0218] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koje sadrže jedinjenje 1, kao što je ovde opisano, su korisne za lečenje, ublažavanje stanja, ili simptomatsko lečenje pacijenata kojima je dijagnostifikovana pankreasna suficijencija, idiopatski pankreatitis i urođeno bilateralno odsustvo vas deferens, ili blaga bolest pluća pri čemu pacijent ima divlji tip CFTR.
[0219] Pored cistične fibroze, modulacija CFTR aktivnosti može biti korisna za druge bolesti koje nisu direktno izazvane umutacijama u CFTR, kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti savijanja proteina posredovane sa CFTR. One uključuju, ali nisu ograničene na, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), bolest suvih očiju, i Sjogrenov sindrom. COPD je karakterisano ograničenjem protoka vazduha koje je progresivno i nije u potpunosti reverzibilno. Ograničenje strujanja vazduha nastaje zbog hipersekrecije sluzi, emfizema, i bronhiolitisa. Aktivatori mutantnog ili divljeg tipa CFTR nude moćan tretman hipersekrecije sluzi i oslabljen mukocilijarni klirens koji je čest kod COPD. Konkretno, povećanje sekrecije anjona preko CFTR može olakšati transport tečnosti u površinsku tečnost disajnog puta da hidrira sluz i optimizuje pericilijarnu viskoznost tečnosti. Ovo bi dovelo do pojačanog mukocilijarnog klirensa i smanjenja pridruženih simptoma sa COPD. Bolest suvih očiju je karakterisana smanjenjem proizvodnje vodenih suza i nenormalnog lipidnog sloja suznog filma, proteinskog i mucinskog profila. Postoji mnogo uzroka za suvo oko, neki od njih uključuju starost, Lasik operaciju oka, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije, i bolesti, kao što je cistična fibroza i Sjogrensov sindrom. Povećanje sekrecije anjona putem CFTR pojačalo bi prenos tečnostit iz endotelnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko kako bi se povećala hidratacija rožnjače. Ovo bi moglo da pomogne ublažavanju simptoma povezanih sa bolešću suvih očiju. Sjorgensov sindrom je autoimuna bolest kod koje imuni sistem napada žlezde koje stvaraju vlagu po celom telu, uključujući oči, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu, i creva. Simptomi, uključuju, suve oči, usta, i vaginu, kao i bolest pluća. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom, i polimiozitisom/dermatomiozitisom. Veruje se da promet defektnog proteina izaziva bolest, za čije su lečenje opcije ograničene. Poboljšivači ili induktori CFTR aktivnosti mogu hidrirati različite organe napadnute ovom bolešću i pomoći im da se ublaže pridruženi simptomi.
[0220] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak povećanja ili podsticanja aktivnosti anjonskog kanala in vitro ili in vivo, koji obuhvata dovođenje u kontakt sa farmaceutskom kompozicijom ovog pronalaska. U drugom izvođenju, anjonski kanal je hloridni kanal ili bikarbonatni kanal. U drugom izvođenju, anjonski kanal je hloridni kanal.
4
[0221] Tačna potrebna količina će zavisiti od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, naročito sredstva, njegovog načina davanja, i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u dozni jedinični oblik radi lakoće davanja i uniformnosti doze. Izraz "dozni jedinični oblik" kao što se ovde koristi odnosi se na fizički diskretnu jedinicu odgovarajućeg sredstva za pacijenta koji se leči. Razume se, međutim, da ukupno dnevno korišćenje jedinjenja i kompozicija prema pronalasku će biti odlučeno od strane lekara koji leči u okviru dobre medicinske procene. Specifični efikasni dozni nivo za bilo kog određenog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost tog poremećaja; aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja; specifičnu korišćenu kompoziciju; starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme davanja, način davanja, brzinu ekskrecije korišćenog specifičnog jedinjenja; trajanje lečenja; lekove korišćene u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slične faktore dobro poznate u oblasti medicine. Izraz "pacijent", kao što se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0222] Bilo gde u prikazanoj prijavi gde ime jedinjenja možda neispravno opisuje strukturu jedinjenja, struktura pored imena ima prednost.
PRIMERI
XRPD (DifrakcijaX-zraka na prahu)
[0223] Podaci difrakcije X-zraka (XRD) jedinjenja 1, jedinjenja 1 oblika I, jedinjenja 1 oblika II, ili HCl soli jedinjenja 1 oblika A su sakupljeni na Bruker D8 DISCOVER difraktometru za prah sa HI-STAR 2-dimenzionalnim detektorom i ravnim grafitnim monohromatorom. Cu zatopljena epruveta sa Kα je korišćena na 40 kV, 35mA. Uzorci su smešteni u silikonske ploče sa nultom pozadinom na 25°C. Za svaki uzorak, sakupljana su dva okvira podataka na 120 sekundi svaki na 2 različita θ2ugla: 8° i 26°. Podaci plus
su integrisani sa GADDS softverom i spojeni sa DIFFRACT EVA softverom. Nepouzdanost za zabeležene pozicje signala je ± 0.2 stepeni.
Opis mlaznog mlevenja
[0224] Nemikronizovano jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A je prosejano da bi se rastreslo pre stavljanja u rezervoar mlaznog mlina. Sva sita su za jednokratnu upotrebu i pre upotrebe su obrisana. Nemikronizovano jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A je dodato u rezervoar mlaznog mlina sa kontrolisanom brzinom ubacivanja koristeći komprimovani gas azota. Raspon pritiska gasa je 40-45/45-70 (Venturi/Mill) PSI i opseg brzine punjenja je 0,5-1,6 Kg/sat. Jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A je mikronizovano u mlinu putem sudara česticačestica i čestica-zid i obrađeno jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A je ispražnjeno u posude za mikronizovane proizvode. Veruje se da prosečan stručnjak iz ove oblasti može takođe da dobije jedinjenje 1, jedinjenje 1 oblika I, jedinjenje 1 oblika II, ili HCl so jedinjenja 1 oblika A sa pogodnom veličinom čestica kroz mlevenje sa klinovima delom zasnovano na gore opisanim uslovima.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0225] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1, jedinjenja 1 oblika I, jedinjenja 1 oblika II, ili HCl soli jedinjenja 1 oblika A su sakupljeni pomoću DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana sa indijumom i toplotni kapacitet je kalibrisan sa safirom. Uzorci 3-6 mg su izmereni u aluminijumske sudove koji su ograničeni poklopcem sa 1
4
otvorom. Uzorci su skenirani od 25°C do 350°C pri brzini zagrevanja od 1,0°C/min i barbotiranjem sa gasovitim azotom 50 ml/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q SeriesTM verzija 2.2.0.248 softverom i analizirani sa Universal Analysis softverom verzija 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabeleženi brojevi predstavljaju pojedinačne analize.
Određivanje strukture pojedinačnog kristala jedinjenja 1 oblika I, jedinjenja 1 oblika II, i HCl soli jedinjenja 1 oblika A
[0226] Podaci difrakcije su sakupljani na Bruker Apex II difraktometru snabdevenom sa zatopljenom epruvetom Cu K-alfa izvorom i Apex II CCD detektorom. Struktura je rešena i rafinisana pomoću SHELX programa (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Na osnovu sistematičnih statistika nepostojanja i intenziteta struktura je rešena i rafinisana u P21/n prostornoj grupi.
[0227] Vitride® (natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid [ili NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65 mas.% rastvor u toluenu) je nabavljen od Aldrich Chemicals.
[0228] 2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina je nabavljena od Saltigo (filijale Lanxess Corporation).
Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
[0229]
1. Vitrid (2 ekv.)
PhCH3(10 zap.)
2. 10% vod. (m/m) NaOH (4 ekv.)
[0230] Komercijalno dostupna 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1,0 ekv) je suspendovana u toluenu (10 zap). Dodat je Vitride® (2 ekv) pomoću kapalice brzinom da se temperatura održi na 15-25 °C. Na kraju dodavanja, temperatura je povećana do 40 °C u toku 2 sata (h), zatim je pažljivo dodat 10% (m/m) vodeni (akv) NaOH (4,0 ekv) pomoću kapalice, održavajući temperaturu na 40-50 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta (min), omogućeno je da se slojevi odvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C, zatim isprana vodom (2 x 1,5 zap), osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Dobijanje 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0231]
1. SOCl2(1,5 ekv.)
DMAP (0,001 ekv.).
MTBE (5zap.)
[0232] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1,0 ekv.) je rastvoren u MTBE (5 zap.). Dodata je katalitička količina 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (1 mol %) i dodat je SOCl2(1,2 ekv.) pomoću kapalice. SOCl2je dodat na brzini koja održava temperaturu u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana do 30 °C u toku 1 h, i zatim ohlađena na 20 °C. Dodata je voda (4 zap.) pomoću kapalice dok je temperatura održavana na manje od 30 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 min, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organski sloj je mešan i dodat je 10% (m/v) vod. NaOH (4,4 zap.). Posle mešanja tokom 15 do 20 min, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je zatim osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0233]
1. NaCN (1,4 ekv.)
DMSO (3 zap.).
