JP5036126B2 - エバスチン経口投与用製剤 - Google Patents
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Description
特に溶出性を改善したエバスチン経口投与用製剤に係る。
しかし、経口投与用に用いた場合には水性媒質に対する溶解性が低いために、胃器官系内で充分に溶出しないという技術的課題があった。
しかし、エバスチンの融点は84〜87℃と低いため、粉砕工程中に発生する熱により融解し、粉砕機内に固着する恐れがあった。
また、一部融解すると製造ロット内あるいは製造ロット間で粒子径にバラツキが生じ、溶出速度が不安定になる恐れもあった。
賦形剤の例としては、通常広く使用されている乳糖、D−マンニトール、デンプン類、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
従って、エバスチンを溶媒に溶解し、これに不活性な担体を分散又は溶解した混合液を賦形剤等の製剤用添加剤にスプレーし、そのまま造粒乾燥してもよい。
例えば溶媒としてメタノールを用いると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは分散状態になり、ポリビニルピロリドンは溶解する。
いずれにしても、スプレー噴霧できる粘性に調整できることを考慮して、溶媒及び高分子結合剤が選択使用される。
特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等の親水性高分子結合剤をエバスチン溶解液に添加混合し、賦形剤等にスプレーするとエバスチンが少なくとも一部が非晶質化するとともに、親水化され、溶出性の改善効果が大きい。
乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)28.6部、結晶セルロース(アビセルPH−302、旭化成ケミカルズ株式会社製)22部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)3.5部を流動層造粒機FL−mini(フロイント産業株式会社製)に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを30メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物64.1部に乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)13.7部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)1部、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)1部、軽質無水ケイ酸(アエロジル、日本アエロジル株式会社製)0.2部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量80mg、径6mmの標準R型を有する錠剤を製造した。
この打錠用顆粒を打錠して、重量80mg、径6mmの標準R型を有する錠剤を製造した。
結晶セルロース(アビセルPH−101、旭化成ケミカルズ株式会社製)24.1部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)10部を流動層造粒機FL−mini(フロイント産業株式会社製)に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを30メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物64.1部に結晶セルロース(アビセルPH−302、旭化成ケミカルズ株式会社製)14.7部、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)1部、軽質無水ケイ酸(アエロジル、日本アエロジル株式会社製)0.2部を添加・混合し、カプセル充填用顆粒を得た。
このカプセル充填用顆粒80mgを4号カプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
エバスチン(平均粒径約60μm)5部、乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)47.3部、結晶セルロース(アビセルPH−302、旭化成ケミカルズ株式会社製)32部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)4.5部、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)1部、軽質無水ケイ酸(アエロジル、日本アエロジル株式会社製)0.2部を混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量90mg、径6mmの標準R型を有する錠剤を製造した。
エバスチン(平均粒径約15μm)を用いて、比較例1と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
エバスチン(平均粒径約200μm)5部、乳糖(乳糖200、DMV社製)33.6部、結晶セルロース(アビセルPH−101、旭化成ケミカルズ株式会社製)22部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)3.5部をステンレスビーカー内で115℃に加熱しながら攪拌し、エバスチンを溶融させることによって溶融造粒した。
造粒が完了したらそのまま室温になるまで冷却し、さらにそれを30メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物64.1部に乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)13.7部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)1部、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)1部、軽質無水ケイ酸(アエロジル、日本アエロジル株式会社製)0.2部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量80mg、径6mmの標準R型を有する錠剤を製造した。
エバスチン(平均粒径約200μm)5部とヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L、日本曹達株式会社製)0.1部をメタノール200部に溶解した。
乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)33.5部、結晶セルロース(アビセルPH−302、旭化成ケミカルズ株式会社製)22部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)3.5部を流動層造粒機FL−mini(フロイント産業株式会社製)に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを30メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物64.1部に乳糖(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社製)13.7部、カルメロースカルシウム(E.C.G−505、ニチリン化学工業株式会社製)1部、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)1部、軽質無水ケイ酸(アエロジル、日本アエロジル株式会社製)0.2部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量80mg、径6mmの標準R型を有する錠剤を製造した。
実施例1〜3および比較例1〜4で得た製剤について、第14改正日本薬局方に規定のパドル法により、50rpmの条件で、pH5.0の薄めたMcIlvaine緩衝液(0.05mol/Lリン酸1水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整)900mlに対する溶出試験を行った。
その結果を図1に示す。実施例1〜3で示した本発明製剤は、比較例1〜4で示した製剤に比べ、すみやかな溶出を示すことが明らかになった。
特に本発明による製剤においては、エバスチンを溶媒に溶解して使用するので粗結晶でよく、使用原末の粒径に影響を受けないので大きい平均粒径のものを使用することもできる特徴を有する。
これにより、製剤の生産性が向上する。
実施例2の打錠用顆粒、実施例3の造粒物、エバスチン原末(結晶)を熱分析計により示差走査熱量(DSC)を測定した。
この結果を図2に示す。実施例2の打錠用顆粒では、エバスチンの溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を分散させたことにより、エバスチン結晶の融点ピークが低温側にシフトし、またピーク面積から結晶性も低下していることを確認できた。
一方、実施例3の造粒物では、エバスチンの溶液にポリビニルピロリドン(ポビドン)を溶解したことにより、エバスチン結晶の融点ピークが消失し、非晶質を示しており、固溶体が形成されたことを確認できた。
Claims (2)
- エバスチンの粗結晶を溶媒に溶解した溶液に、当該エバスチンの粗結晶に対して1倍量〜5倍量の親水性高分子結合剤からなる不活性な担体を分散又は溶解した混合液を、賦形剤又は/及び崩壊剤からなる製剤用添加剤にスプレー及び造粒することにより得られることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤。
- 前記親水性高分子結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項1に記載のエバスチン経口投与用製剤。
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