CN101210906A - 高通量自动化药物筛选实验检测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高通量自动化药物筛选实验检测系统,采用液相色谱/质谱联用为成分分离和检测单元,设置一个研制的药物所对应的目标酶作为筛选系统的一个实验单元,该单元与所述分离和检测单元相连通,构成一体化的自动化药物筛选实验检测系统。本发明采用全自动控制进样、软件协同质谱色谱数据分析,合成药物与酶作用的自动孵化靶点反应和紫外光谱的药物质量好坏的检测。相对传统技术具有筛选速度快、效率高的优点,筛选的速度可达到每日筛选八到十万个样品,在较低的实验成本下实现了药物的全自动的有效性筛选和成分测定。
Description
技术领域
本发明属于自动化分析仪器,尤其是药物筛选实验检测设备制造领域。
现有技术
在现代新药的研制开发和生产中,必须进行对所合成的药物进行筛选,从大量的药物分子中筛选出具有真正药效的分子进行生产。在药物开发的初期,常常采用的是传统的人工筛选方法,对合成的每一种成分都要经过认真和多步骤的检测,通过比较筛选出较好的药物分子出来。但由于现在科学技术的进步和新药开发技术的迅速发展,这种药物筛选的方法远远不能满足生产的需要,于是,高通量的药物筛选(HTS)的思想和方法便应运而生。所谓高通量药物筛选就是能在极短的时间内从众多的合成药物中筛选出真正有用的药物分子的技术。这当中最重要的是找准能鉴别药物真假和能与药物相互作用的成分或物质。虽然已经有许多化合物分离技术和手段,也有许多分离设备,色谱仪和质谱仪已在使用,但是在现在的药物筛选中它们都是分别、分步地使用和进行检测。这导致了筛选的速度慢和筛选的质量不高,筛选时间长、费用高但精度不高等后果。药物筛选技术一直是制约我国新药研究开发的瓶颈。鉴于现有技术的以上缺点,本发明的目的是研究一种将药物成分分离检测和药效筛选一体化高效处理的筛选实验检测系统,使之具有连续进行药效筛选和成分分离检测,且具有筛选速度快、效率高、精确性好和费用低的优点。
发明内容
高通量自动化药物筛选实验检测系统,采用液相色谱/质谱联用为成分分离和检测单元,其特征在于,研制的药物所对应的目标酶作为筛选系统的一个实验单元,该单元与所述分离和检测单元相连通,构成一体化的自动化药物筛选实验检测系统。
在所述成分分离和检测单元中:高压液泵通过管线与色谱柱、色谱仪(HPLC)、和质谱仪顺次连通;在HPLC上分接有一个研制的药物所对应的目标酶作为筛选系统的一个实验单元,所述合成药物的质量鉴别单元由与HPLC相连的收集器微板、混合器及与之顺次相连的孵化反应器及由所述孵化反应器中抽取混合反应产物进行检测的紫外光检测仪组成;所述混合器与盛有目标酶制剂的存储器相连通;控制机构采用至少三只电磁换向阀的控制实现自动化抽取和注入被测药物和目标酶。上述的所有单元组成一个整体,用计算机进行自动化的控制,实现高通量药物的自动化的筛选。
高效液相色谱仪将混合的化合物或天然产物进行多级分离后,利用已经建立药物筛选模型(本发明中是酶活性测定法,利用酶高度特异性的特点,以酶作为作用靶体),从色谱分离物中筛选出有用的化合物(酶的抑制剂)即先导化合物在孵化反应器与抽取的目标酶混合反应后,对产物进行紫外光检测,以鉴别药物的有效性。同时,通过色-质谱仪对先导化合物做定量和定性的分析,在一次顺序检测作业中完成药物的真伪有效性和成分检测。可实现全自动控制进样、软件协同质谱色谱数据分析,合成药物与酶作用的自动孵化靶点反应和紫外光谱的药物质量好坏的检测。
附图说明
图1为本发明系统的工作框图。
图2为本发明系统的基本组成原理图。
图3为本发明系统实施例药物筛选实验单元的管线连接图。
图4为图3方案的管线动作流程控制逻辑图
具体实施方式
下面结合附图对本发明的组成作更详细的描述。
设置一个研制的药物所对应的目标酶作为筛选系统的一个实验单元,该单元与所述分离和检测单元相连通,构成一体化的自动化药物筛选实验检测系统。由图1中可看到,从左到右,该系统将多种药物通过一个高压的方法,经过色谱柱初级分离后将分离出的各个成分依次送入液相色谱(LC)/质谱(MS)联用装置检测和分离这种药物的化学成分。随后,再使这些化合物进入由收集器、孵化器、目标酶瓶、紫外光监测器等组成的目标酶药物筛选实验单元。在与目标酶混合后进入孵化器充分反应,然后用紫外光监测器检测出有生物活性的我们所需要的药物成分。这种药物成分和好坏效应能够同时在计算机上显示出来,从而可以自动地筛选出我们所需要的药物。该系统是集药物分离和药物作用效果检测为一体的自动化系统。