30-40 stepeni C
2. voda (6 zap.)
- prnos
[0234] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 ekv.) u DMSO (1,25 zap.) je dodat u suspenziju NaCN (1,4 ekv.) u DMSO (3 zap.), dok je teperatura održavana između 30-40 °C. Smeša je mešana tokom 1 h, i zatim je dodata vodar (6 zap.), a zatim metil terc-butil etar (MTBE) (4 zap.). Posle mešanja tokom 30 min, slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1,8 zap.). Spojeni organski slojevi su oprani sa vodom (1,8 zap.), osušeni (Na2SO4), proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[0235]
<[>0236] U reaktor je uveden azot i napunjen sa 900 mL toluena. Rastvarač se degasira preko azota sparge ne manje od 16 h. U reaktor je zatim napunjen Na3PO4(155,7 g, 949,5 mmol), a zatim sa bis(dibenzilidenaceton) palladijumom (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Sipan je 10% m/m rastvor tercbutilfosfina u heksanima (51,23 g, 25,32 mmol) u toku 10 min na 23 °C iz kapalice u koju je uvođen azot. Smeši je omogućeno da se meša tokom 50 min, za koje vreme je dodat 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316,5 mmol) tokom 1 min. Posle mešanja u toku dodatnih 50 min, smeša je napunjena sa etil cijanoacetatom (71,6 g, 633,0 mmol) tokom 5 min a zatim vodom (4,5 mL) u jednoj porciji. Smeša je zagrejana na 70 °C tokom 40 min i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na procentnu konverziju reaktanata do proizvoda. Posle primećene potpune konverzije (uglavnom 100% konverzije posle 5 -8 h), smeša je ohlađena na 20 -25 °C i proceđena kroz sloj celita. Sloj celita je ispran sa toluenom (2 X 450 mL) i spojena organska supstanca je koncentrovana do 300 mL u vakuumu na 60 -65 °C. Koncentrat je napunjen sa 225mL DMSO i koncentrovan pod vakuumom na 70 -80 °C do
1
prestanka aktivne destilacije rastvarača. Rastvor je ohlađen na 20 -25 °C i razblažen do 900 mL sa DMSO 1
u dobijanju za korak 2. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 -7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0237]
[0238] DMSO rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila odozgo je napunjen sa 3 N HCl (617,3 mL, 1,85 mol) u toku 20 min dok je održavana unutrašnja temperatura < 40 °C. Smeša je zatim zagrejana na 75°C u toku 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h for % konverzije. Kad je primećena konverzija > 99% (uglavnom posle 5 -6 h), reakcija je ohlađena na 20 -25 °C i ekstrahovana sa MTBE (2 X 525 mL), u toku dovoljno vremena da se omogući potpuno odvajanje faza u toku ekstrakcije. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 X 375 mL). Rastvor je zatim prenet u opremu adekvatnu za vakuum destilaciju pri 1,5 -2,5 Torr koja je snabdevena sa recipijentom koji se hladi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu na < 60°C da se uklone rastvarači. (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz dobijenog ulja na 125 -130 °C (temperatura pećnice) i 1,5 -2,0 Torr. (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bistro ulje u prinosu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 koraka) i sa HPLC čistoćom od 91,5% AUC (odgovara 1
m/m testu od 95%). H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[0239]
1-bromo-2-hloroetan (1,5 ekv.)
50% KOH (5,0 ekv.)
Oct4NBr (0,02 ekv.)
70 stepeni C
[0240] Smeša (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (1,0 ekv.), 50 mas. % vodeni KOH (5,0 ekv.) 1-bromo-2-hloroetan (1,5 ekv.), i Oct4NBr (0,02 ekv.) je zagrevano na 70 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena, sakupljena sa MTBE i vodom. Organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril.
Dobijanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[0241] 1. 6M NaOH (8 ekv.)
EtOH (5 zap.),80 stepeni C
2. MTBE (10 zap.)
dicikloheksilamin(4 zap.)
2
10% vod. limunske kiseline (8 zap.)
68% prinos
[0242] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril je hidrogenizovan korišćenjem 6 M NaOH (8 ekviv.) u etanolu (5 zap.) na 80 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i etanol je uparen pod vakuumom. Ostatak je sakupljen u vodi i MTBE, dodata je 1 M HCl, i slojevi su odvojeni. MTBE sloj je zatim tretiran sa dicikloheksilaminom (DCHA) (0,97 ekv.). Suspenzijja je ohlađena na 0 °C, proceđena i isprana sa heptanom da bi se dobila odgovarajuća DCHA so. So je dodata u MTBE i 10% limunsku kiselinu i mešana dok se sve čvrste supstance nisu rastvorile. Slojevi su odvojeni i MTBE sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli. Rastvarač je zamenjen sa heptanom a zatim je sledilo ceđenje koje je dalo 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilnu kiselinu posle sušenja u vakuumskoj pećnici na 50 °C u toku noći.
Dobijanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonil hlorida.
[0243]
[0244] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1,2 ekv.) je suspendovana u toluenu (2,5 zap.) i smeša je zagrevana na 60 °C. SOCl2(1,4 ekv.) je dodat pomoću kapalice. Toluen i SOCl2su destilovani iz reakcione smeše posle 30 minuta. Dodatni toluen (2,5 zap.) je dodat i dobijena smeša je ponovo destilovana, ostavljajući proizveden kiselinski hlorid kao ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Dobijanje terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoata.
[0245]
1. toluen, 2M K2CO3
Pd d f Cl280 ste eni C
[0246] 2-Bromo-3-metilpiridin (1,0 ekv.) je rastvoren u toluenu (12 zap.). K2CO3(4,8 ekv.) je dodat, a zatim voda (3,5 zap.). Dobijena smeša je zagrejana na 65 °C pod strujom N2u toku 1 sata. 3-(tbutoksikarbonil)fenil-boronska kiselina (1,05 ekv.) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,015 ekv.) su zatim dodati i smeša je zagrejana na 80 °C. Posle 2 sata, toplota je isključena, voda je dodata (3,5 zap.), i omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je zatim isprana vodom (3,5 zap.) i ekstrahovana sa 10% vodenom metansulfonskom kiselinom (2 ekv. MsOH, 7,7 zap.). Vodena faza je napravljena baznom sa 50% vodenim NaOH (2 ekv.) i ekstrahovana sa EtOAc (8 zap.). Organski sloj je koncentrovan da se dobije sirovi terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (82%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku. Dobijanje 2-(3-(terc-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksida.
[0247]
Urea-vodonik eroksid
[0248] terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (1,0 ekv.) je rastvoren u EtOAc (6 zap.). Dodata je voda (0,3 zap.), a zatim urea-vodonik peroksid (3 ekv.). Anhidrid ftalne kiseline (3 ekv.) je zatim dodat u porcijama u smešu kao čvrsta supstanca pri brzini održavanja temperature u reaktour ispod 45 °C. Nakon završetka dodavanja anhidrida ftalne kiseline, smeša je zagrejana na 45 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 4 sata, toplota je isključena. 10% m/m vodeni Na2SO3(1,5 ekv.) je dodat pomoću kapalice. Pošto je završeno dodavanje Na2SO3, smeša je mešana u toku dodatnih 30 min i slojevi su odvojeni. Organski sloj je mešan i 10% wt/wt vodeni. Na2CO3(2 ekv.) je dodat. Posle mešanja u tokur 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je isprana 13% m/v vod. NaCl. Organska faza je zatim proceđena i koncentrovana da bi se dobio sirov 2-(3-(tert-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksid (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Dobijanje terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata.
[0249]
1. Ms2O, pi, MeCN, 70 stepeni C
2. etanolamin
[0250] Rastvor 2-(3-(terc-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksida (1 ekv.) i piridina (4 ekv.) u acetonitrilu (8 zap.) je zagrejan na 70 °C. Rastvor anhidrida metansulfonske kiseline (1,5 ekv.) u MeCN (2 zap.) je dodat u toku 50 min pomoću kapalice dok je održavana temperatura na manje od 75 °C. Smeša je mešana u toku dodatnih 0,5 sati posle završenog dodavanja. Zatim je omogućeno da se smeša ohladi di okolne temperature. Etanolamin (10 ekv.) je dodat pomoću kapalice. Posle mešanja u toku 2 sata, voda (6 zap.) je dodat i smeša je ohlađena na 10 °C. Posle mešanja u toku 3 sata, čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i oprana je sa vodom (3 zap.), 2:1 acetonitril/voda (3 zap.), i acetonitrilom (2 x 1,5 zap). Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 50 °C sa blagim izduvavanjem N2da bi se dobio terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoat kao crveno žuta čvrsta supstanca (53% prinos).
