JPH10505574A - 乾燥製剤の製造方法と、この方法で得られる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療化学、特に製剤学に関する。本発明は薬効物質を親水性キャリヤ中に分散させた固体分散体。有効成分を環状アミドを有する非常に親水性の高い揮発性有機溶媒に溶解させ、有機性溶液を蒸発乾固させて共沈体とし、これを粉砕後に篩にかけて製剤学的に許容される賦形剤またはベヒクルを用いて希釈することを特徴とする固体分散体。この共沈体は医薬品製造の原材料となる。

Description

【発明の詳細な説明】 乾燥製剤の製造方法と、この方法で得られる医薬組成物発明の分野 本発明は治療化学に関するものであり、特に製剤学の分野に関するものである 。 本発明の対象は有効成分の消化管での吸収に優れた製剤の製造方法にあり、特 に、消化管を介して迅速かつ多量に吸収可能な乾燥製剤の調製方法にある。 本発明の対象は、特に、水性媒体への溶解性に優れ且つ消化管での吸収性に優 れた、親水性担体中に薬効物質を分散させた固体分散体の製造方法にある。 本発明方法では活性成分を環状アミドを含む親水性の高い有機溶媒に溶かし、 得られた有機溶液を蒸発乾固し、粉砕し、篩にかけるか、そのまま使用する。乾 燥した有機溶液を粉砕して得られる粉末物質は賦形剤または製剤用ビヒクルで希 釈するか、流動床でコーティングできる。こうして得られた乾燥した製剤は通常 の工業的なガレノス製剤法で錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセルまたは 分包等にすることができる。また、流動床被覆法によって顆粒化し、その顆粒を 粉砕し、篩にかけ、圧縮するか、そのままの状態で、即投与可能な密閉袋に分包 することもできる。従来の技術 最近になって、薬の薬理学的特性および毒物学的特性に関する従来からの研究 の他に、有効成分の吸収を定量化する研究に 対する関心が高まりつつある。薬の強さ （時には応答の種類）は作用部位にお ける薬の濃度に依存するので、有効成分の吸収の定量化の研究が次第に組織的に 行われるようになってきた。 そして、薬物動力学および生物消化の多くの研究から、ガレヌス製剤(galenic form)、特に消化管を介して投与される製剤の製造法を改良することの重要性が 明らかになった。 水に対する溶解度が低い薬剤や胃を通過する際にほとんど塩化されない薬剤は 部分的にしか吸収されない。公知文献には非イオン性界面活性剤を添加したり、 可溶化剤を添加して粒径を最適化することによって消化管における吸収を良くす ることができるということが記載されている。 粉末製品の比表面積を増加させるマイクロ化法が問題解決法の１つであるが、 この方法は懸濁液やゲルのような特定の製剤にしか有効でなく、問題の一般的な 解決方法ではない。 界面活性剤の添加によって有効成分の溶解度を上げ、吸収速度を良くすること ができるが、それによって必ずしも血中濃度が上昇するとは限らず、また、一定 の結果を得るには大量（25〜50％）の界面活性剤を添加しなければならない場合 が多い。この消化管通過の向上は表面張力が下がって消化粘膜透過性が高くなる ことに起因するものと思われる。 乳化剤、特に糖脂肪酸エステルの添加で得られる優れた効果は別の原理に由来 するものであり、このエステルによって分子の脂肪親和性が上昇し、腸管壁を介 しての吸収が容易になる。しかし、この方法は脂肪親和性が極めて高い分子の場 合にしか効果がなく、しかも糖と脂肪酸エステルの濃度を高くしなければならな い。 生理液に対する溶解度が低いために胃−腸管での吸収が抑制 される活性物質の場合に溶解速度を向上させるためにガレニスト(galenist)がと ることのできる方法は固体分散物にすることである。この固体分散物は、シュー (CHIOU W.L.)およびリーゲルマン(RIEGELMAN S.)の定義（J．Pharm Sci．60，12 81-1302,1971）に従うと、製造方法によって異なる結晶状態に対応する種々の構 造をした分系を構成する（FORD J.L., Pharm．Acta.Helv.，61，3，69-88（198 6）BLOCH D．W．et SPEISER P.P.，Pharm．Acta．Helv.，62，23-27,（1987）参 照）。ガラス状態（固体状態でも）はその構造的不規則性のために液体状態に近 い。この状態はほとんど規則性のない状態で、分離し易く、最も溶解度の低い成 分の溶解速度が大幅に向上する。 しかし、固体分散物、特にマクロゴル(macrogoles)またはポロキサマー(polox ameres)の製造に関しては多数の文献が発表されているが、一般性がないために これまで大きな進歩は見られなかった。ある場合には溶解速度が速く、別の場合 には溶解速度が遅くなり、漸近値に近づく。