CN101312722A

CN101312722A - Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂

Info

Publication number: CN101312722A
Application number: CNA2006800440397A
Authority: CN
Inventors: S·哈迪达鲁阿; A·哈兹尔伍德
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2008-11-26
Also published as: US20070238775A1; NO20082082L; WO2007044560A2; RU2008118001A; AU2006302371A1; US8853254B2; IL190570A0; US8314256B2; ZA200803701B; KR20080064971A; JP2009511494A; WO2007044560A3; EP1933831A2; CA2624683A1; US20130184276A1

Abstract

本发明涉及ATP－结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

Description

ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.119要求2005年10月6日提交的美国临时申请No.60/724,736的权益，上述在先申请的完整内容引用在此作为参考。

技术领域

本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

背景技术

ABC转运蛋白是一族膜转运蛋白家族，调节多种药理成分、潜在毒性药物和异生素以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐受性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐受性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化学治疗剂。迄今已经鉴别了48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个族。

ABC转运蛋白在体内扮演多种重要的生理角色，并且提供对有害环境化合物的防御。因为如此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗与该转运蛋白缺陷有关的疾病，阻止药物从靶细胞中转运出去，并干预其他其中ABC转运蛋白活性的调控可能是有益的疾病。

普遍与疾病有关的一种ABC转运蛋白家族成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR。CFTP在多种细胞类型中被表达，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节阴离子的跨膜流动以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTP的正常功能发挥是维持电解质在体内各处转运的关键，包括呼吸和消化组织。CFTP由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复要素所构成的蛋白质，各自含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。

编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature 347：358-362；Riordan，J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(CF)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体患有CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺疾病。

在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运疾病对肺中粘液蓄积增强和伴随微生物感染有贡献，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数囊性纤维化男性是不育的，囊性纤维化女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。

CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.等人(1989)Science245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。

ΔF508-CFTR中508残基的缺失妨碍初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER并运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了运输减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemans等人(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，supra；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和改变疾病进展和/或严重性。

尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na⁺通道、ENaC、Na⁺/2Cl^-/K⁺共同转运蛋白、Na⁺-K⁺-ATP酶泵和基底外侧膜K⁺通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。

这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na⁺-K⁺-ATP酶泵与Cl^-通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl^-通道离开细胞，导致向量转运。Na⁺/2Cl^-/K⁺共同转运蛋白、Na⁺-K⁺-ATP酶泵和基底外侧膜K⁺通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。

除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肤肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，治疗选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。

正如上文所讨论的，据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，已显示这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性与遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。与前一类ER故障有关的疾病有囊性纤维化(由误折叠的ΔF508-CFTR引起，正如上文所讨论的)、遗传性肺气肿(由a1-抗胰蛋白酶非Piz变体引起)、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪Hurler)、粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛基-sialyc-转移酶引起)、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病(由胰岛素受体引起)、Laron侏儒(由生长激素受体引起)、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退(由前促甲状旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER故障有关的疾病有聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶PiZ变体引起)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全(由I、II、IV型前胶原引起)、遗传性低纤维蛋白原血(由纤维蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗凝乳蛋白酶引起)、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI(由后叶加压素/V2-受体引起)、肾原性DI(由水通道蛋白II引起)、夏-马-图三氏综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病(由βAPP和早老蛋白引起)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏综合征(由Prp加工缺陷引起))。

除了CFTR活性的增量调节以外，减少CFTR分泌阴离子也可以有益于分泌性腹泻的治疗，其中作为促分泌性活化的氯化物转运的结果，上皮水转运戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。

尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯化物转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、生长减退和死亡。

急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因(5,000,000例死亡/年)。

分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万人患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。

牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多种细菌或病毒感染，一般发生在动物生命的前几个小时内。

最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99毛发抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。

轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这戏剧性地增加疾病的严重性。

因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。

需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。

需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。

需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR介导的疾病的方法。

需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。

发明内容

现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作ABC转运蛋白活性的调控剂。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、X和m是被一般性和如下大类和小类所描述的。

这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、疾患或病症或者减轻其严重性，包括但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病例如I-细胞疾病/伪Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病、斯-施二氏综合征、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。

发明详细内容

1.发明的一般说明

本发明涉及调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式I化合物：

或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：

每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R²独立地是-XR′；

每个X独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个R′独立地选自氢或者选择性地被取代的基团，所述基团选自C_1-8脂族基团，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或桥连二环，或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或三环环系；或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环，每个非氢R′基团选择性地被1-3个-WR^W取代；

每个m独立地是0-4；

每个R³独立地是H或者选择性地被-X-R^A取代的C_1-8，其中R³脂族基团的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CH₂S-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R⁴是(环脂族基)烷基、(杂环脂族基)烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分选择性地被R⁵取代，其中R⁴的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替，R⁴的环脂族基、杂环脂族基、芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代，或者R⁴是R^B，或者

R³和R⁴与它们所连接的氮一起可以构成选择性地被1至3个R′取代的5至7元杂环脂族基；

R^B是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地与芳基或杂芳基稠合，其中R^B连接于环脂族基或杂环脂族基环核心结构的氮原子，并且R^B选择性地被1-3个-WR^W取代；

每个R⁵独立地是芳基、杂芳基、C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中R⁵的烷基部分选择性地被R^W取代，其中R⁵的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替，R⁵的芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代；

每个W独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；而

每个R^W独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃、-O(C_1-4烷基)、-OCF₃或者选择性地被1-3个卤代基、卤代烷基、烷氧基或脂族基取代的苯基；

其条件是这些化合物在吲哚5位不包括如下基团：

-C(O)-(选择性地被取代的哌啶基)-CH₂-(选择性地被取代的苯基)，或者

-C(O)-(选择性地被取代的哌嗪基)-(C_1-4烷基)-(选择性地被取代的苯基)。

2.化合物和定义

本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步如本文公开的大类、小类和品种所阐述。本文所用的下列定义应当适用，另有说明除外。