4
Dobijanje 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata.
[0251]
[0252] Sirovi kiselinski hlorid koji je gore opisan je rastvoren u toluenu (2,5 zap. na osnovu kiselinskog hlorida) i dodat pomoću kapalice u smešu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata (1 ekv.), DMAP, (0,02 ekv.), i trietilamina (3,0 ekv.) u toluenu (4 zap. na osnovu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata). Posle 2 sata, dodata je voda (4 zap. na osnovu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata) u reakcionu smešu. Posle mešanja u toku 30 minuta, slojevi su odvojeni. Organska faza je zatim proceđena i koncentrovana da se dobije gusto ulje 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (kvantitativan sirovi prinos). Acetonitril (3 zap. na osnovu sirovog proizvoda) je dodat i destilovan do pojave kristalizacije. Voda (2 zap. na osnovu sirovog proizvoda) je dodata i smeša je mešana u toku 2 h. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa 1:1 (u odnosu na zapreminu) acetonitril/voda (2 x 1 zapremine na osnovu sirovog proizvoda), i parcijalno osušena na filteru u vakuumu. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N2da bi se dobio 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoat kao braon čvrsta supstanca.
Dobijanje HCL soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2il)benzojeve kiseline.
[0253]
[0254] U suspenziju 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata (1,0 ekv.) u MeCN (3,0 zap.) dodata je voda (0,83 zap.) a zatim koncentrovana vodena HCl (0,83 zap.). Smeša je zagrejana na 45 ± 5 °C. Posle mešanja u toku 24 do 48 h, reakcija je završena, i omogućeno je da se smeša ohladi do temperature okoline. Voda (1,33 zap.) je dodata i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 0,3 zap.), i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N2 da se dobije 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina • HCl kao beličasta čvrsta supstanca.
1 1
[0255] HNMR spektar jedinjenja 1 je prikazan na slici 20, a slika 21 pokazuje HNMR spektar jedinjenja 1 kao HCl so.
1
[0256] Tabela 2 ispod pokazuje HNMR podatke za jedinjenje I.
Tabela 2.
Dobijanje jedinjenja 1 oblika I, postupak A.
[0257]
Oblik I
[0258] Suspenzija 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina • HCl (1 ekv.) u vodi (10 zap.) je mešana na temperaturi okoline. Uzorak je sakupljen posle mešanja tokom 24 h. Uzorak je proceđen i čvrsta supstanca je isprana sa vodom (2 puta). Čvrsta supstanca je podvrgnuta DSC analizi. Kada je DSC analiza pokazala potpunu konverziju do oblika I, čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 1,0 zap.), i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je zatim osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N2 da se dobije jedinjenje 1 oblika I
1
kao beličasta čvrsta supstanca (98% prinos). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
Dobijanje jedinjenja 1 oblika I, postupak B.
[0259]
Oblik I
[0260] Rastvor 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata (1,0 ekv.) u mravljoj kiselini (3,0 zap.) je zagrevan uz mešanje do 70± 10 °C, u toku 8 h. Reakcija se činila kompletnom kada nije više ostalo više od 1,0% AUC hromatografskim postupcima 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata). Omogućeno je da se smeša ohladi na temperaturu okoline. Rastvor je dodat u vodu (6 zap.), zagrejan na 50 °C, i smeša je mešana. Smeša je zatim zagrejana na 70 ± 10 °C dok nivo 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata nije bio veći od 0,8% (AUC). Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 3 zap.), i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N2 da se dobije jedinjenje 1 oblika I kao beličasta čvrsta supstanca.
[0261] DSC trag jedinjenja 1 oblika I je prikazan na slici 22. Topljenje jedinjenja 1 oblika I javilo se na oko 204 °C.
[0262] Uzorak difrakcije X-zraka je izračunat iz pojedinačnog kristala strukture jedinjenja 1 oblika I i prikazan je na slici 1. Tabela 3 daje listu signala za sliku 1.
Tabela 3.
[0263] Stvarna difrakcija X-zraka na prahu jedinjenja 1 oblika I je prikazana na slici 2. Tabela 4 prikazuje listu stvarnih signala sa slike 2.
Tabela 4.
[0264] Bezbojni kristali jedinjenja 1 oblika I su dobijeni hlađenjem koncentrovanog rastvora 1-butanola sa 75°C do 10 °C sa stopom od 0,2 °C/min. Odabran je kristal sa dimenzijama 0,50 x 0,08 x 0,03 mm, očišćen sa mineralnim uljem, montiran na MicroMount i centriran na Bruker APEXII sistem. Tri serije od 40 okvira odvojenih u recipročnom prostoru su dobijene da bi se obezbedio orjentacioni matriks i inicijalni ćelijski parametri. Krajnji ćelijski parametri su dobijeni i rafinisani na osnovu seta potpunih podataka.
[0265] Set difrakcionih podataka recipročnog prostora je dobijen pri rezoluciji od 0.82 Å pomoću 0.5° koraka sa izlaganjem od 30 s u svakom okviru. Sakupljeni su podaci pri 100 (2) K. Integracija intenziteta i rafinisanje ćelijskih parametara je postignuto pomoću APEXII softvera. Zapažanja o kristalu posle sakupljanja podataka pokazala su da ne postoje znaci raspadanja.
[0266] Konformaciona slika jedinjenja 1 oblika I na osnovu analize X-zraka na pojedinačnom kristalu je prikazan na slici 23. Jedinjenje 1 oblika I je monoklinično, P21/n, sa sledećim dimenzijama jedinične 3
ćelije: a=4.9626(7) Å, b=12.299(2) Å, c=33.075 (4) Å, β=93.938(9)°, V=2014.0 Å , Z=4. Gustina jedinjenja
3
1 oblika I izračunata iz strukturnih podataka je 1.492 g/cm na 100 K.
Dobijanje jedinjenja 1 oblika II iz jedinjenja 1 oblika I.
[0267] Jedinjenje 1 oblika I (približno 30 mg) je suspendovano u 500 mL odgovarajućeg rastvarača (na primer, metanol, etanol, aceton, 2-propanol, acetonitril, tetrahidrofuran, metil acetat, 2-butanon, etil formijat, i -metil tetrahidrofuran U toku dva dana. Suspenzija je zatim proceđena centrifugalno ili pod vakuumom i ostavljena da se osuši na sobnoj temperaturi u toku noći da bi se dobilo jedinjenje 1 oblika II.
[0268] DSC trag jedinjenja 1 oblika II solvata acetona je prikazan na slici 15, pokazujući dva fazna prelaza. Tačka topljenja za jedinjenje 1 oblika II solvata acetona javlja se na oko 188 °C i 205 °C.
[0269] Stvarni uzorak difrakcije X-zraka na prahu jedinjenja 1 oblika II je prikazan na slici 3. Tabela 5 prikazuje stvarne signale za sliku 3 u opadajućim redosledu relativnog intenziteta.
Tabela 5.
[0270] Konformacione slike jedinjenja 1 oblika II solvata acetona na osnovu analize X-zraka na pojedinačnom kristalu su prikazani na slic 24. Stehiometrija između jedinjenja 1 oblika II i acetona je 1
približno 4,4:1 (4,48:1 izračunato iz H NMR; 4,38:1 sa X-zraka). Kristalna struktura otkriva pakovanja molekula tamo gde postoje dve praznine ili džepovi po jedinici ćelije, ili 1 praznina po molekulu domaćina. U solvatu acetona, približno 92 procenta praznina je zauzeto molekulima acetona. Jedinjenje 1 oblika II je monoklinična prostorna grupa P21/n sa sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a = 16.5235(10) Å, b = 12.7425(8) Å, c = 20.5512 (13) Å, α = 90°, β = 103.736(4)°, γ = 90°, V = 4203.3(5) 3 3 Å , = 4. Gustina jedinjenja 1 u jedinjenju 1 oblika II izračunata iz strukturnih podataka je 1.430/cm na 100 K.
13
[0271] C NMR spektar čvrstog stanja jedinjenja 1 oblika II solvata acetona je prikazan na slici 25. Tabela 6 obezbeđuje hemijske pomake bitnih signala.
Tabela 6.
19
[0272] F NMR spektar čvrstog stanja jedinjenja 1 oblika II solvata acetona je prikazan na slici 26. Signali sa zvezdicom označavaju trake nepoželjnih okretanja. Tabela 7 obezbeđuje hemijske pomake bitnih signala.
Tabela 7.
Dobijanje HCl soli jedinjenja 1 oblik A.