同じ濃度の同じ薬剤でも共溶融剤(c o-fusing agent)の種類によって溶解速度に大きな差が生じ、場合によっては接 触時間を長くしても有効成分を完全に溶解させることはできなくなる。 消化管での吸収は狭い空間内で短時間に行われる。従って、本発明の製剤では 活性成分が迅速且つ完全に溶解状態になることが重要である。吸収速度はこれに 依存する。 最も優れた吸収速度は極めて高い親水性を有するポリマー、特にポリビニルピ ロリドン中に共沈体の形で分散させた分散物で得られることが分かっており、10 分以内に80％の溶解率となる。 出願人達の研究の結果、有効成分の湿潤性を向上させて且つ 場合によっては固体分散物の保存中に生じ、時間の経過と供に溶解動力学を低下 させる結晶成長現象を抑制する界面活性剤が有機溶媒中に含まれると、溶解速度 がさらに上昇するということが示された。 1961年にセキグチとオビが初めて固体分散物の使用を提案した。それ以来、こ の分散系の製造方法とその物理化学的特性、ガレヌス特性および製薬特性に関す る約 300の論文が発表されている。広く文献で紹介されたこの製剤法は少なくと も30種類の親水性キャリヤ中に分散させた 100種以上の有効成分に関するもので 、いくつかの合成論文の対象になっている。 固体分散物は不活性の固体ベヒクル中に１種または数種類の有効成分が固体状 態（微粒子、さらには分子状態）で分散している系である。この固体分散物は一 般に物理的な混合物といわれる単なる粉末混合物とは区別されなければならない 。 固体分散体の製造には現在２種類の方法が用いられている。すなわち共溶融体 (co-melted)を生成する溶融／固化法と、共沈体(co-precipitates)を生成する溶 解／蒸発法である。上記２種類の方法を組み合わせて行う混合法が取り上げられ ることもあるが、ほとんど使用されることはないようである。 本発明の方法は溶解−蒸発法によって共沈体を形成させるものである。有機溶 媒中に溶解させる親水性の高いポリマーは分子量が10,000〜5,000 のポリビニル ピロリドン、（N- メチルピロリドン）、（N-メチルピペリジノン-2）または N- メチルカプロラクタムであるのが好ましい。これら選択された環状ラクタムは 水に対する溶解性が非常に高く、簡単且つ完全に水に溶解する共沈体を生成する 。 使用する有機溶媒は、有効成分と高い親水性を有するポリマ ーとの両方を溶解でき、しかも溶解後に熱や真空のような強い物理的手段を用い ずに除去できる揮発性の高い溶媒である。そのような溶媒の例としては例えばエ タノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ア セトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン等の酸素化溶媒、塩化メチレ ン等の塩素化溶媒、さらにはこれら溶媒の各種比率の混合物である。 必要に応じて添加される界面活性剤はソルビタンおよび少なくとも８個の炭素 原子を有する飽和または不飽和な脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、少なく とも８個の炭素原子を有する高級アルコールのポリオキシエチレンエーテルおよ びステアリン酸のポリオキシエチレンエステルから選択される非イオン性界面活 性剤であるのが好ましい。 非イオン性界面活性剤は、所定の親水性ＨＬＢ＞12を有する両親和性のもので 、例えば Tween20〜80等のソルビタンおよび脂肪酸のポリオキシエチレンエステ ル、高級アルコールのポリオキシエチレンエーテル、例えば Brijs 56-58-78-96 -97-98 -99、G 3816および3820、G 3910および3920またはEthylan D254〜257 あ るいは Renex、Cremophor ELまたはラブラフフィル、あるいはエチレンオキシド ／プロピレンオキシドブロック共重合体、例えばPluronics F68 またはF 87また はPoloxamer 188あるいはsynperonics68 および108 から選択される。 実験の結果、最も良い結果はツイン(Tweens)40、60およびクレモホル(Cremoph or)ELを用いた場合に得られること分かっている。 