本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见Hwang，T.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998)：111(3)，477-90。

本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于ΔF508-CFTR和G551D-CFTR(例如参见http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变)。

本文所用的术语“调控”表示增加或降低例如活性达到可测量的量。通过增加ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道的活性来调控ABC转运蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被称为激动剂。通过降低ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道的活性来调控ABC转运蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被称为拮抗剂。激动剂作用于ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道，增加受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂作用于ABC转运蛋白、例如CFTR，并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，降低受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。

措辞“治疗或减少ABC转运蛋白介导疾病的严重性”表示治疗直接由ABC转运蛋白和/或CFTR活性所导致的疾病和减轻不直接由ABC转运蛋白和/或CFTR阴离子通道活性所导致的疾病的症状。其症状可能受到ABC转运蛋白和/或CFTR活性影响的疾病的实例包括但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病例如I-细胞疾病/伪Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。

出于本发明的目的，化学元素符合Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75^thEd。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry″，5^th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。

正如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如上文一般性阐述，或者以本发明的确切大类、小类和品种为例。

本文所用的术语脂族基涵盖术语烷基、链烯基和炔基。

术语“亚烷基链”或“亚烷基”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的，例如烷基，或者具有一个或多个不饱和单元，例如烯基和炔基，并且具有两个与分子其余部分连接的点。术语“亚螺环烷基”表示可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元的碳环，并且同一环碳原子具有两个与分子其余部分连接的点。

本文所用的“烷基”表示含有1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基团。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(同一原子或相邻原子上的两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨甲酰基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代基、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、杂环烷基-碳酰氨基、杂环烷基-烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基或杂芳烷基碳酰氨基。

本文所用的”链烯基”表示含有2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子和至少一条双键的脂族烃基团。象烷基一样，链烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(同一原子或相邻原子上的两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨甲酰基。环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代基、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、杂环烷基-碳酰氨基、杂环烷基-烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基或杂芳烷基碳酰氨基。

本文所用的“炔基”表示含有2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子和至少一条叁键的脂族烃基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(同一原子或相邻原子上的两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨甲酰基。环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代基、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、杂环烷基-碳酰氨基、杂环烷基-烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基或杂芳烷基碳酰氨基。

本文所用的“氨基”表示-NR^XR^Y，其中每个R^X和R^Y独立地是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基，它们各自是如本文所定义的和选择性地被取代的。当术语“氨基”不是末端基团时(例如烷基碳酰氨基)，它是由-NR^X-所代表的。R^X具有与上述定义相同的含义。

本文所用的单独或者作为更大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的“芳基”表示苯基、萘基或者具有2至3个环的苯并稠合基团。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个C_4-8碳环部分稠合的苯基，例如1，2，3，4-四氢萘基、二氢茚基或芴基。芳基选择性地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基)烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。

本文所用的“芳烷基”表示被芳基取代的烷基(例如C_1-4烷基)。“烷基”和“芳基”都是如本文所定义的。芳烷基的实例是苄基。“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基。“烷基”和“杂芳基”都是如本文所定义的。

本文所用的“环脂族”基团涵盖“环烷基”和“环烯基”。

本文所用的“环烷基”表示3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环单或二环(稠合或桥连)的环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、枯基、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基和金刚烷基。本文所用的“环烯基”表示具有一或多条双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳族碳环的环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、二环[2.2.2]辛烯基和二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基)烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。

二环脂族环系涵盖桥连和稠合的环脂族环系，它们可以被环脂族取代基取代。

本文所用的术语杂环脂族基涵盖杂环烷基和杂环烯基。

本文所用的“杂环烷基”表示3-10元单或二环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单或二环)饱和的环结构，其中一个或多个环原子是杂原子，例如N、O或S。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢苯并噻喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3，7]壬基。单环的杂环烷基可以与苯基部分稠合，例如四氢异喹啉。本文所用的“杂环烯基”表示具有一条或多条双键的单或二环(例如5-至10-元单或二环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子，例如N、O或S。杂环烷基或杂环烯基可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基(例如苯并咪唑烷基)、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(同一原子或相邻原子上的两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成环)、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基)烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。

二环杂脂族环系涵盖桥连和稠合的环杂脂族环系，它们可以北杂环脂族取代基取代。

本文所用的“杂芳基”表示具有4至15个环原子的单环、二环或三环环结构，其中一个或多个环原子是杂原子，例如N、O或S，并且其中二环或三环环结构中的一个或多个环是芳族的。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合的基团包括苯并稠合于一个或两个C_4-8杂环部分，例如二氢吲哚基或四氢喹啉基。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、占吨(xanthene)、噻吨(thioxanthene)、吩噻嗪(phenothiazine)、二氢吲哚和苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxole)。杂芳基选择性地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基)烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。本文所用的“杂芳烷基”被杂芳基取代的烷基(例如C_1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”都已如上所定义。

本文所用的“环状部分”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自已如前文所定义。

本文所用的“酰基”表示甲酰基或烷基-C(＝O)-，其中“烷基”已如前文所定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。

本文所用的“氨甲酰基”表示具有结构-O-CO-NR^XR^Y或-NR^X-CO-O-R^Z的基团，其中R^X和R^Y已如上所定义，R^Z可以是烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