[0273] Bezbojni kristali HCl soli jedinjenja 1 oblika A su dobijeni sporim uparavanjem iz koncentrovanog rastvora HCl soli jedinjenja 1 u etanolu. Odabran je kristal sa dimenzijama 0,30 x 1/5x 0,15 mm, očišćen sa mineralnim uljem, montiran na MicroMount i centriran na Bruker APEXII difraktometru. Tri serije od 40 okvira odvojenih u recipročnom prostoru su dobijene da bi se obezbedio orjentacioni matriks i inicijalni ćelijski parametri. Krajnji ćelijski parametri su dobijeni i rafinisani na osnovu seta potpunih podataka.
[0274] Slika 18 obezbeđuje konformacionu sliku HCl soli jedinjenja 1 oblika A kao dimera, na osnovu pojedinačne kristalne analize. Uzorak difrakcije X-zraka HCl soli jedinjenja 1 oblika A izračunat iz kristalne strukture je prikazan na slici 27. Tabela 8 sadrži izračunate signale za sliku 27 u opadajućem redosledu relativnog intenziteta.
Tabela 8.
Primeri oralnih farmaceutskih formulacija koje sadrže jedinjenje 1
[0275] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 9, za Primer tableta 1A koja sadrži 100mg API, t.j. jedinjenja 1 oblika I. Primer tableta 1A (formulisana da ima 100 mg jedinjenja 1) je pripremljena pomoću formulacionog suvog postupka sabijanja uređajem sa valjkom. U tabeli 9, vrste/žigovi su mikrokristalna celuloza: Avicel PH102; manitol: Pearlitol SD 100; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i koloidni silicijum dioksid: Cabosil.
Tabela 9.
1
[0276] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 10, za Primer tableta 1B koja sadrži 100mg API, t.j. jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1B (formulisana da ima 100 mg jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 10, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu tablete -kroskarmeloza natrijum: Acdisol.
Tabela 10.
[0277] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 11 za Primer tableta 1C koja sadrži 100mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1C (formulisana da ima 100 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 11, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu tablete -kroskarmeloza natrijum: Acdisol.
Tabela 11.
[0278] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 12 za primer tablete ID koja sadrži 200mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tablet ID (formulisana da ima 200 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 12, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712.
2
Tabela 12.
[0279] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 13 za primer tablete IE koja sadrži 200 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta IE (formulisana da ima 200 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 13, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 13.
[0280] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 14 za primer tablete IF koja sadrži 200 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta IF (formulisana da ima 200 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 14, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 14.
[0281] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 15 za primer tablete 1G koja sadrži 100 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1G (formulisana da ima 100 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 15, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu tablete -kroskarmeloza natrijum: Acdisol.
Tabela 15.
[0282] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 16 za primer tableta 1H koja sadrži 100 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I ili oblika II. Primer tableta 1H (formulisana da ima 100 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I ili oblika II) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 16, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712.
4
Tabela 16.
[0283] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 17 za primer tablete 1I koja sadrži 100 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I ili oblika II. Primer tableta 1I (formulisana da ima 100 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I ili oblika II) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 17, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712.
Tabela 17.
[0284] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 18 za primer tableta 1J koja sadrži 300 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1J (formulisana da ima 300 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 18, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 18.
[0285] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 19 za primer tableta 1K koja sadrži 300 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1K (formulisana da ima 300 mg kristalnog jedinjenje 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula visokim smicanjem. U tabeli 19, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša visokim smicanjem -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 19.
[0286] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 20 za primer tableta 1L koja sadrži 200 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1L (formulisana da ima 200 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula sa dvostrukim vijačnim granulatorom. U tabeli 20, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša sa dvostrukim vijkom -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 20.
[0287] Pripremljena je tableta sa komponentama i količinama navedenim u tabeli 21 za primer tablete 1M koja sadrži 400 mg API, t.j. kristalno jedinjenje 1 oblika I. Primer tableta 1M (formulisana da ima 400 mg kristalnog jedinjenja 1 oblika I) je pripremljena pomoću mokrog postupka za formiranje granula sa dvostrukim vijačnim granulatorom. U tabeli 21, vrste/žigovi su kao što sledi. Granulirana smeša sa dvostrukim vijkom -mikrokristalna celuloza: Avicel PH101; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; polivinilpirolidon: Kollidon PVP K30; i u sastavu jezgra tablete -mikrokristalna celuloza: Avicel PH200; kroskarmeloza natrijum: Acdisol; i magnezijum stearat: 5712; i u film oblozi -film obloga: Opadry II; vosak: Karnauba.
Tabela 21.
Formiranje tableta iz granulirane kompozicije dobijene sabijanjem valjkom
Oprema/postupak
Oprema
[0288] Valjkasti kompaktori: Alexanderwerk WP 120, Vector TF-Mini, ili Vector TF-Labo. Prosejavanje/odmeravanje
[0289] Jedinjenje 1 i ekscipijensi mogu biti prosejavani pre ili posle odmeravanja. Odgovarajuće veličine sita su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša. Jedinjenje 1 može biti prethodno mešano sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se pojednostavilo prosejavanje.
Mešanje
[0290] Jedinjenje 1 i ekscipijensi mogu biti dodati u mešalicu različitim redom. Mešanje može biti izvedeno u Turbula mešalici ili V-mešalicu. Komponente mogu biti pomešane u trajanju od 10 minuta bez lubrikansa nakon čega sledi didatno mešanje sa lubrikansima u trajanju od 3 minuta.
Sabijanje valjkom
[0291] Smeša se može sabiti valjkom u trake i samleti u granule pomoću Alexanderwerk WP 120. Valjci koji se koriste mogu biti valjci od 25 mm koristeći pritisak sabijanja od 18 to 50 bara, brzinu valjka od 3 do 12 O/MIN, i screw feeder speed od 20 do 80 O/MIN. Veličine sita integrisanog mlina mogu biti 2 mm za gornje sito i 0.8 mm za donje sito.
Mešanje
[0292] Granule sabijene valjkom mogu biti mešane sa ekstra-granularnim ekscipijensima kao što su punioci i lubrikans koristeći V-mešalicu. Vreme mešanja može biti 5, 3 ili 1 minut.
Kompresija
[0293] Smeša za kompresiju je komprimovana u tablete koristeći jednu stanicu Riva MiniPress sa 10 mm alata. Masa tableta za dozu od 100 mg može da bude oko 200, 250, ili 300 mg.
Oblaganje filmom
[0294] Tablete mogu biti obložene filmom koristeći pan premaz, kao što je, na primer O’Hara Labcoat. Štampanje
[0295] Na tablete obložene filmom mogu biti štampani monogrami sa jedne ili obe strane tablete sa, na primer, Hartnett Delta printerom.
Formiranje tableta iz granulirane kompozicije dobijene visokim smicanjem
Oprema/postupak
Oprema
[0296] Granulator: Procept MiPro sa posudom za granulaciju od 250 ml ili 1 L.
Prosejavanje/odmeravanje
[0297] Jedinjenje 1 i ekscipijensi mogu biti prosejavani pre ili posle odmeravanja. Moguće veličine otvora su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša. Jedinjenje 1 može biti prethodno mešano sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se pojednostavilo prosejavanje.
Operacija granulacije
[0298] Granulacioni fluid -SLS i vezivno sredstvo su dodati u prečišćenu vodu i mešani do rastvaranja. Pogodan odnos je 2,5% m/m SLS i 10,0% m/m PVP K30 u vodi.
[0299] Granulacija –ekscipijensi i jedinjenje 1 se dodaju u posudu za granulaciju. Redosled dodavanja može da bude jedinjenje 1, sredstvo za raspadanje, razblaživač, i punilac. Komponente mogu da se mešaju u posudi od 250 ml u toku 1 minuta pri brzini rotora od 1000 O/MIN i brzini seckalice 1000 O/MIN. Granulacija može da se izvede pri brzini rotora od 2000 O/MIN sa brzinom seckalice od 4000 O/MIN uz dodavanje tečnosti za granulaciju sa špric pumpom od 1,5 do 4,5 g/min. Vreme dodavanja tečnosti može da bude 4 do 12 minuta. Nakon dodavanja potrebne tečnosti za vezivanje, granule se mogu navlažiti za oko 10 sekundi do oko 1 minut. Jedna primetna prednost ovog postupka granulacije sa visokim smicanjem je upotreba tečnosti za granulacijukoja sadrži i površinski aktivno sredstvo i vezivno sredstvo za bolju granulaciju putem povećane vlažnosti. U jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je SLS.
Mlevenje
[0300] Granule se mogu smanjiti u veličini upotrebom sitastog ili konusnog mlina.
Sušenje
[0301] Granule mogu biti osušene pomoću vakuum sušnice, sušilice sa tacnama, bikonusne sušilice, ili sušilice sa pokretnim slojem. Granule mogu biti osušene osušena pomoću vakuum sušnice sa barbotiranjem azotom.
Mešanje
[0302] Granule mogu biti mešane sa ekstra-granularnim ekscipijensima. Granule su pomešane sa ekstra- granularnim sredstvom za raspadanje, razblaživačem, puniocem, i lubrikansom. Granule su pomešane upotrebom Turbula mešalice u toku 3 minuta pre lubrikansa i 1 minut sa lubrikansom. Može se koristiti mešalica većih razmera kao što je četvorostruka V- mešalica.