本発明で医薬品組成物中に配合可能な水溶性でない有効成分としては特に下記 のものを挙げられる： 1) 抗炎症剤および鎮痛剤： サルサレート ベノリレート オキサメタシン ピロキシカム ニメスリド フロクタフェニン エテンザミド 2) 免疫抑制薬： サイクロスポリン 3) 抗ヒスタミン薬： テルフェナジン ブロムフェニラミン クロロフェニラミン 4) 抗菌薬および殺トリコモナス薬 メトロニダゾール オルニダゾール ダプソン イトラコナゾール 5) 抗ウィルス薬 シタラビン 6) 抗精神病薬 スルピライド スルトプライド 7) ホルモン薬 エストラジオールおよびそのエステル エストロン エストリオール プロゲステロンおよびその誘導体 8) 心血管薬 ドブタミン ジルトリアゼム ニフェジピンおよび類似体 9) 抗潰瘍薬 ピレンゼピン 10) 抗バクテリア薬 エリスロマイシン フルメキン オキシテトラサイクリン ピペラシリン セフロキシム 11) 抗不整脈薬 プロパフェノン アミオダロン コルダロン フレカイニド ガロパミル ヴェラパミル ジピリダモール ジイソピラミド 12) 抗片頭痛薬 フルナリジン エルゴットの誘導体 13) 抗鬱病剤 フルボキサミン フルアニソン 14) 抗ホルモン薬 フルタミド 15) 気管支拡張薬 ツロブテロール タリノロール プレナルテロール 16) 不安緩解剤 チオチキセン トラゾドン ドキセピン 17) 血管拡張薬 エタベリン ペントキシフィリン エブルナモニン 18) 利尿剤 フロセマイド トリアムテレン トラセマイド 19) 抗痙攣薬 フラボキセート トリメブチン 20) カルシウム排出阻害剤 クトドロネート パミドロネート 21) 抗凝血剤 ピンジオン トロメキサン 22) および／または低コレステロール血症薬、特に、クロフィブロ酸の誘導体、 例えば クロフィブレート クロフィブリド フェノフィブレート ゲムフィブロジル ベンザフィブレート 本発明はさらに、メトロニダゾール、イトラコナゾール、シクロスポリン、ピ ペラシリンおよびセフロキシムにも適用される。 本発明の医薬品組成物中の有効成分含有率は原則として一般の医薬品組成物と 同じである。 腸でごく僅かしか吸収されないか、全く吸収されない化合物、例えばプロゲス テロン、エストラジオール、エストロン等が特に重要である。 ステロイドホルモン薬を経口投与で活性化するには17α位置での置換が必要で ある（サイプロテロンアセテート、デメゲストン、プロメゲストン、ノルエチノ ジオールジアセテート、メドロキシプロジェステロンアセテート等）が、この置 換は同時に望ましくない有害な副作用（アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用 、エストロゲン作用等）を引き起こす。従って、未変性のプロゲステロンまたは 17α位置に追加の置換基を持たない類似の誘導体（ジハイドロエステロンや17α −ヒドロキシプロゲステロン等）を用いるのが好ましい。 これらの分子の吸収は、その分子を界面活性剤の存在下また は非存在下で本発明の固体分散物の形で組み込むことによって容易になる。その 媒体中では活性成分は水の存在下で迅速且つ容易に溶解する。 特にプロゲステロン誘導体の場合、有効成分を10〜60重量％含む共沈体を作る ことができる。界面活性剤の量は製剤全体の質量の 0.5〜20％にする。好ましい 含有率は、プロゲステロン誘導体は製剤全体の質量の15〜35％、界面活性剤は１ 〜10％にする。 プロゲステロン誘導体の含有率に応じて水または水性媒体に10〜20分で実質上 完全に溶解するプロゲステロン誘導体の共沈体が得られる。 本出願人によって実施された研究から下記A)およびB)の点が示された： A) ポリソルベートおよびクレモホル等の界面活性剤の存在によって、共沈体が 何であってもプロゲステロン誘導体の放出速度が顕著に上昇する。この上昇率は 、サンプル中の有効成分含有率を高くすると更に大きくなる。例えば、ポリソル ベートを用いた場合、有効成分を30重量％および50重量％の割合で含有する共沈 体におけるプロゲステロン誘導体の平均溶解度はそれぞれ10分間で95％および60 ％であるのに対し、ポリソルベートを用いずに調製した同じサンプルでは55％お よび18％である。 B) 活性成分含有率が20重量％と30重量％の共沈体では、プロゲステロン誘導体 の溶解速度が実質的に重なり合うことから、溶解速度はポリソルベート80の濃度 に無関係である。一方、50重量％の共沈体では、この溶解速度はポリソルベート の重量％に依存する。10重量％のポリソルベートまた はクレモホルELを含有するサンプルで最も高い反応速度が得られる。この結果か ら、共沈体中のプロゲステロン誘導体の濃度が高い場合にはプロゲステロン誘導 体の湿潤および溶解を促進するためにより多くの界面活性剤が必要であることが わかる。 しかし、固体分散体はその貯蔵中に再結晶化または分散粒子の成長によって熱 力学的により安定な状態に変化するが、この変態には時間と温度因子が重大な影 響を持ち、従って種々の温度で６ヶ月保存した時のプロゲステロン／ＰＶＰ共沈 体およびプロゲステロン／ＰＶＰ／ポリソルベート80共沈体の変化を研究するこ とが必要と思われる。 実験の結果、４℃、20℃および37℃で６ヶ月保存した共沈体から得られるプロ ゲステロン誘導体の溶解速度は、保存温度が何度でも、プロゲステロンの場合の 有効成分濃度とは無関係に新規に調製した共沈体との間の大きな差がないことが 示された。 従って、本発明によって調製される共沈体は完全な安定性が保証されている。 