ES2742277T3 - Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropano carboxamido)-3metilpiridin-2-ilo)benzoico y su administración - Google Patents

Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropano carboxamido)-3metilpiridin-2-ilo)benzoico y su administración Download PDF

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Marinus Jacobus Verwijis
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un proceso continuo para preparar una tableta que comprende el Compuesto 1 que comprende los pasos de: a) mezclar el Compuesto 1, un relleno y un desintegrante en una licuadora para formar una mezcla; b) preparar una solución de granulación con agua, un aglutinante y un surfactante; c) alimentar la mezcla del paso a) en un granulador continuo de doble tornillo mientras se agrega la solución de granulación del paso b) para producir gránulos; d) secar los gránulos de la etapa c) y fresarlos; e) mezclar los gránulos molidos de la etapa d) con un relleno, desintegrante y lubricante para formar una mezcla; y f) comprimir la mezcla de la etapa e) en una tableta; en donde el Compuesto 1 es ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropano carboxamido)-3-metilpiridin-2-ilo)benzoico y su administración
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il-5-dioxol)benzoico (Compuesto 1), métodos para fabricar tales composiciones y métodos para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
ANTECEDENTES
[0002] El CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluidas las células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluido el tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios de transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están vinculados por un gran dominio polar (R) regulado con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
[0003] El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, RJ et al (1990) Nature 347: 382­ 386; Rich, DP et al (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, JR y otros (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR que dan como resultado fibrosis quística ("FQ"), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 bebés en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos negativos aparentes. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado de la FQ sufren los efectos debilitantes y fatales de la FQ, incluida la enfermedad pulmonar crónica.
[0004] En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresado de forma endógena en epitelios respiratorios llevan a la reducción de la secreción de aniones apicales causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a mejorar la acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas que lo acompañan, que en última instancia causan la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ suelen padecer problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, resultan en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye en las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos severos de dos copias del gen asociado con la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado con la FQ exhiben una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, tal vez explicando la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ dentro de la población.
[0005] El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, GR et al (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, BS. y otros (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, BS y otros (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87: 8447­ 8451). Hasta la fecha, más de 1000 mutaciones causantes de enfermedades en el gen de la FQ han sido identificadas según lo informado por la literatura científica y médica. La mutación más prevalente es una eliminación de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se conoce comúnmente como F508del-CFTR. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave. Otras mutaciones incluyen el R117H y G551D.
[0006] La supresión de residuo 508 en F508del-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo salvaje. Además de la alteración del tráfico, la mutación da como resultado una activación de canales defectuosa. Juntos, el reducido número de canales en la membrana y la activación defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a través de los epitelios, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han demostrado que los números reducidos de F508del-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo salvaje. (Dalemans y otros (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y otros, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de F508del-CFTR, otras mutaciones causantes de la enfermedad en el CFTR que dan como resultado un tráfico defectuoso, la síntesis y/o la activación del canal podrían estar reguladas hacia arriba o hacia abajo para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.
[0007] Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, Na+/2ClVK+ cotransportador, Na+-K+-ATPasa y los canales de la membrana basolateral K+, que son responsables de la captación de cloruro en el célula.
[0008] Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y la localización dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y en la bomba de Na+-K+-ATPasa y en los canales de Clexpresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que luego se puede dejar pasivamente la célula a través de canales Cl-, resultando en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador Na+/2ClVK+, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta de forma activa, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo de sodio y cloruro a granel.
[0009] Como se discutió anteriormente, se cree que la supresión de residuo 508 en F508del-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento del retículo endoplásmico (RE) defectuoso de los transportadores de casete de unión a ATP (ABC) por parte de la maquinaria del RE, ha demostrado ser la base subyacente no solo para la enfermedad de la FQ, sino para una amplia gama de otros y enfermedades hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria de RE puede funcionar mal es mediante la pérdida del acoplamiento a la exportación de RE de las proteínas que lleva a la degradación, o por la acumulación de RE de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), pp. 745-751 (1999); Shastry, BS, et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp. 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
[0010] El Compuesto 1 en forma de sal se describe en la publicación internacional PCT WO 2007056341 como un modulador de la actividad de CFTR y, por lo tanto, como un tratamiento útil para enfermedades mediadas por CFTR tales como la fibrosis quística. La Forma I del Compuesto 1, que es sustancialmente cristalina y sin sal, se describe en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos US20090170905, presentada el 4 de diciembre de 2008. La Forma II del Compuesto 1 y la Forma A de la sal A del Compuesto 1 se describen en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos US20110263654, presentada el 7 de abril de 2011. Todas las solicitudes se incorporan en su totalidad por referencia en este documento.
[0011] El Compuesto 1, como parte de una combinación con ivacaftor (N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida), se le ha otorgado una Designación de Terapia Avanzada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la fibrosis quística, una de las dos subvenciones en el momento de la presentación de esta solicitud (la otra es para ivacaftor). Esto demuestra una importante necesidad no satisfecha para el tratamiento efectivo de la causa de la fibrosis quística en comparación con los tratamientos sintomáticos. Además, un desafío común para los medicamentos aprobados por la FDA es la falta ocasional de disponibilidad de medicamentos para los pacientes que lo necesitan. Por consiguiente, existe una necesidad no satisfecha significativa para las formulaciones del Compuesto 1 y los procesos para prepararlos de una manera continua y controlada.
RESUMEN
[0012] La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, preparaciones farmacéuticas, y formas de dosificación sólidas que comprenden ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1) que tiene la siguiente estructura:
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[0013] En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a. Compuesto 1;
b. un relleno;
c. un desintegrante;
d. un surfactante;
e. un lubricante; y
f. un deslizante o un aglutinante.
[0014] En otras realizaciones, el Compuesto 1 es sustancialmente de una de sus formas sólidas cristalinas. En una realización, el Compuesto 1 está en forma sustancialmente cristalina I (Compuesto 1, Forma I). En una realización, el Compuesto 1 está en forma sustancialmente cristalina II (Compuesto 1, Forma II). En una realización, el Compuesto 1 está en forma de sal de HCl sustancialmente cristalina (Compuesto 1, Sal de HCl Forma A). Se entiende que el término "Compuesto 1", como se usa en todo, incluye, entre otras formas, las formas no cristalinas, las siguientes formas en estado sólido: Compuesto 1, Forma I, Compuesto 1, Forma II, y/o Compuesto 1, sa1HCl Forma A.
[0015] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 25 mg a 400 mg. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 25 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 50 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 100 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica La composición comprende 125 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 150 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 200 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 300 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 400 mg del Compuesto 1.
[0016] En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0017] En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0018] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0019] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0020] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0021] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0022] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0023] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0024] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0025] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0026] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0027] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0028] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0029] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0030] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0031] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0032] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0033] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0034] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0035] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0036] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0037] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0038] En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes:
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[0039] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una tableta que comprende el Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, una carga, un disgregante, un tensioactivo, un diluyente, un aglutinante, un deslizante y un lubricante y cualquier combinación de los mismos, donde la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente el 50% en aproximadamente 30 minutos. En otra realización, la velocidad de disolución es de al menos aproximadamente el 75% en aproximadamente 30 minutos. En otra realización, la velocidad de disolución es de al menos aproximadamente el 90% en aproximadamente 30 minutos.
[0040] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en una tableta que comprende una mezcla de polvo o gránulos que comprenden el Compuesto 1; y, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un relleno, un desintegrante, un surfactante, un diluyente, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en donde la tableta tiene una dureza de al menos aproximadamente 5 kP (kP = kilo Estanques; 1 kP = ~9,8 N). En otra realización, la tableta tiene una friabilidad diana de menos del 1,0% después de 400 revoluciones. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en una tableta que comprende una mezcla en polvo o gránulos que comprenden la Forma II del Compuesto 1, el Compuesto 1; y, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un relleno, un desintegrante, un surfactante, un diluyente, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en donde la tableta tiene una dureza de al menos aproximadamente 5 kP (kP = kilo Estanques; 1 kP = ~9,8 N). En otra realización, la tableta tiene una friabilidad diana de menos del 1,0% después de 400 revoluciones.
[0041] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en el presente documento que comprende además un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
[0042] En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe aquí. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por CFTR es la fibrosis quística, el enfisema, la EPOC o la osteoporosis. En otras realizaciones, la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística. Este método puede comprender además administrar un agente terapéutico adicional, en donde, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de entre un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un potenciador de CFTR o un agente nutricional. En otra realización, el agente terapéutico adicional es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otra realización, el paciente tiene una mutación F508del-CFTR. En otra realización, el paciente es homocigoto para F508del. En otra realización, el paciente es heterocigoto para F508del.
[0043] En otro aspecto, la invención presenta un kit que comprende un comprimido de la presente invención, y un agente o composición farmacéutica terapéutica separada del mismo. En otra realización, el Compuesto 1 en la tableta está en la Forma I. En otra realización, el agente terapéutico es un corrector de la fibrosis quística distinto del Compuesto 1. En otra realización, el agente terapéutico es un potenciador de la fibrosis quística. En otra realización, el agente terapéutico es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otra realización, la tableta y el agente terapéutico están en recipientes separados. En otra realización, los recipientes separados son botellas. En otra realización, los recipientes separados son viales. En otra realización, los recipientes separados son paquetes de ampollas.
[0044] En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento por un proceso de compactación con rodillo comprende las etapas de detección y un peso de Compuesto 1 y excipientes; mezcla del Compuesto 1 y los excipientes durante un tiempo adecuado; compactar con rodillo la mezcla en cintas y fresar las cintas en gránulos; mezclar los gránulos con excipientes extra granulares durante un tiempo adecuado; comprimiendo la mezcla en tabletas; revestimiento de las tabletas; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras de la tableta.
[0045] En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento por un proceso de granulación de alto cizallamiento comprende las etapas de detección y un peso de Compuesto 1 y excipientes; mezclar el Compuesto 1 y los excipientes mientras se agrega un fluido de granulación que comprende surfactante y un aglutinante a una velocidad de mezcla adecuada durante un tiempo adecuado y se corta la mezcla en gránulos; secado de los gránulos; mezclar los gránulos con excipientes extra granulares durante un tiempo adecuado; comprimiendo la mezcla en tabletas; revestimiento de las tabletas; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras de la tableta.
[0046] En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento continuo o semi-continuo para fabricar las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento mediante un proceso de granulación húmeda de tornillo doble que comprende las etapas de cribado y pesaje del Compuesto 1 y los excipientes; mezclar el Compuesto 1 y los excipientes en una licuadora y alimentar la mezcla en un granulador continuo mientras se agrega un fluido de granulación que comprende surfactante y un aglutinante a una velocidad adecuada por un tiempo adecuado y se corta la mezcla en gránulos; secado de los gránulos; mezclar los gránulos con excipientes extra granulares durante un tiempo adecuado; comprimiendo la mezcla en tabletas; opcionalmente, el proceso comprende además recubrir los comprimidos; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras de la tableta.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0047]
Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X calculado a partir de una estructura cristalina única de la Forma I del Compuesto 1.
Figura 2 es un patrón real de difracción de rayos X del polvo de la Forma I del Compuesto 1.
Figura 3 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma II del Compuesto 1.
Figura 4 proporciona los patrones de difracción de rayos X de los Compuestos 1 Forma II seleccionados entre: 1) Compuesto 1, Forma solvato de metanol;
2) Compuesto 1, Forma disolvente de etanol;
3) Compuesto 1, Forma solvato de acetona;
4) Compuesto 1, Forma solvato de 2-propanol;
5) Compuesto 1, Forma solvato de acetonitrilo;
6) Compuesto 1, Forma solvato de tetrahidrofurano;
7) Compuesto 1, Forma solvato de acetato de metilo;
8) Compuesto 1, Forma solvato de 2-butanona;
9) Compuesto 1, Forma solvato de formiato de etilo; y
10) Compuesto 1, Forma II, solvato de 2-metiltetrahidrofurano.
Figura 5 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Metanol. Figura 6 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma II, Solvato de Etanol.
Figura 7 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona. Figura 8 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de 2-Propanol.
Figura 9 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetonitrilo.
Figura 10 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Tetrahidrofurano.
Figura 11 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetato de Metilo.
Figura 12 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de 2-Butanona.
Figura 13 proporciona un patrón de difracción de rayos X de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Formiato de Etilo.
Figura 14 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma II, Solvato de 2-Metiltetrahidrofurano.
Figura 15 es una traza de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona.
Figura 16 es una gráfica de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona.
Figura 17 es una imagen conformacional de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona basado en el análisis de rayos X de cristal único.
Figura 18 es una imagen conformacional del dímero de la Forma A de la sal de1HCl del Compuesto 1.
Figura 19 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma A de la Sal de1HCl del Compuesto 1 calculada a partir de la estructura cristalina.
Figura 20 es un espectro 1HRMN del Compuesto 1.
Figura 21 es un espectro 1HRMN del Compuesto 1 de sal de HCl.
Figura 22 es una traza de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la Forma I del Compuesto 1.
Figura 23 es una imagen conformacional de la Forma I del Compuesto 1 basada en el análisis de rayos X de cristal único.
Figura 24 es una imagen conformacional de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona, basada en el análisis de rayos X de cristal único.
Figura 25 es un espectro de 13C RMN en estado sólido (spinning a 15,0 kHz) de la Forma II del Compuesto 1, Solvato de Acetona.
Figura 26 es un espectro de 19F RMNen estado sólido (giro de 12,5 kHz) del Compuesto 1, Forma II, Solvato de Acetona.
Figura 27 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma A de la Sal de1HCl del Compuesto 1 calculada a partir de la estructura cristalina.
Figura 28 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución del pH del gradiente del Compuesto 1 para una tableta hecha por un proceso de granulación de alto cizallamiento (HSG) y un proceso de granulación húmeda de tornillo doble (TSWG) (LOD significa pérdida en el secado, una medida para definir la cantidad de agua en un polvo/gránulo).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
DEFINICIONES
[0048] Como se usa en este documento, "CFTR" significa CFTR.
[0049] Como se usa en este documento, un "AF508" o "F508del" es una mutación específica dentro de la proteína CFTR. La mutación es una supresión de los tres nucleótidos que comprenden el codón para el aminoácido fenilalanina en la posición 508, lo que resulta en una proteína CFTR que carece de esta fenilalanina particular.
[0050] Como se usa en este documento, un paciente que es "homocigoto" para una mutación particular, por ejemplo F508del, tiene la misma mutación en ambos alelos.
[0051] Como se usa en este documento, un paciente que es "heterocigoto" para una mutación particular, por ejemplo F508del, tiene esta mutación en un alelo, y una mutación diferente en el otro alelo.
[0052] Tal como se utiliza aquí, el término "corrector CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta o induce la cantidad de proteína CFTR funcional a la superficie celular, lo que resulta en un aumento de la actividad funcional.
[0053] Tal como se utiliza aquí, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta o induce la actividad de los canales de la proteína CFTR situada en la superficie celular, lo que resulta en un aumento de la actividad funcional.
[0054] Tal como se utiliza aquí, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo. Los API ejemplares incluyen ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1).
[0055] Los términos "forma sólida", "formas sólidas" y términos relacionados, cuando se utiliza aquí para referirse a ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1) se refiere a una forma sólida, por ejemplo, cristales y similares, que comprende el Compuesto 1 que no está predominantemente en estado líquido o gaseoso.
[0056] Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poca o ninguna orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente el 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente el 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente el 5% de cristalinidad). También se señala que el término "sustancialmente amorfo" incluye el descriptor, "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen cristalinidad (0%).
[0057] Tal como se utiliza aquí, el término "cristalino sustancialmente" (como en la frase compuesto sustancialmente cristalino 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1) se refiere a un material sólido que tiene orden predominantemente de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen más de aproximadamente 85% de cristalinidad (por ejemplo, más de aproximadamente 90% de cristalinidad o más de aproximadamente 95% de cristalinidad). También se señala que el término "sustancialmente cristalino" incluye el descriptor, "cristalino", que se refiere a materiales que tienen una cristalinidad del 100%.
[0058] El término "cristalino" y términos relacionados se usa aquí, cuando se utiliza para describir una sustancia, componente, producto, o forma, significa que la sustancia, componente o producto es sustancialmente cristalino según se determina por difracción de rayos X. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23a edición, 1843-1844 (1995)).
[0059] Como se usa en el presente documento, el término "composición" se refiere generalmente a una composición de dos o más componentes, por lo general uno o más medicamentos (por ejemplo, un medicamento (por ejemplo, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II o Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 )) y uno o más excipientes farmacéuticos.
[0060] Tal como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación sólida" se refiere generalmente a una composición farmacéutica, que cuando se utiliza en un modo de administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable.