本文所用的“羧基”和“磺基”分别表示-COOH或-COOR^X和-SO₃H或-SO₃R^X。

本文所用的“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中“烷基”已如前文所定义。

本文所用的“sulfoxy”表示-O-SO-R^X或-SO-O-R^X，其中R^X已如上所定义。

本文所用的“磺酰基”表示-S(O)₂-R^X，其中R^X已如上所定义。

本文所用的“亚磺酰基”表示-S(O)-R^X，其中R^X已如上所定义。

本文所用的“硫基”表示-S-R^X，其中R^X已如上所定义。

本文所用的“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。

本文所用的“卤代脂族”基团表示被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

本文所用的“氨磺酰基”表示结构-S(O)₂-NR^XR^Y或-NR^X-S(O)₂-R^Z，其中R^X、R^Y和R^Z已如上所定义。

本文所用的“磺酰胺”基团表示结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z，其中R^X、R^Y和R^Z已如上所定义。

本文所用的“碳酰氨基”单独或者与另一基团联合表示酰氨基，例如-C(O)-NR^X、-NR^X-C(O)-和-C(O)-N(R^X)₂。例如，烷基碳酰氨基包括烷基-C(O)-NR^X-和烷基-NR^X-C(O)-。

本文所用的“脲”基团表示结构-NR^X-CO-NR^YR^Z，“硫脲”基团表示结构-NR^X-CS-NR^YR^Z。R^X、R^Y和R^Z已如上所定义。

措辞“选择性地被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如上文所一般性阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。如本文所述，变量R¹、R²、R³和R⁴涵盖具体的基团，例如烷基和芳基。除非另有注解，就本文关于式I、II、III、IIIa和IV所述变量而言的每个具体基团可以选择性地被一个或多个本文所述取代基取代。具体基团的每个取代基进一步选择性地被一至三个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷硫基取代，烷硫基可以选择性地被一至三个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，烷基可以被(环烷基)碳酰氨基取代。(环烷基)碳酰氨基的环烷基部分选择性地被一至三个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。

一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“选择性地”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。具体的取代基是如上文定义和下文化合物说明及其实施例所述的。除非另有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。环取代基、例如杂环烷基可以键合于另一个环、例如环烷基，构成螺-二环的环系，例如两个环共享一个共用原子。正如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所关注的取代基组合是形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。

本文所用的措辞“稳定的或化学上可行的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。

本文所用的有效量被定义为赋予所治疗的患者以治疗效果所需的量，通常基于患者的年龄、体表面积、体重和条件加以确定。动物与人用剂量的相互关系(基于每平方米机体表面的毫克数)如Freireich等人，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)所述。从患者的身高和体重可以近似地确定体表面积。例如参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。

本文所用的“患者”表示哺乳动物，包括人。

除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

3.示范性化合物的说明

在本发明的有些实施方式中，提供了式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹、R²、R³、X、R′和m是如上定义的；

每个从和AB独立地是芳基、杂芳基或杂环脂族基，各自选择性地被1-3个-WR^W取代；

每个Y₁和Y₂独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中C_1-6亚烷基链的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个W独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个R^W独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃、-O(C_1-4烷基)或-OCF₃；而

每个E独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中C_1-6亚烷基链的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-C(O)-、-CS-、-COCO-，CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂、-O-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-，SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

其条件是该化合物不是

N-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[[(3-乙基苯基)甲基]氨基]-2-羟基丙基]-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺，

2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉代-1-苯基乙基)-2-氧代乙酰胺，或者

N-(1，3-双(苄硫基)丙烷-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。

在本发明的有些实施方式中，提供式III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹、R²、R³、X、R′和m是如上定义的；

每个R¹⁰是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地被1-3个卤代基、卤代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基各自选择性地被1-3个卤代基、烷氧基、卤代烷基、脂族基取代；而

每个p是0-3。

在有些具体的方面，式III化合物包括结构IIIa：

其中每个R¹、R²、R³、X、R′和m是如上定义的；

环Z^Z是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地被1-3个卤代基、卤代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基各自选择性地被1-3个卤代基、烷氧基、卤代烷基或脂族基取代；而

每个R^E独立地是卤代基、卤代烷基、烷氧基或脂族基；

每个d独立地是0至3。

在本发明的其他实施方式中，提供式IV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹、R²、R³、X、R′和m是如上定义的；

每个R¹¹是芳基或杂芳基，它们各自选择性地被1-3个卤代基、脂族基、芳基或杂芳基取代；

每个q是0-3。

4.取代基的说明

在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6脂族基。示范性R包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。

在一种实施方式中，R′是氢。

在一种实施方式中，R′是C1-C8脂族基团，选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂的取代基取代，其中所述C1-C8脂族基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在一种实施方式中，R′是C1-C4烷基或C2-C4链烯基，选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂的取代基取代，其中所述C1-C4烷基或C2-C4链烯基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在一种实施方式中，R′是C1-C4烷基或C2-C4链烯基，选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂的取代基取代。

在一种实施方式中，R′是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在一种实施方式中，R′是3-8元环烷基环，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。示范性实施方式包括选择性地被取代的环丙基、环戊基或环己基。

在一种实施方式中，R′是具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和单环，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。示范性实施方式包括选择性地被取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等。

在一种实施方式中，R′是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和单环，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被

-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在一种实施方式中，R′是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在一种实施方式中，两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环，其中R′选择性地被至多3个选自卤代基、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-代替。

在若干实施方式中，R³独立地是H或者选择性地被取代的C_1-8脂族基团，选择性地被-X-R^A取代。在若干实例中，R³是H。

在有些实施方式中，R⁴是(环脂族基)烷基、(杂环脂族基)烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分被R⁵取代。在其他实施方式中，R⁴是芳烷基或杂芳烷基，各自选择性地被WR^W取代。

在有些实施方式中，每个R⁴是C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分选择性地被R⁵取代，其中R⁴的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替，并且R⁴的芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代。