Kompresija
[0303] Smeša za kompresiju je komprimovana u tablete koristeći jednu stanicu Riva MiniPress sa 8 mm ili 10 mm alata. Masa tableta za dozu od 100 mg može da bude oko 160, 200, ili 250 mg Oblaganje filmom
[0304] Tablete mogu biti obložene filmom koristeći pan premaz, kao što je, na primer O’Hara Labcoat. Štampanje
[0305] Na tablete obložene filmom mogu biti štampani monogrami sa jedne ili obe strane tablete sa, na primer, Hartnett Delta printerom.
Formiranje tablete iz kontinualnog postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom
Oprema/postupak
Oprema
[0306] Granulator: ConsiGma ili Leistritz ili Thermo Fisher dvostruko vijačni granulator. Prosejavanje/odmeravanje
[0307] Jedinjenje 1 i ekscipijensi mogu biti prosejavani pre ili posle odmeravanja. Moguće veličine otvora sita su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša. Jedinjenje 1 može biti prethodno mešano sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se pojednostavilo prosejavanje.
Mešanje
[0308] Jedinjenje 1 i ekscipijensi mogu biti dodati u mešalicu različitim redom. Mešanje može biti izvedeno u Turbula mešalici, V-mešalici, bunker mešalici, ili kontinualnoj mešalici. Komponente mogu biti mešane u toku 10 minuta u serijskim mešalicama ili kontinualno za kontinualne mešalice.
Operacija granulacije
[0309] Granulacioni fluid -SLS i vezivno sredstvo su dodati u prečišćenu vodu i mešani do rastvaranja. Pogodan odnos je 2,5% m/m SLS i 10,0% m/m PVP K30 u vodi.
[0310] Granulacija –Smeša koja sadrži jedinjenje 1 i ekscipijense može biti dozirana u dvostruko vijačni granulator koristeći dovod za gubitak mase pri brzini od 10 kg/h. Tečnost za granulaciju može se dodati pomoću peristaltičke pumpe pri brzini od 3,5 kg/h. Granulatorse može pokretati brzinom od 400 O/MIN. Značajna prednost ovog postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijkom je upotreba fluida za granulaciju koji sadrži i površinski aktivno sredstvo i vezivno sredstvoza bolju granulaciju kroz povećanu vlažnost. U jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je SLS. Druga primetna prednost je ta što je postupak kontinualan i u bilo kojem trenutku u vremenu se obrađuje samo ograničena količina materijala, postupak može biti dobro kontrolisan i ishoduje proizvodom visokog kvaliteta. Mlevenje
[0311] Granule se mogu smanjiti u veličini upotrebom sitastog mlina ili konusnog mlina.
Sušenje
[0312] Granule mogu biti osušene pomoću vakuum sušnice, sušilice sa tacnama, bikonusne sušilice, ili sušilice sa pokretnim slojem.
Mešanje
[0313] Granule mogu biti mešane sa ekstra-granularnim ekscipijensima. Granule su pomešane upotrebom mešalice sa bunkerom od 300 litara sa 60 obrtaja.
Kompresija
[0314] Smeša za kompresiju je komprimovana u tablete koristeći Courtoy Modul P rotacionu presu Oblaganje filmom
[0315] Tablete mogu biti obložene filmom koristeći pan premaz, kao što je, na primer O’Hara Labcoat. Štampanje
[0316] Na tablete obložene filmom mogu biti štampani monogrami sa jedne ili obe strane tablete sa, na primer, Hartnett Delta printerom.
Raspored doziranja
[0317] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja CFTR posredovane bolesti kod subjekta, koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije obezbeđene ovim pronalaskom subjektu kome je potrebno. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija se daje subjektu jednom svake dve nedelje. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija se daje subjektu jednom nedeljno. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija se daje subjektu jednom svaka tri dana. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija se daje subjektu jednom dnevno. U jednom izvođenju, kada je farmaceutska kompozicijaje tableta prema tabeli9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili 19 doziranje je jednom dnevno.
Testovi
Test za detektovanje i merenje F508del-CFTR korekcionih osobina jedinjenja
[0318] Optički postupci membranskog potencijala za testiranje F508del-CFTR modulacionih osobina jedinjenja.
[0319] Optički test membranskog potencijala je koristio FRET senzore osetljive na promenu napona opisane kod Gonzalez and Tsien (Videti Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentima za merenje promena u fluorescenciji kao što su Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (Videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0320] Ovi testovi osetljivi na promenu napona su zasnovani na promeni u fluorescentnom rezonantnom energetskom transferu (FRET) između membranski rastvorljive, boje osetljive na promenu potencijala, DiSBAC2(3), i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE, koji je vezan za spoljašnji slojof plazma membrane i deluje kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisani DiSBAC2(3) rasporedi duž plazma membrane i prema tome se menja količina energetskog transfera iz CC2-DMPE. Promene u fluorescencnoj emisiji su praćene pomoću VIPR™ II, koji je integrisani držač za tečnost i fluorescentni detektor napravljen da provodi sita za ćelije mikrotitarskih ploča sa 96-ili 384-bunarčića.
1. Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0321] Da bi se identifikovali mali molekuli koji koriguju defekt transporta koji je u vezi sa F508del-CFTR; razvijen je format HTS testa sa jednim dodavanjem. Ćelije su inkubirane u medijumu bez seruma u toku 16 h na 37 °C u prisustvu ili odsustvu (negativna kontrola) testiranog jedinjenja. Kao pozitivna kontrola, ćelije zasejane na ploče sa 384-bunarčića su inkubirane u toku 16 h na 27 °C za "temperaturno-korigovanje" F508del-CFTR. Ćelije su zatim isprane 3X sa Krebs Ringerovim rastvorom i napunjene sa bojama osetljivim na promenu napona. Da bi se aktivirao F508del-CFTR, 10 µM -forskolina i CFTR potencijatora, genisteina (20 µM), je dodato zajedno sa medijumom bez Cl u svaki
1
bunar. Dodavanje medijuma bez Cl proizvelo je Cleflux kao odgovor na F508del-CFTR aktivaciju i dovelo je do depolarizacije membrane koja je optički praćena pomoću boja osetljivih na promenu napona zasnovanih na FRET.
2. Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0322] Da se identifikuju potencijatori F508del-CFTR, razvijen je format HTS testa sa dvostrukim
-
dodavanjem. U toku prvog dodavanja, medijum bez Clili bez testiranog jedinjenja je dodat u svaki
-
bunar. Posle 22 s, drugo dodavanje medijuma bez Clkoji sadrži 2 -10 µM forskolin je dodato da aktivira
-
F508del-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Clkoja sledi posle oba dodavanja je bila 28 mM, što je -pospešilo Cleflux kao odgovor na F508del-CFTR aktivaciju i dovodi do depolarizacije membrane koja je optički praćena pomoću boja osetljivih na promenu napona zasnovanih na FRET.
3.Rastvori
[0323]
Rastvor za kupatilo #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7,4 sa NaOH. Rastvor za kupatilo bez hlorida: Hloridne soli u rastvoru za kupatilo #1 su zamenjene sa glukonatnim solima.
CC2-DMPE: Pripremljen kao 10 mM osnovni rastvor u DMSO i čuvan na -20°C.
DiSBAC2(3): Pripremljen kao 10 mM osnovni u DMSO i čuvan na -20°C.
4. Ćelijska kultura
[0324] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju F508del-CFTR su korišćeni za optička merenja membranskih potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukozno modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnim goveđim 2 serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm . Za sve optičke testove, ćelije su zasejane na 30,000/bunarčića u pločama sa 384-bunarčića obloženih matrigelom i kultivisanim u toku 2 h na 37 °C pre kultivisanja na 27 °C u toku 24 h za test za potencijatore. Za testove korekcije, ćelije su kultivisane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja u toku 16 -24 sati.
Elektrofiziološki testovi za ispitivanje F508del-CFTR modulacionih svojstava jedinjenja
1. Test u Radnoj komori (eng. Ussing Chamber)
[0325] Eksperimenti u Radonoj komori su izvedeni na polarizovanim ćelijama epitela koje eksprimuju F508del-CFTR da bi se dalje karakterisali F508del-CFTR modulatori identifikovani u optičkim testovima.