[0061] Como se usa en este documento, un "excipiente" incluye ingredientes funcionales y no funcionales en una composición farmacéutica.
[0062] Como se usa en este documento, un "disgregante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión de la tableta. Como se usa en el presente documento, un "diluyente" o "relleno" es un excipiente que agrega volumen a una composición farmacéutica.
[0063] Como se usa en este documento, un "tensioactivo" es un excipiente que imparte composiciones farmacéuticas con solubilidad y/o humectabilidad mejorada.
[0064] Como se usa en este documento, un "aglutinante" es un excipiente que confiere una composición farmacéutica con una mejora de la cohesión o resistencia a la tracción (por ejemplo, dureza).
[0065] Como se usa en este documento, un "agente deslizante" es un excipiente que imparte composiciones farmacéuticas con propiedades de flujo mejoradas.
[0066] Como se usa en este documento, un "colorante" es un excipiente que confiere una composición farmacéutica con un color deseado. Los ejemplos de colorantes incluyen pigmentos disponibles comercialmente, tales como FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue # 2, otros colores FD&C Blue, dióxido de titanio, óxido de hierro y/o combinaciones de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica proporcionada por la invención es púrpura.
[0067] Como se usa en este documento, un "lubricante" es un excipiente que se añade a composiciones farmacéuticas que se presionan en comprimidos. El lubricante ayuda a compactar los gránulos en tabletas y expulsar una tableta de una composición farmacéutica de una prensa de matriz.
[0068] Como se usa en este documento, "centímetro cúbico" y "cc" se usan indistintamente para representar una unidad de volumen. Tenga en cuenta que 1 cc = 1 ml.
[0069] Como se usa en este documento, "Kilopond" y "kP" se usan indistintamente y se refieren a la medida de la fuerza en la que A Kp = aproximadamente 9,8 Newtons.
[0070] Como se usa en este documento, "friabilidad" se refiere a la propiedad de un comprimido para permanecer intacto y retener su forma a pesar de una fuerza externa de presión. La friabilidad se puede cuantificar usando la expresión matemática presentada en la ecuación 1:
%friabilidad = 100
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( 1)
en donde Wo es el peso original de la tableta y Wf es el peso final de la tableta después de que se pone a través del friabilador. La friabilidad se mide utilizando un aparato de prueba estándar de la USP que gira las tabletas experimentales durante 100 o 400 revoluciones. Algunas tabletas de la invención tienen una friabilidad de menos del 5,0%. En otra realización, la friabilidad es inferior al 2,0%. En otra realización, la friabilidad diana es menor que 1,0% después de 400 revoluciones.
[0071] Como se usa en este documento, "diámetro medio de partícula" es el diámetro medio de partícula medido utilizando técnicas de medición tales como dispersión de luz láser, análisis de imágenes, o el análisis de tamiz. En una realización, los gránulos usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención tienen un diámetro medio de partícula de menos de 1,0 mm.
[0072] Como se usa en la presente memoria, "densidad aparente" es la masa de partículas de material dividido por el volumen total de las partículas ocupan. El volumen total incluye el volumen de partículas, el volumen vacío entre partículas y el volumen de poros internos. La densidad aparente no es una propiedad intrínseca de un material; Puede cambiar dependiendo de cómo se procesa el material. En una realización, los gránulos usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención tienen una densidad aparente de aproximadamente 0,5-0,7 g/cc.
[0073] Una cantidad eficaz o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fármaco de la invención puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad del compuesto de la invención para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial (por ejemplo, efectos secundarios) del compuesto de la invención es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
[0074] Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más agentes, lo que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
[0075] "Sustancialmente puro" como se usa en la frase "Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 sustancialmente puro," significa más que aproximadamente 90% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 95%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 98%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 99%.
[0076] Con respecto al Compuesto 1 (por ejemplo, el Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, Compuesto 1 Sal de HCl Forma A), los términos "sobre" y "aproximadamente", cuando se utilizan en conexión con dosis, cantidades, o el porcentaje en peso de ingredientes de una composición o una forma de dosificación significa una dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la técnica reconoce que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término "sobre" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "sobre" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "sobre" 0 "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
[0077] A menos que se especifique lo contrario, el término "Compuesto 1" incluye, pero no se limita a las formas sólidas de Compuesto 1 como se describe en el presente documento, por ejemplo el Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1, así como combinaciones de los mismos.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0078] La invención proporciona composiciones farmacéuticas, formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas que comprenden el Compuesto 1 que puede estar en forma sustancialmente cristalina. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 está en forma de cristalina I (Compuesto 1, Forma I). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 está en la forma cristalina II (Compuesto 1, Forma II). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 está en forma de sal de HCl cristalina (Compuesto 1, Sal de HCl Forma A). En algunas realizaciones de este aspecto, la cantidad de Compuesto 1 que está presente en la composición farmacéutica es de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 400 mg. En algunas realizaciones de este aspecto, el porcentaje en peso/peso del Compuesto 1 que está presente en la composición farmacéutica es de 10 a 75 por ciento. En estas y otras realizaciones, el ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico está presente como Compuesto 1 sustancialmente puro. "Sustancialmente puro" significa más del noventa por ciento puro; preferiblemente más del 95 por ciento de pureza; más preferiblemente más del 99,5 por ciento de pureza (es decir, no mezclado con otras formas cristalinas del Compuesto 1).
[0079] Así, en un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a. Compuesto 1;
b. un relleno
c. un desintegrante
d. un surfactante
e. un diluyente
f. un lubricante y
g. un deslizante o un aglutinante.
[0080] En una realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 25 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 50 mg de Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 100 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 125 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 150 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 200 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 300 mg del Compuesto 1. En otra realización de este aspecto, el producto farmacéutico La composición comprende 400 mg de Compuesto 1.
[0081] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el Compuesto 1, en el que el Compuesto 1 está presente en una cantidad de al menos 15% en peso (por ejemplo, al menos 20% en peso, al menos 30% en peso, al menos 40% en peso, en menos 50% en peso, al menos 60% en peso, o al menos 70% en peso) en peso de la composición.
[0082] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, una carga, un diluyente, un desintegrante, un tensioactivo, un deslizante y un lubricante. En esta realización, la composición comprende de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso (por ejemplo, aproximadamente 25-35% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y más típicamente, de 25% en peso a aproximadamente 45% en peso (por ejemplo, aproximadamente 28-32% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición.
[0083] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, una carga, un diluyente, un desintegrante, un agente tensioactivo, un aglutinante y un lubricante. En esta realización, la composición comprende de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, aproximadamente 40-55% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y más típicamente de 35% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, aproximadamente 45-55% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición.
[0084] La concentración de Compuesto 1 en la composición depende de varios factores tales como la cantidad de composición farmacéutica que se necesita para proporcionar una cantidad deseada del Compuesto 1 y el perfil de disolución deseado de la composición farmacéutica.
[0085] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, en el que el Compuesto 1 en su forma sólida tiene un diámetro medio de partículas, medido mediante dispersión de luz (por ejemplo, usando un Mastersizer Malvern disponible de Malvern Instruments en Inglaterra) de 0,1 micras a 10 micras. En otra realización, el tamaño de partícula del Compuesto 1 es de 1 micra a 5 micras. En otra realización, el Compuesto 1 tiene un tamaño de partícula D50 de 2,0 micrones.
[0086] Como se ha indicado, además de Compuesto 1, en algunas realizaciones de la invención, los componentes farmacéuticos que son formulaciones orales también comprenden uno o más excipientes tales como cargas, disgregantes, tensioactivos, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, colorantes, o fragancias y cualquier combinación de los mismos.
[0087] Los rellenos adecuados para la invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los rellenos ejemplares incluyen: celulosas, celulosas modificadas, (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), acetato de celulosa, celulosa de microcristalina, fosfatos de calcio, fosfato de calcio dibásico, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), azúcares (por ejemplo, sorbitol) lactosa, sacarosa o similares), o cualquier combinación de los mismos.
[0088] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende al menos una carga en una cantidad de al menos 5% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 20% en peso, al menos aproximadamente 30% en peso, o al menos aproximadamente 40% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 55% en peso, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 27% en peso a aproximadamente 45% en peso) de relleno, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente el 20% en peso (por ejemplo, al menos el 30% en peso o al menos el 40% en peso) de celulosa microcristalina, por ejemplo MCC Avicel PH102, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 55% en peso o de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 45% en peso) de microcelulosa, en peso de la composición.
[0089] Los desintegrantes adecuados para la invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica. de la composición farmacéutica. Los desintegrantes ejemplares incluyen croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón o una combinación de los mismos.
[0090] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende desintegrante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 7% en peso o menos, aproximadamente el 6% en peso o menos, o aproximadamente el 5% en peso o menos) mediante peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 7,5% en peso o de aproximadamente 2,5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de desintegrante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, 7% en peso o menos, 6% en peso o menos, o 5% en peso o menos) de croscarmelosa sódica, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 7,5% en peso o de aproximadamente 2,5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de croscarmelosa sódica. En peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 7,5% en peso o de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de desintegrante, en peso de la composición. En aún otros ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 7,5% en peso o de aproximadamente 2,5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de desintegrante, en peso de la composición.
[0091] Los agentes tensioactivos adecuados para la invención mejoran la humectabilidad de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, que no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los tensioactivos ejemplares incluyen lauril sulfato de sodio (SLS), estearil fumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietileno 20 sorbitán (por ejemplo, TweenTM), cualquier combinación de los mismos, o similares.
[0092] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menos, aproximadamente 2% en peso o menos, aproximadamente 1% en peso o menos, aproximadamente 0,8% en peso o menos, o aproximadamente 0,6% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0,2% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso) de surfactante, por peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menos, aproximadamente 2% en peso o menos, aproximadamente 1% en peso o menos, aproximadamente 0,8% en peso o menos, o aproximadamente 0,6% en peso o menos) de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0,2% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso) de laurilsulfato de sodio, por peso de la composición.
[0093] Los aglutinantes adecuados para la invención mejoran la resistencia de la tableta de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los aglutinantes ejemplares incluyen polivinilpirrolidona, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa), o cualquier combinación de los mismos.
[0094] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un aglutinante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 1% en peso, al menos aproximadamente 3% en peso, al menos aproximadamente 4% en peso, o al menos aproximadamente 5% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 7% en peso) de aglutinante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente el 1% en peso, al menos aproximadamente el 2% en peso, al menos aproximadamente el 3% en peso, o al menos aproximadamente el 4% en peso) de polivinilpirrolidona, por peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 8% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 5% en peso) de polivinilpirrolidona, en peso de la composición.
[0095] Los diluyentes adecuados para la invención pueden agrandar necesariamente una formulación para preparar comprimidos del tamaño deseado y son generalmente compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, que no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los diluyentes ejemplares incluyen: azúcares, por ejemplo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosas modificadas, por ejemplo, celulosa en polvo, talco, fosfato de calcio, almidón o cualquier otro combinación de los mismos.
[0096] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una cantidad de 40% en peso o menos (por ejemplo, 35% en peso o menos, 30% en peso o menos, o 25% en peso o menos, o 20% en peso o menos, o 15% en peso o menos, o 10% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 5% en peso o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 7% en peso, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 10% en peso, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 15% en peso de diluyente, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 40% en peso o menos (por ejemplo, 35% en peso o menos, 25% en peso o menos, o 15% en peso o menos) de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 5% en peso o de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 10% en peso) de manitol, en peso de la composición.
[0097] Los deslizantes adecuados para la invención mejoran las propiedades de flujo de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, o una combinación de los mismos.
[0098] Por lo tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad de 2% en peso o menos (por ejemplo, 1,75% en peso, 1,25% en peso o menos, o 1,00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 0,07% en peso o de aproximadamente 1,0% en peso a aproximadamente 0,09% en peso) de deslizante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 2% en peso o menos (por ejemplo, 1,75% en peso, 1,25% en peso o menos, o 1,00% en peso o menos) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1,5% en peso a aproximadamente 0,07% en peso o de aproximadamente 1,0% en peso a aproximadamente 0,09% en peso) de dióxido de silicio coloidal, por peso de la composición.
[0099] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir una forma de dosificación farmacéutica sólida oral que puede comprender un lubricante que puede evitar la adhesión de un aditivo granulado a una superficie (por ejemplo, una superficie de un recipiente de mezcla, de un émbolo de compresión y/o punzón). Un lubricante también puede reducir la fricción entre partículas dentro del granulado y mejorar la compresión y expulsión de composiciones farmacéuticas comprimidas de una prensa de émbolo. El lubricante también es compatible con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad de 5% en peso o menos (por ejemplo, 4,75% en peso, 4,0% en peso o menos, o 3,00% en peso o menos, o 2,0% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 4,5% en peso a aproximadamente 0,5% en peso o de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 1% en peso) de lubricante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 5% en peso o menos (por ejemplo, 4,0% en peso o menos, 3,0% en peso o menos, o 2,0% en peso o menos, o 1,0% en peso o menos) de estearato de magnesio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 4,5% en peso a aproximadamente 0,15% en peso o de aproximadamente 3,0% en peso a aproximadamente 0,50% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición.
[0100] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, sabores, y/o fragancias para mejorar el atractivo visual, el sabor y/o aroma de la composición. Los colorantes, sabores o fragancias adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una realización, la composición farmacéutica comprende un colorante, un sabor y/o una fragancia. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención son de color púrpura.
[0101] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye o se puede convertir en tabletas y las tabletas se pueden revestir con un colorante y opcionalmente marcado con un logo, otra imagen y/o texto utilizando una tinta adecuada. En todavía otras realizaciones, la composición farmacéutica incluye o puede prepararse en tabletas y las tabletas pueden recubrirse con un colorante, encerarse y, opcionalmente, etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Los colorantes y tintas adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los colorantes y tintas adecuados pueden ser de cualquier color y son a base de agua o solventes. En una realización, los comprimidos hechos de la composición farmacéutica se recubren con un colorante y luego se etiquetan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en el presente documento pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Las tabletas coloreadas se pueden etiquetar con un logotipo y un texto que indiquen la fuerza del ingrediente activo en la tableta usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, las tabletas que comprenden una composición farmacéutica como se describe en el presente documento pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un revestimiento de película que comprende un colorante.
[0102] En otra realización, los comprimidos preparados a partir de la composición farmacéutica están recubiertos con un colorante, encerados, y luego marcados con un logo, otra imagen, y/o el texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en el presente documento pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Las tabletas coloreadas pueden encerarse con polvo de cera de Carnauba pesadas en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso del núcleo de la tableta de partida. Las tabletas enceradas se pueden etiquetar con un logotipo y un texto que indiquen la fuerza del ingrediente activo en la tableta usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, las tabletas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en el presente documento pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante. Las tabletas coloreadas se pueden encerar con el polvo de cera de Carnauba se pesó en una cantidad de aproximadamente el 0,01% p/p del peso del núcleo de la tableta de partida. Las tabletas enceradas se pueden etiquetar con un logotipo y un texto que indica la potencia del ingrediente activo en la tableta usando una tinta de calidad farmacéutica como una tinta negra (por ejemplo, Opacode® S-1-17823, una tinta a base de solvente, disponible comercialmente en Colorcon, Inc. de West Point, PA.).
[0103] Una composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente 15% en peso a 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso, o desde aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o desde aproximadamente 40% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 70% en peso % en peso) del Compuesto 1, en peso de la composición. Las composiciones mencionadas anteriormente también pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de una carga; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso de un tensioactivo; de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; desde aproximadamente el 2% en peso hasta aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y desde aproximadamente el 5% en peso hasta aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante. O, la composición farmacéutica comprende una composición que contiene de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 40% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 60% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 55% en peso) del Compuesto 1, en peso de la composición; y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de una carga; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso de un tensioactivo; de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; desde aproximadamente el 2% en peso hasta aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y desde aproximadamente el 5% en peso hasta aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
[0104] Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso hasta aproximadamente 70% en peso, o desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 70% en peso del Compuesto 1 en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de una carga; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso de un tensioactivo; de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
[0105] Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso del Compuesto 1 en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de una carga; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un tensioactivo; de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
[0106] Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso del Compuesto 1 y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de una carga; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0,3% en peso de un tensioactivo; de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
[0107] En una realización, la invención es una composición farmacéutica granular que comprende:
a. aproximadamente el 30% en peso de Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
c. aproximadamente el 21% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente 3% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición;
f. aproximadamente 2% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y
g. aproximadamente 0,5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición.
[0108] Otra composición granular formulada en una formulación oral de la invención comprende:
a. aproximadamente el 50% en peso de Compuesto 1;
b. aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
c. aproximadamente el 13% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente 2% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; y
f. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición.
[0109] En una realización, una formulación farmacéutica oral de la invención comprende:
a. aproximadamente el 30% en peso de un Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente el 21% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente 3% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición; e. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición;
f. aproximadamente el 2,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0,5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición.
[0110] Otra formulación farmacéutica oral de la invención comprende:
a. aproximadamente el 50% en peso de un Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente el 13% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente el 4% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición; e. aproximadamente el 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición;
f. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
[0111] Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende:
a. aproximadamente el 60% en peso de un Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 20% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente el 13% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente el 4% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición; e. aproximadamente el 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición;
f. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
[0112] Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende:
a. aproximadamente 150 a 250 mg de Compuesto 1;
b. aproximadamente 40 a 50 mg de manitol;
c. aproximadamente 120 a 130 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente 10 a 20 mg de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente 10 a 20 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 1 a 5 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. aproximadamente 1 a 5 mg de estearato de magnesio.
[0113] Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende:
a. aproximadamente 200 mg de Compuesto 1;
b. aproximadamente 43 mg de manitol;
c. aproximadamente 123 mg de celulosa microcristalina; d. aproximadamente 15 mg de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente 13 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 3 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. alrededor de 4 mg de estearato de magnesio.
[0114] Otra formulación farmacéutica oral de la invención comprende:
a. aproximadamente 200 mg de Compuesto 1;
b. aproximadamente 45 mg de manitol;
c. aproximadamente 123 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente 15 mg de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente 10,4 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 2,6 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. alrededor de 4 mg de estearato de magnesio.
[0115] Otra formulación farmacéutica oral de la invención comprende:
a. aproximadamente el 70% en peso de un Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 12% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
c. aproximadamente el 11% en peso de manitol en peso de la composición;
d. aproximadamente el 4% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición;
f. aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y
g. aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
[0116] Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden procesar en forma de tableta, forma de cápsula, forma de bolsa, forma de rombo, o de otra forma sólida que es adecuada para la administración oral. Así, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de tableta.
[0117] En todavía otra formulación oral farmacéutica de la invención, una composición de comprimido farmacéutico de conformado que tiene una dureza inicial de 5-21 kP 20 por ciento comprende: alrededor de 30% en peso del Compuesto 1; aproximadamente el 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; aproximadamente el 21% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; aproximadamente el 2,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y aproximadamente 0,5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición. En donde la cantidad de Compuesto 1 en la tableta farmacéutica conformada varía de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, por ejemplo, 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg de Compuesto 1 por tableta.
[0118] En todavía otra formulación oral farmacéutica de la invención, una composición de comprimido farmacéutico de conformado que tiene una dureza inicial de 5-21 kP ± 20 por ciento comprende: alrededor de 49% en peso de un Compuesto 1; aproximadamente el 29% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; aproximadamente el 12,6% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente el 4% en peso de sodio croscarmelosa sódica en peso de la composición; aproximadamente el 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y aproximadamente el 0,5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. La cantidad de Compuesto 1 en la tableta farmacéutica conformada varía de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, por ejemplo, 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg de Compuesto 1 por tableta.
[0119] En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico en forma de contiene aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico en forma de contiene aproximadamente 200 mg de Compuesto 1.
[0120] Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que consiste en un comprimido o cápsula que incluye un Compuesto 1 y otros excipientes (por ejemplo, un relleno, un desintegrante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe arriba y en Ejemplos a continuación, en donde la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 99%) en unos 30 minutos. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste en una tableta que incluye el Compuesto 1 en una cantidad que varía de 25 mg a 250 mg, por ejemplo, 25 mg, o 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg y uno o más excipientes (por ejemplo, un relleno, un desintegrante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe arriba y en los siguientes ejemplos., en donde la tableta tiene una disolución de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% (por ejemplo, de aproximadamente 55% a aproximadamente 95% o de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%) en aproximadamente 30 minutos. En otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste en una tableta que comprende una composición que comprende el Compuesto 1; y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un desintegrante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en donde la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 99% en aproximadamente 30 minutos.
[0121] En una realización, el comprimido comprende una composición que comprende al menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, o al menos aproximadamente 50 mg) del Compuesto 1; y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un desintegrante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante. En otra realización, la tableta comprende una composición que comprende al menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, o al menos 150 mg) de Compuesto 1 y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un desintegrante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante.
[0122] La disolución se puede medir con un aparato estándar USP Tipo II que emplea un medio de disolución de CTAB al 0,1% disuelto en 900 ml de agua desionizada, tamponada a pH 6,8 con fosfato de potasio mono másico 50 mM, con agitación a aproximadamente 50-75 rpm a una temperatura de alrededor de 37°C. Se ensaya una tableta experimental única en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también se puede medir con un aparato estándar USP Tipo II que emplea un medio de disolución de lauril sulfato de sodio al 0,7% disuelto en 900 ml de tampón de fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), agitando a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensaya una tableta experimental única en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también se puede medir con un aparato estándar USP Tipo II que emplea un medio de disolución de lauril sulfato de sodio al 0,5% disuelto en 900 ml de tampón de fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), agitando a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensaya una tableta experimental única en cada recipiente de prueba del aparato.
MÉTODOS PARA HACER COMPUESTO 1, COMPUESTO 1 FORMA I, COMPUESTO 1 FORMA II, COMPUESTO 1 SAL DE HCL FORMA A
Compuesto 1
[0123] El Compuesto 1 se usa como punto de partida para las otras formas de estado sólido y puede prepararse acoplando un resto de cloruro de ácido con un resto de amina de acuerdo con los Esquemas 1-4.
Esquema 1. Síntesis del resto de cloruro ácido
Figure imgf000025_0001
[0124] El esquema 1 representa la preparación de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarbonilo, que se usa en el esquema 3 para formar el enlace amida del Compuesto 1.
[0125] El material de partida, el ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico, está disponible comercialmente en Saltigo (una filial de Lanxess Corporation). La reducción del resto ácido carboxílico en ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico en el alcohol primario, seguido de la conversión al cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo (SOCh), proporciona 5-(clorometil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol, que posteriormente se convierte en 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo usando sodio cianuro. El tratamiento del 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo con base y 1-bromo-2-cloroetano proporciona 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarbonitrilo. El resto nitrilo en 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarbonitrilo se convierte en un ácido carboxílico utilizando una base para dar ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxílico, que se convierte en el cloruro de ácido deseado utilizando cloruro de tionilo.
Esquema 2. Síntesis alternativa del resto de cloruro ácido.
Figure imgf000026_0001
[0126] El esquema 2 representa una síntesis alternativa del cloruro de ácido requerido. El 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol se acopla con etilcianoacetato en presencia de un catalizador de paladio para formar el correspondiente alfa cianoetilo éster. La saponificación del resto éster al ácido carboxílico da el compuesto de cianoetilo. La alquilación del compuesto de cianoetilo con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de una base da el compuesto de cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto de cianociclopropilo con base proporciona la sal de carboxilato, que se convierte en el ácido carboxílico por tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico en el cloruro de ácido se lleva a cabo utilizando un agente de cloración como el cloruro de tionilo o similares.
Esquema 3. Síntesis del resto de amina
Figure imgf000026_0002
[0127] El esquema 3 representa la preparación del 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato deterc-butilo requerido, que se acopla con 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]] dioxol-5-il)cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Esquema 3 para dar el Compuesto 1. El acoplamiento catalizado con paladio de 2-bromo-3-metilpiridina con ácido 3-(tercbutoxicarbonil)fenilborónico da 3-(3-metilpiridina-2-il)benzoato de terc-butilo, que posteriormente se convierte en el compuesto deseado.
Esquema 4. Formación de una sal ácida de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
Figure imgf000027_0001
[0128] El Esquema 4 representa el acoplamiento de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarbonilo con 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butilo que usa trietilamina y 4-dimetilaminopiridina para proporcionar inicialmente el éster terc-butílico del Compuesto 1.
Compuesto 1 Forma I
[0129] La Forma I del Compuesto 1 se prepara dispersando o disolviendo una forma de sal, tal como la sa1HCl, del Compuesto 1 en un disolvente apropiado durante un período de tiempo efectivo. El tratamiento del éster terc-butílico con un ácido como el HCl, proporciona la sal HCL del Compuesto 1, que es típicamente un sólido cristalino. La Forma I del Compuesto 1 también se puede preparar directamente a partir del precursor del éster t-butílico por tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido fórmico.
[0130] La sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico se puede usar para hacer la Forma I dispersando o disolviendo la sa1 HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico en un disolvente apropiado por un tiempo efectivo. Se pueden usar otras sales del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, tales como, por ejemplo, sales derivadas de otros ácidos minerales u orgánicos. Las otras sales resultan de la hidrólisis mediada por ácido del resto de éster t-butílico. Las sales derivadas de otros ácidos pueden incluir, por ejemplo, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico y malónico. Estas formas de sal del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico pueden o no ser solubles, dependiendo del solvente utilizado, pero la falta de solubilidad no impide la formación de la Forma I. Por ejemplo, en una realización, el solvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua tal como una mezcla de metanol/agua al 50%, aunque la forma de sa1 HCl del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico es poco soluble en agua. En una realización, el disolvente apropiado es agua.
[0131] La cantidad de tiempo eficaz para la formación de la Forma I de la sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3metilpiridin-2-il)benzoico puede estar en cualquier momento entre 2 y 24 horas o más. Se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, cuanto mayor sea la temperatura, menor será el tiempo necesario para afectar la disociación del ácido para formar la Forma I. Cuando el solvente es agua, agitar la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente proporciona la Forma I con un rendimiento de aproximadamente 98%. Si se desea una solución de la sal del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico para fines de proceso, se puede usar una temperatura elevada. Después de agitar la solución durante una cantidad efectiva de tiempo a la temperatura elevada, la recristalización al enfriar proporciona una Forma I sustancialmente pura. En una realización, sustancialmente pura se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 90%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 95%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza mayor que aproximadamente 98%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza superior a aproximadamente el 99%. La temperatura seleccionada depende en parte del solvente utilizado y está dentro de las capacidades de determinación de un experto en la técnica. En una realización, la temperatura está entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80°C. En otra realización, la temperatura está entre la temperatura ambiente y aproximadamente 40°C. En otra realización, la temperatura está entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C. En otra realización, la temperatura está entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 80°C.
[0132] La Forma I del Compuesto 1 también se puede formar directamente a partir de 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)cidopro-panecarboxamido)-3-metilpiridina 2-il)-butilbenzoato (véase el Esquema 3), que es un precursor de la sal del Compuesto 1. Por lo tanto, Se permite que el 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3])dioxol-5-ilo)cidopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato reaccione con un ácido apropiado, tal como, por ejemplo, ácido fórmico en condiciones de reacción apropiadas para dar el Compuesto 1 Forma I.
[0133] La Forma I del Compuesto 1 puede purificarse adicionalmente por recristalización a partir de un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, éter f-butílico de metilo, cetona isobutílica de metilo y mezclas de 1-propanol-agua. La temperatura puede ser como se describe anteriormente. Por ejemplo, la Forma I se disuelve en 1-butanol a 75°C hasta que se disuelve completamente. Al enfriar la solución a 10°C a una velocidad de 0,2°C/min, se obtienen cristales de la Forma I que se pueden aislar por filtración.
[0134] En una realización, el Compuesto 1 Forma I se caracteriza por uno o más picos a 15,2 a 15,6 grados, 16,1 a 16,5 grados, y 14,3 a 14,7 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenido usando radiación alfa Cu K. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a 15,4, 16,3 y 14,5 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 14,6 a 15,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 14,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 17,6 a 18,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 17,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,6 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 7,6 a 8,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 7,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 25,8 a 26,2 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 26,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 21,4 a 21,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 21,6 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 23,1 a 23,5 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 23,3 grados. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 1. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a la de la Figura 2.
[0135] En algunas realizaciones, la distribución de tamaños de partícula de D90 es de aproximadamente 82 pm o menos para la Forma I del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la distribución de tamaños de partícula de D50 es de aproximadamente 30 pm o menos para Forma I del Compuesto 1.
Compuesto 1 Forma II
[0136] La Forma II del Compuesto 1 se prepara suspendiendo la Forma I del Compuesto 1 en un disolvente apropiado a una concentración suficiente durante un tiempo suficiente. La suspensión se filtra luego por centrifugación o bajo vacío y se seca en condiciones ambientales durante el tiempo suficiente para producir la Forma II del Compuesto 1.
[0137] En algunas realizaciones, aproximadamente 20 a 40 mg de la Forma I del Compuesto 1 se suspendió en aproximadamente 400 a 600 pL de un disolvente apropiado. En otra realización, alrededor de 25 a 35 mg de la Forma I del Compuesto 1 se suspende en aproximadamente 450 a 550 pL de un disolvente apropiado. En otra realización, aproximadamente 30 mg de la Forma I del Compuesto 1 se suspende en aproximadamente 500 pL de un disolvente apropiado.
[0138] En algunas realizaciones, el tiempo que se deja en suspensión la Forma I del Compuesto 1 con el disolvente es de 1 hora a cuatro días. Más particularmente, el tiempo en que se permite que la Forma I del Compuesto 1 se suspenda con el disolvente es de 1 a 3 días. Más concretamente, el tiempo es de 2 días.
[0139] En algunas realizaciones, el disolvente adecuado se selecciona de un disolvente orgánico de un tamaño suficiente para adaptarse a los huecos en la red cristalina de la Forma II del Compuesto 1. En otras realizaciones, el solvato es de tamaño suficiente para encajar en huecos que miden aproximadamente 100 A3.
[0140] En otras realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y tetrahidrofurano 2-metilo.
[0141] En otras realizaciones, una mezcla de dos o más de estos disolventes se pueden utilizar para obtener la Forma II del Compuesto 1. Alternativamente, la Forma II del Compuesto 1 se puede obtener a partir de una mezcla que comprende uno o más de estos disolventes y agua.
[0142] En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo para el secado de la Forma II del Compuesto 1 es de 1 a 24 horas. Más particularmente, el tiempo es de 6 a 18 horas. Más particularmente, el tiempo es de aproximadamente 12 horas.
[0143] En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se prepara dispersando o disolviendo una forma de sal del Compuesto 1, tal como una sal HCl del Compuesto 1 en un disolvente apropiado para una cantidad eficaz de tiempo.
[0144] La Forma II del Compuesto 1 como se describe en el presente documento comprende una red cristalina del Compuesto 1 en la que los vacíos en la red cristalina están vacíos u ocupados, o parcialmente ocupados por una o más moléculas de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, entre otros, metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo y tetrahidrofurano de 2-metilo. Ciertas características físicas de las formas de solvato isoestructural del Compuesto 1, como la difracción de rayos X en polvo, el punto de fusión y la DSC, no se ven sustancialmente afectadas por la molécula de solvente en cuestión.
[0145] En una realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en 21,50 a 21,90 grados, 8,80 a 9,20 grados, y 10,80 a 11,20 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenido usando radiación alfa Cu K. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos de 21,50 a 21,90 grados, 8,80 a 9,20 grados, 10,80 a 11,20 grados, 18,00 a 18,40 grados, y 22,90 a 23,30 grados en una difracción de rayos X en polvo obtenida usando radiacion alfa Cu K. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a 21,70, 8,98 y 11,04 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en 21,70, 8,98, 11,04, 18,16 y 23,06 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por un pico de 21,50 a 21,90 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 21,70 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 8,80 a 9,20 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 8,98 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 10,80 a 11,20 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico en 11,04. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 18,00 a 18,40 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 18,16 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 22,90 a 23,30 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 23,06 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 20,40 a 20,80 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 20,63 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 22,00 a 22,40 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 22,22 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 18,40 a 18,80 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 18,57 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 16,50 a 16,90 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,66 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 19,70 a 20,10 grados. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 19,86 grados.
[0146] En algunas realizaciones, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a la de la Figura 3. En algunas realizaciones, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza por patrones de difracción sustancialmente similares a los proporcionados en la Figura 4.
[0147] En otra realización, el solvato que forma la Forma II del Compuesto 1 se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo y tetrahidrofurano de 2-metilo. Se proporcionan patrones de difracción para el siguiente Compuesto 1, Forma II: metanol (Figura 5), etanol (Figura 6), acetona (Figura 7), 2-propanol (Figura 8), acetonitrilo (Figura 9), tetrahidrofurano (Figura 10), acetato de metilo (Figura 11), 2-butanona (Figura 12), formiato de etilo (Figura 13) y 2-metiltetrahidrofurano (Figura 14).
[0148] En otra realización, la invención proporciona la Forma II del Compuesto 1, que presenta dos o más transiciones de fase según lo determinado por DSC o un método analítico similar conocido por el experto en la materia. En algunas realizaciones, el DSC de la Forma II del Compuesto 1 es sustancialmente similar a la traza DSC representada en la Figura 15. En otra realización de este aspecto, el DSC proporciona dos transiciones de fase. En otra realización, el DSC da tres transiciones de fase. En otra realización, una de las transiciones de fase ocurre entre 200 y 207°C. En otra realización, una de las transiciones de fase ocurre entre 204 y 206°C. En otra realización, una de las transiciones de fase ocurre entre 183 y 190°C. En otra realización, una de las transiciones de fase ocurre entre 185 y 187°C. En otra realización, el punto de fusión del Compuesto 1, la Forma A del solvato está entre 183°C y 190°C. En otra realización, el punto de fusión del Compuesto 1, la Forma A de solvato está entre 185°C y 187°C.
[0149] En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 comprende 1 a 10 por ciento en peso (% en peso) de solvato como se determina por TGA. En algunas realizaciones, el TGA de la Forma II del Compuesto 1 es sustancialmente similar a la traza de TGA representada en la Figura 16. En otra realización, la Forma II del Compuesto 1 comprende de 2 a 5% en peso de solvato según lo determinado por TGA o un método analítico similar conocido por el experto en la técnica.
[0150] En otra realización, la conformación del solvato de acetona de Forma II del Compuesto 1 es sustancialmente similar a la representada en la Figura 17, que se basa en un análisis único de rayos X.
[0151] En otra realización, el solvato de acetona de Forma II del Compuesto 1 tiene un grupo espacial de P2i/n, y las siguientes dimensiones de la célula unidad:
a = 16,5235 (10) A a = 90°
b = 12,7425 (8) A p = 103,736 (4)°
c = 20,5512 (13) A y = 90°.
Compuesto 1 Sal de HCl Forma A
[0152] Compuesto 1 Sal de HCl Forma A puede prepararse a partir de la sal de HCl del Compuesto 1, por disolución de la sal de HCl del Compuesto 1 en un mínimo de disolvente y eliminar el disolvente por evaporación lenta. En otra realización, el disolvente es un alcohol. En otra realización, el disolvente es etanol. La evaporación lenta se lleva a cabo generalmente impidiendo la evaporación del disolvente. Por ejemplo, en una realización, la evaporación lenta implica disolver la sal de HCl del Compuesto 1 en un vial y cubrir el vial con parafilm que contiene un orificio.
[0153] En una realización, el Compuesto 1 de sal de HCl Forma A se caracteriza por uno o más picos en 8,80 a 9,20 grados, 17,30 a 17,70 grados, y 18,20 a 18,60 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenido usando radiación alfa Cu K. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos de 8,80 a 9,20 grados, 17,30 a 17,70 grados, 18,20 a 18,60 grados, 10,10 a 10,50 y 15,80 a 16,20 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida Usando radiación alfa Cu K. En otra realización, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en 8,96, 17,51 y 18,45 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en 8,96, 17,51, 18,45. 10,33, y 16,01 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico de 8,80 a 9,20 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico a 8,96 grados. En otra realización, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 17,30 a 17,70 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico a 17,51 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 18,20 a 18,60 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 18,45 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 10,10 a 10,50 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 10,33 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 15,80 a 16,20 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,01 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 11,70 a 12,10 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 11,94 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 7,90 a 8,30 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 8,14 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 9,90 a 10,30 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 10,10 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 16,40 a 16,80 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,55 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 9,30 a 9,70 grados. En otra realización, el Compuesto 1 de sal de HCl Forma A se caracteriza además por un pico a 9,54 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico de 16,40 a 16,80 grados. En otra realización, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,55 grados. En algunas realizaciones, la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se caracteriza como un dímero como se muestra en la Figura 18.
[0154] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 de sal de HCl Forma A se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a la de la Figura 19.
[0155] En otra realización, la invención presenta el compuesto cristalino 1 Sal de HCl Forma A que tiene un grupo espacial P-1, y las siguientes dimensiones de célula unidad:
a = 10,2702 (2) A a = 67,0270 (10)°
b = 10,8782 (2) A p = 66,1810 (10)°
c = 12,4821 (3) A y = 72,4760 (10)°.
MÉTODOS PARA REALIZAR LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0156] Las formas unitarias de dosificación de la invención se pueden producir por compactación o compresión de una mezcla o composición, por ejemplo, un polvo o gránulos, bajo la presión para formar una forma tridimensional estable (por ejemplo, un comprimido). Como se usa en este documento, "tableta" incluye formas unitarias de dosis farmacéuticas comprimidas de todas las formas y tamaños, ya sean recubiertas o no recubiertas.
[0157] La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa aquí, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. En general, una mezcla compactada tiene una densidad mayor que la de la mezcla antes de la compactación. Una forma de dosificación unitaria de la invención puede tener casi cualquier forma, incluyendo caras cóncavas y/o convexas, esquinas redondeadas o en ángulo, y una forma redondeada a rectilínea. En algunas realizaciones, las formas de dosificación comprimidas de la invención comprenden una tableta redondeada que tiene caras planas. Las formas farmacéuticas sólidas de la invención pueden prepararse mediante cualquier método de compactación y compresión conocido por los expertos en la técnica de la formación de formas farmacéuticas sólidas comprimidas. En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en el presente documento pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en libros de texto pertinentes. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, cuarta edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), estas referencias se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Granulación y compresión
[0158] En algunas realizaciones, formas sólidas, incluyendo polvos que comprenden el agente compuesto activo 1 y los excipientes incluidos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, material de carga, diluyente, desintegrante, agente tensioactivo, agente de deslizamiento, agente aglutinante, lubricante, o cualquier combinación de los mismos) se pueden someter a un proceso de granulación en seco. El proceso de granulación en seco hace que el polvo se aglomere en partículas más grandes que tienen un tamaño adecuado para su posterior procesamiento. La granulación seca puede mejorar la capacidad de flujo de una mezcla para poder producir tabletas que cumplan con la demanda de variación de masa o uniformidad de contenido.
[0159] Las formulaciones como se describen en el presente documento pueden producirse usando una o más etapas de mezclado y granulación en seco. El orden y el número de los pasos de mezcla y granulación no parecen ser críticos. Sin embargo, al menos uno de los excipientes y el Compuesto 1 se pueden someter a granulación seca o granulación húmeda de alto cizallamiento antes de la compresión en tabletas. La granulación en seco del Compuesto 1 y los excipientes hechos juntos antes de la compresión de la tableta parece, sorprendentemente, ser una forma simple, económica y eficiente de proporcionar un contacto físico cercano entre los ingredientes de las presentes composiciones y formulaciones y, por lo tanto, da como resultado una formulación de tableta con buenas propiedades de estabilidad. La granulación en seco puede llevarse a cabo mediante un proceso mecánico, que transfiere energía a la mezcla sin ningún uso de sustancias líquidas (ni en forma de soluciones acuosas, soluciones a base de solutos orgánicos o mezclas de las mismas) en contraste con los procesos de granulación húmeda que también se contemplan en este documento. En general, el proceso mecánico requiere compactación como la que proporciona la compactación con rodillo. Un ejemplo de un método alternativo para la granulación en seco es el slugging.
[0160] En algunas realizaciones, la compactación con rodillos es un procedimiento de granulación que comprende compactación mecánica altamente intensiva de una o más sustancias. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende una mezcla de polvos se presiona, es decir, se compacta con un rodillo, entre 2 rodillos que giran en sentido contrario para hacer una lámina sólida que posteriormente se tritura en un tamiz para formar un material particulado. En este material particulado, se puede obtener un contacto mecánico cercano entre los ingredientes. Un ejemplo de equipo de compactación de rodillos es Minipactor®, un Gerteis 3W-Polygran de Gerteis Maschinen Processengineering AG.
[0161] En algunas realizaciones, la compresión de comprimidos según la invención puede ocurrir sin ningún uso de sustancias líquidas (ni en forma de soluciones acuosas, soluciones a base de solutos orgánicos o mezclas de los mismos), es decir, un proceso de granulación en seco. En una realización típica, el núcleo o tableta resultante tiene una resistencia a la compresión en el intervalo de 1 a 15 kP; tal como 1,5 a 12,5 kP, preferiblemente en el rango de 2 a 10 kP.
Procedimiento de fabricación breve
[0162] En algunas realizaciones, los ingredientes se pesan de acuerdo con la fórmula establecida en este documento. A continuación, todos los ingredientes intra granulares se tamizan y se mezclan bien. Los ingredientes pueden lubricarse con un lubricante adecuado, por ejemplo, estearato de magnesio. El siguiente paso puede comprender la compactación/slugging de la mezcla en polvo y los ingredientes clasificados. A continuación, las mezclas compactadas o slugged se muelen en gránulos y se tamizan para obtener el tamaño deseado. A continuación, los gránulos pueden lubricarse adicionalmente, por ejemplo, con estearato de magnesio. A continuación, la composición granular de la invención se puede comprimir en punzones adecuados en diversas formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con una película, colorante u otro recubrimiento.
[0163] Otro aspecto de la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de una composición que comprende el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados de: un material de carga, un diluyente, un aglutinante, un agente deslizante, un agente tensioactivo, un lubricante, un desintegrante, y la compresión de la composición en una tableta que tiene una disolución de al menos aproximadamente el 50% en aproximadamente 30 minutos.
[0164] En otra realización, un proceso de granulación en húmedo se lleva a cabo para producir la formulación farmacéutica de la invención a partir de una mezcla de ingredientes en polvo y líquidos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una composición que comprende el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados entre: una carga, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un desintegrante, se pesan según la fórmula establecida en este documento. A continuación, todos los ingredientes intragranulares se tamizan y se mezclan en un granulador de alto cizallamiento o de bajo cizallamiento o un granulador de doble tornillo con agua o agua con un surfactante o agua con un aglutinante o agua con un surfactante y un aglutinante para granular la mezcla en polvo. También se puede usar un fluido que no sea agua con o sin surfactante y/o aglutinante para granular la mezcla de polvo. A continuación, los gránulos húmedos se pueden moler opcionalmente usando un molino adecuado. A continuación, el agua se puede eliminar opcionalmente de la mezcla secando los ingredientes de cualquier manera adecuada. A continuación, los gránulos secos pueden molerse opcionalmente al tamaño requerido. A continuación, se pueden agregar excipientes granulares extra mediante la mezcla (por ejemplo, una carga, un diluyente y un desintegrante). A continuación, los gránulos dimensionados se pueden lubricar adicionalmente con estearato de magnesio y un desintegrante, por ejemplo, croscarmelosa sódica. A continuación, la composición granular de la invención se puede comprimir en punzones adecuados en diversas formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, las tabletas se pueden recubrir con una película, colorante u otro recubrimiento.
[0165] En una realización particularmente favorecida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan por un gemelo continua tornillo proceso de granulación en húmedo (TSWG). La fabricación continua ofrece productos de alta calidad y consistencia con monitoreo y control en línea. La fabricación continua también facilita la calidad mediante el desarrollo del diseño con un espacio de diseño "rico en datos" y un impacto más fácil de entender de las variables ascendentes en el proceso posterior y la calidad del producto final. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden finalizar de manera temprana en un equipo a escala comercial que evita los riesgos de aumento de escala y los cambios de formulación en el desarrollo tardío. Finalmente, la fabricación continua tiene ventajas de fabricación comercial, como un mejor control del proceso, un manejo reducido del producto y eficiencias de liberación en tiempo real. El resultado general es un proceso más robusto, controlable y escalable que tiene menos controles de proceso que resultan en una mayor calidad del producto y por lo tanto una mayor seguridad del paciente.
[0166] Por ejemplo, la granulación de alto cizallamiento (HSG), una técnica de granulación común es bien conocida por el riesgo de sobre-granulación y el control deficiente del proceso. La ampliación de este proceso es muy desafiante e implica un riesgo significativo. Al cambiar de un proceso HSG a un proceso continuo de TSWG, se puede escalar usando el mismo equipo para producir diferentes tamaños de lotes, ejecutando durante más tiempo. Esto elimina el riesgo de aumento de escala que se encuentra comúnmente en los procesos de granulación húmeda. Además, se encontró que el proceso TSWG es más robusto, siendo menos sensible a la sobre-granulación. Como se puede ver en la Figura 28 para una tableta del Compuesto 1, el proceso HSG mostró una desaceleración significativa de la disolución al aumentar el contenido de agua, mientras que el proceso TSWG no mostró un cambio para un rango similar de adición de agua. Sorprendentemente, no se encontraron cambios de rendimiento con las formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 entre 45-55 por ciento en peso y las formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 entre 60-70 por ciento en peso usando el proceso de granulación húmeda de doble tornillo. Este no fue el caso con el proceso HSG. Además, este proceso continuo y de mayor calidad de los productos aborda una queja común de la FDA con respecto a la falta de disponibilidad de medicamentos para los pacientes que lo necesitan.
[0167] En una realización, el procedimiento continuo comienza con la alimentación de excipientes individuales y el Compuesto 1 en un continuo mezclador en línea a través de la alimentación por pérdida de peso. Desde esta licuadora, el material se transporta y procesa continuamente a través de granulación húmeda de doble tornillo, secado, molienda, adición de excipiente extra granular, mezcla, compresión y recubrimiento de película.
[0168] Por ejemplo, en una realización, una tableta que comprende el Compuesto 1 se puede preparar continuamente de acuerdo con el siguiente diagrama de flujo.
Figure imgf000033_0001
[0169] Cada uno de los ingredientes de este aditivo ejemplar se describe más arriba y en los siguientes ejemplos. Además, la mezcla puede comprender aditivos opcionales, tales como, uno o más colorantes, uno o más sabores y/o una o más fragancias como se describió anteriormente y en los ejemplos a continuación. En algunas realizaciones, las concentraciones relativas (por ejemplo, % en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualquier aditivo opcional) en la mezcla también se presentan arriba y en los ejemplos a continuación. Los ingredientes que constituyen el aditivo pueden proporcionarse secuencialmente o en cualquier combinación de adiciones; y, los ingredientes o la combinación de ingredientes se pueden proporcionar en cualquier orden. En una realización, el lubricante es el último componente agregado a la mezcla.
[0170] En otra realización, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, y uno cualquiera o más de los excipientes; un aglutinante, un deslizante, un surfactante, un diluyente, un lubricante, un desintegrante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, se proporciona como partículas que tienen un diámetro medio o promedio, medido por dispersión de la luz), de 25o pm o menos (p. ej., 150 |jm o menos, 100 pm o menos, 50 pm o menos, 45 pm o menos, 40 pm o menos, o 35 pm o menos)). Por ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, proporcionado como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 pm o menos (p. ej., 150 pm o menos, 100 pm o menos, 50 pm o menos, 45 pm o menos, 40 pm o menos o 35 pm o menos)). En otro ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un aglutinante, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, proporcionado como partículas que tienen un diámetro medio, medido por la dispersión de luz, de 250 pm o menos (p. ej., 150 pm o menos, 100 pm o menos, 50 pm o menos, 45 pm o menos, 40 pm o menos, o 35 pm o menos)).
[0171] En otra realización, el aditivo comprende una composición del Compuesto 1, y cualquier combinación de: un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes es sustancialmente libre de agua. Cada uno de los ingredientes comprende menos del 5% en peso (por ejemplo, menos del 2% en peso, menos del 1% en peso, menos del 0,75% en peso, menos del 0,5% en peso o menos del 0,25% en peso) de agua en peso de ingrediente. Por ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. En algunas realizaciones, cada uno de los ingredientes comprende menos del 5% en peso (por ejemplo, menos del 2% en peso, menos del 1% en peso, menos del 0,75% en peso, menos del 0,5% en peso o menos del 0,25% en peso) de agua por peso del ingrediente.
[0172] En otra realización, la compresión de la mezcla en un comprimido se lleva a cabo rellenando un formulario (por ejemplo, un molde) con la mezcla y la aplicación de presión de mezclarlo. Esto se puede lograr utilizando una prensa de matriz u otro aparato similar. En algunas realizaciones, la mezcla del Compuesto 1 y los excipientes se pueden procesar primero en forma granular. Luego, los gránulos pueden dimensionarse y comprimirse en tabletas o formularse para encapsulación de acuerdo con métodos conocidos en la técnica farmacéutica. También se observa que la aplicación de presión a la mezcla en la forma puede repetirse usando la misma presión durante cada compresión o usando diferentes presiones durante las compresiones. En otro ejemplo, la mezcla de ingredientes en polvo o gránulos puede comprimirse usando una prensa de matriz que aplica suficiente presión para formar una tableta que tiene una disolución de aproximadamente 50% o más a aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, aproximadamente 55% o más a aproximadamente 30 minutos o aproximadamente el 60% o más en aproximadamente 30 minutos). Por ejemplo, la mezcla se comprime utilizando una prensa de troquel para producir una dureza de tableta de al menos aproximadamente 5 kP (al menos aproximadamente 5,5 kP, al menos aproximadamente 6 kP, al menos aproximadamente 7 kP, al menos aproximadamente 10 kP, o al menos 15 kP). En algunos casos, la mezcla se comprime para producir una dureza de tableta de entre aproximadamente 5 y 20 kP.
[0173] En algunas realizaciones, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en el presente documento pueden recubrirse con aproximadamente el 3,0% en peso de un recubrimiento de película que comprende un colorante en peso del comprimido. En ciertos casos, la suspensión o solución de colorante utilizada para recubrir los comprimidos comprende aproximadamente el 20% p/p de sólidos en peso de la suspensión o solución de colorante. En casos adicionales, las tabletas recubiertas se pueden etiquetar con un logotipo, otra imagen o texto.
[0174] En otra realización, el método para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de un formas sólidas, por ejemplo, una mezcla de ingredientes en polvo y/o líquidos, que la mezcla que comprende el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados de entre: a aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y un relleno; mezclar la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir o compactar la mezcla en forma granular. Luego, la composición granular que comprende el Compuesto 1 puede comprimirse en tabletas o formularse en cápsulas como se describe anteriormente o en los Ejemplos a continuación. Alternativamente, los métodos para producir una composición farmacéutica comprenden proporcionar una mezcla del Compuesto 1 y uno o más excipientes, por ejemplo, un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un desintegrante y una carga; mezclar la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir/compactar la mezcla en una forma granular usando un compactador de rodillos usando una composición de granulación seca como se indica en los ejemplos a continuación o alternativamente, comprimidos/compactados en gránulos usando un gránulo húmedo de alto cizallamiento proceso de compactación como se establece en los ejemplos a continuación. Las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, una tableta como se describe en el presente documento, pueden prepararse utilizando los gránulos preparados que incorporan el Compuesto 1 además de los excipientes seleccionados descritos en el presente documento.
[0175] En algunas realizaciones, la mezcla se mezcla por agitación, mezcla, agitación, o similar usando la mezcla manual, un mezclador, una licuadora, cualquier combinación de los mismos, o similares. Cuando los ingredientes o combinaciones de ingredientes se agregan secuencialmente, puede ocurrir una mezcla entre adiciones sucesivas, continuamente a lo largo de la adición de ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinaciones de ingredientes, o cualquier combinación de los mismos. La mezcla se mezcla hasta que tiene una composición sustancialmente homogénea.
[0176] En otra realización, la presente invención comprende fresado por chorro Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, Compuesto 1 en Sal de HCl Forma A en un aparato de fresado adecuado, convencional usando presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción de tamaño de partícula significativa entre 0,1 micrones y 50 micrones. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 0,1 micras y 20 micras. En otra realización, el tamaño de las partículas está entre 0,1 micrones y 10 micrones. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 1,0 micrones y 5 micrones. En otra realización más, el Compuesto 1, el Compuesto 1, Forma I, el Compuesto 1, la Forma II, el Compuesto 1, la Forma A de sal de HCl tiene un tamaño de partícula D50 de 2,0 micrones.
[0177] En diversas realizaciones, un segundo agente terapéutico se puede formular junto con el Compuesto 1 para formar una forma de dosis unitaria o individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula.
[0178] Las formas de dosificación preparada como anteriormente se pueden someter a evaluaciones de disolución in vitro de acuerdo con la "disolución" de prueba 711 en Farmacopea de Estados Unidos 29, Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), para determinar la velocidad a la que se libera el principio activo de las formas de dosificación. El contenido de sustancia activa y los niveles de impureza se miden convenientemente mediante técnicas como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
[0179] En algunas realizaciones, la invención incluye el uso de materiales de envasado tales como recipientes y contenedores de polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE) y/o polipropileno y/o vidrio, lámina de vidrio, bolsas de aluminio y ampollas o tiras compuestas de aluminio o cloruro de polivinilo de alta densidad (PVC), que incluye opcionalmente un desecante, polietileno (PE), dicloruro de polivinilideno (PVDC), PVC/PE/PVDC, y similares. Estos materiales de envase pueden usarse para almacenar las diversas composiciones y formulaciones farmacéuticas de forma estéril después de la esterilización apropiada del envase y su contenido utilizando técnicas de esterilización química o física comúnmente empleadas en las técnicas farmacéuticas.
MÉTODOS PARA ADMINISTRAR LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0180] En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a un paciente una vez al día o aproximadamente cada veinticuatro horas. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un paciente dos veces al día o aproximadamente cada doce horas. Estas composiciones farmacéuticas se administran como formulaciones orales que contienen aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 400 mg del Compuesto 1. En este aspecto, además del Compuesto 1, las composiciones farmacéuticas comprenden una carga; un diluyente un desintegrante un surfactante al menos uno de un aglutinante y un deslizante; y un lubricante. Por ejemplo, una dosis de 400 mg del Compuesto 1, puede comprender dos tabletas de la invención que contienen cada una 200 mg de Compuesto 1, o cuatro tabletas de la invención que contienen cada una 100 mg de Compuesto 1.
[0181] También se apreciará que las composiciones de compuestos y farmacéuticamente aceptables y formulaciones de la invención se pueden emplear en terapias de combinación; es decir, el Compuesto 1 y sus composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente, antes o después de uno o más de otros tratamientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, por ejemplo, una enfermedad o afección mediada por CFTR, se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se trata".
[0182] En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador CFTR otro que el Compuesto 1 de la invención, o un agente nutricional.
[0183] En una realización, el agente adicional es (RJ-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida. En otra realización, el agente adicional es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otra realización, el agente adicional se selecciona de la Tabla 1:
Tabla 1.
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(continúa)
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[0184] En otra realización, el agente adicional es cualquier combinación de los agentes anteriores. Por ejemplo, la composición puede comprender el Compuesto 1, (R/)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-ilo)ciclopropancarboxamida, y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otro ejemplo, la composición puede comprender el Compuesto 1, N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida, y cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, es decir, los compuestos 1 a 14 de la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos.
[0185] En una realización, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los antibióticos ejemplares útiles aquí incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina inhalada en polvo (TIP), azitromicina, aztreonam, incluida la forma en aerosol de aztreonam, amikacina, incluidas las formulaciones liposómicas de la misma, ciprofloxacina, incluidas las formulaciones adecuadas para administración por inhalación, levoflaxacina, incluidas las formulaciones en aerosol, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
[0186] En otra realización, el agente adicional es un mucolito. Los mucolitos ejemplares útiles en este documento incluyen Pulzimyme®.
[0187] En otra realización, el agente adicional es un broncodialador. Los broncodializadores ejemplares incluyen albuterol, metaprotenerol sulfato, pirbuterol acetato, salmeterol o tetrabulina sulfato.
[0188] En otra realización, el agente adicional es eficaz en la restauración de líquido de la superficie de la vía aérea pulmonar. Dichos agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, lo que permite que el moco en las vías respiratorias del pulmón se hidrate más y, por lo tanto, se elimine más fácilmente. Ejemplos de tales agentes incluyen solución salina hipertónica, denufosol tetrasodio ([[[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil][[[2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxihidroxifosforil]fosfato de hidrógeno), o bronquitol (formulación inhalada de manitol).
[0189] En otra realización, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Ejemplos de tales agentes útiles aquí incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o simavastatina.
[0190] En otra realización, el agente adicional es un modulador CFTR otro que el Compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de CFTR. Ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor de la elastasa de neutrófilo recombinante humano), y cobiprostona (7-{(2r , 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrocyclopenta[b]pirano-5-il}ácido heptanoico).
[0191] En otra realización, el agente adicional es un agente nutricional. Los agentes nutricionales ejemplares incluyen panrelipasa (reemplazo de enzima pancreática), como Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks® o inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es panrelipasa.
[0192] En otra realización, el agente adicional es un compuesto seleccionado de la gentamicina, la curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, Philoxin B, geniesteína, apigenina, moduladores de cAMP/cGMP como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores de HSP 90, inhibidores de HSP 70, inhibidores de proteosomas tales como epoxomicina, lactacistina, etc.
[0193] En otra realización, el agente adicional es un compuesto seleccionado de ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluorometil-[2,3] bipiridinil-6-carboxílico; 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida; 3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-5-(trifluorometil)picolinamida; ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida; ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (S)-3-amino-6-etoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluoro-metil)picolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bistrifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bistrifluorometil-piridin-2-carboxílico, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en la Patente de Estados Unidos N° 8,247,436 y en la Publicación Internacional PCT WO 2011113894, cada una incorporada en este documento en su totalidad por referencia.
[0194] En una realización, el agente adicional es trimetilangelicina. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en el documento WO 2012171954, incorporado aquí en su totalidad como referencia.
[0195] En otras realizaciones, el agente adicional es un compuesto descrito en el documento WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740. En otra realización, el agente adicional es un derivado de benzo[c]quinolizinio que exhibe actividad de modulación de CFTR o un derivado de benzopirano que exhibe actividad de modulación de CFTR. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en la patente de EE.UU. N° 7,202,262, Patente de EE.UU. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO200404450502. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en los documentos WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560. En otra realización, el agente adicional es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
[0196] En una realización, 600 mg del Compuesto 1 se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo, seguido de la coadministración de 250 mg de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2). En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 600 mg del Compuesto 1 se puede lograr administrando tres tabletas que contienen 200 mg de Compuesto 1, cuatro tabletas que contienen 150 mg de Compuesto 1, o una tabla de 400 mg de Compuesto 1 y una tableta de 200 mg de Compuesto 1. El Compuesto 2 puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 600 mg del Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 250 mg del Compuesto 2 durante 1 semana adicional. En otra realización, se pueden administrar 600 mg de Compuesto 1 dos veces al día durante 28 días, seguidos de 250 mg de Compuesto 2 dos veces al día durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 600 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) durante 28 días seguidos de 250 mg de Compuesto 2 administrado qd (una vez al día) durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 600 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) durante 28 días, seguidos de la administración conjunta de 600 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) y 250 mg de Compuesto 2 q12h (una vez cada 12 horas) durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 600 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) y 250 mg de Compuesto 2 administrado qd (una vez al día).
[0197] En una realización, 600 mg del Compuesto 1 se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo, seguido de la coadministración de 450 mg de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2). En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 600 mg del Compuesto 1 se puede lograr administrando tres tabletas, cada una de las cuales contiene 200 mg del Compuesto 1, o cuatro tabletas que contienen cada una 150 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 600 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 450 mg de Compuesto 2 durante 1 semana adicional. En otra realización, se pueden administrar 600 mg de Compuesto 1 dos veces al día durante 28 días, seguidos de 450 mg de Compuesto 2 dos veces al día durante 28 días.
[0198] En una realización, 400 mg del Compuesto 1 se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo, seguido de la coadministración de 350 mg de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2). En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede lograrse administrando dos tabletas, cada una de las cuales contiene 200 mg de Compuesto 1, o cuatro tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 400 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 350 mg de Compuesto 2 durante 1 semana adicional. En otra realización, se pueden administrar 400 mg de Compuesto 1 q8h (cada 8 horas) durante 28 días, seguido de 350 mg de Compuesto 2 administrado q8h (cada 8 horas) durante 28 días.
[0199] En una realización, 400 mg del Compuesto 1 se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo, seguido de la coadministración de 250 mg de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2). En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede lograrse administrando dos tabletas, cada una de las cuales contiene 200 mg de Compuesto 1, o cuatro tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 400 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 150 mg o 250 mg de Compuesto 2 durante 1 semana adicional. En otra realización, se pueden administrar 400 mg de Compuesto 1 dos veces al día durante 28 días, seguidos de 250 mg de Compuesto 2 administrados dos veces al día durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 400 mg del Compuesto 1 dos veces al día durante 28 días, seguidos de 250 mg del Compuesto 2 administrado qd (una vez al día) durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 400 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) durante 28 días, seguidos de la administración conjunta de 400 mg de Compuesto 1 qd (una vez al día) y 250 mg de Compuesto 2 q12h (una vez cada 12 horas) durante 28 días. En otra realización, se pueden administrar 400 mg de Compuesto 1 dos veces al día y 250 mg de Compuesto 2 administrado qd (una vez al día).
[0200] En una realización, 400 mg del Compuesto 1 se puede administrar una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido de la coadministración de 150 mg del Compuesto 2 una vez al día. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede lograrse administrando dos tabletas, cada una de las cuales contiene 200 mg de Compuesto 1, o cuatro tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 400 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 150 mg o 250 mg de Compuesto 2 durante 1 semana adicional.
[0201] En una realización, 400 mg del Compuesto 1 se puede administrar una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido de la coadministración de 150 mg del Compuesto 2 cada 12 horas. En otra realización, se pueden administrar 400 mg de Compuesto 1 una vez al día a un sujeto que lo necesite, seguido de la administración conjunta de 250 mg de Compuesto 2 cada 12 horas. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede lograrse administrando dos tabletas, cada una de las cuales contiene 200 mg de Compuesto 1, 0 cuatro tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre una mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o un mes o más. El período de administración conjunta puede ir precedido por un período de administración de solo el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, podría administrarse 400 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas, seguido de la administración conjunta de 150 mg o 250 mg de Compuesto 2 durante 1 semana adicional.
[0202] En otra realización, se puede administrar qd 200 mg del Compuesto 1 (una vez al día) durante 28 días, seguido de la coadministración de 200 mg del Compuesto 1 qd (una vez al día) y 250 mg del Compuesto 2 cada 12 horas (una vez cada 12 horas) durante 28 días.
[0203] En una realización, 100 mg, 200 mg, y 300 mg del Compuesto 1 comprimidos se pueden combinar para formar un número de diferentes cantidades de dosificación. Por ejemplo, se pueden administrar cantidades de dosis de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg del Compuesto 1 utilizando las formulaciones de comprimidos de 100 mg, 200 mg y 300 mg y sus múltiplos. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de 900 mg de Compuesto 1 utilizando 3 tabletas de 300 mg de Compuesto 1. Se puede administrar una cantidad de dosis de 600 mg de Compuesto 1 utilizando tabletas de 3200 mg de Compuesto 1 o 2 tabletas de 300 mg de Compuesto 1. Cualquiera de las cantidades de dosificación anteriores de este párrafo puede administrarse con las cantidades de Compuesto 2 y/o esquemas de dosificación de los 3 párrafos anteriores.
[0204] Estas combinaciones son útiles para tratar las enfermedades descritas en el presente documento que incluyen fibrosis quística. Estas combinaciones también son útiles en los kits descritos aquí.
[0205] La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
[0206] En otro aspecto, la invención presenta un kit que comprende un comprimido de la presente invención, y un agente o composición farmacéutica terapéutica separada del mismo. En otra realización, el Compuesto 1 en la tableta está en la Forma I. En otra realización, el agente terapéutico es un corrector de la fibrosis quística distinto del Compuesto 1. En otra realización, el agente terapéutico es un potenciador de la fibrosis quística. En otra realización, el agente terapéutico es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otra realización, la tableta y el agente terapéutico están en recipientes separados. En otra realización, los recipientes separados son botellas. En otra realización, los recipientes separados son viales. En otra realización, los recipientes separados son paquetes de ampollas.
USOS TERAPEUTICOS DE LA COMPOSICION
[0207] En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, reducir la gravedad de, o sintomáticamente tratamiento de una enfermedad en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención al paciente, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita del conducto deferente (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, alergia aspergilosis broncopulmonar (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencia de procesamiento lípidos, tales como hipercolesterolemia, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como la enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulfemia, Diabetes mellitus, Enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, Enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, Enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Esclerosis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos poliglutamínicos como la ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluysiana dentatorubal y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a la enfermedad por prión), enfermedad de Fabion Síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad de ojo seco o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, curación ósea y crecimiento óseo (incluida la reparación ósea, la regeneración ósea, la reducción de la reabsorción ósea y el aumento de la deposición ósea), el síndrome de Gorham, las canalopatías por cloruro como la miotonía congénita (formas de Thomson y Becker), el síndrome de Bartter tipo III, la enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (PCD), un término para los trastornos hereditarios de la estructura y/o función de cilios, incluyendo PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus y aplasia ciliar.
[0208] Al Compuesto 1, como parte de una combinación con ivacaftor (N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida), se le ha otorgado una designación de terapia avanzada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la fibrosis quística, una de las dos subvenciones en el momento de la presentación de esta solicitud (la otra es para ivacaftor). Esto demuestra una importante necesidad no satisfecha para el tratamiento efectivo de la causa de la fibrosis quística en comparación con los tratamientos sintomáticos. Además, un desafío común para los medicamentos aprobados por la FDA es la falta ocasional de disponibilidad de medicamentos para los pacientes que lo necesitan. Por consiguiente, existe una necesidad no satisfecha significativa para las formulaciones del Compuesto 1 y los procesos para prepararlos de una manera continua y controlada.
[0209] En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención al paciente, en el que la enfermedad se selecciona desde epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), epilepsia general con convulsiones febriles y afebriles, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica hiperpotasémica, LQTS, LQTS/síndrome de Brugada, síndrome de Cabrio/dominante, depravación de personas con discapacidad. LQTS, LQTS con características dismórficas, LQTS congénitos y adquiridos, síndrome de Timothy, hipolglucemia hiperinserémica persistente de la infancia, cardiomiopatía dilatada, LQTS autosómico dominante, osteopatía, osteopetrosis, síndrome de Bartter, enfermedad del núcleo central, hipertermia maligna y taquicardia polimórfica catecolaminérgica.
[0210] En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención al paciente, en donde el paciente posee la mutación genética CFTR N1303K, AI507, o R560T.
[0211] En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención al paciente, en el que el paciente posee la mutación genética CFTR G551D. En otra realización, el paciente es homocigoto para G55W. En otra realización, el paciente es heterocigoto para G551D en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G-> A, 621 + 1G-> T, 2789 + 5G- > A, 3849 + 10kbC-> T, R1162X, G85E, 3120 + 1G-> A, AI507, 1898 + 1G-> A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711 + 1G-> T.
[0212] En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención al paciente, en el que el paciente posee la mutación genética CFTR F508del. En otra realización, el paciente es homocigoto para F508del. En otra realización, el paciente es heterocigoto para F508del en donde la otra mutación genética de CfTr es cualquiera de G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G-> A, 621 + 1G-> T, 2789 + 5G-> A, 3849 + 10kbC-> T, R1162X, G85E, 3120 + 1G-> A, AI507, 1898 + 1G-> A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 777 + 7G- > T.
[0213] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención que comprenden el Compuesto 1 son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que exhiben actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de CFTR residual en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican la actividad CFTR utilizando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, la medición de concentraciones Cl- de sudor o saliva, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para controlar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad de CFTR residual puede detectarse fácilmente en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluidos pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, F508del, así como otras mutaciones como la mutación G551D o la mutación R117H. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que exhiben poca o ninguna actividad de CFTR residual. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que exhiben poca o ninguna actividad de CFTR residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios.
[0214] En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad CFTR residual inducida o aumentada. Dicho inductor o aumentador de CFTR residual se puede hacer usando métodos farmacológicos. En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad residual de CFTR inducida o aumentada usando terapia génica. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, lo que induce una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumenta el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
[0215] En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden el Compuesto 1, como se describe en la presente memoria, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes dentro de ciertos genotipos que muestran actividad residual de CFTR, por ejemplo, mutaciones de clase I (no sintetizadas), mutación de clase II (plegada incorrecta), mutaciones de clase III (regulación deficiente o activación), mutaciones de clase IV (conductancia alterada) o mutaciones de clase V (síntesis reducida).
[0216] En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden el Compuesto 1, como se describe en la presente memoria, son útiles para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico moderado a leve que típicamente se correlaciona con la cantidad de actividad residual de CFTR en la membrana apical del epitelio. Tales fenotipos incluyen pacientes que exhiben suficiencia pancreática.
[0217] En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden el Compuesto 1, como se describe en la presente memoria, son útiles para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de la conducto deferente, o enfermedad pulmonar leve en la que el paciente presenta actividad residual de CFTR.
[0218] En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden el Compuesto 1, como se describe en la presente memoria, son útiles para tratar, reducir la gravedad de, o tratar sintomáticamente pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita del conducto deferente o enfermedad pulmonar leve en la que el paciente tiene CFTR de tipo salvaje.
[0219] Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estos incluyen, entre otros, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren. La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a la hipersecreción de moco, el enfisema y la bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutantes o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y el aclaramiento mucociliar deteriorado que es común en la EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de líquido hacia el líquido de la superficie de la vía aérea para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del líquido periciliar. Esto conduciría a un mayor aclaramiento mucociliar y una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción de lágrimas acuosas y perfiles de lípidos, proteínas y mucinas anormales en las lágrimas. El ojo seco tiene muchas causas, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular Lasik, la artritis, los medicamentos, las quemaduras químicas/térmicas, las alergias y las enfermedades, como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogrens. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR aumentaría el transporte de líquidos desde las células endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluidos los ojos, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen: ojo seco, boca y vagina, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoidea, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimipositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas causa la enfermedad, por lo que las opciones de tratamiento son limitadas. Los aumentadores o inductores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
[0220] En una realización, la invención se refiere a un método para aumentar o inducir la actividad del canal de aniones in vitro o in vivo, comprende poner en contacto el canal con una composición farmacéutica de la presente invención. En otra realización, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otra realización, el canal aniónico es un canal de cloruro.
[0221] La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance de un buen juicio médico. El nivel de dosis efectiva específica para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores, incluido el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
[0222] En cualquier parte de la presente solicitud donde un nombre de un compuesto no pueda describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza el nombre y gobierna.
EJEMPLOS XRPD (difracción de rayos X en polvo)
[0223] La difracción de rayos X (XRD) de datos del Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o el Compuesto 1, sal de HCl Forma A se recolectó en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER con un detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Se usó tubo sellado de Cu con radiación Ka a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicio de fondo cero a 25°C. Para cada muestra, se recolectaron dos cuadros de datos a 120 segundos cada uno en 2 ángulos 02 diferentes: 8° y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se fusionaron con el software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones máximas reportadas son 0,2 grados.
Descripción molinos de chorro
[0224] Compuesto no micronizado 1, el Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se tamizará para romper grumos que antes de colocarse en la tolva de molino de chorro. Todos los tamices son desechables y se limpian antes de usarlos. El Compuesto 1 no micronizado, la Forma I del Compuesto 1, la Forma II del Compuesto 1 o la Forma A de la sal del HCl del Compuesto 1 se agregan a la tolva del molino de chorro a una velocidad de alimentación controlada utilizando gas nitrógeno comprimido. El rango de presión de gas es 40-45/45-70 (Venturi/Mill) PSI y el rango de velocidad de alimentación es de 0,5-1,6 Kg/Hora. El Compuesto 1, el Compuesto 1, la Forma I, el Compuesto 1, la Forma II o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se microniza en el molino a través de colisiones partícula-partícula y partícula-pared y el Compuesto 1 procesado, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se vacía en los contenedores de productos micronizados. Se cree que un experto en la técnica también puede lograr el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 con un tamaño de partícula favorable a través del fresado con pasadores, en parte en las condiciones descritas anteriormente.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
[0225] Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o la Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 se recopilaron mediante un DSC Q100 v9,6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibró con indio y la capacidad térmica se calibró con zafiro. Las muestras de 3-6 mg se pesaron en bandejas de aluminio que se enroscaron utilizando tapas con un orificio de 1 pasador. Las muestras se escanearon de 25°C a 350°C a una velocidad de calentamiento de 1,0°C/min y con una purga de nitrógeno gaseoso de 50 ml/min. Los datos fueron recolectados por el software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2,2,0,248 y analizados por el software Universal Analysis versión 4,1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los números reportados representan análisis individuales.
Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II y Forma A de sal de HCl del Compuesto 1 Determinación de la estructura de un solo cristal
[0226] Los datos de difracción se adquirieron en un difractómetro Bruker Apex II equipado con una fuente de K-alfa de Cu sellada y un detector de CCD Apex II. La estructura se resolvió y se refinó utilizando el programa SHELX (Sheldrick, GM, Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Sobre la base de estadísticas sistemáticas de ausencias e intensidades, la estructura se resolvió y se refinó en el grupo espacial P2-i/n.
[0227] Vitride® (sodio bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65% en peso de solución en tolueno) se adquirió de Aldrich Chemicals.
[0228] El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico se adquirió de Saltigo (un afiliado de la Corporación Lanxess).
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol.
[0229]
1. Vitridc (2 cquiv)
PhCHj (10 vol)
Figure imgf000043_0001
[0230] El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (1,0 eq) disponible comercialmente se suspendió en tolueno (10 vol). Se agregó Vitride® (2 eq) a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25°C. Al final de la adición, la temperatura se aumentó a 40°C durante 2 horas (h), luego se añadió cuidadosamente un 10% (p/p) de NaOH acuoso (ac.) (4,0 eq) mediante un embudo de adición, manteniendo la temperatura a 40-50°C. Después de agitarse durante 30 minutos adicionales (min), las capas se dejaron separar a 40°C. La fase orgánica se enfrió a 20°C, después se lavó con agua (2 x 1,5 vol), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol crudo que fue utilizado directamente en el siguiente paso.
Preparación de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
[0231]
1. SOCl2 (1.5 cquiv)
D M A P (0.01 cquiv)
M TB E (5 vol)
Figure imgf000043_0002
[0232] (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) se disolvió en MTBE (5 vol). Se añadió una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (1% en moles) y se añadió SOCl2 (1,2 eq) mediante un embudo de adición. El SOCl2 se añadió a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25°C. La temperatura se aumentó a 30°C durante 1 h, y luego se enfrió a 20°C. Se añadió agua (4 vol) mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a menos de 30°C. Después de agitarse durante 30 minutos adicionales, las capas se dejaron separar. La capa orgánica se agitó y se añadió un 10% (p/v) de NaOH ac. (4,4 vol). Después de agitarse durante 15 a 20 minutos, las capas se dejaron separar. Después, la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el crudo benzodioxol 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-que se usó directamente en el siguiente paso.
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo.
[0233]
1. NaCN (1.4 cquiv)
D M SO (3 vol)
30-40 grados C
Figure imgf000043_0003
95-100% rendimiento
[0234] Se añadió una solución de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1,25 vol) a una suspensión espesa de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol), mientras que se mantiene la temperatura entre 30-40°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y luego se añadió agua (6 vol), seguido de metil terc-butil éter (MTBE) (4 vol). Después de agitarse durante 30 min, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (1,8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,8 vol), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo crudo (95%) que se usó directamente en el siguiente paso.
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilacetato-acetonitrilo
[0235]
Figure imgf000044_0001
[0236] Un reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con 900 ml de tolueno. El solvente se desgasificó a través de rociado de nitrógeno durante no menos de 16 h. Luego se cargó al reactor Na3PO4 (155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis(dibencilideneacetona) paladio (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Una solución al 10% p/p de terc-butilfosfina en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) se cargaron durante 10 min a 23°C desde un embudo de adición purgado con nitrógeno. La mezcla se dejó agitar durante 50 minutos, momento en el que se añadió 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 minuto. Después de agitarse durante 50 minutos adicionales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 minutos, seguido de agua (4,5 ml) en una porción. La mezcla se calentó a 70°C durante 40 min y se analizó mediante HPLC cada 1 - 2 h para determinar el porcentaje de conversión del reactivo en el producto. Después de que se observó la conversión completa (típicamente una conversión del 100% después de 5 - 8 h), la mezcla se enfrió a 20 - 25°C y se filtró a través de una capa de celite. La almohadilla de celita se enjuagó con tolueno (2 x 450 ml) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a 300 ml a vacío a 60 -65°C. El concentrado se cargó con 225 ml de DMSO y se concentró a vacío a 70 - 80°C hasta que cesó la destilación activa del disolvente. La solución se enfrió a 20 - 25°C y se diluyó a 900 ml con DMSO en la preparación para el paso 2. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,16 hasta 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo.
[0237]
Figure imgf000044_0002
[0238] La solución de DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo de arriba se cargó con 3 N HCl (617,3 ml, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantenía una temperatura interna <40°C. La mezcla se calentó a 75°C durante 1 h y se analizó mediante HPLC cada 1 - 2 h para el % de conversión. Cuando se observó una conversión de> 99% (típicamente después de 5 - 6 h), la reacción se enfrió a 20 - 25°C y se extrajo con MTBE (2 X 525 mL), con tiempo suficiente para permitir la separación completa de la fase durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 5% (2 x 375 ml). La solución se transfirió luego a un equipo apropiado para una destilación al vacío de 1,5 a 2,5 Torr que estaba equipada con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró a vacío a <60°C para eliminar los disolventes. El (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo se destiló luego del aceite resultante a 125 - 130°C (temperatura del horno) y 1,5 -2,0 Torr. Se aisló (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo como un aceite claro con un rendimiento del 66% a partir de 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza de HPLC de 91,5% AUC (corresponde a un ensayo p/p de 95%). 1H RMN (500 MHz, DMs O) 8 7,44 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H).
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
[0239]
Figure imgf000044_0003
[0240] Una mezcla de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (1,0 eq), 50% en peso KOH acuosa (5,0 eq) 1-bromo-2-cloroetano (1,5 eq) y el Oct4NBr (0,02 eq) se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, luego se trató con MTBE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. El disolvente se eliminó para proporcionar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
Preparación del ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico.
[0241]
1. 6 M NaO H (8 cquiv)
EtOH (5 vol), 80 grados C
2. M TB E Í10 vol)
Figure imgf000045_0002
diciclohexilamina (1 cquiv)
Figure imgf000045_0001
3. M T B E (lO v o l)
10% ácido cítrico ac. (8 vol)
69% rendimiento
[0242] (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo se hidrolizó utilizando 6 M NaOH (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó al vacío. El residuo se recogió en agua y MTBE, se añadió 1 M HCl y se separaron las capas. La capa de m Tb E se trató luego con diciclohexilamina (DCHA) (0,97 equiv.). La suspensión se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con heptano para dar la correspondiente sal de DCHA. La sal se introdujo en MTBE y ácido cítrico al 10% y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Las capas se separaron y la capa de MTBE se lavó con agua y salmuera. Un intercambio de disolvente a heptano seguido de filtración dio ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico después de secar en un horno de vacío a 50°C durante la noche.
Preparación de cloruro de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo.
[0243]
Figure imgf000045_0003
[0244] El ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,2 eq) se suspende en tolueno (2,5 vol.) Y la mezcla se calentó a 60°C. Se añadió SOCh (1,4 eq) mediante un embudo de adición. El tolueno y el SOCh se destilaron de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se añadió tolueno adicional (2,5 vol.) y la mezcla resultante se destiló nuevamente, dejando el producto cloruro de ácido en forma de un aceite, que se usó sin más purificación.
Preparación de íerc-butil-3-(3-metilpiridm-2-il)benzoato.
[0245]
tolueno, 2M K,CO
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0005
[0246] 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) se disolvió en tolueno (12 vol). Se añadió K2CO3 (4,8 eq), seguido de agua (3,5 vol). La mezcla resultante se calentó a 65°C bajo una corriente de N2 durante 1 hora. Ácido 3-(f-Butoxicarbonil)fenilborónico (1,05 eq) y Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2 se añadieron a continuación (0,015 eq) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 2 horas, el calor se apagó, se añadió agua (3,5 vol) y las capas se dejaron separar. La fase orgánica se lavó con agua (3,5 vol) y se extrajo con ácido metanosulfónico acuoso al 10 % (2 eq MsOH, 7,7 vol). La fase acuosa se hizo básica con NaOH acuoso al 50% (2 eq) y se extrajo con EtOAc (8 vol). La capa orgánica se concentró para proporcionar terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato bruto (82%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de 2-(3-(ferc-butoxicarboml)feml)-3-metilpiridma-1-óxido.
[0247]
urea-peroxido de hidrogeno
anhídrido ftalico
Figure imgf000046_0001
EtOAc, agua
Figure imgf000046_0002
[0248] Se disolvió terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato (1,0 eq) en EtOAc (6 vol). Se añadió agua (0,3 vol), seguido de urea-peróxido de hidrógeno (3 eq). Luego se añadió en porciones anhídrido Itálico (3 eq) a la mezcla como un sólido a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45°C. Una vez completada la adición de anhídrido Itálico, la mezcla se calentó a 45°C. Después de agitarse durante 4 horas adicionales, se apagó el calor.
10% p/p acuosa Na2SO3 se añadió (1,5 eq) a través de un embudo de adición. Después de la terminación de la adición de Na2SO3, la mezcla se agitó durante 30 min más y se separaron las capas. La capa orgánica se agitó y se añadió Na2CO3 al 10% peso/peso acuoso. (2 eq). Después de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar. La fase orgánica se lavó al 13% p/v de NaCl ac. La fase orgánica luego se filtró y se concentró para proporcionar 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-óxido (95%) bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de ferc-butN-3-(6-ammo-3-metMpiridm-2-N)benzoato.
[0249]
Figure imgf000046_0003
[0250] Una solución de 2-(3-(tere -butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1 -óxido (1 eq) y piridina (4 eq) en acetonitrilo (8 vol) se calentó a 70°C. Se añadió una solución de anhídrido metanosulfónico (1,5 eq) en MeCN (2 vol.) Durante 50 minutos a través de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a menos de 75°C. La mezcla se agitó durante 0,5 horas adicionales después de completar la adición. La mezcla se dejó enfriar luego a temperatura ambiente. Se añadió etanolamina (10 eq) mediante un embudo de adición. Después de agitarse durante 2 horas, se añadió agua (6 vol) y la mezcla se enfrió a 10°C. Después de agitarse durante 3 horas, el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (3 vol), acetonitrilo/agua 2:1 (3 vol) y acetonitrilo (2 x 1,5 vol). El sólido se secó hasta peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 50°C con un ligero sangrado de N2 para proporcionar terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato comoun sólido rojo-amarillo (rendimiento del 53%).
Preparación de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoato.
[0251]
Figure imgf000046_0004
[0252] El cloruro de ácido bruto descrito anteriormente se disolvió en tolueno (2,5 vol basado en cloruro de ácido) y se añadió a través de un embudo de adición a una mezcla de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de metilo (1 eq), DMAP, (0,02 eq) y trietilamina (3,0 eq) en tolueno (4 vol en base a terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato). Después de 2 horas, se añadió agua (4 vol en base a terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato) a la mezcla de reacción. Después de agitarse durante 30 minutos, las capas se separaron. La fase orgánica luego se filtró y se concentró para proporcionar un aceite espeso de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-benzo-butilbenzoato (rendimiento bruto cuantitativo). Se añadió acetonitrilo (3 vol en base al producto crudo) y se destiló hasta que se produjo la cristalización. Se añadió agua (2 vol en base al producto crudo) y la mezcla se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 1:1 (en volumen) de acetonitrilo/agua (2 x 1 volúmenes en base al producto bruto) y se secó parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60°C con un ligero sangrado de N2 para proporcionar 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato como un sólido marrón.
Preparación del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-No)ciclopropanocarboxamido)-3-metMpmdm-2-il)benzoico • Sal de HCL.
[0253]
Figure imgf000047_0001
[0254] A una suspensión de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 eq) en MeCN (3,0 vol) se añadió agua (0,83 vol) seguido de HCl acuoso concentrado (0,83 vol). La mezcla se calentó a 45 5°C. Después de agitarse durante 24 a 48 h, la reacción se completó y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (1,33 vol) y la mezcla se agitó. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 0,3 vol.)y se secó parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60°C con un ligero sangrado de N2 para proporcionar ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl como un sólido blanquecino.
[0255] Un espectro 1HRMN del Compuesto 1 se muestra en la Figura 20 y la Figura 21 representa un espectro 1HRMN del Compuesto 1 como una sal de HCl.
[0256] La tabla 2 a continuación muestra los datos de 1HRMN para el Compuesto I.
Tabla 2.
Figure imgf000047_0002
Preparación del Compuesto 1, Forma I, Método A.
[0257]
Figure imgf000048_0001
[0258] Una suspensión de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) se agitó a temperatura ambiente. Se tomó una muestra después de agitarse durante 24 h. La muestra se filtró y el sólido se lavó con agua (2 veces). La muestra sólida fue sometida a análisis por DSC. Cuando el análisis por DSC indicó la conversión completa a la Forma I, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1,0 vol) y se secó parcialmente en un filtro al vacío. El sólido se secó luego a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60°C con un ligero N2 de purga para proporcionar el Compuesto 1 Forma I como un (rendimiento 98%) de sólido blanco mate. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H).
Preparación del Compuesto 1, Forma I, Método B.
[0259]
Figure imgf000048_0002
[0260] Una solución de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoato (1,0 eq) en ácido fórmico (3,0 vol) se calentó con agitación a 70 ± 10°C, durante 8 h. La reacción se consideró completa cuando permaneció no más de 1,0% de AUC por métodos cromatográficos de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se añadió a agua (6 vol.), Se calentó a 50°C y la mezcla se agitó. La mezcla se calentó luego a 70 ± 10°C hasta que el nivel de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-b-butilbenzoato no superó el 0,8% (AUC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 3 vol) y se secó parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60°C con un ligero N2 de purga para proporcionar el Compuesto 1 Forma I como un sólido de color blanquecino.
[0261] La traza de DSC de la Forma I del Compuesto 1 se muestra en la Figura 22. Fusión para el Compuesto 1 Forma I se produce a aproximadamente 204°C.
[0262] Se calculó un patrón de difracción de rayos X a partir de una estructura cristalina única de la Forma I del Compuesto 1 y se muestra en la Figura 1. La Tabla 3 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 3.
Figure imgf000049_0002
[0263] Un patrón de difracción de polvo de rayos X real de Compuesto 1 Forma I se muestra en la Figura 2. La Tabla 4 enumera los picos reales de la Figura 2.
Tabla 4
Figure imgf000049_0001
[0264] Se obtuvieron cristales incoloros de la Forma I del Compuesto 1 enfriando una solución concentrada de 1-butanol de 75°C a 10°C a una velocidad de 0,2°C/min. Se seleccionó un cristal con dimensiones de 0,50 x 0,08 x 0,03 mm, se limpió con aceite mineral, se montó en un MicroMount y se centró en un sistema Bruker APEX II. Se obtuvieron tres lotes de 40 cuadros separados en el espacio recíproco para proporcionar una matriz de orientación y parámetros de célula iniciales. Los parámetros de célula finales se obtuvieron y refinaron en base al conjunto completo de datos.
[0265] Un conjunto de datos de difracción de espacio recíproco se obtuvo a una resolución de 0,82 A usando 0,5° pasos utilizando exposición de 30 s para cada trama. Los datos se recolectaron a 100 (2) K. La integración de las intensidades y el refinamiento de los parámetros celulares se realizó utilizando el software APEXII. La observación del cristal después de la recolección de datos no mostró signos de descomposición.
[0266] Una imagen conformacional de la Forma I del Compuesto 1 basada en el análisis de rayos X de cristal único se muestra en la Figura 23. Compuesto 1 Forma I es monoclínico, P21/n, con las siguientes dimensiones de la célula unidad: a = 4,9626 (7) A, b = 12,299 (2) A, c = 33,075 (4) A, p = 93,938 (9)°, V = 2014,0 A3, Z = 4. La densidad de la Forma I del Compuesto 1 calculada a partir de datos estructurales es 1,492 g/cm3 a 100 K.
Preparación del Compuesto 1, Forma II, a partir del Compuesto 1, Forma I.
[0267] La forma I del Compuesto 1 (aproximadamente 30 mg) se suspendió en 500 pl de un disolvente apropiado (por ejemplo, metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formato de etilo, y metil tetrahidrofurano durante dos días. Después, la suspensión se filtró por centrifugación o al vacío y se dejó secar a temperatura ambiente durante la noche para producir la Forma II del Compuesto 1.
[0268] La traza de DSC de la Forma II del Compuesto 1 Solvato de Acetona se muestra en la Figura 15, que muestra dos transiciones de fase. El punto de fusión del Compuesto 1, Forma II, Solvato de Acetona se produce a aproximadamente 188°C y 205°C.
[0269] En la Figura 3 se muestra un patrón real de difracción de rayos X en polvo de la Forma II del Compuesto 1. La Tabla 5 enumera los picos reales para la Figura 3 en orden descendente de intensidad relativa.
Tabla 5
Figure imgf000050_0001
[0270] Las representaciones conformacionales del Solvato de Acetona en Forma II del Compuesto 1 basadas en análisis de rayos X de cristal único se muestran en la Figura 24. La estequiometría entre la Forma II del Compuesto 1 y la acetona es aproximadamente 4,4:1 (4,48:1 calculada a partir de 1H RMN); 4,38:1 de rayos X). La estructura cristalina revela un empaquetamiento de las moléculas donde hay dos vacíos o bolsas por unidad de célula, o 1 vacío por molécula huésped. En el solvato de acetona, aproximadamente el 92 por ciento de los huecos están ocupados por moléculas de acetona. El Compuesto 1, Forma II, es un grupo espacial monoclínico P2-i/n con las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 16,5235 (10) A, b = 12,7425 (8) A, c = 20,5512 (13) A, a = 90°, p = 103,736 (4)°, y = 90°, V = 4203,3 (5) A3, = 4. La densidad del Compuesto 1 en la Forma II del Compuesto 1 calculada a partir de datos estructurales es 1,430/cm3 a 100 K.
[0271] Un estado sólido espectro 13C RMN de la Forma II del Compuesto 1 Solvato de Acetona se muestra en la Figura 25. la Tabla 6 proporciona desplazamientos químicos de los picos relevantes.
Tabla 6
Figure imgf000051_0001
[0272] Un estado sólido espectro 19F RMN de la Forma II del Compuesto 1 Solvato de Acetona se muestra en la Figura 26. Los picos con un asterisco denotan bandas laterales de giro. La Tabla 7 proporciona los cambios químicos de los picos relevantes.
Tabla 7
Figure imgf000051_0002
Preparación de la sal de HCl del Compuesto 1 en forma A.
[0273] Los cristales incoloros de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto 1 se obtuvieron por evaporación lenta de una solución concentrada de la sal de HCl del Compuesto 1 en etanol. Se seleccionó un cristal con dimensiones de 0,30 x 1/5 x 0,15 mm, se limpió con aceite mineral, se montó en un MicroMount y se centró en un difractómetro Bruker APEX II. Se obtuvieron tres lotes de 40 cuadros separados en el espacio recíproco para proporcionar una matriz de orientación y parámetros de célula iniciales. Los parámetros de célula finales se obtuvieron y refinaron en base al conjunto completo de datos.
[0274] La Figura 18 proporciona una imagen conformacional de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto 1 como un dímero, basado en el análisis de cristal único. En la Figura 27 se muestra un patrón de difracción de rayos X de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto 1 calculada a partir de la estructura del cristal. La Tabla 8 contiene los picos calculados para la Figura 27 en orden descendente de intensidad relativa.
Tabla 8
Figure imgf000052_0002
Formulaciones farmacéuticas orales ejemplares que comprenden el Compuesto 1
[0275] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 9 para Tableta 1A Ejemplar que comprende 100 mg de API, es decir, el Compuesto 1 Forma I. La Tableta 1A ejemplar (formulada para tener 100 mg de Compuesto 1) se prepara utilizando un proceso de formulación del dispositivo de compactación de rodillo seco. En la Tabla 9, los grados/marcas fueron celulosa microcristalina: Avicel PH102; manitol: Pearlitol SD 100; croscarmelosa sódica: Acdisol; y sílice coloidal: cabosil.
Tabla 9.
Figure imgf000052_0001
[0276] Una tableta se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 10 para Tableta 1B ejemplar que comprenden 100 mg de API, es decir, el Compuesto 1 Forma I. La Tableta 1B ejemplar (formulada para tener 100 mg de la Forma I del Compuesto 1) se prepara utilizando un proceso de formulación de gránulos húmedos de alto cizallamiento. En la Tabla 10, los grados/marcas fueron los siguientes. La mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de la tableta - croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 10.
Figure imgf000053_0001
[0277] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 11 para Tableta 1C Ejemplar que comprenden 100 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta 1C ejemplar (formulada para tener 100 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) se prepara utilizando un proceso de formulación de gránulos húmedos de alto cizallamiento. En la Tabla 11, los grados/marcas fueron los siguientes. La mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de la tableta - croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 11
Figure imgf000053_0002
[0278] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 12 para la identificación del ejemplar de comprimido que comprende 200 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. Ejemplar ID Tablet (formulado para tener 200 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) se prepara utilizando un proceso de formulación de gránulos húmedos de alto cizallamiento. En la Tabla 12, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de la tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 12
Figure imgf000054_0002
[0279] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 13 para la Tableta IE ejemplar que comprenden 200 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta IE ejemplar (formulada para tener 200 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento En la Tabla 13, los grados/marcas fueron los siguientes. La mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; Cera: Carnauba.
Tabla 13.
Figure imgf000054_0001
[0280] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 14 para la Tableta IF ejemplar que comprende 200 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta IF ejemplar (formulada para tener 200 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 14, los grados/marcas fueron los siguientes. La mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; cera: Carnauba.
Tabla 14
Figure imgf000055_0001
[0281] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 15 para la Tableta 1G ejemplar que comprenden 100 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta 1G ejemplar (formulada para tener 100 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 15, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de la tableta - croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 15.
Figure imgf000055_0002
[0282] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 16 para la Tableta 1H ejemplar comprende 100 mg de API, es decir, cristalina Compuesto 1 Forma I o Forma II. La Tableta 1H ejemplar (formulada para tener 100 mg de Compuesto 1 cristalino, Forma I o Forma II) se prepara utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 16, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento -celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 16.
Figure imgf000056_0001
[0283] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 17 para la Tableta 1I ejemplar que comprende 100 mg de API, es decir, Compuesto 1 cristalino Forma I o Forma II. La Tableta 1I ejemplar (formulada para tener 100 mg de la Forma I o Forma II del Compuesto 1 cristalino) se prepara utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 17, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 17
Figure imgf000056_0002
[0284] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 18 para Tableta 1J Ejemplar que comprenden 300 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta 1J Ejemplar (formulada para tener 300 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 18, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; Cera: Carnauba.
Tabla 18
Figure imgf000057_0002
[0285] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 19 para Tableta 1K Ejemplar que comprenden 300 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. Tableta 1K Ejemplar (formulada para tener 300 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación húmeda de gránulos de alto cizallamiento. En la Tabla 19, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de alto cizallamiento - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; Cera: Carnauba.
Tabla 19
Figure imgf000057_0001
[0286] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 20 para Tableta 1L Ejemplar que comprenden 200 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. La Tableta 1L Ejemplar (formulada para tener 200 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación de granulación húmeda de doble tornillo. En la Tabla 20, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de doble tornillo - celulosa microcristalina: Avicel PH101; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; Cera: Carnauba.
Tabla 20
Figure imgf000058_0002
[0287] Un comprimido se preparó con los componentes y las cantidades enumeradas en la Tabla 21 para Tableta 1M Ejemplar que comprenden 400 mg de API, es decir, el compuesto cristalino 1 Forma I. Tableta 1 M Ejemplar (formulada para tener 400 mg de compuesto cristalino 1 Forma I) es preparada utilizando un proceso de formulación de gránulos húmedos de doble tornillo. En la Tabla 21, los grados/marcas fueron los siguientes. Mezcla de gránulos de doble tornillo - celulosa microcristalina: Avicel PH101; croscarmelosa sódica: Acdisol; polivinilpirrolidona: Kollidon PVP K30; y en la composición de tableta núcleo - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa sódica: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; Cera: Carnauba.
Tabla 21
Figure imgf000058_0001
Formación de la tableta a partir de la composición de gránulos compactadores de rodillos Equipo/Proceso
Equipo
[0288] Compactadores de rodillos: Alexanderwerk WP 120, Vector TF-Mini o Vector TF-Labo.
Cribado/Pesaje
[0289] El Compuesto 1 y los excipientes se pueden analizar antes o después del pesaje. Los tamaños de pantalla apropiados son malla 20, malla 40 o malla 60. El Compuesto 1 se puede mezclar previamente con uno o más de los excipientes para simplificar la selección.
Mezcla
[0290] El Compuesto 1 y los excipientes se pueden agregar al mezclador en orden diferente. La mezcla se puede realizar en un mezclador Turbula o un mezclador de v-shell. Los componentes pueden mezclarse durante 10 minutos sin lubricante, seguido de una mezcla adicional con lubricante durante 3 minutos.
Compactación de rodillos
[0291] La mezcla se puede compactar con rodillo en cintas y fresar en gránulos usando un Alexanderwerk WP 120. Los rodillos usados pueden ser los rodillos de 25 mm que usan una presión de compactación de 18 a 50 bar, una velocidad de rodillo de 3 a 12 RPM, y una velocidad de alimentación de tornillo de 20 a 80 RPM. Los tamaños de pantalla del fresado integrado pueden ser de 2 mm para la pantalla superior y de 0,8 mm para la pantalla inferior. Mezcla
[0292] Los gránulos compactados de rodillo se pueden mezclar con excipientes extragranulares tales como cargas y lubricante utilizando un mezclador V-shell. El tiempo de mezcla puede ser de 5, 3 o 1 minuto.
Compresión
[0293] La mezcla de compresión se ha comprimido en tabletas utilizando una sola estación Riva MiniPress con herramientas de 10 mm. El peso de los comprimidos para una dosis de 100 mg puede ser de unos 200, 250 o 300 mg.
Recubrimiento de película
[0294] Los comprimidos se pueden recubrir con una película utilizando un revestidor de bandeja, como, por ejemplo, un bata de laboratorio O'Hara.
Impresión
[0295] Las tabletas recubiertas con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras de la tableta, por ejemplo, con una impresora Hartnett Delta.
Formación de la tableta a partir de la composición de gránulos de alto cizaNamiento
Equipo/Proceso
Equipo
[0296] Granuladora: Procept MIPRO con un plato de granulación 250 ml o 1 L.
Cribado/Pesaje
[0297] El Compuesto 1 y los excipientes se pueden examinar antes o después del pesaje. Los tamaños de cribado posibles son malla 20, malla 40 o malla 60. El Compuesto 1 se puede mezclar previamente con uno o más de los excipientes para simplificar la selección.
Operación de granulación
[0298] Fluido de granulación - SLS y el aglutinante se añaden a agua purificada y se mezcla hasta que se disuelva. Una relación adecuada es 2,5% p/p SLS y 10,0% p/p PVP K30 en agua.
[0299] Granulación - Los excipientes y el Compuesto 1 se agregan al recipiente de granulación. El orden de adición puede ser Compuesto 1, desintegrante, diluyente y relleno. Los componentes se pueden mezclar en el recipiente de 250 ml durante 1 minuto a una velocidad del impulsor de 1000 r Pm y una velocidad de corte de 1000 RPM. La granulación se puede realizar a una velocidad del impulsor de 2000 RPM con una velocidad de corte de 4000 RPM mientras se agrega el fluido de granulación con una bomba de jeringa de 1,5 a 4,5 g/min. El tiempo de adición del fluido puede ser de 4 a 12 minutos. Después de agregar el líquido aglutinante requerido, los gránulos pueden ser de masa húmeda durante aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 1 minuto. Una ventaja notable del presente proceso de granulación de alto cizallamiento es el uso de un fluido de granulación que comprende un surfactante y el aglutinante para una mejor granulación a través de una mayor capacidad de humectación. En una realización, el tensioactivo es SLS.
Fresado
[0300] Los gránulos pueden reducirse en tamaño utilizando una fresadora de malla o una fresadora de cono.
Secado
[0301] Los gránulos pueden secarse usando un horno de vacío, secador de bandeja, secador bi-cónico, o secador de lecho fluido. Los gránulos se han secado utilizando un horno de vacío con una purga de nitrógeno.
Mezcla
[0302] Los gránulos se pueden mezclar con excipientes extra-granulares. Los gránulos se han mezclado con desintegrante extra granular, diluyente, relleno y lubricante. Los gránulos se han mezclado utilizando el mezclador Turbula durante 3 minutos de pre-lubricante y 1 minuto con lubricante. Se puede usar una licuadora de escala más grande, como una licuadora de 4 cuartos en V.
Compresión
[0303] La mezcla de compresión se ha comprimido en tabletas utilizando una única estación Riva MiniPress con herramientas de 8 mm o 10 mm. El peso de los comprimidos para una dosis de 100 mg puede ser de aproximadamente 160, 200 o 250 mg.
Recubrimiento de película
[0304] Los comprimidos se pueden recubrir con una película utilizando un revestimiento de bandeja, como, por ejemplo, un bata de laboratorio O'Hara.
Impresión
[0305] Las tabletas recubiertas con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras de la tableta, por ejemplo, con una impresora Hartnett Delta.
Formación de la tableta a partir del proceso de granulación en húmedo de doble tom illo continuo Equipo/Proceso
Equipo
[0306] Granuladora: ConsiGma o Leistritz o granuladora de doble tornillo Thermo Fisher.
Cribado/Pesaje
[0307] El Compuesto 1 y los excipientes se pueden seleccionar antes o después del pesaje. Los tamaños de pantalla posibles son malla 20, malla 40 o malla 60. El Compuesto 1 se puede mezclar previamente con uno o más de los excipientes para simplificar la selección.
Mezcla
[0308] El Compuesto 1 y los excipientes se pueden agregar al mezclador en un orden diferente. La mezcla se puede realizar en una licuadora Turbula, una licuadora de v-shell, una licuadora bin o una licuadora continua. Los componentes se pueden mezclar durante 10 minutos para mezcladores por lotes o continuamente para un mezclador continuo.
Operación de granulación
[0309] Fluido de granulación - SLS y el aglutinante se añaden a agua purificada y se mezcla hasta que se disuelva. Una relación adecuada es 2,5% p/p SLS y 10,0% p/p PVP K30 en agua.
[0310] Granulación - la mezcla que contiene el Compuesto 1 y los excipientes se pueden dosificar en el granulador de doble tornillo utilizando un alimentador de pérdida de peso a una velocidad de 10 kg/h. El fluido de granulación se puede agregar utilizando una bomba peristáltica a una velocidad de 3,5 kg/h. El granulador se puede ejecutar a una velocidad de 400 RPM. Una ventaja notable del presente proceso de granulación húmeda de doble tornillo es el uso de un fluido de granulación que comprende un surfactante y el aglutinante para una mejor granulación a través de una mayor capacidad de humectación. En una realización, el tensioactivo es SLS. Otra ventaja notable es que debido a que el proceso es continuo y en cualquier momento solo se procesa una cantidad limitada de material, el proceso puede ser bien controlado y resulta en un producto de alta calidad.
Fresado
[0311] Los gránulos pueden reducirse de tamaño utilizando una fresadora de pantalla o una fresadora de cono.
Secado
[0312] Los gránulos pueden secarse usando un horno de vacío, secador de bandeja, secador bi-cónico, o secador de lecho fluido.
Mezcla
[0313] Los gránulos se pueden mezclar con excipientes extra-granulares. Los gránulos se mezclaron utilizando una licuadora de 300 litros durante 60 revoluciones.
Compresión
[0314] La mezcla de compresión ha sido comprimida en tabletas utilizando una prensa rotatoria Courtoy Modul P. Recubrimiento de película
[0315] Los comprimidos pueden ser recubiertos con película usando un recubridor de cubeta, tal como, por ejemplo, un O'Hara Labcoat.
Impresión
[0316] Las tabletas recubiertas con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras de la tableta, por ejemplo, con una impresora Hartnett Delta.
Horario de administración de dosis
[0317] En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada CFTR en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composición farmacéutica proporcionada por la invención. En otra realización, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez cada dos semanas. En otra realización, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez a la semana. En otra realización, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez cada tres días. En otra realización, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez al día. En una realización, cuando la composición farmacéutica es una tableta según la Tabla 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19, la dosificación es una vez al día.
ENSAYOS
Ensayos para la detección y medición de propiedades de corrección F 508 d e l-C F T R de los compuestos [0318] Métodos ópticos de membrana potencial para ensayar las propiedades de modulación F508del-CFTR de los compuestos.
[0319] El ensayo de potencial de membrana óptica utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Ver Gonzalez, JE y RY Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y Gonzalez, JE y RY Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia como el lector de sonda de iones/voltaje (VIPR) (Ver, Gonzalez, JE, K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431-439.
[0320] Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el tinte soluble en membrana, sensible al voltaje, DiSBAC2(3), y fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se adhiere a la lámina externa de la membrana plasmática y actúa como donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE cambia en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia fueron monitorizados utilizando VIPRTM II, que es un manipulador de líquidos integrado y un detector fluorescente diseñado para conducir pantallas basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
1. Identificación de compuestos de corrección
[0321] Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con F508del-CFTR; Se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición única. Las células se incubaron en medio sin suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de ensayo. Como control positivo, las células plaqueadas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27°C a F508del-CFTR "de temperatura correcta". Posteriormente, las células se enjuagaron 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con tintes sensibles al voltaje. Para activar F508del-CFTR, 10 jm de forskolina y el potenciador de CFTR, genisteína (20 |jm), se añadieron junto con Cl- medio exento a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl- promovió el flujo de Cl- en respuesta a la activación de F508del-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente utilizando los colorantes sensores de voltaje basados en FRET.
2. Identificación de compuestos potenciadores.
[0322] Para identificar potenciadores de F508del-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de doble adición de HTS. Durante la primera adición, se añadió a cada pocillo un medio sin Cl- con o sin compuesto de prueba. Después de 22 segundos, se agregó una segunda adición de medio libre de Cl- que contiene 2 - 10 jm de forskolina para activar F508del-CFTR. La concentración extracelular Cl- después de ambas adiciones era de 28 mM, que promovió flujo de salida Cl- en respuesta a activación de F508del-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes de tensión-sensor basados en FREt .
3. Soluciones
[0323]
Solución de baño n° 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Solución de baño sin cloruro: las sales de cloruro en la solución de baño n° 1 se sustituyen por sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y almacenado a -20°C.
DiSBAC2(3): preparado como una reserva de 10 mM en DMSO y almacenado a -20°C.
4. Cultivo celular
[0324] Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable F508del-CFTR se usan para mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep y 25 mM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2 Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas recubiertas con matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivarse a 27°C durante 24 horas para el ensayo del potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27°C o 37°C con y sin compuestos durante 16 a 24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para evaluar las propiedades de modulación F508del-CFTR de compuestos
1. Ensayo de la cámara de Ussing
[0325] El uso de experimentos en cámara se realizaron en células epiteliales polarizadas que expresan F508del-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores F508del-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTñF508'CFTR cultivadas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortaron continuamente utilizando un sistema de sujeción de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de lowa, IA), y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). La resistencia transepitelial se midió aplicando un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 KQ/ cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se burbujearon con aire. El potencial de desviación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron utilizando un inserto libre de células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de F508del-CFTR expresado en la membrana apical. El Isc se adquirió digitalmente utilizando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3,2,6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Identificación de compuestos de corrección.
[0326] El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de membrana Cl'basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se usó timbre normal sobre la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar por completo la F508del-CFTR, se aplicó forskolina (10 jm ) y el inhibidor de la PDE, IBMX (100 jm ), seguido de la adición del potenciador CFTR, genisteína (50 jm ).
[0327] Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan establemente F508del-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 jm del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y posteriormente se lavaron 3X antes de registrarlas. El Isc mediado por cAMp y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó a los controles a 27°C y 37°C y se expresó como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el Isc mediado por cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
3. Identificación de compuestos potenciadores.
[0328] El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración Cl- de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se utilizaron anilladores normales en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 pg/ml), mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. La forskolina (10 pm) y todos los compuestos de prueba se agregaron a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los putativos potenciadores F508del-CFTR se comparó con la del potenciador conocido, la genisteína.
4. Soluciones
[0329] La solución basolateral (en mM): NaCl (135), CaCh (1,2), MgCh (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La solución se valoró a pH 7,4 con NaOH.
[0330] Solución apical (en mM): igual que la solución basolateral con NaCl reemplazado con Na Gluconato (135).
5. Cultivo celular
[0331] Las células Fisher epiteliales de rata (FRT) que expresan F508del-CFTR (FRTñF508_CFTR) se utilizaron para experimentos de cámara de Ussing para los moduladores F508del-CFTR putativos identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo de células Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y 5% de CO2 en medio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado con 5% de suero de ternera fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Antes de uso para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16 - 48 horas para corregir el F508del-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas.
6. Grabaciones de células enteras.
[0332] La corriente macroscópica F508del-CFTR (Uf508) en células NIH3T3 corregidas con temperatura y compuesto de prueba que se expresan de manera estable F508del-CFTR se monitorizó utilizando el registro de células completas perforadas y parcheadas. Brevemente, las grabaciones de la pinza de voltaje de Uf508 se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinza de parche Axopatch 200B (Axon Instrument Inc., Foster City, CA). Todas las grabaciones se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y el paso bajo se filtró a 1 kHz. Las pipetas tenían una resistencia de 5 - 6 MQ cuando se llena con la solución intracelular. Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl-(Eci) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todas las grabaciones tenían una resistencia de sellado >20 GQ y una resistencia en serie <15 MQ. La generación de pulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron con una PC equipada con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía <250 pl de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min utilizando un sistema de perfusión por gravedad.
7. Identificación de compuestos de corrección
[0333] Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de F508del-CFTR funcional en la membrana plasmática, utilizamos las técnicas de registro de parches perforados descritas anteriormente para medir la densidad de la corriente después del tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente F508del-CFTR, 10 pm de forskolina y 20 pm genisteína se añadieron a las células. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de una incubación de 24 horas a 27°C fue mayor que la observada después de una incubación de 24 horas a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de F508del-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 pm del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y la densidad de corriente se comparó con los controles de 27°C y 37°C (% de actividad). Antes de la grabación, las células se lavaron 3X con medio de grabación extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 pm de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
8. Identificación de compuestos potenciadores
[0334] La capacidad de potenciadores F508del-CFTR para aumentar la corriente Cl- macroscópica F508del-CFTR (Uf508) en células NIH3T3 que expresan establemente F508del-CFTR también se investigó usando técnicas de grabación de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en If508 con una potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación de potenciadores fue de alrededor de -30 mV, que es el Eci calculado (-28 mV).
9. Soluciones
[0335] Solución intracelular (en mM): Cs-aspartato (90), CsCI (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 |jg/ml amfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
[0336] Solución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCh (2), CaCh (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCI).
10. Cultivo celular
[0337] Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable F508del-CFTR se usan para registros de células completas. Las células se mantienen a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep y 25 MM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.50o - 5.000 células en portaobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-Iisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de uso para ensayar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto corrector a 37°C para medir la actividad de los correctores.
11. Registros de un solo canal.
[0338] Las actividades de un solo canal de la temperatura correcta F508del-CFTR expresadas de forma estable en células NIH3T3 y actividades de los compuestos potenciadores se observaron usando parche de membrana escindido de dentro a fuera. En resumen, los registros de tensión de la actividad de un solo canal se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de pinza Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron en paso bajo a 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing n° 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5 a 8 MQ cuando se llenaban con la solución extracelular. El F508del-CFTR se activó después de la escisión, agregando Mg-ATP 1 mM y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de que la actividad del canal se estabilizó, el parche se utilizó de manera periférica utilizando un sistema de microperfusión impulsado por gravedad. El flujo de entrada se colocó adyacente al parche, lo que resultó en un intercambio completo de la solución en 1 - 2 segundos. Para mantener la actividad de F508del-CFTR durante la perifusión rápida, se añadió el inhibidor de fosfatasa no específico F- (NaF 10 mM) a la solución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal se mantuvo constante durante toda la duración de la grabación del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve desde las soluciones intra a extracelulares (los aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
[0339] La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contienen < 2 canales activos. El numero maximo de aperturas simultáneas determinaron el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de los 120 segundos de la actividad F508del-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se utilizaron para construir histogramas de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usandosoftware de análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó utilizando el software Bio-Patch o de la relación Po = I/i (N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de un solo canal y N = número de canales activos en el parche.
12. Soluciones
[0340] Solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCh (2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
[0341] Solución intracelular (en mM): NMDG-CI (150), MgCh (2), EGTA (5), TES (10), y la base de Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCI).
13. Cultivo celular
[0342] Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable F508del-CFTR se utilizan para los registros de pinzamiento de parche de membrana cortada. Las células se mantienen a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep y 25 MM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para registros de un solo canal, se sembraron 2.500 - 5.000 células en portaobjetos de vidrio revestidos con poli-L-Iisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de su uso.
[0343] Utilizando los procedimientos descritos anteriormente, la actividad, es decir, las CE50, del Compuesto 1 se ha medido y se muestra en la Tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000065_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso continuo para preparar una tableta que comprende el Compuesto 1 que comprende los pasos de:
a) mezclar el Compuesto 1, un relleno y un desintegrante en una licuadora para formar una mezcla; b) preparar una solución de granulación con agua, un aglutinante y un surfactante;
c) alimentar la mezcla del paso a) en un granulador continuo de doble tornillo mientras se agrega la solución de granulación del paso b) para producir gránulos;
d) secar los gránulos de la etapa c) y fresarlos;
e) mezclar los gránulos molidos de la etapa d) con un relleno, desintegrante y lubricante para formar una mezcla; y
f) comprimir la mezcla de la etapa e) en una tableta;
en donde el Compuesto 1 es ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el proceso comprende además la etapa de recubrir la tableta de la etapa f).
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que la tableta está recubierta con una película o un colorante.
4. El proceso de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el Compuesto 1 (ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico) se encuentra en la Forma I, en donde la Forma I se caracteriza por uno o más picos de 15,2 a 15,6 grados, 16,1 a 16,5 grados, y 14,3 a 14,7 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida usando radiacion alfa Cu K.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la tableta comprende además N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
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