JPH09208459A - 溶解性を改良した製剤 - Google Patents

溶解性を改良した製剤

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JPH09208459A
JPH09208459A JP2123196A JP2123196A JPH09208459A JP H09208459 A JPH09208459 A JP H09208459A JP 2123196 A JP2123196 A JP 2123196A JP 2123196 A JP2123196 A JP 2123196A JP H09208459 A JPH09208459 A JP H09208459A
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pyrazol
methoxyphenyl
bis
dimethoxymethyl
chlorobenzamide
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JP2123196A
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Masami Ichikawa
正己 市川
Takako Yoshiba
孝子 吉葉
Sachiko Inoue
幸子 井上
Akiyoshi Katou
晃良 加藤
Eishin Ando
英信 安藤
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Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】水難溶性の薬物の溶解性を改善し、経口投与後
の吸収性を高めた製剤を提供する。 【解決手段】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留
去してなる非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェ
ニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロ
ベンズアミド及び高分子物質からなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、5-[[1,5-ビス(4-メト
キシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2
-クロロベンズアミド及び高分子物質からなる非晶質化
した薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来技術】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
は、水にきわめて難溶性の薬物である。一般に、水難溶
性の薬物の溶解性を改善する方法として、薬物を微粉化
する方法、界面活性剤を添加する方法、固体分散体を調
製する方法等が知られている。例えば、特公昭５９ー１
４４４６号公報には難溶性薬物であるニフェジピンを微
粉化して比表面積を増大することにより溶解性を改善す
る方法が開示され、また、特開昭５８ー１８３６１５号
公報には難溶性薬物を溶媒に溶解し噴霧乾燥することに
より、薬物を非晶質化し溶解性を改善する方法が開示さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】5-[[1,5-ビス(4-メト
キシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2
-クロロベンズアミドは、通常の製剤化によっては実質
上水に溶解しないため生体に投与した場合の吸収が低
く、吸収のバラツキも大きい。このことは臨床上大きな
問題になる可能性がある。溶解性を増大する技術のう
ち、微粉化による方法は溶解性の改善効果に限界があ
り、界面活性剤の使用は安全性の点から問題がある。本
発明者は、固体分散体の調製により上記課題を解決すべ
く鋭意検討した結果、意外にも以下の構成により課題を
解決できることを見いだし本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、5-[[1,5-ビス
(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメ
チル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質を溶媒に溶
解若しくは懸濁後、溶媒を留去してなる非晶質化した5-
[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジ
メトキシメチル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質
からなる組成物である。また、本発明は、5-[[1,5-ビス
(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメ
チル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質を溶媒に溶
解若しくは懸濁後、瞬間真空造粒してなる非晶質化した
5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]
ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物
質からなる組成物である。さらに、本発明は、5-[[1,5-
ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキ
シメチル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質を溶媒
に溶解若しくは懸濁後、噴霧乾燥してなる非晶質化した
5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]
ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物
質からなる組成物である。本発明は、また、5-[[1,5-ビ
ス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシ
メチル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質を混合
後、加熱溶融、高圧溶融若しくは高圧加熱溶融してなる
非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
及び高分子物質からなる組成物である。
【０００５】本発明にかかる5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミドは、炎症部位においてロイコトリエ
ン、プロスタグランジンの産生をバランスよく抑制する
新規非ステロイド性抗炎症・リウマチ治療薬である。そ
の構造式を化１に示す。
【０００６】
【化１】
【０００７】本発明における高分子物質とは、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース（ＣＭＥＣ）、ショ糖脂肪酸エステル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート及び/又はメタアクリル酸コポリマーであ
り、これら高分子単独でも、２種以上組み合わせて用い
てもよい。
【０００８】本発明における、溶媒とは5-[[1,5-ビス(4
-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチ
ル]-2-クロロベンズアミド及び/又は高分子物質を溶解
若しくは懸濁し得る液体を意味し、具体的には水、エタ
ノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセト
ン、イソオクタン、トルエン、メチルエチルケトン、酢
酸イソプロピル、トリクレイン、トリクロロエタン、ク
ロルベンゼン、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、エチレングリコールを挙げることができ、これらを
混合して用いることもできる。
【０００９】本発明における非晶質とは、結晶構造を失
った状態を意味し、より詳しくは、分子が規則正しい空
間配置をつくらずに集合して生ずる固体物質の状態であ
り、一定の融点、凝固点を有さない。高分子物質中に、
非結晶状態で分散している組成物を固体分散体とも称す
る。
【００１０】本発明かかる非晶質の5-[[1,5-ビス(4-メ
トキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]
-2-クロロベンズアミド及び高分子との組成物を得るに
は数種の手段がある。第一の手段は、5-[[1,5-ビス(4-
メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチ
ル]-2-クロロベンズアミド及び高分子物質を上記溶媒に
溶解若しくは懸濁後溶媒を留去する方法である。溶媒を
留去するには、加温する方法、減圧にする方法、減圧加
温する方法等を任意に選ぶことができる。また、溶解液
若しくは懸濁液を乳糖、結晶セルロース、無水ケイ酸等
の賦形剤に吸着後、溶媒を留去する方法も用いることが
できる。
【００１１】第二の手段は、5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミドを溶媒に溶解若しくは懸濁後、瞬間真
空造粒する方法である。瞬間真空造粒とは、溶解若しく
は懸濁した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾー
ル-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド及
び高分子物質を１５０℃以上の高温に加熱した加熱管に
送り、つづいて真空状態に保った捕集室に送り粉末を得
る方法である。瞬間真空造粒には、例えば商品名ＣＲＵ
Ｘとして発売されている装置を用いることができる。
【００１２】第三の手段は、5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミドを溶媒に溶解若しくは懸濁後、噴霧乾
燥する方法である。噴霧乾燥とは、溶解液若しくは懸濁
液を、温風中に噴霧して短時間に乾燥することにより粒
子を得る方法である。
【００１３】第四の手段は、5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミド及び高分子物質を混合後、加熱溶融、
高圧溶融若しくは高圧加温溶融する方法である。これら
の方法は、混合物粉体を加温、加圧若しくは加温加圧に
よって溶融し、必要に応じて粉砕して当該粒子を得る方
法である。
【００１４】本発明にかかる5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミドの製造方法は、特に限定されないが、
例えば以下の方法により得ることができる。
【００１５】5-[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
ール-3-イル]2-クロロ安息香酸4.3g(9.29mmol)にトリエ
チルアミン15.5ml(11.1mmol)及びテトラヒドロフラン45
mlを加え、氷浴中で攪拌する。次いでクロロぎ酸エチル
1.0ml(10.5mmol)を加え、氷温で３０分攪拌する。この
溶液にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ後、１
時間半室温で攪拌する。反応液を水200mlに注ぎ激しく
攪拌する。生成した結晶を濾取し、水、続いてエーテル
で結晶を洗浄する。結晶を風乾し、5-[1,5-ビス(4-メト
キシフェニル)ピラゾール-3-イル]-2-クロロベンズアミ
ド3.60gを白色結晶として得る。
【００１６】次いで、得られた5-[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]-2-クロロベンズアミド3.
60g(7.79mmol)にメタノール72ml、オルトギ酸トリメチ
ル8.5ml(78mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物1.48g
(7.79mmol)を加え、３時間加熱環流する。冷後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、濃縮する。水10
0mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を
留去する。残差をエーテルから再結晶し、5-[[1,5-ビス
(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメ
チル]-2-クロロベンズアミド2.3gを白色結晶として得
る。本化合物の融点は、９３〜９５℃であり、NMRは以
下の通りである。
【００１７】NMR(CDCl3)δ値 3.26(s,6H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),5.90(bs,1H),6.27
(bs,1H),6.40(s,1H),6.78(m,2H,AA'BB'),6.80(m,2H,AA'
BB'),7.09(m,AA'BB'),7.16(m,2H,AA'BB'),7.39(d,J=8.4
Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),8.07(d,J=2.3Hz,1H)
【００１８】本発明にかかる5-[[1,5-ビス(4-メトキシ
フェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-ク
ロロベンズアミドと高分子の比率は、上述の第一の手段
から第四の手段いずれの場合も、一般に化合物１重量部
に対し高分子物質0.1〜50重量部であり、好ましくは0.5
〜10重量部、より好ましくは1〜5重量部である。
【００１９】本発明にかかる溶媒は２種以上を混合して
使用することができるが、その配合比は特に限定され
ず、使用する高分子物質の種類と量により適宜選ぶこと
ができる。例えば、高分子物質としてカルボキシメチル
エチルセルロースを使用し、溶媒として水及びエタノー
ルを使用する場合は、水：エタノール＝５：９５〜３
０：７０が好ましく、より好ましくは１０：９０〜２
５：７５である。また、溶媒の使用量は特に限定されな
いが、化合物及び/又は高分子物質を溶解若しくは懸濁
させうる量を使用することが好ましい。
【００２０】本発明により得られた組成物は、粉砕、篩
過してそのまま若しくは通常用いられる製剤化助剤を添
加して散剤、顆粒剤等の剤形とすることができる。ま
た、さらに通常用いられる手段により錠剤、カプセル剤
等とすることもできる。
【００２１】次に本発明の効果について説明する。な
お、以下の効果例及び実施例においては、5-[[1,5-ビス
(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメ
チル]-2-クロロベンズアミドを単に原薬と称する。
【００２２】効果例１ 実施例１で得た固体分散体（原
薬１ｇ，高分子物質５ｇ）を用いて、粉末Ｘ線回折を行
った。結果を図１に示した。図より本発明にかかる組成
物中の原薬は非晶質化していることが明らかである。
【００２３】効果例２ 実施例１で得た固体分散体を原
薬として２５ｍｇ相当を秤りとり、溶出試験（ＪＰ２
液、１００ｒｐｍ、パドル法、３７℃、９００ｍｌ）を
行った。対照として、結晶性原薬及び非結晶性原薬単独
を用いた。結果を図２に示した。本発明にかかる原薬と
高分子基剤の固体分散体は、原薬の非晶質化と溶出の改
善が認められた。改善効果は、特にヒドロキシプロピル
メチルセルロースとカルボキシメチルエチルセルロース
において著しかった。
【００２４】効果例３ 実施例２で得た顆粒を用いて、
効果例１と同様の試験を行った。また、経時的安定性を
調べた。結果を図３及び図４に示した。図３より明らか
なように、原薬１重量部に対し、高分子物質0.5から5重
量部の配合において原薬の非晶質化と溶出の改善効果が
認められた。また、４５℃、５５℃、４０℃ＲＨ７５
％、１０００luxいずれの条件下においても非晶質化が
維持されており、外観及び含量及び溶出パターンに変化
は認められなかった（図４）。
【００２５】効果例４ 実施例３及び４で得られた顆粒
を用い、効果例１と同様の試験を行った。結果を図５〜
７に示した。いずれの方法においても溶出の著しい改善
が認められ、原薬は非晶質化していた。
【００２６】効果例５ 体重約１０ｋｇの雄ビーグル犬
５頭を一晩絶食させ、5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベ
ンズアミドとして１０ｍｇ/ｋｇの本発明にかかる組成
物（薬物：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１：
１又は１：５とし、実施例１に準じて製造した）をカプ
セルに充填し、水３０ｍｌとともに経口投与後、経時的
に血漿中濃度を測定した。対照に結晶性原薬と乳糖の混
合粉砕品（原薬：乳糖＝１：１）を用いた。結果を図８
に示した。本発明にかかる組成物を投与した場合のＡＵ
Ｃは、対照のＡＵＣの約１６倍（原薬：高分子物質＝
１：１）、約５０倍（原薬：高分子物質＝１：５）であ
り、顕著な吸収の改善が認められた。
【００２７】
【実施例】次に、本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明が実施例に限定されるものではない。
【００２８】実施例１ 300mlナス型フラスコに、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエ
チルセルロース、ヒドロキシプロヒルメチルセルロース
フタレート、ショ糖脂肪酸エステルＤＫ−ＳＳ、ショ糖
脂肪酸エステルＰ−１５７０の２ｇまたは５ｇを正確に
計り取り、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロヒルメ
チルセルロースフタレートの場合はエタノールに、その
他の高分子物質の場合は８５％エタノールに溶解させ
た。これを約５０℃で加熱後、原薬１ｇを加えて溶解さ
せ溶媒を留去した。残差を捕集し、解砕機で粉砕後にさ
らにボールミル粉砕を行い、６０メッシュ篩過品を採取
して本発明にかかる顆粒を得た。
【００２９】実施例２ 300mlナス型フラスコに、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース0.5g、1g、2g又は5gを
正確に計り取り、他は実施例１と同様に操作して本発明
にかかる顆粒を得た。
【００３０】実施例３ 原薬１ｇ及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース１ｇ、３ｇ又は５ｇを混合し、７０
℃に加温したエタノール中にスラリー状に懸濁し、200m
l/minの送液速度で加熱管（１６０℃）中に送液し、真
空状態に保った捕集室（８０℃）中で固体分散体を捕集
した。得られた粉末を５５℃の乾燥機中でさらに乾燥
し、解砕機にかけ、ボールミル粉砕を行った後、６０メ
ッシュ篩過品を採取して本発明にかかる顆粒を得た。
【００３１】実施例４ 原薬１ｇ及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース１ｇ、３ｇ又は５ｇを混合し、32g/
minの粉体供給速度で、ダイ室（１５０℃）、第４室
（１２５℃）、第３室（１００℃）、第２室（５０℃）
に順次供給し、樹脂圧力56〜75kgf/cm2、水量0.9ml/min
で造粒を行い、解砕、ボールミル粉砕して６０メッシュ
篩過を行い、本発明にかかる顆粒を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び対照の粉末Ｘ線回折を示す図である
【図２】図２は本発明にかかる組成物（固体分散体）か
らの原薬の溶出を示す図である。
【図３】図３は本発明にかかる組成物（固体分散体）に
おいて高分子物質の量を変えた場合の原薬の溶出を示す
図である。
【図４】図４は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び対照を各種条件に保存後の原薬の溶出を示す図であ
る。
【図５】図５は本発明にかかる溶媒留去法による組成物
（固体分散体）及び対照からの原薬の溶出を示す図であ
る。
【図６】図６は本発明にかかる瞬間真空造粒法による組
成物（固体分散体）及び対照からの原薬の溶出を示す図
である。
【図７】図７は本発明にかかる加圧熱溶融法による組成
物（固体分散体）及び対照からの原薬の溶出を示す図で
ある。
【図８】図８は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び原薬をビーグル犬に経口投与した場合の血漿中薬物濃
度を示す図である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
    ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
    及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留
    去してなる非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェ
    ニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロ
    ベンズアミド及び高分子物質からなる組成物。
  2. 【請求項２】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
    ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
    及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、瞬間真空
    造粒してなる非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフ
    ェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロ
    ロベンズアミド及び高分子物質からなる組成物。
  3. 【請求項３】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
    ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
    及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、噴霧乾燥
    してなる非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニ
    ル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベ
    ンズアミド及び高分子物質からなる組成物。
  4. 【請求項４】5-[[1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾ
    ール-3-イル]ジメトキシメチル]-2-クロロベンズアミド
    及び高分子物質を混合後、加熱溶融、高圧溶融若しくは
    高圧加熱溶融してなる非晶質化した5-[[1,5-ビス(4-メ
    トキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ジメトキシメチル]
    -2-クロロベンズアミド及び高分子物質からなる組成
    物。
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Cited By (4)

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