ΔF508-CFTR
FRT epitelne ćelije su rasle na umecima Costar Snapwell za ćelijske kulture koje su smeštene u Radnu komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi su kontinualno bili pod kratkim spojem pomoću sistema nametnute voltaže (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelni otpor je meren primenom 2
pulsa od 2-mV. Pod ovim uslovima, FRT epitel je pokazao otpornost od 4 KΩ/ cm ili veću. Rastvori su održavani na 27 °C i uvođen je vazduh. Pomak elektrodnog potencijala i otpornost fluida su korigovani -pomoću umetka bez ćelija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl kroz F508del-CFTR eksprimovan u apikalnoj membrani. ISCje digitalno nabavljen pomoću MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2
2. Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0326] Tipičan protokol je koristio bazolateralni do apikalni koncentracioni membranski gradijent Cl-. Da bi se uspostavio gradijent, korišćene su normalne alke za bazolateralne membrane, gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrovan na pH 7,4 sa NaOH) da bi se dobio veliki -koncentracioni gradijent Clduž epitela. Svi eksperimenti su izvedeni sa intaktnim monoslojevima. Da se potpuno aktivira F508del-CFTR, forskolin (10 µM) i PDE inhibitor, IBMX (100 µM),su primenjeni a zatim je dodat CFTR potencijator, genistein (50 µM).
[0327] Kao što je primećeno u drugim tipovima ćelija, inkubacija pri niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno eksprimuju F508del-CFTR povećava funkcionalnu gustinu CFTR u plasma membrani. Da se odredi aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije su inkubirane sa 10 µM testiranog jedinjenja u toku 24 sati na 37°C i zatim naknadno isprane 3X pre snimanja. cAMP-i genistein-posredovani ISC kod ćelija tretiranih jedinjenjima su normalizovane do 27°C i kontrole na 37°C i eksprimovane su kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem značajno povećava cAMP-i genisteinposredovani ISCu poređenju sa kontrolama na 37°C.
3. Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0328] Tipičan protokol je koristio bazolateralni do apikalni koncentracioni membranski gradijent Cl-. Da bi se uspostavio gradijent, korišćene su normalne alke na bazolateralnoj membrani i prožetoj nistatinom (360 mg/ml), dok je apikalnil NaCl zamenjen ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrovano -na pH 7,4 sa NaOH) da bi se dobio gradijent velike koncentracije Cl preko epitela. Svi eksperimenti su izvedeni 30 min nakon permealizacije nistatinom. Forskolin (10 µM) i sva test jedinjenja su dodata sa obe strane umetaka ćelijske kulture. Efikasnost predpostavljenih F508del-CFTR potencijatora je poređena sa onim od poznatih potencijatora, genisteina.
4. Rastvori
[0329] Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-hidroksietilpiperazin-N’-2-etansulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10). Rastvor je titrovan na pH 7,4 sa NaOH.
[0330] Apikalni rastvor (u mM): Isto kao i bazolateralni rastvor sa NaCl zamenjen sa Na glukonatom (135).
5. Ćelijska kultura
ΔF508-CFTR
[0331] Epitelne (FRT) ćelije Fisher pacova koje eksprimuju F508del-CFTR (FRT ) su korišćene u eksperimentima u Radnoj komori za predpostavljene modulatore F508del-CFTR identifikovane iz optičkih testova. Ćelije su kultivisane na Costar Snapwell umecima za ćelijske kulture i kultivisane u toku pet dana na 37 °C i 5% CO2u Coon’s modified Ham’s F-12 medijumu obogaćenom sa 5% fetalnim telećim serumom, 100 U/ml penicillina, i 100 µg/ml streptomicina. Pre upotrebe za karakterizaciju potencijatorske aktivnosti jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C tokom 16 -48 h da bi se korigovao F508del-CFTR. Da bi se odredila aktivnost korekcije jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja u toku 24 sata.
6. snimanja sa celim ćelijama
[0332] Makroskopska F508del-CFTR struja (IΔF508) u temperaturno i testiranim jedinjenjima korigovanim NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimuju F508del-CFTR su praćena pomoću perforiranih delića, snimanjem sa celim ćelijama. Ukratko, snimanja nametnutom voltažom IΔF508 su izvedena na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B amplifikatora nametnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva snimanja su zabeležena pri frekvenci uzorka na 10 kHz i niskopropusno filtrirana na 1 kHz. Pipete su imale otpornost od 5 -6 MΩ kada su napunjene sa -intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima snimanja, izračunati reverzni potencijal za Cl(ECl) na sobnoj temperaturi je bio -28 mV. Sva snimanja su imala zaptivnu otpornost > 20 GΩ i serijsku otpornost < 15 MΩ. Stvaranje pulsa, nabavljanje podataka, i analiza su izvedene pomoću PC snabdevenog sa Digidata 1320 A/D interfejsom zajedno sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Kupatilo je sadržavalo < 250 µl rastvora soli i kontinualno je snabdevano pri brzini 2 ml/min pomoću gravitaciono vođenog sistema perfuzije,
7. Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0333] Da bi se odredila aktivnost korekcionih jedinjenja za povećavanje gustine funkcionalne F508del-CFTR u plazma membrani, mi smo koristili gore opisana snimanja tehnikom perforiranih delića membrane da bi se merila gustina struje posle 24-h lečenja sa korekcionim jedinjenjima. Da bi se potpuno aktivirao F508del-CFTR, 10 µM forskolina i 20 µM genisteina je dodato u ćelije. Pod našim uslovima snimanja, gustina struje posle 24-h inkubacije na 27°C je bila više nego primećena posle 24-h inkubacije na 37 °C. Ovi rezultati su konzistentni sa poznatim efektima inkubacije pri niskoj temperaturi na gustinu F508del-CFTR u plazma membrani. Da bi se odredili efekti na korekciona jedinjenja na gustinu struje CFTR, ćelije su inkubirane sa 10 µM testiranog jedinjenja u toku 24 sata na 37°C i gustina struje je upoređivana sa kontrolama na 27°C i 37°C (% aaktivnosti). Pre snimanja, ćelije su isprane 3X sa medijumom za ekstracelularno snimanje da bi se uklonio bilo koji ostatak testiranog jedinjenja. Preinkubacija sa 10 µM korekcionog jedinjenja značajno je povećala cAMP-i genistein-zavisnu struju u poređenju sa kontrolama na 37°C.
8. Identifikacija jedinjenja potencijatora
-[0334] Sposobnost F508del-CFTR potencijatora da poveća makroskopske F508del-CFTR Cl struje (IΔF508) u NIH3T3 koje stabilno eksprimuju F508del-CFTR je takoe ispitivana pomoću tehnika snimanja perforiranih delića membrane. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova izazvali su dozno-zavisan porast u IΔF508sa sličnim potencijalom i efikasnošću primećenim u optičkim testovima. U svim ispitivanim ćelijama, reverzni potencijal pre i u toku primene potencijatora je bio oko -30 mV, što je izračunato ECl(-28 mV).
9. Rastvori
[0335] Intracelularni rastvor (u mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10), i 240 µg/ml amfotericin-B (pH podešena na 7,35 sa CsOH).
[0336] Ekstracelularni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10) (pH podešena na 7,35 sa HCl).
10. Ćelijska kultura
[0337] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju F508del-CFTR su korišćeni za snimanja sa celim ćelijama. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovomnisko glukoznom modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X 2
NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonim za kulture od 175 cm . Za snimanja celih ćelija, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano na poli-L-lizinski-obloženim staklenim pokrovnim pločicama i kultivisano
4
u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe za testiranje aktivnosti potencijatora; i inkubiranja sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37 °C za merenje aktivnosti korektora.
11. Snimanje jednog kanala
[0338] Aktivnosti jednog kanala temperaturno korigovanih F508del-CFTR stabilno eksprimovanih u NIH3T3 ćelijama i aktivnosti potencijatora jedinjenja su primećene korišćenjem isečenih delova izvrnutih membrana. Ukratko, snimanje nametnute voltaže na aktivnost jednog kanala je izvedeno na sobnoj temperaturi sa Axopatch 200B amplifikatorom nametnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc.). Sva snimanja su dobijena pri frekvenci uzorka od 10 kHz i niskopropusnim filtriranjem na 400 Hz. Pipete sa delićima membrana su proizvedene od Corning Kovar Sealing #7052 stakla (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imaju otpornost od 5 -8 MΩ kada su napunjena ekstracelularnim rastvorom. F508del-CFTR je aktiviran posle isecanja, dodavanjem 1 mM Mg-ATP, i 75 nM cAMP-zavisne protein kinaze, katalitičke podjedinice (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Pošto je stabilozovana aktivnost kanala, delić membrane je snabdeven pomoću mikroperfuzionog sistema pod dejstvom zemljine teže. Priliv je smešten pored delića membrane, dovodeći do potpune izmene rastvora u toku 1 -2 sek. Da bi se održala F508del-CFTR aktivnost u toku brze perfuzije, nespecifični -inhibitor fosfataze F(10 mM NaF) je dodat u rastvor za kupatilo. Pod ovim uslovima snimanja, aktivnost kanala ostala je konstantna u toku trajanja snimanja delića membrana (do 60 min). Struje proizvedene pozitivnim naelektrisanjem koje se kreće od intra-do ekstracelularnih rastvora (anjioni se kreću u suprotnom smeru) su prikazane kao pozitivne struje. Potencijal pipete (Vp) je održavan na 80 mV.