有効成分の共沈体は迅速且つ完全に水に溶解するが、さらに経口投与可能なガ レノス製剤を製造するのが好ましいことは明らかである。 ところで、塊が粘着性を有するために、経口投与可能な製剤を製造するための 十分な流動性を有する有効成分＋ＰＶＰ粉末を製造することは非常に困難である 。 そのため、本発明方法では、有効成分＋ＰＶＰ＋溶媒より成る溶液を調製し、 高温の空気流中で中性の粒子上にこの溶液を吹き付けることによって溶媒を除去 し、完全に均一に活性成分で覆われた粒剤を製造するのが好しい。 本発明で利用する粒子はサッカロースおよびラクトースの中性顆粒である。 上記の溶液をこの粒子上に吹き付けるために、温度、空気の流量および圧力を 調節することのできる流動ベッド（ＧＬＡＴＴ）システムを用いる。 流動ベッドには、浮遊状態で上昇下降運動をする中性粒子を入れる。有効成分 の溶液が流動ベッドを導入すると、この粒子の運動によって粒子の表面全体がこ の溶液で被覆される。 個々の粒子が完全に均質な状態で活性成分の溶液で被覆されるようにするため には、被膜形成剤を用いて溶液に個々の粒子を完全に被覆するための可塑性を与 える。使用する被膜形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） が好ましい。ＨＰＭＣはエタノールにほとんど溶解しない。溶媒としてはエタノ ール／塩化メチレンの混合物を用いるのが好ましい。 次いで、こうして被覆された粒子をゼラチンカプセルにして分ける。 下記の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって、なんら本発明 を限定するものではない。実施例 下記試験の目的は、有効成分すなわちプロゲステロンの溶解速度を良くして、 経口投与後のこのホルモンの生物学的利用性を向上させることにある。 第１部では、５種類の親水性賦形剤すなわちサッカロースディステレート、ポ リオキシエチレングリコール4000、ポリビニルピロリドン、クエン酸およびリン 脂質を用いて溶融／固化法および／または溶解／蒸発法で、所定数の固体分散体 を調製し た。本発明で開発された方法を用いると、プロゲステロンの溶解性が明らかに改 良された製品を再現性良く製造することができる。この試験に最も適した賦形剤 はポリビニルピロリドンであり、ポリビニルピロリドンを用いた場合、20重量％ のプロゲストレオンを含む共沈体の溶解速度は10分間で80％になる。 第２部では、サンプル中の有効成分濃度および／または溶媒除去の条件を変え るか、配合物中に各種濃度で添加した界面活性剤の影響を変えて、プロゲステロ ン／ＰＶＰより成る共沈体の配合をさらに最適化した。ポリソルベート80または クレモホルELによってプロゲステロンの溶解性が大幅に改良されることが見出さ れた。より高濃度の共沈体において最も良い結果が得られている。 第３部では、４℃、20℃および37℃で６ヶ月間保存した後のプロゲステロンの 溶解速度は、試料がポリソルベート80を含む場合、新規に調製された製品につい て得られる値に比べて大きな変化はないということが示された。しかし、ポリソ ルベート80を含まないサンプルでは、結果的にプロゲステロンの溶解速度の向上 という変化が観察された場合でも、温度の上昇はサンプルの保存にとって好まし からざる要因となり得る。つまり、37℃付近の温度では、共沈体の物理的特性に おける幾つかの変化が、例えばガラス転移として現れ、それによって活性成分の 放出が促進されるものと推測することができる。 以上の結果より、ＰＶＰ中に５重量％のポリソルベート80を含有する30〜50重 量％の共沈体が優れたガレヌス製剤特性を有することがわかる。事実、保存後の ホルモン溶解速度は、一方では新規に調製された製品について得られる値と重複 し（類似であり）、もう一方では10分以内に95％以上という溶解速度を 与える。 本発明方法のもう１つの利点は、共沈体が高濃度の有効成分を含有し、そのこ とによって小型の製剤、さらに特定するならば小型のゼラチンカプセルを製造す ることができるという点にある。プロゲステロン Ｉ．本発明による固体分散体の調製 Ａ．物理的混合物の調製 ミキサー(TURBULA)中で10分間攪拌してポリビニルピロリドン(Kollidon 30 BA SF)中に20、30および50重量％のプロゲステロンを含む物理的混合物を調製する 。各サンプルについて製造ロット当りの合計量は５ｇである。 Ｂ．プロゲステロン共沈体の調製 各種濃度のプロゲステロンを含有する物理的混合物を十分量の無水アルコール に溶解させ、下記条件で溶媒を留去して固体分散体を得た： a) フラスコの回転速度を 100回転／分とする。 b) 湯浴の温度は90℃まで加熱する。 c) フラスコ内の圧力を除々に200 ミリバールまで上昇させてアルコールの激し い沸騰を防ぎ、溶液が粘性の外観を示した時点で再び圧力を50ミリバールまで下 げる。残留するアルコールを迅速に除去し、スパチェラでフラスコ底部を削るこ とによって非常に安定な白色泡状の共沈体が容易に回収される。 このようにして得られたサンプルを48時間乾燥器内に放置した後、粉砕して篩 にかける（粒径＜100 μｍ）。 Ｃ．プロゲステロン／ポリビニルピロリドン／ポリソルベート80より成る共沈体 の調製 ポリビニルピロリドン(Kollidon 30 BASF)を用い、それぞれ１、５または10重 量％のＰＶＰを対応する量のポリソルベート80で置き換えて、20、30および50重 量％のプロゲステロンを含む物理的混合物を調製する。これらの混合物の製造方 法は界面活性剤を用いずにサンプルを調製する場合の方法と同一であるが、ポリ ソルベート80を含有する十分量の無水アルコール中に物理的混合物を溶解させる 。 溶媒を蒸発させる際の条件は上記と同様であり、この場合も共沈体は砕け易く て回収の容易な白色泡状の外観を有する。 II．溶解速度に関する試験 Ａ．試験方法 固体分散体のガレヌス制御を行うために用いた測定用装置は下記a)〜c)で構成 されている： a) 溶解装置：エルウェカ(Erweka)社製のディソリュテスト装置（Dissolutest ）DT6 b) 蠕動ポンプ502 SR Watson Marlow c) 自動溶解装置に接続された分光光度計SAFAS 溶解試験はそれぞれ中性付近のpHを有する脱気済の水１ｌ中で37℃で行った。 ５mgのプロゲステロンに相当するサンプル（つまり25mgの共溶融体または共沈 体）を６個の反応器それぞれに時間Ｔ０で導入する。パドルの攪拌速度は100rpm とする。ディソリュテスト装置のビーカを分光光度計のセルに連結する多重チャ ネル式の蠕動ポンプを用い、密閉回路内で、250nm での紫外線吸収による連続的 に定量する。分光光度計は記録装置とプリンタとに接続されており、３分おきに 溶液中の有効成分の濃度変化に比例する光学密度が測定されるようになっている 。 Ｂ．結果 Ｂ１．プロゲステロン／ＰＶＰより成る共沈体の溶解速度 それぞれ20、30および50重量％の有効成分を含む固体分散体からのプロゲステ ロンの溶解速度を表Ｉに示す。 この結果から、ホルモンの放出速度は共沈体中の有効成分濃度に依存すること が分かる。実際に、20重量％の共沈体の溶解速度は10分間で95％であるのに対し て、30重量％および50重量％の共沈体では55％と18％であることがわかる。この 結果から、より低濃度の固体分散体で最も優れたキネティクスが得られ、これは 、サンプル中の共沈体濃度が低い場合には有効性分が該共沈体中でより広く分散 することによるものと思われる。 一方、20重量％の共沈体の溶解速度が以前の研究で同じ濃度のサンプルについ て得られた値よりも速いことが指摘され、興味深い。この結果は製造条件の変化 に起因するものと思われる。圧力を下げて湯浴の温度を上げることによって溶媒 が留去し易くなり、完全に結晶化しないまま残っている有効成分あるいは多少と も非晶質の状態にある有効成分の結晶化が阻害されて、有効成分の溶解性が高ま ったと考えられる。 Ｂ２．プロゲステロン／ＰＶＰ／ポリソルベート80より成る共沈体の溶解速度 種々の割合（１、５および10重量％）のポリソルベート80を用いた場合の20、 30および50重量％の有効成分を含有する固体分散体からのプロゲステロンの溶解 速度を表II、IIIおよびIVに示す。 III．保存後の溶解速度に関する試験 Ａ．プロゲストロン／ＰＶＰ共沈体の溶解速度 ４℃、20℃および37℃で６ヶ月保存した後の20、30および50重量％の有効成分 を含有する固体分散体からのプロゲステロンの溶解速度を表Ｖ、VIおよびVIIに 示す。 上記と同様、ホルモンの放出速度は共沈体質中のホルモン含有率に依存するこ とが分かる。しかし、６ヶ月間保存後の溶解速度を新規に調製した同じ製品を用 いて測定された値と比較すると、貯蔵温度の上昇によって最も高濃度の共沈体か らのプロゲステロンの溶解速度が向上することが示される。37℃で保存した50重 量％の共沈体に関して最も重大な変化が見られ、この共沈体の溶解速度は１時間 後で95％となり、これに対して新規に調製された同じ製品では52％である。 Ｂ．プロゲステロン／ＰＶＰ／ポリソルベート80共沈体の溶解速度 各種の割合でポリソルベート80を含む固体分散体を４℃、20℃および37℃で６ ヶ月保存した後の該分散体からのプロゲステロンの溶解速度を表VIIIおよびIXに 示す。 これらの結果から、４、20および37℃で６ヶ月保存した共沈体からのホルモン の放出速度には大きな差はなく、新規に製造された製品のキネティクスとほぼ重 複することがわかる。貯蔵６ヵ月目まででは、ポリソルベート80を含有するサン プルの保存に関して温度は決定的な影響を持たないものと思われる。 血漿のプロゲステロンレベルに関する比較試験 ８人の健康な更年期の女性志願者を対象に、空腹時に経口吸収させた後、プロ ゲステロンをクロマトグラフィー抽出してラジオイムノアッセイで定量した。