在有些实施方式中，R⁴是C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中的芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代。R⁴是-(C_1-4烷基)-芳基，其中芳基选择性地被1-3个-WR^W取代。R⁴是-(C_1-4烷基)-芳基，其中芳基被1-2个独立选自烷氧基、卤代基、烷基碳酰氨基、脂族基和烷基羰基的取代基取代。R⁴是-(C_1-4烷基)-杂芳基，其中杂芳基选择性地被1-3个-WR^W取代。R⁴是-(C_1-4烷基)-杂芳基，其中杂芳基被1-2个独立选自烷氧基、卤代基、烷基碳酰氨基、脂族基、烷基芳基烷基和烷基羰基的取代基取代。

在有些实施方式中，R⁴是C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代，并且其中C_1-4烷基部分中的一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR′-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-代替。R⁴是C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代，并且其中C_1-4烷基部分中的一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被O、NR′或S代替。

在有些实施方式中，R⁴是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地被1-3个-WR^W取代。在若干实例中，R⁴是单环的环脂族基或单环的杂环脂族基。在有些实例中，R⁴是环己基、环戊基、环丁基或环丙基，它们各自选择性地被1-3个-WR^W取代。在若干其他实例中，R⁴是环脂族基，并且R⁴被选择性地被取代的芳基取代。更具体的R⁴实例包括环己基、环戊基或环丙基，它被选择性地被取代的苯基单取代。

在其他实例中，R⁴是哌啶基或四氢吡咯基，它们各自选择性地被1-3个-WR^W取代。在其他实例中，R⁴是二环脂族基或二环杂脂族基，每个二环脂族基或二环杂脂族基选择性地被1-3个-WR^W取代。R⁴是二环脂族基，选择性地被1-3个-WR^W取代。R⁴是降冰片基，选择性地被1-3个-WR^W取代。作为替代选择，R⁴是托烷，选择性地被1-3个-WR^W取代。

在有些实施方式中，R⁵是选择性地被取代的C_1-4脂族基团。

在若干实施方式中，R^B是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地与芳基或杂芳基稠合，其中R^B连接于环脂族基或杂环脂族基环上任意化学上可行的位置处核心结构的氨基氮原子，并且R^B选择性地被1-3个-WR^W取代。

在若干实施方式中，R^B是其中R^B选择性地被1-3个-WR^W取代在任意化学上可行的位置，其中-WR^W是如上定义的。例如，R^B是

在若干替代实施方式中，R^B是吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、氢吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基或茚基；它们各自选择性地被1-3个烷氧基、脂族基、卤代基或烷基羰基取代。

在其他实施方式中，W是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR′-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-。在有些实施方式中，R^W是R′或卤代基。在其他实施方式中，每次出现的WR^W独立地是-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br或-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R′)(R′)、-O(CH₂)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的单环或二环芳族环、选择性地被取代的芳基磺酰基、选择性地被取代的5元杂芳基环、-N(R′)(R′)、-(CH₂)₂N(R′)(R′)或-(CH₂)N(R′)(R′)。W是价键，R¹是卤代基或R′。

在有些实施方式中，m是1或2。

在有些实施方式中，m是0。或者，m是1。或者，m是2。在有些实施方式中，m是3。在其他实施方式中，m是4。

在有些实施方式中，R²是氢。或者，R²是选择性地被取代的C_1-8脂族基团。在有些实施方式中，R²是选择性地被取代的C_1-4脂族基。

在本发明的一种实施方式中，每个R¹同时是氢。在另一种实施方式中，R²和R³同时都是氢。

在另一种实施方式中，R¹是X-R^A，其中X是-SO₂NR′-，R^A是R′。

在有些实施方式中，X是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-代替。在有些实施方式中，R^A是R′或卤代基。在其他实施方式中，每次出现的XR^A独立地是-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br或-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R)(R′)、-O(CH₂)N(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的苯基、-N(R)(R′)、-(CH₂)₂N(R)(R′)或-(CH₂)N(R)(R′)。

在有些实施方式中，R³是氢。在某些其他实施方式中，R³是C_1-4直链或支链脂族基。

在有些实施方式中，R^W选自氢、脂族基、烷基碳酰氨基或烷氧基。

在有些实施方式中，每次出现的WR^W独立地是-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br、-SO₂NH₂、-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R)(R′)、-O(CH₂)N(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的单环或二环芳族环、选择性地被取代的芳基磺酰基、选择性地被取代的5元杂芳基环、-N(R)(R′)、-(CH₂)₂N(R)(R′)或-(CH₂)N(R)(R′)。在其他实施方式中，-WR^W选自脂族基、烷氧基或烷基碳酰氨基。

在若干实施方式中，式III中的R¹⁰是环脂族基。R¹⁰的实例包括环己基、环丙基、环戊基或环丁基，它们各自选择性地被1-3个脂族基、芳基或杂芳基取代。如果R¹⁰被脂族基、卤代基、芳基或杂芳基取代，所述脂族基、卤代基、芳基或杂芳基可以选择性地被1-3个烷氧基、卤代基或脂族基取代。

在若干其他实施方式中，R¹⁰是杂环脂族基。R¹⁰的实例包括四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，它们各自选择性地被1-3个脂族基、卤代基、芳基或杂芳基取代。如果R¹⁰被脂族基、卤代基、芳基或杂芳基取代，所述脂族基、卤代基、芳基或杂芳基可以选择性地被1-3个烷氧基、卤代基或脂族基取代。

在若干其他实施方式中，式III中的R¹⁰选自：

在若干实施方式中，R¹¹是选择性地被取代的芳基或杂芳基。在若干其他实施方式中，R¹¹选择性地被1-3个独立选自卤代基、脂族基、芳基、杂芳基和烷氧基的取代基取代。如果R¹¹被脂族基、芳基、杂芳基或烷氧基取代，所述脂族基、芳基、杂芳基或烷氧基可以选择性地被1-3个烷氧基、脂族基或卤代基取代。

在若干另外的实施方式中，R¹¹选自：

在进一步的实施方式中，R³和R⁴一起构成5至7元杂环脂族基，选择性地被1-3个-WR^W取代。在具体的实施方式中，R³和R⁴一起构成选择性地被取代的哌啶或选择性地被取代的哌嗪。

本发明的代表性化合物包括：

5.一般合成流程

式I化合物可以借助本领域已知的方法制备。下列流程1和2阐述式I化合物的示范性合成方法。

流程1：

流程2：

起始性吲哚草酰氯和吲哚草酸是商业上可获得的或者借助已知方法制备。

在下文实施例中引用按照流程1和2制备的示范性本发明化合物。

5.用途、制剂和给药

药学上可接受的组合物

正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们可用作ABC转运蛋白的调控剂，因而可用于治疗疾病、疾患或病症，例如囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征)。

因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且选择性地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物选择性地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。

也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者在适当情况下为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stedition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术，各自的内容引用在此作为参考。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

化合物和药学上可接受的组合物的用途

另一方面，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性的病症、疾病或疾患的方法。在某些实施方式中，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性缺陷的病症、疾病或疾患的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者、优选哺乳动物给予包含式(I)化合物的组合物。

在某些实施方式中，本发明提供治疗如下疾病的方法：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含式(I)化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。

按照替代的优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的包含式(I)化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。

按照本发明，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性的量：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

按照本发明的方法，化合物和组合物可以使用就治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，例如哺乳动物，更具体为人。

本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。

也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以选择性地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，选择性地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以选择性地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，选择性地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的另外的优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作ABC转运蛋白的调控剂。因而，不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病、病症或疾患中有牵连。当ABC转运蛋白的活性过高或无活性在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或疾患”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病状态中有牵连。

在本发明中用作ABC转运蛋白调控剂的化合物的活性可以按照本领域和本文实施例所一般描述的方法加以测定。

也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。

另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。

本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以选择性地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。

本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中调控ABC转运蛋白活性(例如体外或体内)，该方法包括对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。

在生物样品中调控ABC转运蛋白活性，可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物与病理现象中的ABC转运蛋白研究；和新的ABC转运蛋白调控剂的对比评价。

在另一种实施方式中，提供了体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道与式(I)化合物接触的步骤。在优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道或碳酸氢盐通道。在其他优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道。

按照替代的实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与式(I)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够发挥转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方式中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。

按照另一种优选的实施方式，通过测量跨膜电位来测量ABC转运蛋白的活性。测量生物样品中跨膜电位的手段可以采用本领域已知的任意已知方法，例如光学膜电位测定法或其他电生理方法。

光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improvedind icators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol 4(4)：269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC₂(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(V_m)的变化导致带负电的DiSBAC₂(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPR^TM II监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。

另一方面，本发明提供药盒，用于体外或体内测量生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：(i)包含式(I)化合物或任意上述实施方式的组合物；和(ii)关于如下内容的指导：a)使组合物与生物样品接触；和b)测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性。在一种实施方式中，药盒进一步包含关于如下内容的指导：a)使其他组合物与生物样品接触；b)在所述其他化合物的存在下测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c)比较在其他化合物存在下的ABC转运蛋白活性与在式(I)组合物存在下的ABC转运蛋白密度。在优选的实施方式中，药盒用于测量CFTR的密度。

为了可以更加充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供说明，不以任何方式被解释为限制本发明。

6.实施例

在下列实施例中描述示范性化合物的合成。

实施例1：N-二苯甲基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺

N-二苯甲基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和G，C-二苯基-甲基胺。收率(52％)。HPLC保留时间3.59min，10-99％ CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.26(s，1H)，9.56(d，J＝9.1Hz，1H)，8.56(d，J＝3.2Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J＝9.1Hz，1H)；ESI-MS 355.5m/z(MH⁺)。

实施例2：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺

2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和苯乙基胺。收率(61％)。HPLC保留时间3.17min，10-99％CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.23(s，1H)，8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.23(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33-7.19(m，7H)，3.47(m，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)；ES I-MS 293.3m/z(MH⁺)。

实施例5：N，N-二苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺

N，N-二苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和二苄基胺。收率(58％)。HPLC保留时间3.52min，10-99％CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝3.3Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.22(m，10H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)；ESI-MS369.3m/z(MH⁺)。

实施例10：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺

2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和苯乙基胺。收率(61％)。HPLC保留时间3.38min，10-99％CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.80(t，J＝5.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.25(m，1H)，7.60(m，1H)，7.36-7.20(m，7H)，3.91(s，3H)，3.47(m，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)；ESI-MS 307.3m/z(MH⁺)。

实施例12：N-二苯甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺

N-二苯甲基(benzhydry)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和G，C-二苯基-甲基胺。收率(11％)。HPLC保留时间3.79min，10-99％CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(d，J＝9.1Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.24(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J＝9.1Hz，1H)，3.90(s，3H)；ESI-MS369.1m/z(MH⁺)。

实施例14：N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺

N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和苄基-甲基-胺。收率(54％)。HPLC保留时间2.96min，10-99％CH₃CN，5min run；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.35(s，1H)，8.25(s，0.5H)，8.13-8.11(m，1.5H)，7.54(m，1H)，7.44-7.23(m，7H)，4.68(s，1H)，4.47(s，1H)，2.88(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)；ESI-MS 293.3m/z(MH⁺)。

实施例15：N，N-二苄基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代- 乙酰胺

N，N-二苄基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和二苄基胺。收率(70％)。HPLC保留时间3.70min，10-99％CH₃CN，5min run；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.28(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.25(m，12H)，4.55(s，2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，3H)；ES I-MS 383.3m/z (MH⁺)。

实施例18：N-(2，2-二苯基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代- 乙酰胺

N-(2，2-二苯基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和2，2-二苯基-乙基胺。收率(48％)。HPLC保留时间3.55min，10-99％CH₃CN，5minrun；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.22(s，1H)，8.70(t，J＝5.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.17(m，1H)，7.52(m，1H)，7.36-7.18(m，12H)，4.43(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)；ESI-MS 369.3m/z(MH⁺)。

化学领域的技术人员能够利用上述实施例和流程合成本发明化合物，包括表1中的化合物。

下面列出按照上述实施例制备的本发明化合物的鉴别数据。

表2：式(I、II、III和IV)的示范性化合物

CpdNo.	LC/RT(min)	MSM+1	NMR
CpdNo.	LC/RT(min)	MSM+1	NMR	1	3.59	355.5	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.26(s，1H)，9.56(d，J ＝9.1Hz，1H)，8.56(d，J＝3.2Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J＝9.1Hz，1H)
2	3.17	293.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.23(s，1H)，8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.23(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33-7.19(m，7H)，3.47(m，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)	1	3.59	355.5
2	3.17	293.3		3
4				3
4				5	3.52	369.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J

CpdNo.	LC/RT(min)	MSM+1	NMR
CpdNo.	LC/RT(min)	MSM+1	NMR				＝3.3Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.22(m，10H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)
6	3.07	279.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.25(s，1H)，9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.24(m，1H)，7.54(m，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.30-7.24(m，3H)，4.43(d，J＝6.4Hz，2H)
6	3.07	279.3		7	1.49*	442.2
8	1.49*	460.2		7	1.49*	442.2
8	1.49*	460.2		9	3.28	293.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)9.31(t，J＝6.3Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.27(m，1H)，7.60(m，1H)，7.37-7.24(m，7H)，4.43(d，J＝6.4Hz，2H)，3.92(s，3H)
10	3.38	307.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)8.80(t，J＝5.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.25(m，1H)，7.60(m，1H)，7.36-7.20(m，7H)，3.91(s，3H)，3.47(m，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)	9	3.28	293.3
10	3.38	307.3		11	2.35*	405.2
12	3.79	369.1	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)9.56(d，J＝9.1Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.24(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J＝9.1Hz，1H)，3.90(s，3H)	11	2.35*	405.2
12	3.79	369.1		13	1.77*	403.2
14	2.96	293.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.35(s，1H)，8.25(s，0.5H)，8.13-8.11(m，1.5H)，7.54(m，1H)，7.44-7.23(m，7H)，4.68(s，1H)，4.47(s，1H)，2.88(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)	13	1.77*	403.2
14	2.96	293.3		15	3.7	383.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)8.28(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.25(m，12H)，4.55(s，2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，3H)
16	1.79*	371.1		15	3.7	383.3
16	1.79*	371.1		17
18	3.55	369.3	H NMR(400MHz，DMSO-δ6)12.22(s，1H)，8.70(t，J＝5.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.17(m，1H)，7.52(m，1H)，7.36-7.18(m，12H)，4.43(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)	17

*利用3min HPLC法获得

7.检测和测量化合物的ΔF508-CFTR纠正性质的测定法

测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的膜电位光学方法

光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer insingle cells”Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4)：269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)“Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets”Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC₂(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(V_m)的变化导致带负电的DiSBAC₂(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPR^TMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。

纠正化合物的鉴定

为了鉴定纠正与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定格式。在有或没有(阴性对照)供试化合物的存在下，在37℃下将细胞在无血清培养基中温育16小时。作为阳性对照，将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时，以“温度-纠正”ΔF508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏溶液冲洗3次，加载电压-敏感性染剂。为了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10μM福司扣林和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl^-培养基。无Cl^-培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl^-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。

强化化合物的鉴定

为了鉴别ΔF508-CFTR的强化剂，开发了双加入HTS测定格式。在第一加入期间，向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl^-培养基。22秒后，进行含有2-10μM福司扣林的无Cl^-培养基的第二加入，以活化ΔF508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl^-浓度为28mM，这促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl^-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。溶液

浴溶液#1(mM)：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl₂ 2，MgCl₂ 1，HEPES10，pH 7.4(NaOH)。

无氯浴溶液：浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐取代。

CC2-DMPE：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。

DiSBAC₂(3)：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。

细胞培养

使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测量。在175cm²培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO₂和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，□-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就全部光学测定而言，将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有Matrigel的平板中，在37℃下培养2小时，然后在27℃下培养24小时，供强化剂测定。就纠正测定而言，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16-24小时。测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的电生理测定法

1.Ussing室测定法

对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步鉴定在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRT^ΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，利用电压箝系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，and，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮证明有4KΩ/cm²或以上的电阻。将溶液维持在27℃下，通入空气。利用无电池插件纠正电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映顶端膜中Cl^-通过ΔF508-CFTR的流动。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)获取数字方式的I_SC。

纠正化合物的鉴定

典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl^-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl^-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR，施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。

正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定纠正化合物的活性，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处置细胞I_SC正常化为27℃和37℃对照，以活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞用纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的I_SC。

强化化合物的鉴定

典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl^-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，用制霉菌素(360μg/ml)可渗透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl^-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素可渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10μM)和所有供试化合物。比较假定ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。

溶液

基底外侧溶液(mM)：NaCl(135)，CaCl₂(1.2)，MgCl₂(1.2)，K₂HPO₄(2.4)，KHPO₄(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10)，葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。

顶端溶液(mM)：与基底外侧溶液相同，NaCl用葡糖酸钠(135)代替。

细胞培养

使用表达ΔF508-CFTR(FRT^ΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞，对从我们的光学测定法鉴别的假定ΔF508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞，在37℃下和5％CO₂中，在Coon氏改性Ham氏F-12培养基中培养5天，其中补充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于鉴定化合物的强化性质之前，将细胞在27℃下温育16-48小时，以纠正ΔF508-CFTR。为了测定纠正化合物的活性，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。

2.全细胞记录

利用开孔-碎片全细胞记录，监测经过温度和供试化合物纠正的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(I_Δ _F508)。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon InstrumentsInc.，Foster City，CA)，在室温下进行I_ΔF508的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在1kHz下低通滤波。吸移管在充满细胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下，计算室温下的Cl^-反向电位(E_C1)为-28mV。所有记录具有＞20GΩ的密封电阻和＜15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320A/D界面和Clampex 8(AxonInstruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。浴液含有＜250μL盐水，利用重力灌注系统连续灌注，速率2ml/min。

纠正化合物的鉴定

为了测定纠正化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我们利用上述开孔-碎片-记录技术测量纠正化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化ΔF508-CFTR，向细胞加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定纠正化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度(活性％)。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10μM纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。

强化化合物的鉴定

也利用开孔-碎片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH 3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl^-电流(I_ΔF508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起I_ΔF508的剂量-依赖性增加，效力和功效与光学测定法相似。在所有所检查的细胞中，强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右，它是所计算的E_C1(-28mV)。

溶液

细胞内溶液(mM)：Cs-天冬氨酸盐(90)，CsCl(50)，MgCl₂(1)，HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。

细胞外溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl₂(2)，CaCl₂(2)，HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。

细胞培养

使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm²培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO₂和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将2,500-5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试强化剂活性；用或不用纠正化合物在37℃下温育，用于测量纠正剂的活性。

3.单通道记录

利用所切除的内侧外翻膜碎片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度纠正的ΔF508-CFTR的单通道活动和强化化合物的活性。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon InstrumentsInc.)，在室温下进行单通道活动的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在400Hz下低通滤波。将碎片吸移管改造成CorningKovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)，在充满细胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后加入1mM Mg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA；Promega Corp.Madison，WI)，活化ΔF508-CFTR。通道活动稳定后，利用重力微量灌注系统灌注碎片。将流入物置于碎片附近，导致1-2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的ΔF508-CFTR活性，向浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F^-(10mM NaF)。在这些记录条件下，通道活动在整个碎片记录期间(长达60分钟)保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液运动(阴离子向相反方向运动)所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(V_p)维持在80mV。

分析含有≤2个活动通道的膜碎片的通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度，在100Hz下“离线”过滤从120秒ΔF508-CFTR活性记录的数据，然后用于构建全点幅度直方图，利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)带入多高斯函数。从120秒通道活动测定总微观电流和开放概率(P₀)。P₀是利用Bio-Patch软件或者从P₀＝I/i(N)测定的，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，N＝碎片中活动通道的数量。

溶液

细胞外溶液(mM)：NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl₂(5)，MgCl₂(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。

细胞内溶液(mM)：NMDG-Cl(150)，MgCl₂(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。

细胞培养

使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜碎片箝记录。在175cm²培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO₂和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，将2,500-5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24-48小时备用。

本发明化合物可用作ATP结合弹夹转运蛋白的调控剂。下表3阐述表1中某些实施方式的EC50和相对功效。

下表3中适用下列含义：

EC50：“+++”表示＜1uM；“++”表示在1uM至5uM之间；“+”表示大于5uM。

表3

化合物	EC50
化合物	EC50	1	+++
2	+++	1	+++
2	+++	3	+++
4	+	3	+++
4	+	5	+++
6	+++	5	+++
6	+++	7	++
8	++	7	++
8	++	9	+

化合物	EC50
化合物	EC50	10	+
11	++	10	+
11	++	12	+
13	++	12	+
13	++	14	+
15	++	14	+
15	++	16	+++
17	++	16	+++
17	++	18	+++

其他实施方式

不言而喻，尽管已经结合详细的说明描述了发明，不过上述说明仅供举例说明，并不限制发明的范围，发明范围受到权利要求范围的限定。其他方面、优点和修改也在下列权利要求的范围内。

Claims

1.调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式I化合物：

或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：

每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R²独立地是-XR′；

每个m独立地是0-4；

每个R³独立地是H或者选择性地被取代的C_1-8脂族基团，选择性地被-X-R^A取代，其中R³脂族基团的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CH₂S-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

R^B是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地与芳基或杂芳基稠合，其中R^B经由环脂族或杂环脂族环连接于氮原子，并且R^B选择性地被1-3个-WR^W取代；

其条件是这些化合物在吲哚的5位不包括如下基团：

2.根据权利要求1的方法，其中每个R⁴是C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分选择性地被R⁵取代，其中R⁴的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′代替，并且R⁴的芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代。

3.根据权利要求1的方法，其中m是1或2。

4.根据权利要求1的方法，其中每次出现的WR^W独立地是-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br、-SO₂NH₂、-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R)(R′)、-O(CH₂)N(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的单环或二环芳族环、选择性地被取代的芳基磺酰基、选择性地被取代的5元杂芳基环、-N(R)(R′)、-(CH₂)₂N(R)(R′)或-(CH₂)N(R)(R′)。

5.根据权利要求1的方法，其中m是0。

6.根据权利要求1的方法，其中m是1。

7.根据权利要求1的方法，其中m是2。

8.根据权利要求1的方法，其中R⁴是(环脂族基)烷基、(杂环脂族基)烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分被R⁵取代。

9.根据权利要求8的方法，其中R⁵是选择性地被取代的C_1-4脂族基团。

10.根据权利要求8的方法，其中R⁴是芳烷基或杂芳烷基，各自选择性地被WR^W取代。

11.根据权利要求10的方法，其中W是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR′-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-代替。

12.根据权利要求11的方法，其中R^W是R′或卤代基。

13.根据权利要求12的方法，其中m是1-4，-WR^W选自脂族基、烷氧基或烷基碳酰氨基。

14.根据权利要求1的方法，其中R³是H。

15.根据权利要求1的方法，其中m是1、2或3，每个X独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-代替。

16.根据权利要求15的方法，其中R¹是R′或卤代基。

17.根据权利要求1的方法，其中m是1-4，每次出现的-XR¹独立地是-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br、-SO₂NH₂、-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R′)(R′)、-O(CH₂)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的苯基、-N(R′)(R′)、-(CH₂)₂N(R′)(R′)或-(CH₂)N(R′)(R′)。

18.根据权利要求16的方法，其中每个R′独立地是脂族基。

19.调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式(IIIa)化合物：

或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：

每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R²独立地是-XR′；

每个m独立地是0-4；

每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

环Z^Z是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地被1-3个卤代基、卤代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基各自选择性地被1-3个卤代基、烷氧基、卤代烷基或脂族基取代；

每个R^E独立地是卤代基、卤代烷基、烷氧基或脂族基；而

每个d独立地是0至3。

20.调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：

每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R²独立地是-XR′、卤代基、NO₂或CN；

每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个m独立地是0-4；

每个X独立地是价键，或者是选择性地被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；

每个AA和AB独立地是芳基、杂芳基或杂环脂族基，各自选择性地被1-3个-WR^W取代；

每个E独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中C_1-6亚烷基链的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-C(O)-、-CS-、-COCO-，CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂、-O-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-，SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替。

21.根据权利要求20的方法，其中R²是H。

22.根据权利要求20的方法，其中Y¹和Y²之一是C₁-C₄亚烷基链，其中该C₁-C₄亚烷基链的一个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替。

23.根据权利要求22的方法，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-CO-、-CS-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR′-代替。

24.根据权利要求23的方法，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-O-、-S-或-NR′-代替。

25.根据权利要求24的方法，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-O-或-S-代替。

26.根据权利要求22的方法，其中Y¹和Y²之一是C₁-C₄烷基。

27.根据权利要求20的方法，其中AA是具有1-3个杂原子的选择性地被取代的6元芳族环，或者AA是选择性地被取代的苯基。

28.根据权利要求27的方法，其中AA是苯基。

29.根据权利要求27的方法，其中AA是选择性地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基或1，2，4-三嗪基。

30.根据权利要求20的方法，其中AA是具有1-3个杂原子的选择性地被取代的5元芳族环，其中所述杂原子是氮、氧或硫。

31.根据权利要求30的方法，其中AA是具有1-2个氮原子的选择性地被取代的5元芳族环。

32.根据权利要求1的方法，其中该化合物选自

33.治疗ABC转运蛋白介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包括对哺乳动物给予权利要求1、19和20中任意一项所述的化合物。

34.根据权利要求33的方法，其中该ABC转运蛋白介导的疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病例如I-细胞疾病/伪Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian、肌强直性营养不良、遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。

35.式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R²独立地是-XR′、卤代基、NO₂或CN；

每个m独立地是0-4；

每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；

每个R^W独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃、-O(C_1-4烷基)或-OCF₃；

每个E独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中C_1-6亚烷基链的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-C(O)-、-CS-、-COCO-，CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂、-O-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-，SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-、-NR′SO₂NR′-代替；

其条件是该化合物不是N-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[[(3-乙基苯基)甲基]氨基]-2-羟基丙基]-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉代-1-苯基乙基)-2-氧代乙酰胺或N-(1，3-双(苄硫基)丙烷-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。

36.根据权利要求35的化合物，其中R²是H。

37.根据权利要求36的化合物，其中Y¹和Y²之一是C₁-C₄亚烷基链，其中该C₁-C₄亚烷基链的一个亚甲基单元选择性地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替。

38.根据权利要求37的化合物，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-CO-、-CS-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR′-代替。

39.根据权利要求38的化合物，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-O-、-S-或-NR′-代替。

40.根据权利要求39的化合物，其中该C₁-C₄亚烷基链的亚甲基单元被-O-或-S-。

41.根据权利要求40的化合物，其中Y¹和Y²之一是C₁-C₄亚烷基链。

42.根据权利要求35的化合物，其中AA是具有1-3个杂原子的选择性地被取代的6元芳族环，或者AA是选择性地被取代的苯基。

43.根据权利要求35的化合物，其中AA是苯基。

44.根据权利要求35的化合物，其中AA是选择性地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。

45.根据权利要求35的化合物，其中AA是具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的选择性地被取代的5元芳族环。

46.根据权利要求35的化合物，其中m是1、2或3，每个X独立地是价键或者选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中一个或两个不相邻亚甲基单元选择性地和独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO₂-、-COO-或-CO-代替。

47.根据权利要求46的化合物，其中R¹是R′或卤代基。

48.根据权利要求35的化合物，其中m是1、2或3，每次出现的-XR¹独立地是卤代基、-C_1-3烷基、-O(C_1-3烷基)、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-F、-Cl、-Br、-SO₂NH₂、-COOR′、-COR′、-O(CH₂)₂N(R)(R′)、-O(CH₂)N(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH₂)₂OR′、-(CH₂)OR′、选择性地被取代的单环或二环芳族环、选择性地被取代的芳基磺酰基、选择性地被取代的5元杂芳基环、-N(R)(R′)、-(CH₂)₂N(R)(R′)或-(CH₂)N(R)(R′)。

49.根据权利要求35的化合物，其中R³是H。

50.选自如下的化合物：

51.药物组合物，包含：

(i)根据权利要求35的化合物；和

(ii)药学上可接受的载体。

52.根据权利要求51的组合物，选择性地进一步包含另外的成分，选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调控剂或营养剂。

53.增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与根据权利要求35的化合物接触的步骤。

54.根据权利要求53的方法，其中该ABC转运蛋白是CFTR。

55.用于体外或体内测量生物样品中ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒，包含：

(i)包含根据任意权利要求1、19、20和35的化合物的组合物；

(ii)说明书，关于：

a)使该组合物与该生物样品接触；

b)测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性。

56.根据权利要求55的试剂盒，其中该药盒用于测量CFTR的密度。