[0339] Aktivnost kanala je analizirana iz delića membrane koji sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određuje broj aktivnih kanala u toku trajanja eksperimenta. Da bi se odredila amplituda struje pojedinačnog kanala, snimljeni podaci od 120 sek F508del-CFTR aktivnosti su filtrirani "van linije" na 100 Hz i zatim korišćeni za konstruisanje histograma amplituda svih tačaka koje su uklapane sa multi gausnim funkcijama pomoću Bio-Patch analitičkog softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (Po) su određene iz 120 sek aktivnosti kanala. P je određen pomoću Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po= I/i(N), gde je I = srednja struja, i = amplituda struje pojedinačnog kanala, i N = broj aktivnih kanala u delićima membrane.
12.Rastvori
[0340] Ekstracelularni rastvor (u mM): NMDG (150), aspartanska kiselina (150), CaCl2(5), MgCl2(2), i HEPES (10) (pH podešen na 7,35 sa Tris bazom).
[0341] Intracelularni rastvor (u mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešen na 7,35 sa HCl).
13. Ćelijska kultura
[0342] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju F508del-CFTR su korišćeni za snimanje nametanjem voltaže na deliće izrezanih membrana. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture 2
od 175 cm . Za snimanja jednog kanala, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano na poli-L-lizinom-obložene staklene pokrivne pločice i kultivisano u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe.
[0343] Koristeći gore opisane postupke, aktivnost, t.j. EC50, jedinjenje 1 je izmereno i prikazano u tabeli 20.
Tabela 20.

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Kontinualan postupak za pripremanje tablete koja sadrži jedinjenje 1 koji sadrži korake:
a) mešanje jedinjenja 1, punioca, i sredstva za raspadanje u uređaju za mešanje da bi se dobila smeša;
b) pripremanje rastvora za granulaciju sa vodom, vezivnim sredstvom, i površinski aktivnim sredstvom;
c) dovođenje smeše iz koraka a) u kontinualni dvostruko vijačni granulator dok se dodaje rastvor za granulaciju iz koraka b) da bi se proizvele granule;
d) sušenje granula iz koraka c) i njihovo mlevenje;
e) mešanje samlevenih granula iz koraka d) sa puniocem, sredstvom za raspadanje, i lubrikansom da bi se formirala smeša; i
f) sabijanje smeše iz koraka e) u tabletu;
gde je jedinjenje 13-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina.
2. Postupak prema zahtevu 1, gde postupak dalje obuhvata korak oblaganja tablete iz koraka f).
3. Postupak prema zahtevu 2, gde je tableta obložena filmom ili sredstvom za bojenje.
4. Postupak prema zahtevu 1, zahtevu 2, ili zahtevu 3, gde je jedinjenje 1 (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina) u obliku I, gde je oblik I karakterisan sa jednim ili više signala na 15.2 do 15.6 stepeni, 16.1 do 16.5 stepeni, i 14.3 do 14.7 stepeni difrakcijom X-zraka na prahu dobijenoj upotrebom Cu K alfa zračenja.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde tableta dalje sadrži N-(5-hidroksi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
RSP20191056 2012-01-25 2013-01-25 Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline RS59262B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261590479P 2012-01-25 2012-01-25
US201261651218P 2012-05-24 2012-05-24
US201261691898P 2012-08-22 2012-08-22
US201261708691P 2012-10-02 2012-10-02
PCT/US2013/023100 WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-01-25 Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP13703243.9A EP2806859B1 (en) 2012-01-25 2013-01-25 Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59262B1 true RS59262B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=47679064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191056 RS59262B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-25 Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20130186801A1 (sr)
EP (1) EP2806859B1 (sr)
JP (1) JP2015504920A (sr)
KR (1) KR20140117612A (sr)
CN (2) CN104168890A (sr)
AU (1) AU2013212003C1 (sr)
BR (1) BR112014018378B1 (sr)
CA (2) CA3128556A1 (sr)
CL (1) CL2014001979A1 (sr)
CY (1) CY1122197T1 (sr)
DK (1) DK2806859T3 (sr)
ES (1) ES2742277T3 (sr)
HK (1) HK1199205A1 (sr)
HR (1) HRP20191439T1 (sr)
HU (1) HUE044676T2 (sr)
IL (1) IL233830B (sr)
LT (1) LT2806859T (sr)
ME (1) ME03464B (sr)
MX (1) MX355183B (sr)
NZ (1) NZ727015A (sr)
PL (1) PL2806859T3 (sr)
PT (1) PT2806859T (sr)
RS (1) RS59262B1 (sr)
RU (1) RU2644723C2 (sr)
SG (2) SG10201606135TA (sr)
SI (1) SI2806859T1 (sr)
SM (1) SMT201900451T1 (sr)
UA (1) UA114619C2 (sr)
WO (1) WO2013112804A1 (sr)
ZA (1) ZA201405590B (sr)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2014026959A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
SMT202500078T1 (it) * 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
WO2014176553A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Correctors acting through msd1 of cftr protein
DK3068392T5 (da) * 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) * 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CN106432209A (zh) * 2015-08-11 2017-02-22 苏州晶云药物科技有限公司 Lumacaftor的新晶型及其制备方法
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
IL289884B2 (en) * 2019-07-17 2026-01-01 Cytokinetics Inc Oral formulations of cardiac sarcomere inhibitors
MD4003532T2 (ro) 2019-07-24 2025-01-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Forme cristaline de 7-clor-2-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclohexil)-2,4-dimetil-N-((6-metil-4-(metiltio)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamidă
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
JP2022549428A (ja) * 2019-09-19 2022-11-25 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 細胞培養培地錠剤および製造方法
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN116410131B (zh) * 2021-12-31 2025-09-23 山东新时代药业有限公司 米力农药物共晶体及其制备方法
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
JP2025529476A (ja) 2022-09-15 2025-09-04 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド （３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ）－１３－ベンジル－２０－フルオロ－７－イソブチル－Ｎ－（２－（３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－６，９－ジメチル－１，５，８，１１－テトラオキソ－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４－テトラデカヒドロ－［１］オキサ［４，７，１０，１４］テトラアザシクロヘプタデシノ［１６，１７－ｆ］キノリン－３－カルボキサミドの結晶形
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
EP0278374A3 (de) 1987-02-06 1989-03-01 Pharmatest Apparatebau Gmbh Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
AU3136293A (en) 1991-11-15 1993-06-15 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US6060024A (en) 1993-07-14 2000-05-09 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
CN1077886C (zh) 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
RU2151145C1 (ru) 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
WO1996010027A1 (en) 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
EP0788600B1 (en) 1994-10-28 2002-04-10 Sophion Bioscience A/S Patch clamp apparatus and technique having high throughput and low fluid volume requirements
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
EP0891334A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0984778B1 (en) 1996-08-23 2002-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-y ligands
EP1003374A4 (en) 1996-12-30 2000-05-31 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
WO1999018066A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
DE69914458T2 (de) 1998-02-17 2004-10-28 G.D. Searle & Co., Chicago Verfahren zur enzymatischen auflösung von laktamen
IL139913A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
US6444686B1 (en) 1998-12-18 2002-09-03 Brsitol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1134417C (zh) 1999-02-24 2004-01-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用
CN1131212C (zh) 1999-02-24 2003-12-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯基－和吡啶基衍生物
DE60045564D1 (de) 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
JP3472180B2 (ja) 1999-03-08 2003-12-02 日本電信電話株式会社 ３次元周期構造体及び２次元周期構造体並びにそれらの作製方法
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CN1356988A (zh) 1999-06-18 2002-07-03 拜尔公司 苯氧基氟代嘧啶类化合物
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
NZ519984A (en) 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
AU2001233069A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
AU2001249417A1 (en) 2000-04-26 2001-11-07 Gliatech, Inc. Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
AU2000249828A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
WO2002028348A2 (en) 2000-10-04 2002-04-11 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
AU2002212282A1 (en) 2000-10-20 2002-05-06 Merck Patent G.M.B.H Chiral binaphthol derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
DE60142921D1 (de) 2000-12-01 2010-10-07 Eisai Inc Azaphenanthridone-derivate und deren verwendung als parp-inhibitoren
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6962674B2 (en) 2001-02-28 2005-11-08 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
AU2002258794A1 (en) 2001-04-10 2003-10-20 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
MXPA03009720A (es) 2001-04-23 2004-01-29 Hoffmann La Roche USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-1 PARA TRATAMIENTO O PREVENCIoN DE HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA.