（ 入院させ、予め前夜から絶食させた志願者を対象にクロスオーバー試験を行う。 製品を注射してから４時間後に採血し、その後に食事を与える）。 エストラジオール Ｉ．本発明による固体分散体の調製 Ａ．原材料 使用した原材料は下記のとおり： エストラジオールの半水化物 （シェリング社（Schering AG Berlin）製、製品番号680025、ロットNo．2405 6446） ポリビニルピロリドン （バスフ社(BASF AG)製 67056、Ludwigshafen Germany)，Kollidon 30，No.56 .0902） Tween 80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート，AB 397)(ICI Chemica ls，Niederlassung der Oeutsche ICI GMBH Goldschmidstr．100D 4300 Essen 1 ) 無水エタノール（No．CEW 603-002-00-5） ディスチレリーオーギュエル社製（Distillery Hauguel，76700 Gonfrevill e l'Orcher） Ｂ．装置 固体分散体の製造に使用した装置： 電子重量測定装置Ａ120 Sartorius ＯＳＩ社製(OSI,141,rue de Javel 75015 Paris) ロータリーエバポレーターRE Buchi ルケール社製(Roucaire,20 Av.de l'Europe 78143 Velizy) Ｃ．溶解／蒸留法による固体分散体の製造 10重量％のエストラジオールを含有する物理的混合物は下記組成を有する： 0.5 ｇのエストラジオール 4.25ｇのＰＶＰ 0.25ｇのTween 80（５ｇ/ｌの無水アルコール溶液を50ml） 20mlの無水アルコール（エストラジオールとＰＶＰの両方を溶解させるのに十 分な量）。 この混合物を十分量の無水アルコールに溶解させる（エストラジオール１ｇあ たり約50mlの無水アルコールを要し、ＰＶＰ１ｇあたり10mlのアルコールを要す る）。 減圧下（Ｐ＝200 ミリバール）で15分間溶媒を蒸発させることによって固体分 散体が得られ、その後、15分間圧力をその最小値（約40ミリバール）まで下げる 。湯浴の温度は60℃でフラスコの回転速度は100 回転／分とする。 回収されたサンプルを47時間乾燥器内に置き、その後、粉砕して篩にかける。 粒径が100 μｍ以下のサンプルについてガレヌス試験を行う。 II．溶解速度に関する試験 Ａ．試験方法 固体分散体のガレヌス制御のために用いた測定システムは下記３つの要素で構 成される： 溶解装置DISSOLUTEST DT 6 エルウェカ社製(Rrweka，Euraf，55 rue Deschanel 92400Courbevoie) 蠕動ポンプ505 SR WATSON MARLOW（プロラボ社製(Prolabo)） 分光光度計SAFAS(自動溶解装置に接続、プロラボ社製) 溶解試験はそれぞれ中性付近のpHを有する温度37℃の脱気済蒸留水１ｌ中で行 った。４mgのエストラジオールに対応するサンプル（つまり25mgの共沈体）を時 間ｔ＝０で６個の反応器それぞれに導入する。パドルの攪拌速度は100 回転／分 とする。 溶解装置Dissolutest のビーカと分光光度計のセルとをつなぐ多重チャネル式蠕 動ポンプの閉鎖回路中で、紫外線吸収(278nm)により連続的に定量した。分光光 度計は記録装置とプリンターとに接続されており、３分おきに溶解媒体中の有効 成分濃度の変化に比例する光学密度の変化が測定されるようになっている。 Ｂ．結果 10重量％の固体分散体からのエストラジオールの溶解速度を図１に示す。II I．プロゲステロン／エスラジオール混合物 Ｉ．本発明の固体分散体の製造 Ａ．原材料 エストラジオールの場合と同じ原材料を使用し、それらにアップジョン社製(U PJOHN Company、Fine Chemical Division，Kalamazoo，Michigan 40991 USA)の プロゲステロン(USP EP,ロットNo．347 JA)を添加する。 Ｂ．装置 装置はエストラジオールの場合で用いたものと同じである。 Ｃ．溶解／蒸発による固体分散体の調製 下記組成を有する共沈体を製造した： 2.5 ｇのプロゲステロン、 0.05ｇのエストラジオール、 2.2 ｇのＰＶＰ、 0.25ｇのTween 80（つまり濃度５ｇ／ｌの無水アルコール溶液を50ml）およ び 各種成分を全て溶解させるのに必要な103 mlの無水アルコール（プロゲステ ロン１ｇに対して50ml、エストラ ジオール１ｇに対して10mlの無水アルコール）。 減圧下（ｐ＝200 ミリバール）で25分間溶媒を蒸発させることによって固体分 散体が得られ、その後、35分間圧力をその最小値（約40ミリバール）に低下させ る。湯浴の温度は60℃でフラスコの回転速度は100 回転／分とする。 回収されたサンプルを47時間乾燥器内に置き、その後、粉砕して篩にかける。 粒径100 μｍ以下のサンプルについてガレヌス試験を行った。乾燥器中で乾燥さ せる前に得られた共沈体は淡黄色または白色の結晶塊であり、同時に小さな結晶 の集まりも回収される。 II．溶解速度に関する試験 これらの溶解試験は水中で行った。 使用した共沈体は、50％のプロゲステロンと１％のエストラジオールとを含有 する。２種類の試験を行った：１つは水１ｌあたり200 mgの粉末を用い、もう１ つは水１ｌあたり20mgの粉末を用いて行った。これら２種類の試験を行った理由 は、エストラジオールが水１ｌあたり20mgの粉末を含むサンプルでは検出されず 、エストラジオールを検出するには水１ｌあたり200 mgの粉末を含むサンプルを 使用することが必要であるという事実によって説明される。結果 ： １．試験１（水１ｌに付き粉末200 mg） ２．試験２（水１ｌに付き粉末20mg） ３．溶解プロフィル 時間に関する溶解曲線は下記に示す。フェノフィブレート １．本発明の固体分散体の製造 Ａ．原材料 フェノフィブレート(ロットNo．0092×100)(Schweizerhall France Deshors,5 7 bd de Montmorency 75016 Paris) ポリビニルピロリドン(Kollidow 30-Nr56-0902) （BASF AG,67056 Ludwigshafen,Germany） Tween 80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート，ロットNo．AB397） （ICI Chemicals，Niederlassuny der deutsche ICI Gmbh，Goldschmidstr 10 0 D-4300 Essen 1） 無水アルコール （Distilleie HAUGUEL,76700 Gonfreville l'orcher） Ｂ．装置 上記共沈体の製造に用いたものと全く同一装置を用いた。 Ｃ．溶解／蒸発法による固体分散体の製造 ５種類の共沈体シリーズをそれぞれ６サンプルずつ作製した。 減圧（Ｐ＝205 ミリバール）下で24分間蒸留して固体分散体を製造し、その後 、25分間圧力をその最小値とする（約40ミリバール）。湯浴の温度は60℃でフラ スコの回転速度は100 回転／分とする。 エバポレーションの時間は、製品を溶解させるために添加した無水アルコール の量と、共沈体に応じて決定する。 最低の圧力で１時間エバポレーションを行った後の 2.5ｇのフェノフィブレー トを含有するサンプルは黄色の外観を有し、いくぶん粘性のあるペレットを形成 する。 フェノフィブレートの含有率が低い程（従って添加する無水エタノールの量が 少なければ少ない程）、回収されるサンプル は粘性を失って微粉末または顆粒状になる。色は明るい白色で共沈体は非常に乾 いた外観を呈する。 回収されたサンプルを48時間乾燥器中で乾燥させ、粉砕して篩にかける。粒径 100 μｍ以下のサンプルについてガレヌス試験を行う。 II．溶解キネティクスに関する検討 Ａ．試験方法 エステラジオールの共沈体の溶解速度の試験で用いた方法と同一である。 Ｂ．結果 予め測定したフェノフィブレートの水に対する最大溶解度は３mg／ｌ以下であ った。 上記で製造された共沈体は順に50％、40％、30％、20％および10重量％のフェ ノフィブレートを含有する。１ｌの水に完全に溶解する量のフェノフィブレート を反応器に導入しようとする場合、それぞれ６mg、7.5 mg、10mg、15mgおよび30 mgの共沈体を量り取る必要がある。この操作によって生じるわずかではあるが損 失に関連する測定精度を不可避である。 従ってプロゲステロンの場合と同様の５mg／ｌに標準範囲を設定し、同じ量の 共沈体を導入して溶解速度を測定することにする。この試験によって、可溶化さ れたフェノフィブレートの品質を定量することが可能になり、試験中フェノフィ ブレートの再結晶化が観察されよう。 標準範囲および10重量％の共沈体（その他の共沈体にも共通な現象の代表とし てランダムに選択したシリーズ）におけるフェノフィブレートの溶解速度の結果 をそれぞれ図３および図４に示す。 溶解速度の低下は、この配合物が光に対して感受性であることと、分光光度計 を用いて278nm の紫外線で定量を行った結果配合物が分解したことのみに起因す る。この分解は当然共沈体の調製方法に起因するものではなく、検出方法に起因 するものである。 この場合も溶解速度の低下は全て紫外線分光光度法に起因する。 Ｖ．メトロキシプロゲステロンアセテートを含有する固体分散体 １．本発明による固体分散体の製造 ５種類の共沈体シリーズをそれぞれ６サンプルずつ作製した。各シリーズのメ トロキシプロゲステロンアセテートの量は0.5ｇ、ポリビニルピロリドンの量は ２〜５ｇにした。固体分散体は実施例IVに記載の方法で調製した。メトロキシプ ロゲステロンアセテートの水に対する溶解度は非常に低い。紫外線分光光度計を 用いて241nm で水に溶解したメトロキシプロゲステロンアセテートの量を定量し た。 溶解した化合物の割合は室温で30分でほぼ100 ％になった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水性媒体への溶解性に優れ且つ消化管での吸収性に優れた、親水性担体中に 分散した薬効物質の固体分散体の製造方法において、 環状アミドを有する非常に親水性の高い揮発性有機溶媒に薬効を有する有効成 分を溶解し、得られる有機溶液を蒸発乾固させて、得られた共沈体を粉砕し、篩 にかけ、製剤学的許容される賦形剤またはベヒクルを用いて希釈するかまたはそ のまま使用することを特徴とする方法。 ２．有機溶液の乾燥蒸発を流動ベッドで行う請求項１に記載の方法。 ３．揮発性有機溶媒が酸素溶媒または塩素化溶媒または複数の溶媒の混合物であ る請求項１または２に記載の方法。 ４．揮発性有機溶媒がアルカノールである請求項１〜３のいずれか一項に記載の 方法。 ５．揮発性有機溶媒が塩化メチレンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の 方法。 ６．揮発性溶媒がエタノール、イソプロパノールまたはtert-ブタノールである 請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 ７．非常に親水性の高い環状アミドがポリビニルピロリドン、 N-メチルピロリドン、N-メチルカプロラクタムおよび N- メチルピペリジノン-2 で構成される群の中から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 ８．ポリビニルピロリドンの分子量が10,000〜50,000程度である請求項１〜６の いずれか一項に記載の方法。 ９．混合溶媒に界面活性剤を添加する請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法 。 10．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項９に記載の方法。 11．非イオン性界面活性剤がソルビタンおよび少なくとも８個の炭素原子を有す る飽和または不飽和脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、少なくとも８個の炭 素原子を有する高級アルコールのポリオキシエチレンエーテルおよびステアリン 酸のポリオキシエチレンエステルで構成される群の中から選択される請求項９ま たは10に記載の方法。 12．界面活性剤がポリソルベートとクレモホールとで構成される群の中から選択 される請求項９〜11のいずれか一項に記載の方法。 13．界面活性剤を0.5〜20重量％の濃度で使用する請求項１〜12のいずれか一項 に記載の方法。 14．有効成分がプロゲステロン、エストラジオール、プロゲステロン−エストラ ジオールの組み合わせ、フェノフィブレート、メトロニダゾール、ピペラシリン 、スフロキシム、シクロスポリンおよびイタコナゾールから選択される請求項１ 〜13のいずれか一項に記載の方法で得られる固体分散体。 15．有効成分がプロゲステロンである請求項14に記載の固体分散体。 16．有効成分が濃度20〜60重量％のプロゲステロンである請求項14または15に記 載の固体分散体。 17．有効成分がエストラジオールである請求項14に記載の固体分散体。 18．有効成分が濃度５〜20重量％のエストラジオールである請求項14および17に 記載の固体分散体。 19．有効成分がプロゲステロンとエストラジオールとの混合物である請求項14に 記載の固体分散体。 20．有効成分が、プロゲステロン濃度が20〜60重量％でエストラジオール濃度が ５〜20重量％のプロゲステロン／エストラジオール混合物である請求項14〜19の いずれか一項に記載の固体分散体。 21．有効成分がフェノフィブレートである請求項14に記載の固 体分散体。 22．有効成分が濃度10〜50重量％のフェノフィブレートである請求項14または21 に記載の固体分散体。 23．有効成分がメトロキシプロゲステロンである請求項14に記載の固体分散体。 24．界面活性剤を 0.5〜20重量％の濃度で含有する請求項14〜22のいずれか一項 に記載の固体分散体。 25．有効成分の固体分散体を製剤学的に許容される不活性且つ無毒な賦形剤また は希釈剤に混合したことを特徴とする請求項14〜23のいずれか一項に記載の固体 分散体を含む医薬組成物。 26．共沈体の分散体を中性の微細粒子に吹き付けて、次いでセルロース誘導体の 被膜で覆う請求項24に記載の医薬組成物。