图2中图中可看到本系统的主要组成,图中:1、样品存储器(液泵输入)、2液相色谱、3、离子色谱采集分析系统;4、质谱分析仪器;5谱图信息;6靶酶存储容器;7、药物靶酶混合器;8、孵化器;9、紫外光谱仪;10、紫外光检测信号采集;11、废液瓶;由紫外光谱仪9检测出药物的反应性,从而确定药物的有效性;由离子色谱图5记录对应药物的化学组成,在LC/MS联用自动分析系统软件控制下,可以将LC和MS采集的谱峰的数据转换成数字信号,这一信号被传输到LC/MS联用自动分析系统中形成质谱图,并计算出总离子色谱图,将保存到数据文件中。在自动分析系统采集数据的过程中可以在线浏览计算机中绘出的质谱图和总离子色谱图。
在图3实施例中,控制机构采用至少三只电磁换向阀的控制实现抽取和注入被测药物和目标酶。药物筛选实验单元最左边为12×8的96孔收集器微板,首先由A泵(一组共8个)从微板中抽取分离出的液态化合物,通过电磁换向阀的控制实现抽取和注入化合物;同样由B泵完成对于目标酶的抽取和注入。当分离化合物和酶混合后由C泵抽取混合物并输送到孵化器中进行充分的反应,反应物送到紫外光检测器进行检测。图中标有斜线条的部分为电控二位三通电磁换向阀;微量泵的抽取和注射动作由步进电机的位移实现,微量泵接电磁换向阀的A通道;管线动作流程如图4为所示。此系统的设计实际上是同时有八组样品在进行检测,图中只在分离化合物的抽取处画了八组。显然,由图4可以看出A、B和C组的泵和阀是同步工作的,其中A、B泵和阀的动作完全一致,它们可以共用一个脉冲信号控制。而对于C泵和C阀的控制来讲,只要在A、B泵和A、B阀的控制脉冲信号上加一个反向器就可以实现对C泵和C阀的控制。
紫外光的检测是根据反应后物质的紫外光谱图与标准的药物和该酶混合后的紫外光谱图进行比较,来辨别所合成的药物的质量好坏。当混合反应后药物的光谱图与标准的光谱图吻合的程度高,则可以判定该药物成分是有效的成分,反之,则为无效的成分。
考虑到温度对酶促反应速度的影响很大,在控制系统中设置有温度控制装置。
采用本发明的基本结构,使药物的有效性筛选和成分测定在一次顺序操作中同时实现,改变了现有技术药物的有效性筛选和和成分测定分离施行的现状,使药物筛选自动进行,筛选效率大为提高,在辅以样品连续进样的情况下,筛选的速度可达到每日筛选八到十万个样品,在较低的实验成本下实现了药物的有效性筛选和和成分测定。
Claims (2)
1.高通量自动化药物筛选实验检测系统,采用液相色谱/质谱联用为成分分离和检测单元,其特征在于,设置一个研制的药物所对应的目标酶作为筛选系统的一个实验单元,该单元与所述分离和检测单元相连通,构成一体化的自动化药物筛选实验检测系统。
2.根据权利要求1所述之高通量自动化药物筛选实验检测系统,其特征在于,在所述成分分离和检测单元中:高压液泵通过管线与色谱柱、色谱仪(HPLC)、和质谱仪顺次连通,进行合成的药物成分的分离和检测;在HPLC上分接一个合成药物的质量鉴别单元,所述合成药物的质量鉴别单元由与HPLC相连的收集器微板、混合器及与之顺次相连的孵化反应器及由所述孵化反应器中抽取混合反应产物进行检测的紫外光检测仪组成;所述混合器与盛有目标酶制剂的存储器相连通;控制机构采用至少三只电磁换向阀的控制实现自动化抽取和注入被测药物和目标酶;上述的所有单元组成一个整体,用计算机进行自动化的控制,实现高通量药物的自动化的筛选。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
CN107110831A (zh) * | 2014-11-18 | 2017-08-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 进行高通量试验高效液相色谱的方法 |
US10626111B2 (en) | 2004-01-30 | 2020-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
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2006
- 2006-12-29 CN CNA2006100227133A patent/CN101210906A/zh active Pending
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080702 |