KR20040015716A (ko) 2001-05-22 2004-02-19 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ1 조절자로서의 5-치환된-2-아릴피리딘
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
RU2374236C2 (ru) 2001-12-21 2009-11-27 Ново Нордиск А/С Амидные производные в качестве активаторов gk
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP4977319B2 (ja) 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
EP1555024B1 (en) 2002-10-02 2010-09-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antibacterial medicinal composition of enhanced oral absorptivity
JP3546208B2 (ja) 2002-10-02 2004-07-21 明治製菓株式会社 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
WO2004041163A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004040295A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
SI1565258T1 (sl) 2002-11-26 2012-04-30 Univ Gent Postopek in naprava za neprekinjeno mokro granulacijo materiala v prahu
BR0317183A (pt) 2002-12-12 2005-11-01 Pharmacia Corp Método de usar compostos de aminocianopiridina como inibidores de proteìna quinase-2 ativada por proteìna quinase ativada por mitógeno
JP4716734B2 (ja) 2003-01-06 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド
CA2755297A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1638505B1 (en) 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
AP2006003559A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Neurogen Corp Ventis Pharmaceuticals Inc Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF 1 receptor ligands
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
EP1679069A4 (en) 2003-10-21 2009-05-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW PIPERIDINE DERIVATIVE
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005049034A2 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
JP3746062B2 (ja) 2003-12-05 2006-02-15 第一製薬株式会社 固形製剤およびその製造方法
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
WO2005080348A1 (ja) 2004-02-19 2005-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
JP5168711B2 (ja) 2004-03-25 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
EP1740573A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Amides as bace inhibitors
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
TWI547431B (zh) 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
BRPI0512829A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Warner Lambert Co preparação de composições farmacêuticas contendo nanopartìculas
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
CA2573223C (en) 2004-08-06 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound
AU2005289426A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2006044456A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP5036126B2 (ja) 2004-10-19 2012-09-26 日医工株式会社 エバスチン経口投与用製剤
US20080095846A1 (en) * 2004-11-04 2008-04-24 Gour Mukherji Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
EP1814888A1 (en) 2004-11-15 2007-08-08 Pfizer Products Incorporated Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
ME01868B (me) 2004-12-15 2010-10-31 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Derivati 2-arilpropionske kiseline i farmaceutske smeše, koje ih sadrže
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
AU2006208702C1 (en) 2005-01-25 2011-12-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Method of analyzing phosphorous acid, fosetyl-al or both simultaneously
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
WO2006082952A1 (ja) 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI377206B (en) 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
EP1871762A2 (en) 2005-04-18 2008-01-02 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
CN101198333A (zh) 2005-04-19 2008-06-11 拜尔药品公司 芳烷基酸衍生物及其用途
WO2006115834A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
PE20061319A1 (es) 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
EP1890694A4 (en) 2005-06-02 2010-10-27 Bayer Cropscience Ag SUBSTITUTED PHENYLALKYL HETEROARYL DERIVATIVES
WO2006136829A2 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
HRP20110457T1 (hr) 2005-09-09 2011-07-31 Glaxosmithkline Llc Derivati piridina i njihova upotreba u liječenju psihotičnih poremećaja
SI1928427T1 (sl) 2005-09-23 2010-03-31 Hoffmann La Roche Nove formulacije za doziranje
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
PE20110285A1 (es) 2005-10-19 2011-06-04 Gruenenthal Chemie Derivados de sulfonamidofenil propionamida como ligandos del receptor vaniloide del subtipo 1
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
GB0606891D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Council Cent Lab Res Councils Raman Analysis Of Pharmaceutical Tablets
US7807673B2 (en) 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US8158059B2 (en) 2005-12-30 2012-04-17 Sotax Corporation Integrated dissolution processing and sample transfer system
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
EP2026787B1 (en) 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
HUE034579T2 (en) 2006-11-03 2018-02-28 Vertex Pharma Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5318400B2 (ja) 2006-11-20 2013-10-16 第一三共株式会社 レボフロキサシン含有錠剤
BRPI0719345A2 (pt) 2006-11-27 2014-03-18 Novartis Ag Di-hidroimidazóis substituídos e seu uso no tratamento de tumores.
CN101206205B (zh) 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
JP5023716B2 (ja) 2007-01-25 2012-09-12 カシオ計算機株式会社 蒸発型ゲッター材、ゲッターポンプ、減圧構造、反応装置、発電装置及び電子機器
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
EP2586439A1 (en) 2007-05-02 2013-05-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet ADP receptor inhibitor
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
RU2010114732A (ru) 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
DE102007058718A1 (de) 2007-12-06 2009-06-10 Erweka Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009097502A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Method and apparatus for predicting properties of granulated materials and dosage forms made therefrom
CN101939009B (zh) 2008-02-05 2013-07-17 哈博生物科学公司 药学固体形式
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2257356B1 (en) 2008-02-29 2016-12-14 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
EP2352992B1 (en) 2008-10-31 2020-04-22 bioMerieux, Inc. Methods for identification of microorganisms using spectroscopy
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
WO2010114638A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Peptide-based tooth whitening reagents
PT2427166E (pt) 2009-05-07 2014-01-20 Gea Pharma Systems Ltd Módulo de produção de comprimidos e método para a produção contínua de comprimidos
JP5355269B2 (ja) 2009-07-16 2013-11-27 大日本住友製薬株式会社 顕微ラマン分光法による固体材料中の分散粒子の粒径の測定法
CA2772792A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
SMT202100051T1 (it) 2010-03-25 2021-03-15 Vertex Pharma Dispersione solida di una forma amorfa di (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il)-n-(1-(2,3-diidrossipropil)-6-fluoro-2-(1-idrossi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropan-carbossamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
ITMI20111068A1 (it) 2011-06-14 2012-12-15 Azienda Ospedaliera Universitaria I Ntegrata Di Ve Trimetilangelicina come correttore di cftr in cellule dell'epitelio bronchiale
JP5798400B2 (ja) 2011-07-26 2015-10-21 富士電機株式会社 医薬品製造制御装置、医薬品製造制御方法、医薬品製造制御プログラム、医薬品製造システム
CN102507770A (zh) 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US20140092376A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
US9636301B2 (en) 2012-12-04 2017-05-02 Arbutus Biopharma Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103743826B (zh) 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
CN104090038B (zh) 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122345B (zh) 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
CN104122346B (zh) 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
US10414768B2 (en) 2014-12-05 2019-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3250565B1 (en) 2015-01-26 2019-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CN105890945A (zh) 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
JP2025121274A (ja) 2024-02-06 2025-08-19 澁谷工業株式会社 容器整列装置

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014009117A (es) 2015-02-04
IL233830A0 (en) 2014-09-30
BR112014018378B1 (pt) 2022-05-31
KR20140117612A (ko) 2014-10-07
US20180008546A1 (en) 2018-01-11
IL233830B (en) 2019-03-31
US20160324788A1 (en) 2016-11-10
DK2806859T3 (da) 2019-08-05
HRP20191439T1 (hr) 2019-11-15
SI2806859T1 (sl) 2019-11-29
BR112014018378A8 (pt) 2017-07-11
CL2014001979A1 (es) 2015-04-10
HK1199205A1 (en) 2015-06-26
CN108066306A (zh) 2018-05-25
UA114619C2 (uk) 2017-07-10
ZA201405590B (en) 2016-08-31
MX355183B (es) 2018-04-09
CY1122197T1 (el) 2020-11-25
HK1255336A1 (zh) 2019-08-16
AU2013212003B2 (en) 2017-05-25
BR112014018378A2 (pt) 2021-06-08
CA3128556A1 (en) 2013-08-01
RU2644723C2 (ru) 2018-02-13
NZ727015A (en) 2017-12-22
HUE044676T2 (hu) 2019-11-28
SG10201606135TA (en) 2016-09-29
CN108066306B (zh) 2021-09-07
US20220354797A1 (en) 2022-11-10
CN104168890A (zh) 2014-11-26
SMT201900451T1 (it) 2019-11-13
EP2806859B1 (en) 2019-05-15
PL2806859T3 (pl) 2019-11-29
EP2806859A1 (en) 2014-12-03
ME03464B (me) 2020-01-20
JP2015504920A (ja) 2015-02-16
LT2806859T (lt) 2019-10-25
CA2862859C (en) 2022-08-02
SG11201404404QA (en) 2014-10-30
WO2013112804A1 (en) 2013-08-01
AU2013212003C1 (en) 2018-02-08
US12508231B2 (en) 2025-12-30
ES2742277T3 (es) 2020-02-13
CA2862859A1 (en) 2013-08-01
US20130186801A1 (en) 2013-07-25
RU2014134456A (ru) 2016-03-20
PT2806859T (pt) 2019-09-04
US20200085750A1 (en) 2020-03-19
AU2013212003A1 (en) 2014-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12508231B2 (en) Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20220031679A1 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof
KR102396897B1 (ko) Ｃｆｔｒ 매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물
AU2015205839B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
HK1255336B (en) Pharmaceutical formulations and processes of preparation thereof
HK1177598A (en) Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AU2016213697A1 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof