WO2006061340A2 - Stabiles, hormonhaltiges (zwischen-)produkt - Google Patents

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WO2006061340A2
WO2006061340A2 PCT/EP2005/056315 EP2005056315W WO2006061340A2 WO 2006061340 A2 WO2006061340 A2 WO 2006061340A2 EP 2005056315 W EP2005056315 W EP 2005056315W WO 2006061340 A2 WO2006061340 A2 WO 2006061340A2
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steroid
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Heinrich Kugelmann
Johannes Bartholomäus
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing at least one steroid whose storage stability is increased.
  • the compositions contain ethinylestradiol and / or desogestrel.
  • steroids in particular certain steroid hormones are often unstable and already chemically decompose after a short time.
  • the most important degradation reactions are oxidation and hydrolysis.
  • the water content is therefore adjusted to an optimum in corresponding pharmaceutical compositions for suppressing the hydrolysis.
  • the active ingredient is coated for protection or stabilized by the addition of antioxidants.
  • desogestrel belongs to the group of progestins
  • ethinyl estradiol is a representative of estrogens.
  • desogestrel can be stabilized by embedding agents such as stearic acid and antioxidants such as dl- ⁇ -tocopherol.
  • antioxidants such as dl- ⁇ -tocopherol.
  • ethinylestradiol stabilizing the use of stearic acid and antioxidants is known.
  • a combination of several auxiliaries is always used in order to achieve a sufficient storage stability.
  • the combination of dl- ⁇ -tocopherol with stearic acid is widely described.
  • compositions containing ethinylestradiol, desogestrel, stearic acid and dl- ⁇ - tocopherol marketed for example under the name Marvelon ®, ® Mercilon and Lovelle ®.
  • the degree of stability of steroid hormones in the prior art pharmaceutical compositions is not optimal.
  • the storage stability of the steroids contained therein can not always be ensured to a sufficient extent.
  • the use of multiple adjuvants to increase the storage stability of the steroid hormones eg, the combination of stearic acid with dl- ⁇ -tocopherol, is cumbersome and it would be desirable to replace such a combination of adjuvants with a single adjuvant without significant sacrifice in storage stability having to accept.
  • the use of stearic acid also has the disadvantage of lowering the pH of the composition because of its carboxyl group, so that in such compositions acid-sensitive substances can only be present if the pH is neutralized with a suitable buffer.
  • compositions which contain steroid hormones, in particular desogestrel and / or ethinylestradiol, and have advantages over the prior art compositions.
  • the storage stability of the steroids in the pharmaceutical compositions should at least be comparable to the storage stability of the prior art compositions, preferably the storage stability should be higher. If possible, the storage stability should be ensured by a single excipient, but not by a combination of several excipients.
  • the pharmaceutical compositions should be as neutral as possible, so that acid or base-sensitive substances can be added to the compositions without the need for the use of buffers.
  • steroids which carry an optionally acylated hydroxyl group and an ethynyl radical in the 17-position can be stored stabilized by nonionic surfactants, so that embedding in fatty acids (for example stearic acid) and the addition of antioxidants (for example ⁇ -tocopherol), can be omitted partially or completely.
  • fatty acids for example stearic acid
  • antioxidants for example ⁇ -tocopherol
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or dosage form comprising a nonionic surfactant and a steroid which carries in the 17-position an optionally acylated hydroxyl group and an ethynyl radical. Furthermore, the invention relates to the use of such a composition for the preparation of a dosage form, preferably a contraceptive, a method for stabilizing such steroids and the use of nonionic surfactants for stabilizing such steroids.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one nonionic surfactant and at least one steroid which contains a structural element of the general formula (I)
  • R 1 is -H or -d-C ⁇ -alkyl
  • R 2 is -H or -CO-C 1 -C 6 -alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 independently of one another are -H, -C-C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, -C-2-Ce-alkynyl, C 5 -C 10 - Aryl, -d-C ⁇ -alkylene-Cs-do-aryl, -dC 10 -heteroaryl, -d-Ce-alkylene-d-do-heteroaryl, -d-C ⁇ -alkylene-Od-C ⁇ -alkyl, -CN, -CO 2 H, -CO 2 -dC 6 -alkyl, -CONH 2 , -CONH-dC 6 -alkyl, -CON (dC 6 -alkyl) 2 , -OH, -Od-Ce-alkyl, -OCO-C 1 -C 6 alkyl, -NH 2, -NH-C r C 6
  • -d-Ce-alkyl means a linear or branched alkyl radical, such as -CH 3 ,
  • -C 2 -C 6 alkenyl means a linear or branched alkenyl radical, such as
  • -C 2 -C 6 -alkynyl means a linear or branched alkynyl radical, such as
  • C 5 -C 10 -aryl means a mono- or binuclear aromatic such as phenyl
  • “-d-do-heteroaryl” means a mononuclear or dinuclear heteroaromatic containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl,
  • Steps in the sense of the description are all chemical substances which can be regarded as derivatives of gonans.
  • the structural element of the general formula (I) preferably comprises the D-ring of the steroid.
  • the radical R 1 is -H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 , more preferably -CH 3 or -CH 2 CH 3 and the radical R 2 -H or - COCH 3 .
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are -H.
  • R 1 is -CH 3 or -CH 2 CH 3 and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are -H.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may comprise one or more steroids containing the structural element of the general formula (I). In a preferred embodiment, only one such steroid is included, in another preferred embodiment, two different such steroids are included.
  • the steroids which have a structural element of the general formula (I) and are contained in the pharmaceutical composition according to the invention are preferably substances which have properties of sex hormones. These are preferably progestagens and / or estrogens.
  • progestins which contain a structural element of the general formula (I) are known in the art.
  • the pharmaceutical composition according to the invention preferably contains as steroid a progestogen selected from the group consisting of desogestrel, 3-keto-desogestrel, lynestrenol, tibolone, delta-4-tibolone, etynodiol diacetate, levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, norethisterone acetate and gestodene.
  • Desogestrel is particularly preferred according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention preferably contains as steroid an estrogen selected from the group consisting of ethinyl estradiol and ethinyl estradiol-3-methyl ether.
  • Ethinyl estradiol is particularly preferred according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains either ethinylestradiol or desogestrel, more preferably the pharmaceutical composition according to the invention contains both ethinyl estradiol and desogestrel.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains the steroid or the combination of steroids in customary pharmaceutically effective amounts, preferably as microdosing, preferably in the range of 0.001 to 5.0% by weight, more preferably 0.01 to 1.0% by weight more preferably 0.05 to 0.75% by weight, most preferably 0.1 to 0.4% by weight and in particular 0.2 to 0.25% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the weight fraction of desogestrel is preferably 0.0008 to 4.2% by weight, more preferably 0.008 to 0.8% by weight, more preferably 0.042 to 0.63% by weight, on most preferably 0.08 to 0.33% by weight and in particular 0.16 to 0.21% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the weight proportion of ethinyl estradiol is preferably 0.0002 to 0.8% by weight, more preferably 0.002 to 0.2% by weight, still more preferably 0.008 to 0.12% by weight, on most preferably from 0.02 to 0.07% by weight and in particular from 0.04 to 0.05% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the relative weight ratio desogestrel: ethinylestradiol is preferably in the range from 10: 1 to 1: 2, more preferably 9: 1 to 1: 1, more preferably 8: 1 to 2: 1, most preferably 7: 1 to 3: 1 and especially 6: 1 to 4: 1.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains at least one nonionic surfactant.
  • Many nonionic surfactants are known in the art. Nonionic surfactants are washing-active substances which contain no dissociable functional groups and are therefore not present in the water Separate ions. Like any surfactant, the nonionic surfactants are composed of a non-polar and a polar part.
  • nonionic surfactants are defined as organics having surfactant properties consisting of one or more hydrophilic and one or more hydrophobic groups of such type and size as to have the ability to reduce the surface tension of water, monomolecular scattering or adsorption layers on the surface Form water / air interface to form emulsions and / or microemulsions and / or micelles and to attach to water / solid-state interfaces, without dissociating in water in ions.
  • the nonionic surfactant is a substance which is solid or waxy at 25 ° C.
  • Particularly preferred are nonionic surfactants which are waxy at 25 ° C and have a softening point in the range of 25 to 80 ° C, more preferably 27 to 70 ° C, even more preferably 30 to 60 ° C, most preferably 33 to 50 ° C and especially 35 to 40 ° C have.
  • Preferred representatives of the nonionic surfactants according to the invention are fatty alcohols; sterols; Polyoxyethylene fatty acid ester; Polyoxypropylene fatty acid esters; alkylpolyglycosides; Alkylphenol ethoxylates and propoxylates; Polyoxyethylene and polyoxypropylene fatty alcohol ethers; Poloxamers and fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g. Sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene and polyoxypropylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene and polyoxypropylene fatty acid glycerides, and glyceryl fatty acid esters.
  • the ester is preferably derived from a polyhydric alcohol having preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • the polyhydric alcohol contains 2 to 8 hydroxyl groups, especially 3 to 6 hydroxyl groups. Examples of such polyhydric alcohols are glycehn, threitol, erythritol, arabitol, adonite, xylitol, sorbitol, mannitol and dulcitol.
  • the number of esterified hydroxyl groups of the polyhydric alcohol may vary, preferably at least one hydroxyl group is not esterified, When four or more hydroxyl groups are present, at least two, more preferably at least three hydroxyl groups are preferably not esterified.
  • the nonionic surfactant is selected from the group consisting of fatty alcohols, sterols, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid glycerides, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, glyceryl fatty acid esters and poloxamers.
  • Representatives of the abovementioned substance classes are known to the person skilled in the art. In this connection, reference may be made, for example, to H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und Nachbar withe, Editio Cantor Aulendorff, 2002.
  • “Fatty acids” in the sense of the description are linear or branched, monocarboxylic acids having 8 to 32 carbon atoms, preferably 12 to 24 carbon atoms, in particular 14, 16 or 18 carbon atoms.
  • the fatty acids may be monounsaturated or polyunsaturated, they are preferably saturated fatty acids.
  • the carbon atoms may be substituted with 1, 2 or 3 hydroxyl groups.
  • the fatty acids are selected from the group consisting of saturated carboxylic acids, e.g. Caprylic acid, capnic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid and lignoceric acid; and saturated hydroxycarboxylic acids, e.g. Hydroxystearic acid, especially 12-hydroxy-stearic acid.
  • “Fatty alcohols” in the sense of the description are derived from the above-defined fatty acids in that the carboxylic acid group has been reduced to a hydroxymethyl group.
  • Fatty alcohols and sterols preferred according to the invention are cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol and cholesterol.
  • Sorbitan fatty acid esters preferred according to the invention are
  • Sorbitan fatty acid monoesters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate and sorbitan monostearate; but also sorbitan fatty acid diesters, such as sorbitol dilaurate, sorbitan dipalmitate and sorbitan distearate and sorbitan fatty acid triesters, such as Sorbitan trilaurate, sorbitan tripalmitate and sorbitan tristearate.
  • the sorbitan diesters and thesters may also be derived from various fatty acids, ie one hydroxyl group may be esterified, for example, with stearic acid, another with palmitic acid.
  • Preferred polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters according to the invention are polyoxyethylene sorbitan monolaurate (polysorbate 20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (polysorbate 40), polyoxyethylene sorbitan monostearate (polysorbate 60) and polyoxyethylene sorbitan tristearate (polysorbate 65).
  • Polyoxyethylene fatty acid glycerides which are preferred according to the invention are macrogol 1000 glyceryl monofatty acid esters, e.g. Macrogol 1000 glyceryl monolaurate, macrogol 1000 glyceryl monostearate and macrogol 1000 glyceryl monopalmitate; but also representatives such as Macrogol 1500 glyceryl th palmitate, Macrogol 1500 glyceryl tristearate and Macrogol glyceryl hydroxystearate (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor OiI).
  • macrogol 1000 glyceryl monofatty acid esters e.g. Macrogol 1000 glyceryl monolaurate, macrogol 1000 glyceryl monostearate and macrogol 1000 glyceryl monopalmitate
  • Macrogol 1500 glyceryl th palmitate Macrogol 1500 glyceryl tristearate
  • Macrogol glyceryl hydroxystearate Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor OiI
  • polyoxyethylene fatty acid ester is polyoxyethylene 40 stearate (Myrj ® 52), polyoxyethylene 50 stearate (Myrj ® 53) and polyoxyethylene 100 stearate (Myrj ® 59).
  • the numbers 40, 50 and 100 indicate the average number of ethylene oxide units.
  • Preferred polyoxyethylene fatty alcohol ethers according to the invention are macrogollauryl ethers, polyoxyethylene (23) lauryl ethers and polyoxyl cetostearyl ethers.
  • the numbers 20 and 23 indicate the average number of ethylene oxide units.
  • Glyceryl fatty acid esters preferred according to the invention are glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate and glyceryl monolaurate.
  • Poloxamers preferred according to the invention are poloxamer 188 and poloxamer 407. Poloxamers are ethylene oxide-propylene oxide copolymers.
  • the nonionic surfactant is more preferably a macrogol glyceryl hydroxystearate.
  • the average amount of covalently bonded ethylene oxide units per mole of glycerol is 1 to 100 mol, more preferably 5 to 90 mol, more preferably 10 to 80 mol, most preferably 25 to 75 mol, and most preferably 35 to 65 mol.
  • Macrogol Glycerylhydroxystearate having an average of 40 or 60 Ethylenoxidäquivalenten are commercially available, for example under the name Cremophor ® RH 40 and Cremophor ® RH 60 (BASF, Ludwigshafen).
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains the nonionic surfactant in an amount of 0.0001 to 99.9999 wt%, more preferably 1.0 to 99 wt%, still more preferably 10 to 95 wt%, most preferably 20 to 90 wt .-% and in particular 25 to 75 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the relative weight ratio of nonionic surfactant: steroid is 1000: 1 to 1: 2, more preferably 100: 1 to 1: 1, even more preferably 10: 1 to 2: 1, most preferably 7: 1 to 3: 1 and especially 6: 1 to 4: 1.
  • the pharmaceutical composition according to the invention preferably contains at least one solid tabletting aid.
  • the solid tabletting aid preferably has a melting temperature above 25 ° C, preferably above 75 ° C, more preferably above 100 ° C, and most preferably above 150 ° C.
  • the solid tabletting aid preferably has a specific surface area, determined to DIN 66131, of 10 to 1000 m 2 / g, more preferably 25 to 750 m 2 / g, even more preferably 50 to 500 m 2 / g, most preferably 100 to 300 m 2 / g and in particular 150 to 250 m 2 / g.
  • the average size of the primary particles of the solid tabletting aid is preferably in the range of 2 to 25 nm, more preferably 4 to 20 nm, and especially 6 to 15 nm.
  • the solid tableting aid is selected from the group consisting of fillers, binders, disintegrating agents, lubricants and flow improvers.
  • Such tabletting aids are known to the person skilled in the art. In this regard, for example, on HP. Fiedler, Encyclopedia of excipients for pharmacy, cosmetics and related fields, Editio Cantor Aulendorff, 2002 be referenced.
  • colloidal silicon dioxide such as Aerosil ® the reference numbers 150, 200,
  • the pharmaceutical composition contains a solid tableting aid selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin, and polyvinylpyrrolidone.
  • a solid tableting aid selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin, and polyvinylpyrrolidone.
  • Highly dispersed silica and polyvinylpyrrolidone are particularly preferred as solid tabletting aids, with fumed silica being the most preferred.
  • the pharmaceutical composition contains polyvinylpyrrolidone, its weight proportion is preferably in the range of 45 to 90% by weight, more preferably 50 to 85% by weight, even more preferably 55 to 80% by weight, most preferably 60 to 75% by weight. and in particular 65 to 70 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition contains fumed silica
  • its weight fraction is preferably in the range of 25 to 65 wt.%, More preferably 30 to 60 wt.%, Even more preferably 35 to 55 wt.%, Most preferably 40 to 50 wt. % and in particular 42.5 to 47.5 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the solid tableting aid serves as a carrier, wherein at least a part of its surface is coated with the nonionic surfactant. It is particularly preferred that the steroid is present dissolved or suspended in the nonionic surfactant.
  • the pharmaceutical composition of the invention preferably contains particles containing a core of solid tableting aid, the surface of the particles being wholly or at least partially coated with nonionic surfactant and the steroid being dissolved or suspended in the nonionic surfactant coating.
  • the weight proportion of the solid tabletting aid is preferably in the range of 20 to 95% by weight, more preferably 30 to 90% by weight, still more preferably 40 to 85% by weight, most preferably 45 to 80% by weight, and especially 50 to 75 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • composition according to the invention comprises ethinylestradiol and / or desogestrel, at least one solid tableting aid selected from the group consisting of highly dispersed silicon dioxide, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, preferably fumed silica, and as nonionic surfactant a polyoxyethylene fatty acid glyceride, preferably macrogol glyceryl hydroxystearate.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may contain, in addition to the above-mentioned solid tabletting aid, further tableting aids as are customary for pharmaceutical dosage forms, eg (optionally further) fillers, binders, disintegrating agents, lubricants, flow improvers, colorants, flavorings, preservatives, etc.
  • further tableting aids as are customary for pharmaceutical dosage forms, eg (optionally further) fillers, binders, disintegrating agents, lubricants, flow improvers, colorants, flavorings, preservatives, etc.
  • Fillers increase the bulk and volume of a pharmaceutical composition. Suitable fillers include lactose, mannitol, sorbitol, cellulose, xylitol, dextrose, fructose, calcium phosphate, NaCaPO 4 , sucrose and mixtures thereof. The fillers may account for preferably from 70 to 95% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Binders impart cohesive properties to a pharmaceutical composition and, for example, improve granularity.
  • Suitable binders are e.g. Hydroxypropylcellulose, amylopectin, starch, polyvinylpyrrolidone (povidone), hydroxypropylmethylcellulose and gelatin.
  • the binders may account for preferably from 0.5 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Disintegrating tablets are added to a pharmaceutical composition to promote the disintegration of a tablet made from the composition.
  • Suitable disintegrating agents are e.g. modified or unmodified starch (corn starch, wheat starch, potato starch, etc.), clay minerals, cross-linked polyvinylpyrrolidone, modified or unmodified cellulose, gum or algins.
  • the tablet disintegrants may comprise a weight fraction of preferably from 5.0 to 50% by weight, more preferably from 5.0 to 15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Lubricants are added to a pharmaceutical composition to improve their flowability upon granulation to aid in the adhesion of the composition to the granulation equipment To reduce the friction between the particles and to facilitate the release of the tablets from the molds.
  • Suitable lubricants are, for example, talc, long-chain fatty acids such as stearic acid and palmitic acid, their salts such as magnesium stearate and calcium stearate, polyethylene glycol and hydrogenated vegetable oils.
  • the lubricants may be from about 0.25% to about 3.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Lubricants are usually distinguished from flow improvers which are added to the composition after granulation and before tableting to prevent clumping of the granules.
  • a suitable flow improver is e.g. colloidal silica.
  • the flow improvers can account for preferably from 0.1 to 3.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Solvents may also be included in the pharmaceutical composition of the invention, e.g. Water, ethanol or mixtures of water and ethanol.
  • the pharmaceutical composition is solvent-free, i. it has a (residual) moisture content of less than 10% by weight, more preferably less than 5.0% by weight, even more preferably less than 2.0% by weight, most preferably less than 1.0% by weight. % and in particular less than 0.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably in solid form, in particular as a powder.
  • the pharmaceutical composition does not contain long chain fatty acid (e.g., stearic acid or palmitic acid) and / or no antioxidant (such as dl- ⁇ -tocopherol).
  • long chain fatty acid e.g., stearic acid or palmitic acid
  • antioxidant such as dl- ⁇ -tocopherol
  • the pharmaceutical composition according to the invention is not intended for direct administration to the patient, but first requires further processing.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably a storage-stable preparation of the steroid, which optionally after addition of further Excipients can be further processed to the final pharmaceutical dosage form.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably in solid form, in particular as a free-flowing powder, ie it is neither granulated nor compacted (pressed).
  • Such storage stable preparation of the steroid preferably contains the steroid (s), the nonionic surfactant (s) and a solid tabletting aid selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, but preferably no further ingredients.
  • the provision of the storage-stable pharmaceutical composition according to the invention which is optionally converted into a suitable administration form only at a later time, has the advantage that it is suitable for the production of microdosed dosage forms.
  • steroid hormones are administered only in comparatively low dosages.
  • a typical tablet for the administration of ethinyl estradiol and desogestrel has a weight of 80 mg but contains only about 30 ⁇ g ethinylestradiol and only about 150 ⁇ g desogestrel.
  • the proportion by weight of steroids in such a case is thus only about 0.225% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the solid tabletting aid is preferably at least partially coated with the nonionic surfactant in which the steroid or the mixture of different steroids is homogeneously dissolved or suspended.
  • the nonionic surfactant in which the steroid or the mixture of different steroids is homogeneously dissolved or suspended.
  • the proportion by weight of the steroid is significantly higher than in the final dosage form, since dilution is associated with the addition of the further adjuvants.
  • the weight ratio of the steroid or steroids is preferably in the range of 0.1 to 50% by weight, more preferably 1.0 to 25% by weight, more preferably 2.5 to 20% by weight, most preferably 5.0 to 15 wt .-% and in particular 7.5 to 12.5 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition ie the above-described storage-stable preparation
  • suitable tabletting aids are commercially available, which can be mixed with the storage-stable preparation and then compressed into tablets.
  • Such commercially available mixture marketed for example under the name Ludipress ® from BASF AG, Ludwigshafen.
  • Ludipress ® contains 93 ⁇ 2 wt .-% lactose monohydrate and respectively 3.5 ⁇ 0.5 wt .-% povidone (Kollidon ® 30) and cross-povidone (Kollidon ® CL).
  • Ludipress ® LCE contains 96 ⁇ 1.8 wt .-% lactose monohydrate and 3.5 ⁇ 0.5 wt .-% povidone (Kollidon ® 30).
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains either polyvinylpyrrolidone or fumed silica, the latter being more preferred.
  • the nonionic surfactant and the polyvinylpyrrolidone or fumed silica no further auxiliaries, such as the aforementioned fillers, binders, disintegrants, lubricants, flow improvers, dyes, flavorings , Antioxidants, stabilizers, preservatives, etc., are included.
  • the pharmaceutical contains Composition either fumed silica or polyvinylpyrrolidone, but no combination of these two substances.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may contain further active ingredients, in particular further steroids.
  • the pharmaceutical composition preferably contains desogestrel and / or ethinyl estradiol and no further active ingredients.
  • compositions of the invention are characterized by a good storage stability of the steroids contained therein and good handling. They behave pH neutral. If the compositions are present as powders, they are free-flowing and have a good bulk density and flowability, low cohesion and a low tendency to electrostatic charge. Furthermore, they are tasteless and odorless.
  • the compositions can be readily processed into pharmaceutical dosage forms such as tablets, dragees, multiparticulate dosage forms (such as granules or pellets), suppositories, in particular vaginal suppositories, ointments, creams, aerosols, transdermal patches, implants, injection solutions, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one steroid which comprises the structural element of the general formula (I) and is storage-stabilized with the aid of at least one nonionic surfactant. This means that decomposition and degradation reactions are reduced compared to otherwise identical pharmaceutical compositions containing the steroid but not a nonionic surfactant.
  • the content of the stabilized steroid according to the invention after storage for more than 8 months at 25 ° C in air with a relative humidity of 50% still at least 90.0 wt .-% of the original amount contained in the pharmaceutical composition, more preferably at least 92.0 Wt .-%, more preferably at least 94.0 wt .-%, most preferably at least 96.0 wt .-% and in particular at least 98.0 wt .-% of the originally contained amount.
  • the skilled person is aware of how the content of various steroids in pharmaceutical Compositions can be quantified. In this context, reference may be made to the relevant pharmacopoeias (European Pharmacopoeia, US Pharmacopoeia, etc.).
  • Ethinylestradiol for example, is suitable for quantitative analysis by means of HPLC using suitable detectors, eg UV detectors.
  • the invention also relates to the use of the pharmaceutical composition described above for the preparation of a dosage form for hormone treatment and / or for contraception.
  • the invention relates to a method for stabilizing a steroid as defined above, which comprises the step
  • the method further comprises step (b)
  • step (b) dissolving the steroid with water, a volatile organic solvent, preferably ethanol, or a mixture of water and the volatile organic solvent; and preferably step (c)
  • the removal is by distillation, more preferably at a pressure below atmospheric pressure, for example by spray drying.
  • the method further comprises step (d)
  • step (d) contacting the steroid with a solid tableting aid, preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone.
  • a solid tableting aid preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone.
  • the method according to the invention comprises steps (a), (b), (c) and (d) according to one of the following orders:
  • Volatile organic solvents in the sense of the description have a boiling point below 100 ° C. at atmospheric pressure. They are preferably alcohols or ketones having 1 to 6 carbon atoms, in particular methanol, ethanol, isopropanol and acetone. Ethanol is particularly preferred according to the invention.
  • a solid tabletting aid preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, preferably at
  • a solid tabletting aid preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronised lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, in a volatile organic solvent, preferably ethanol, and 4. evaporating off the volatile organic solvent;
  • stirring a solid tabletting aid preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, and
  • a solid tableting aid preferably selected from the group consisting of fumed silica, micronized lactose, microcrystalline cellulose, kaolin and polyvinylpyrrolidone, and
  • the invention also relates to stabilized compositions obtainable by any of the methods described above and to the use of a nonionic surfactant as described above for increasing the storage stability of a steroid as defined above.
  • a nonionic surfactant as described above for increasing the storage stability of a steroid as defined above.
  • the following examples serve to further illustrate the invention but are not to be construed as limiting in scope.
  • the storage stability of the desogestin and the ethinylestradiol in the pharmaceutical compositions prepared according to Examples 1 to 5 was investigated.
  • the method according to the invention can be used to prepare a pharmaceutical composition in which desogestrel and ethinylestradiol still have content values of more than 95% after storage for 8 months at 25 ° C.
  • Antioxidants or embedding agents such as stearic acid can be dispensed with.
  • the storage-stable composition can be pulverized, for example, mortared and further processed for the production of tablets or other dosage forms.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein nichtionisches Tensid, vorzugsweise ein Polyoxyethylen-Fettsäureglycerid, und ein Steroid enthält, insbesondere Ethinylestradiol und/oder Desogestrel. Die Zusammensetzung zeichnet sich durch eine erhöhte Lagerstabilität des darin enthaltenen Steroids aus.

Description

Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche zumindest ein Steroid enthalten, dessen Lagerstabilität erhöht ist. Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen Ethinylestradiol und/oder Desogestrel.
Es ist bekannt, dass Steroide, insbesondere bestimmte Steroidhormone häufig instabil sind und sich bereits nach kurzer Zeit chemisch zersetzen. Als wichtigste Abbaureaktionen sind Oxidation und Hydrolyse zu nennen. Um der mangelnden chemischen Stabilität der Steroide entgegenzuwirken, wird daher in entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Unterdrückung der Hydrolyse der Wassergehalt auf ein Optimum eingestellt. Ferner wird der Wirkstoff zum Schutz umhüllt oder durch den Zusatz von Antioxidationsmitteln stabilisiert.
Zu den wichtigsten Vertretern der Steroidhormone zählen Desogestrel und Ethinylestradiol. Während Desogestrel zur Gruppe der Gestagene gehört, ist Ethinyl- estradiol ein Vertreter der Östrogene. Diese beiden Steroide haben die folgende Struktur:
Figure imgf000003_0001
Desogestrel Ethinylestradiol
Es ist in Fachkreisen bekannt, dass Desogestrel durch Einbettungsmittel, wie z.B. Stearinsäure und Antioxidationsmittel, wie z.B. dl-α-Tocopherol stabilisiert werden kann. Auch für Ethinylestradiol ist zur Stabilisierung die Verwendung von Stearinsäure und Antioxidationsmitteln bekannt. In diesem Zusammenhang kann z.B. auf US 5,395,627 und US 5,527,543 verwiesen werden. In den Zusammensetzungen des Standes der Technik wird stets eine Kombination mehrerer Hilfsstoffe eingesetzt, um eine ausreichende Lagerstabilität zu erreichen. Insbesondere die Kombination aus dl-α-Tocopherol mit Stearinsäure ist vielfach beschrieben. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Ethinylestradiol, Desogestrel, Stearinsäure und dl-α- Tocopherol enthalten, werden beispielsweise unter der Bezeichnung Marvelon®, Mercilon® und Lovelle® vermarktet.
Das Ausmaß der Stabilität der Steroidhormone in den pharmazeutischen Zusammensetzungen des Standes der Technik ist jedoch nicht optimal. Insbesondere wenn größere Mengen der Zusammensetzungen - wie sie insbesondere bei der Arzneimittelherstellung benötigt werden - zwischengelagert werden, kann die Lagerstabilität der darin enthaltenen Steroide nicht immer in ausreichendem Maß sichergestellt werden.
Auch ist die Verwendung mehrerer Hilfsstoffe zur Erhöhung der Lagerstabilität der Steroidhormone, z.B. die Kombination von Stearinsäure mit dl-α-Tocopherol, umständlich und es wäre wünschenswert, eine solche Kombination mehrerer Hilfsstoffe durch einen einzigen Hilfsstoff zu ersetzen, ohne dabei signifikante Einbußen hinsichtlich der Lagerstabilität hinnehmen zu müssen. Die Verwendung von Stearinsäure hat ferner den Nachteil, dass es wegen seiner Carboxylgruppe den pH-Wert der Zusammensetzung herabsetzt, so dass in derartigen Zusammensetzungen säureempfindliche Substanzen nur enthalten sein können, wenn der pH-Wert mit einem geeigneten Puffer neutralisiert wird.
Es besteht daher ein Bedarf an pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Steroidhormone, insbesondere Desogestrel und/oder Ethinylestradiol enthalten und Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen. Die Lagerstabilität der Steroide in den pharmazeutischen Zusammensetzungen sollte zumindest vergleichbar sein mit der Lagerstabilität der Zusammensetzungen des Standes der Technik, vorzugsweise sollte die Lagerstabilität höher sein. Nach Möglichkeit sollte die Lagerstabilität durch einen einzelnen Hilfsstoff gewährleistet werden, nicht jedoch erst durch eine Kombination mehrerer Hilfsstoffe. Im Hinblick auf den pH-Wert sollten sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen möglichst neutral verhalten, damit auch säure- oder basenempfindliche Substanzen den Zusammensetzungen zugesetzt werden können, ohne dass es der Verwendung von Puffern bedarf.
Es wurde überraschend gefunden, dass Steroide, welche in 17-Position eine ggf. acylierte Hydroxylgruppe und einen Ethinylrest tragen, durch nichtionische Tenside lagerstabilisiert werden können, so dass auf eine Einbettung in Fettsäuren (beispielsweise Stearinsäure) und den Zusatz von Antioxidationsmitteln (beispielsweise dl-α-Tocopherol), teilweise oder vollständig verzichtet werden kann.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform umfassend ein nichtionisches Tensid und ein Steroid, welches in 17-Position eine ggf. acylierte Hydroxylgruppe und einen Ethinylrest trägt. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung zur Herstellung einer Darreichungsform, vorzugsweise eines Kontrazeptivums, ein Verfahren zur Stabilisierung derartiger Steroide und die Verwendung nichtionischer Tenside zur Stabilisierung solcher Steroide. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst zumindest ein nichtionisches Tensid und zumindest ein Steroid, welches ein Strukturelement der allgemeinen Formel (I) enthält
Figure imgf000005_0001
worin
R1 -H oder -d-Cβ-Alkyl ist;
R2 -H oder -CO-C1-C6-AIKyI ist; und
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander -H, -C-ι-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C-2-Ce-Alkinyl, -C5-C10-Aryl, -d-Cβ-Alkylen-Cs-do-Aryl, -d-C10-Heteroaryl, -d-Ce-Alkylen-d-do-Heteroaryl, -d-Cβ-Alkylen-O-d-Cβ-Alkyl, -CN, -CO2H, -CO2-d-C6-Alkyl, -CONH2, -CONH-d-C6-Alkyl, -CON(d-C6-Alkyl)2, -OH, -O-d-Ce-Alkyl, -OCO-C1 -C6-Alkyl, -NH2, -NH-CrC6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2 oder -NHCO-CrC6-Alkyl sind, oder R3 zusammen mit R4, oder R5 zusammen mit R6 einen Rest =CH2 bilden, oder R3 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropylring bilden.
Hinsichtlich des Strukturelements der allgemeinen Formel (I) gelten folgende
Definitionen:
"-d-Ce-Alkyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, wie z.B. -CH3,
-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3,
-CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, etc.;
"-C2-C6-Alkenyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkenylrest, wie z.B.
-CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH=CHCH=CH2, etc.;
"-C2-C6-Alkinyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkinylrest, wie z.B.
-CCH, -CH2CCH, -CC-CH3, -CH2CH2CCH, etc.;
"-C5-C10-Aryl" bedeutet einen ein- oder zweikernigen Aromaten, wie z.B. Phenyl,
Biphenyl, Naphthyl, etc.;
"-d-do-Heteroaryl" bedeutet einen ein- oder zweikernigen Heteroaromaten enthaltend 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S, wie z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Thienyl, Furyl, etc; und
"-d-C6-Alkylen-" bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest, wie z.B.
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, etc.
Hinsichtlich der Stereochemie in 17-Position des in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltenen Steroids ist das folgende Substitutionsmuster besonders bevorzugt:
Figure imgf000006_0001
"Steroide" im Sinne der Beschreibung sind alle chemischen Substanzen, welche als Derivate des Gonans aufgefasst werden können. Das Strukturelement der allgemeinen Formel (I) umfasst bevorzugt den D-Ring des Steroids.
In Bezug auf Einzelheiten zur Definition, Struktur und Wirkung von Steroiden kann ferner auf S. Gallaway, The Steroid Bible, Belle Intl; 3. Auflage, 1997; P.E. Micevych, R. P. Hammer, Neurobiological Effects of Sex Steroid Hormones, Cambridge University Press, 1995 und Steroid Hormones: A Practical Approach, IRL Press 1987 verwiesen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist in der allgemeinen Struktur der Formel (I) der Rest R1 -H, -CH3 oder -CH2CH3, bevorzugter -CH3 oder -CH2CH3 und der Rest R2 -H oder -COCH3. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R3, R4, R5 und R6 -H.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Ri -CH3 oder -CH2CH3 und R2, R3, R4, R5 und R6 sind -H. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ein Steroid oder mehrere Steroide umfassen, welche das Strukturelement der allgemeinen Formel (I) enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist nur ein solches Steroid enthalten, in einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind zwei verschiedene derartige Steroide enthalten.
Bei den Steroiden, welche ein Strukturelement der allgemeinen Formel (I) aufweisen und in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind, handelt es sich bevorzugt um Substanzen, welche Eigenschaften von Sexualhormonen aufweisen. Bevorzugt handelt es sich dabei um Gestagene und/oder Östrogene.
Zahlreiche Gestagene, welche ein Strukturelement der allgemeinen Formel (I) enthalten, sind im Stand der Technik bekannt. Als wichtige Vertreter der Gestagene, welche in 17-Position entsprechend substituiert sind, können genannt werden:
Figure imgf000007_0001
Desogestrel 3-Keto-desogestrel Lynestrenol
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Levonorgestrel Norgestimat Norethisteron
Figure imgf000008_0002
Norethisteronacetat Gestoden
Demzufolge enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt als Steroid ein Gestagen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Desogestrel, 3-Keto-desogestrel, Lynestrenol, Tibolon, Delta-4-Tibolon, Etynodioldiacetat, Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Norethisteronacetat und Gestoden. Desogestrel ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Neben den vorstehend genannten Gestagenen enthalten auch einige Östrogene das Strukturelement der allgemeinen Formel (I). Als wichtige Vertreter können genannt werden:
Figure imgf000008_0003
Ethinylestradiol Ethinylestradiol-3-Methylether
Demzufolge enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt als Steroid ein Östrogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinylestradiol und Ethinylestradiol-3-Methylether. Ethinylestradiol ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung entweder Ethinylestradiol oder Desogestrel, insbesondere bevorzugt enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sowohl Ethinylestradiol als auch Desogestrel.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält das Steroid oder die Kombination der Steroide in üblichen pharmazeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise als Mikrodosierung, bevorzugt im Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugter 0,01 bis 1 ,0 Gew.-%, noch bevorzugter 0,05 bis 0,75 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,1 bis 0,4 Gew.-% und insbesondere 0,2 bis 0,25 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung Desogestrel, so beträgt der Gewichtsanteil an Desogestrel bevorzugt 0,0008 bis 4,2 Gew.-%, bevorzugter 0,008 bis 0,8 Gew.-%, noch bevorzugter 0,042 bis 0,63 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,08 bis 0,33 Gew.-% und insbesondere 0,16 bis 0,21 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung Ethinylestradiol, so beträgt der Gewichtsanteil an Ethinylestradiol bevorzugt 0,0002 bis 0,8 Gew.-%, bevorzugter 0,002 bis 0,2 Gew.-%, noch bevorzugter 0,008 bis 0,12 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,02 bis 0,07 Gew.-% und insbesondere 0,04 bis 0,05 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sowohl Desogestrel als auch Ethinylestradiol, so liegt das relative Gewichtsverhältnis Desogestrel : Ethinylestradiol bevorzugt im Bereich von 10:1 bis 1 :2, bevorzugter 9:1 bis 1 :1 , noch bevorzugter 8:1 bis 2:1 , am bevorzugtesten 7:1 bis 3:1 und insbesondere 6:1 bis 4:1.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält wenigstens ein nichtionisches Tensid. Zahlreiche nichtionische Tenside sind im Stand der Technik bekannt. Nichtionische Tenside sind waschaktive Substanzen, die keine dissoziierbaren funktionellen Gruppen enthalten und sich daher im Wasser nicht in Ionen auftrennen. Wie jedes Tensid sind auch die nichtionischen Tenside aus einem unpolaren und einem polaren Teil aufgebaut. Bevorzugt sind nichtionische Tenside definiert als organische Stoffe mit grenzflächenaktiven Eigenschaften, die aus einer oder mehreren hydrophilen und einer oder mehreren hydrophoben Gruppen solcher Art und Größe bestehen, dass sie die Fähigkeit besitzen, die Oberflächenspannung von Wasser zu verringern, monomolekulare Streuungs- oder Adsorptionsschichten an der Wasser/Luft-Grenzfläche zu bilden, Emulsionen und/oder Mikroemulsionen und/oder Micellen zu bilden und sich an Wasser/Festkörper-Grenzflächen anzulagern, ohne dabei in Wasser in Ionen zu dissoziieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem nichtionischen Tensid um eine Substanz, welche bei 25 °C fest oder wachsartig ist. Besonders bevorzugt sind nichtionische Tenside, welche bei 25 °C wachsartig sind und einen Erweichungspunkt im Bereich von 25 bis 80°C, bevorzugter 27 bis 70°C, noch bevorzugter 30 bis 60 °C, am bevorzugtesten 33 bis 50 °C und insbesondere 35 bis 40 °C aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Vertreter der nichtionischen Tenside sind Fettalkohole; Sterole; Polyoxyethylen-Fettsäureester; Polyoxypropylen- Fettsäureester; Alkylpolyglykoside; Alkylphenolethoxylate und -Propoxylate; Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Fettalkoholether; Poloxamere und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole, wie z.B. Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen- Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Fettsäureglyceride, und Glycerylfettsäureester.
Handelt es sich bei dem nichtionischen Tensid um einen Fettsäureester eines mehrwertigen Alkohols, so leitet sich der Ester bevorzugt von einem mehrwertigen Alkohol mit vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ab. Vorzugsweise enthält der mehrwertige Alkohol 2 bis 8 Hydroxylgruppen, insbesondere 3 bis 6 Hydroxylgruppen. Beispiele für solche mehrwertigen Alkohole sind Glycehn, Threit, Erythrit, Arabit, Adonit, Xylit, Sorbit, Mannit und Dulcit. Die Anzahl der veresterten Hydroxylgruppen des mehrwertigen Alkohols kann variieren, bevorzugt ist zumindest eine Hydroxylgruppe nicht verestert, wenn vier oder mehr Hydroxylgruppen vorhanden sind, sind vorzugsweise zumindest zwei, noch bevorzugter zumindest drei Hydroxylgruppen nicht verestert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das nichtionische Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholen, Sterolen, Sorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceriden, Polyoxyethylen-Fettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettalkoholethern, Glycerylfettsäureestern und Poloxameren. Vertreter der vorstehend genannten Substanzklassen sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002 verwiesen werden.
"Fettsäuren" im Sinne der Beschreibung sind lineare oder verzweigte, Monocarbonsäuren mit 8 bis 32 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere 14, 16 oder 18 Kohlenstoffatomen. Die Fettsäuren können zwar einfach oder mehrfach ungesättigt sein, bevorzugt handelt es sich jedoch um gesättigte Fettsäuren. Ferner können die Kohlenstoffatome mit 1 , 2 oder 3 Hydroxylgruppen substituiert sein. Bevorzugt sind die Fettsäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten Carbonsäuren, wie z.B. Caprylsäure, Caphnsäure, Lauhnsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure und Lignocerinsäure; und gesättigten Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Hydroxystearinsäure, insbesondere 12-Hydroxy-Stearinsäure.
"Fettalkohole" im Sinne der Beschreibung leiten sich von den vorstehend definierten Fettsäuren dadurch ab, dass die Carbonsäuregruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert wurde.
Erfindungsgemäß bevorzugte Fettalkohole und Sterole sind Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol und Cholesterol.
Erfindungsgemäß bevorzugte Sorbitanfettsäureester sind
Sorbitanfettsäuremonoester wie z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat; aber auch Sorbitanfettsäurediester, wie z.B. Sorbitandilaurat, Sorbitandipalmitat und Sorbitandistearat und Sorbitanfettsäuretriester, wie z.B. Sorbitantrilaurat, Sorbitantripalmitat und Sorbitantristearat. Die Sorbitansäuredi- und thester können sich auch von verschiedenen Fettsäuren ableiten, d.h. eine Hydroxylgruppe kann beispielsweise mit Stearinsäure, eine andere mit Palmitinsäure verestert sein.
Erfindungsgemäß bevorzugte Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester sind Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat (Polysorbat 20), Polyoxyethylen-sorbitan- monopalmitat (Polysorbat 40), Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat (Polysorbat 60) und Polyoxyethylen-sorbitan-tristearat (Polysorbat 65).
Erfindungsgemäß bevorzugte Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride sind Macrogol- 1000-glycerylmonofettsäureester wie z.B. Macrogol-1000-glycerylmonolaurat, Macrogol-1000-glycerylmonostearat und Macrogol-1000-glycerylmonopalmitat; aber auch Vertreter wie Macrogol-1500-glycerylthpalmitat, Macrogol-1500- glyceryltristearat und Macrogol-Glycerylhydroxystearat (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor OiI).
Erfindungsgemäß bevorzugte Polyoxyethylen-Fettsäureester sind Polyoxyethylen 40 stearat (Myrj® 52), Polyoxyethylen 50 stearat (Myrj® 53) und Polyoxyethylen 100 stearat (Myrj® 59). Dabei geben die Zahlen 40, 50 und 100 die durchschnittliche Anzahl der Ethylenoxid-Einheiten an.
Erfindungsgemäß bevorzugte Polyoxyethylen-Fettalkoholether sind Macrogollaurylether, Polyoxyethylen(23)Laurylether und Polyoxyl 20 Cetostearylether. Dabei geben die Zahlen 20 und 23 die durchschnittliche Anzahl der Ethylenoxid-Einheiten an.
Erfindungsgemäß bevorzugte Glycerylfettsäureester sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonopalmitat und Glycerylmonolaurat.
Erfindungsgemäß bevorzugte Poloxamere sind Poloxamer 188 und Poloxamer 407. Poloxamere sind Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymerisate. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt handelt es sich bei dem nichtionischen Tensid um ein Macrogol-Glycerylhydroxystearat. Bevorzugt beträgt die mittlere Stoffmenge an kovalent gebundenen Ethylenoxid-Einheiten pro mol Glycerin 1 bis 100 mol, bevorzugter 5 bis 90 mol, noch bevorzugter 10 bis 80 mol, am bevorzugtesten 25 bis 75 mol und insbesondere 35 bis 65 mol. Macrogol- Glycerylhydroxystearate mit im Mittel 40 bzw. 60 Ethylenoxidäquivalenten sind kommerziell beispielsweise unter der Bezeichnung Cremophor® RH 40 und Cremophor® RH 60 (BASF, Ludwigshafen) erhältlich.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält das nichtionische Tensid bevorzugt in einer Menge von 0,0001 bis 99,9999 Gew.-%, bevorzugter 1 ,0 bis 99 Gew.-%, noch bevorzugter 10 bis 95 Gew.-%, am bevorzugtesten 20 bis 90 Gew.-% und insbesondere 25 bis 75 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Bevorzugt beträgt das relative Gewichtsverhältnis nichtionisches Tensid : Steroid 1000:1 bis 1 :2, bevorzugter 100:1 bis 1 :1 , noch bevorzugter 10:1 bis 2:1 , am bevorzugtesten 7:1 bis 3:1 und insbesondere 6:1 bis 4:1.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält bevorzugt zumindest einen festen Tablettierungshilfsstoff. Der feste Tablettierungshilfsstoff hat bevorzugt eine Schmelztemperatur oberhalb von 25 °C, vorzugsweise oberhalb von 75 °C, noch bevorzugter oberhalb von 100°C und insbesondere oberhalb von 150°C.
Der feste Tablettierungshilfsstoff weist bevorzugt eine spezifische Oberfläche, bestimmt nach DIN 66131 , von 10 bis 1000 m2/g, bevorzugter 25 bis 750 m2/g, noch bevorzugter 50 bis 500 m2/g, am bevorzugtesten 100 bis 300 m2/g und insbesondere 150 bis 250 m2/g auf.
Die mittlere Größe der Primärpartikel des festen Tablettierungshilfsstoffs liegt bevorzugt im Bereich von 2 bis 25 nm, bevorzugter 4 bis 20 nm und insbesondere 6 bis 15 nm. Bevorzugt ist der feste Tablettierungshilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Füllmitteln, Bindemitteln, Tablettensprengmitteln, Gleitmitteln und Fließverbesserern. Derartige Tablettierungshilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. Diesbezüglich kann beispielsweise auf HP. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002 verwiesen werden.
Beispiele geeigneter fester Tablettierungshilfsstoffe sind hochdisperses Siliziumdioxid (z.B. Aerosil® der Typenbezeichnungen 150, 200,
300 oder 380® der Fa. Degussa, aber auch andere SiO2-Produkte, welche z.B. unter den Bezeichnungen Carbosil®, Insusil®, Ludox® und Levasil® vermarktet werden), mikronisierte Laktose, mikrokristalline Cellulose,
Kaolin und
Polyvinylpyrrolidon.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung einen festen Tablettierungshilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon. Für diesen Fall sind bevorzugte relative Gewichtsverhältnisse des nichtionischen Tensids (bzw. der nichtionischen Tenside), des Steroids (bzw. der Steroide) und des festen Tablettierungshilfsstoffs ausgewählt aus vorstehender Gruppe in folgender Tabelle zusammengefasst:
Figure imgf000014_0001
Hochdisperses Siliziumdioxid und Polyvinylpyrrolidon sind als feste Tablettierungshilfsstoffe besonders bevorzugt, wobei hochdisperses Siliziumdioxid am bevorzugtesten ist. Enthält die pharmazeutische Zusammensetzung Polyvinylpyrrolidon, so liegt sein Gewichtsanteil bevorzugt im Bereich von 45 bis 90 Gew.-%, bevorzugter 50 bis 85 Gew.-%, noch bevorzugter 55 bis 80 Gew.-%, am bevorzugtesten 60 bis 75 Gew.-% und insbesondere 65 bis 70 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Enthält die pharmazeutische Zusammensetzung hochdisperses Siliziumdioxid, so liegt sein Gewichtsanteil bevorzugt im Bereich von 25 bis 65 Gew.-%, bevorzugter 30 bis 60 Gew.-%, noch bevorzugter 35 bis 55 Gew.-%, am bevorzugtesten 40 bis 50 Gew.-% und insbesondere 42,5 bis 47,5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Bevorzugt dient der feste Tablettierungshilfsstoff als Träger, wobei zumindest ein Teil seiner Oberfläche mit dem nichtionischen Tensid überzogen ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass das Steroid in dem nichtionischen Tensid gelöst oder suspendiert vorliegt. Demzufolge enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt Partikel, welche einen Kern aus festem Tablettierungshilfsstoff enthalten, wobei die Oberfläche der Partikel vollständig oder zumindest zum Teil mit nichtionischem Tensid überzogen ist und das Steroid gelöst oder suspendiert in dem Überzug aus nichtionischem Tensid vorliegt.
Der Gewichtsanteil des festen Tablettierungshilfsstoffs liegt bevorzugt im Bereich von 20 bis 95 Gew.-%, bevorzugter 30 bis 90 Gew.-%, noch bevorzugter 40 bis 85 Gew.- %, am bevorzugtesten 45 bis 80 Gew.-% und insbesondere 50 bis 75 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält Ethinylestradiol und/oder Desogestrel, zumindest einen festen Tablettierungshilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise hochdisperses Siliziumdioxid, und als nichtionisches Tensid ein Polyoxyethylen-Fettsäureglycerid, vorzugsweise Macrogol- Glycerylhydroxystearat. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem vorstehend erwähnten festen Tablettierungshilfsstoff weitere Tablettierungshilfsstoffe enthalten, wie sie für pharmazeutische Darreichungsformen üblich sind, z.B. (ggf. weitere) Füllmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, Fließverbesserer, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, etc.
Füllmittel erhöhen die Masse und das Volumen einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete Füllmittel sind z.B. Laktose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Xylit, Dextrose, Fructose, Calciumphosphat, NaCaPO4, Sucrose und Mischungen daraus. Die Füllmittel können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 70 bis 95 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Bindemittel verleihen einer pharmazeutischen Zusammensetzung kohäsive Eigenschaften und verbessern beispielsweise die Granulierbarkeit. Geeignete Bindemittel sind z.B. Hydroxypropylcellulose, Amylopectin, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose und Gelatine. Die Bindemittel können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 0,5 bis 5,0 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Tablettensprengmittel werden einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt, um den Zerfall einer aus der Zusammensetzung hergestellten Tablette zu begünstigen. Geeignete Tablettensprengmittel sind z.B. modifizierte oder unmodifizierte Stärke (Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, etc.), Tonmineralien, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, modifizierte oder unmodifizierte Cellulose, Gummi oder Algine. Die Tablettensprengmittel können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 5,0 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 5,0 bis 15 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Gleitmittel werden einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt, um ihr Fließverhalten bei der Granulierung zu verbessern, um das Anhaften der Zusammensetzung an den Geräten zur Granulierung bzw. Verpressung zu verhindern, um die Reibung zwischen den Partikeln zu verringern und um das Herauslösen der Tabletten aus den Pressformen zu erleichtern. Geeignete Gleitmittel sind z.B. Talk, langkettige Fettsäuren wie Stearinsäure und Palmitinsäure, deren Salze wie Magnesiumstearat und Calciumstearat, Polyethylenglykol und hydrierte pflanzliche Öle. Die Gleitmittel können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 0,25 bis 3,0 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Von den Gleitmitteln werden üblicherweise Fließverbesserer unterschieden, welche der Zusammensetzung nach der Granulierung und vor der Tablettierung zugesetzt werden, um das Verklumpen der Granulen zu verhindern. Ein geeigneter Fließverbesserer ist z.B. kolloidales Siliziumdioxid. Die Fließverbesserer können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 0,1 bis 3,0 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Lösungsmittel können auch in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein, z.B. Wasser, Ethanol oder Mischungen aus Wasser und Ethanol. Bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung jedoch frei von Lösungsmitteln, d.h. sie weist eine (Rest-)Feuchte von weniger als 10 Gew.- %, bevorzugter weniger als 5,0 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 2,0 Gew.-%, am bevorzugtesten weniger als 1 ,0 Gew.-% und insbesondere weniger als 0,5 Gew.- % auf bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung liegt bevorzugt in fester Form vor, insbesondere als Pulver.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung keine langkettige Fettsäure (z.B. Stearinsäure oder Palmitinsäure) und/oder kein Antioxidationsmittel (wie z.B. dl-α-Tocopherol).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nicht zur unmittelbaren Verabreichung beim Patienten bestimmt, sondern bedarf dazu zunächst der weiteren Verarbeitung. So handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bevorzugt um eine lagerungsstabile Zubereitung des Steroids, welche ggf. nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe zur endgültigen pharmazeutischen Darreichungsform weiterverarbeitet werden kann. Demnach liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in dieser Ausführungsform bevorzugt in fester Form vor, insbesondere als freifließendes Pulver, ist also weder granuliert noch kompaktiert (verpresst). Eine derartige lagerungsstabile Zubereitung des Steroids enthält bevorzugt das oder die Steroide, das oder die nichtionischen Tenside und einen festen Tablettierungshilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise jedoch keine weiteren Inhaltsstoffe.
Die Bereitstellung der erfindungsgemäßen lagerstabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche ggf. erst zu einem späteren Zeitpunkt in eine geeignete Darreichungsform überführt wird, hat den Vorteil, dass sie sich zur Herstellung mikrodosierter Arzneiformen eignet. So werden Steroidhormone aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nur in vergleichsweise geringen Dosierungen verabreicht. Eine typische Tablette zur Verabreichung von Ethinylestradiol und Desogestrel hat z.B. ein Gewicht von 80 mg, enthält jedoch nur ca. 30 μg Ethinylestradiol und nur ca. 150 μg Desogestrel. Der Gewichtsanteil der Steroide beträgt in einem solchen Fall also nur etwa 0,225 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Bei der Herstellung von Tabletten mit derart geringen Wirkstoffkonzentrationen ist eine homogene Verteilung und damit eine geringe interindividuelle Abweichung des Wirkstoffgehalts einzelner Tabletten durch bloßes Vermischen des reinen Wirkstoffs mit den Tablettierungshilfsstoffen kaum zu erreichen. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird jedoch bevorzugt der feste Tablettierungshilfsstoff zumindest zum Teil mit dem nichtionischen Tensid überzogen, in dem das Steroid oder die Mischung verschiedener Steroide homogen gelöst oder suspendiert vorliegt. Auf diese Weise erhält man eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, bei der die Steroide homogen über die Partikel des festen Tablettierungshilfsstoffs verteilt sind. Da das Gewicht dieser Zusammensetzung bereits wesentlich höher ist als das Gewicht des darin enthaltenen reinen Steroids, lässt sich die Zusammensetzung wesentlich besser handhaben und zu einer Darreichungsform mit homogener Wirkstoffverteilung weiterverarbeiten. Die Vermischung mit weiteren Tablettierungshilfsstoffen bereitet dann hinsichtlich der Homogenität der Wirkstoffverteilung keine besonderen Schwierigkeiten mehr.
Ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung dazu bestimmt, erst nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe zu einer geeigneten Darreichungsform weiterverarbeitet zu werden, so liegt der Gewichtsanteil des Steroids deutlich höher als in der endgültigen Darreichungsform, da mit dem Zusatz der weiteren Hilfsstoffe eine Verdünnung einhergeht. In diesem Fall liegt der Gewichtsanteil des Steroids oder der Steroide bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 1 ,0 bis 25 Gew.-%, noch bevorzugter 2,5 bis 20 Gew.-%, am bevorzugtesten 5,0 bis 15 Gew.-% und insbesondere 7,5 bis 12,5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Dem Fachmann sind übliche weitere Inhaltsstoffe bekannt, mit deren Hilfe die pharmazeutische Zusammensetzung, d.h. die vorstehend beschriebene lagerungsstabile Zubereitung, in eine geeignete Darreichungsform zur Verabreichung beim Patienten überführt werden kann. Beispielsweise sind Mischungen geeigneter Tablettierungshilfsstoffe kommerziell erhältlich, welche mit der lagerungsstabilen Zubereitung gemischt und danach zu Tabletten verpresst werden können. Eine solche kommerziell erhältliche Mischung wird beispielsweise unter der Bezeichnung Ludipress® von der BASF AG, Ludwigshafen vermarktet. Ludipress® enthält 93±2 Gew.-% Laktose Monohydrat und jeweils 3,5±0,5 Gew.-% Povidon (Kollidon® 30) und Crosspovidon (Kollidon® CL). Ludipress® LCE enthält 96±1.8 Gew.-% Laktose Monohydrat und 3.5±0.5 Gew.-% Povidon (Kollidon® 30).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung entweder Polyvinylpyrrolidon oder hochdisperses Siliziumdioxid, wobei letzteres bevorzugter ist. In diesem Fall ist es insbesondere bevorzugt, dass neben dem Steroid bzw. den Steroiden, dem nichtionischen Tensid und dem Polyvinylpyrrolidon bzw. dem hochdispersen Siliziumdioxid keine weiteren Hilfsstoffe, wie z.B. die vorstehend genannten Füllmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, Fließverbesserer, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Antioxidationsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, etc., enthalten sind. Bevorzugt enthält die pharmazeutische Zusammensetzung entweder hochdisperses Siliziumdioxid oder Polyvinylpyrrolidon, jedoch keine Kombination dieser beiden Stoffe.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann weitere Wirkstoffe, insbesondere weitere Steroide enthalten. Bevorzugt enthält die pharmazeutische Zusammensetzung jedoch Desogestrel und/oder Ethinylestradiol und keine weiteren Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zeichnen sich durch eine gute Lagerstabilität der darin enthaltenen Steroide und eine gute Handhabbarkeit aus. Sie verhalten sich pH-neutral. Liegen die Zusammensetzungen als Pulver vor, so sind diese freifließend und zeichnen sich durch eine gute Schüttdichte und Rieselfähigkeit, geringe Kohäsion und geringe Tendenz zur elektrostatischen Aufladung aus. Ferner sind sie geschmacks- und geruchsneutral. Insbesondere können die Zusammensetzungen gut zu pharmazeutischen Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, multipartikulären Darreichungsformen (wie Granulaten oder Pellets), Suppositorien, insbesondere Vaginalzäpfchen, Salben, Cremes, Aerosolen, transdermalen Pflastern, Implantaten, Injektionslösungen, etc. weiterverarbeitet werden.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält zumindest ein Steroid, welches das Strukturelement der allgemeinen Formel (I) umfasst und mit Hilfe zumindest eines nichtionischen Tensids lagerstabilisiert ist. Dies bedeutet, dass Zersetzungs- und Abbaureaktionen vermindert sind im Vergleich zu ansonsten identischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche das Steroid, jedoch kein nichtionisches Tensid enthalten.
Bevorzugt beträgt der Gehalt des erfindungsgemäß stabilisierten Steroids nach Lagerung über 8 Monate bei 25 °C an der Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% noch zumindest 90,0 Gew.-% der ursprünglich in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Menge, bevorzugter zumindest 92,0 Gew.-%, noch bevorzugter zumindest 94,0 Gew.-%, am bevorzugtesten zumindest 96,0 Gew.-% und insbesondere zumindest 98,0 Gew.-% der ursprünglich enthaltenen Menge. Dem Fachmann ist bekannt, wie der Gehalt verschiedener Steroide in pharmazeutischen Zusammensetzungen quantifiziert werden kann. In diesem Zusammenhang kann auf die einschlägigen Arzneibücher (European Pharmacopoeia, US-Pharmacopoeia, etc.) verwiesen werden. Für Ethinylestradiol eignet sich beispielsweise die quantitative Analyse mit Hilfe von HPLC unter Verwendung geeigneter Detektoren, z.B. UV-Detektoren.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung einer Darreichungsform zur Hormonbehandlung und/oder zur Kontrazeption.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung eines wie vorstehend definierten Steroids, welches den Schritt umfasst
(a) Zusammenbringen des Steroids mit einem nichtionischen Tensid.
Bevorzugt umfasst das Verfahren ferner Schritt (b)
(b) Auflösen des Steroids mit Wasser, einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, oder einem Gemisch aus Wasser und dem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel; und bevorzugt Schritt (c)
(c) Entfernen des Wassers, leichtflüchtigen organischen Lösungsmittels oder des Gemisches aus Wasser und dem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel.
Bevorzugt erfolgt die Entfernung durch Destillation, bevorzugter bei einem Druck unterhalb des atmosphärischen Drucks, beispielsweise durch Sprühtrocknung.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner Schritt (d)
(d) Zusammenbringen des Steroids mit einem festen Tablettierungshilfsstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon. Die Reihenfolge der vorstehend definierten Schritte (a), (b), (c) und (d) kann variieren, wobei Schritt (b) zwangsläufig zeitlich vor Schritt (c) stattfindet.
Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte (a), (b), (c) und (d) gemäß einer der folgenden Reihenfolgen:
(a)-(b)-(d)-(c); (b)-(a)-(d)-(c); oder (b)-(d)-(a)-(c).
"Leichtflüchtige organische Lösungsmittel" im Sinne der Beschreibung weisen bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt unterhalb von 100°C auf. Bevorzugt handelt es sich um Alkohole oder Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol und Aceton. Ethanol ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verfahrensvarianten umfassen folgende Schrittabfolge:
1. Lösen des Steroids bzw. der Steroide in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol, vorzugsweise bei 25 °C,
2. Zugeben eines festen Tablettierungshilfsstoffs, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise bei
25 °C,
3. Einrühren des nichtionischen Tensids und
4. Abdampfen des leichtflüchtigen organischen Lösungsmittels;
oder:
1. Lösen des Steroids bzw. der Steroide in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, vorzugsweise bei 25 °C,
2. Einrühren des nichtionischen Tensids,
3. Zugeben eines festen Tablettierungshilfsstoffs, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, und 4. Abdampfen des leichtflüchtigen organischen Lösungsmittels;
oder:
1. Lösen des Steroids bzw. der Steroide in geschmolzenem nichtionischen Tensid bei einer Temperatur oberhalb der Erweichungstemperatur des nichtionischen Tensids, vorzugsweise bei ca. 50 °C,
2. Zugeben von Wasser,
3. Einrühren eines festen Tablettierungshilfsstoffs, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, und
4. Abdampfen des Wassers;
oder:
1. Lösen des Steroids bzw. der Steroide in geschmolzenem nichtionischen Tensid bei einer Temperatur oberhalb der Erweichungstemperatur des nichtionischen Tensids, vorzugsweise bei ca. 50 °C,
2. Zugeben eines leichtflüchtigen organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol,
3. Zugeben von Wasser,
4. Verrühren mit einem festen Tablettierungshilfsstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon, und
5. Abdampfen des Lösungsmittelgemisches.
Die Erfindung betrifft auch stabilisierte Zusammensetzungen, welche nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich sind, und die Verwendung eines vorstehend beschriebenen nichtionischen Tensids zur Erhöhung der Lagerstabilität eines vorstehend definierten Steroids. Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustration der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.
Beispiel 1 :
10 ml Ethanol wurden in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt. Nacheinander wurden bei 25 °C 30 mg Ethinylestradiol und 150 mg Desogestrel gelöst. Anschließend wurden 2,4 g Polyvinylpyrrolidon (PVP) bei 25 °C gelöst. Man erhielt eine klare Lösung, in welche man 1 g Cremophor® RH 40 einrührte. Die Lösung wurde durch Zugabe des Cremophor® RH 40 trüb. Das Ethanol wurde am Rotavapor bei verringertem Druck abgezogen. Man erhielt einen festen Rückstand.
Beispiel 2:
3 ml Ethanol wurden in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt. Nacheinander wurden bei 25 °C 30 mg Ethinylestradiol und 150 mg Desogestrel gelöst. Man rührte 800 mg Cremophor® RH 40 ein und erhielt eine klare Lösung. Anschließend wurden 800 mg Siliziumdioxid mittels 10 ml Ethanol zur Wirkstoffmischung gegeben. Man erhielt eine breiige Masse, welche sich nicht gut rühren ließ. Das Ethanol wurde am Rotavapor bei verringertem Druck abgezogen. Man erhielt einen festen Rückstand.
Beispiel 3:
Man löste bei 50°C 30 mg Ethinylestradiol und 150 mg Desogestrel in 800 mg geschmolzenem Cremophor® RH 40 und erhielt eine klare Schmelze. Anschließend verdünnte man langsam mit 25 ml gereinigtem Wasser und rührte 800 mg Siliziumdioxid ein. Das Wasser wurde am Rotavapor bei verringertem Druck abgezogen. Man erhielt einen festen Rückstand.
Beispiel 4:
Man löste bei 50°C 30 mg Ethinylestradiol und 150 mg Desogestrel in 800 mg Cremophor® RH 40 und erhielt eine klare Schmelze. Nachdem die Schmelze etwas abgekühlt war, verdünnte man mit 2 ml Ethanol und gab langsam 12,5 ml gereinigtes Wasser zu, wodurch man eine schwach trübe Mischung erhielt. Man entnahm 1450 μl, füllte mit Wasser auf ein Volumen von 30 ml auf und versetzte sofort mit 80 mg Siliziumdioxid. Das Ethanol-Wasser-Gemisch wurde am Rotavapor bei verringertem Druck abgezogen. Man erhielt einen festen Rückstand.
Beispiel 5:
Man löste bei 50°C 30 mg Ethinylestradiol und 150 mg Desogestrel in 800 mg Cremophor® RH 40 und erhielt eine klare Schmelze. Nachdem die Schmelze etwas abgekühlt war, verdünnte man mit 1 ml Ethanol und gab langsam 5 ml gereinigtes Wasser zu, wodurch man eine Mischung erhielt, welche nach etwa 30 Minuten schwach eintrübte. Man entnahm 600 μl, verdünnte mit gereinigtem Wasser auf ein Volumen von ca. 20 ml und verrührte mit 80 mg Siliziumdioxid. Das Ethanol-Wasser- Gemisch wurde am Rotavapor bei verringertem Druck abgezogen. Man erhielt einen festen Rückstand.
Bestimmung der Laαerstabilität
Die Lagerstabilität des Desogestrels und des Ethinylestradiols in den gemäß Beispielen 1 bis 5 hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen wurde untersucht. Dabei wurden die Zusammensetzungen bei 25 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% in verschlossenen HPLC-Schraubgläschen gelagert und der Gehalt an Desogestrel und Ethinylestradiol vor der Lagerung (=100%) und nach der Lagerung durch HPLC-Analyse bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst; die Mengenangaben für Wasser und Ethanol beziehen sich auf die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung vorübergehend vorhandenen Mengen: Tabelle 1 :
Figure imgf000026_0001
Tabelle 2:
Figure imgf000026_0002
Wie die Beispiele belegen, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt werden, in der Desogestrel und Ethinylestradiol nach 8 Monaten Lagerung bei 25 °C noch Gehaltswerte von mehr als 95% aufweisen. Auf Antioxidationsmittel oder Einbettungsmittel wie Stearinsäure kann dabei verzichtet werden.
Die lagerstabile Zusammensetzung kann pulverisiert, beispielsweise gemörsert und zur Herstellung von Tabletten oder anderen Darreichungsformen weiterverarbeitet werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein nichtionisches Tensid und ein Steroid, welches ein Strukturelement der allgemeinen Formel (I) enthält
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worin
R1 -H oder -d-Cβ-Alkyl ist;
R2 -H oder -CO-C1-C6-AIKyI ist; und
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander -H, -C-ι-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C-2-Ce-Alkinyl, -C5-C10-Aryl, -d-Cβ-Alkylen-Cs-do-Aryl, -d-C10-Heteroaryl, -d-Ce-Alkylen-d-do-Heteroaryl, -d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, -CN, -CO2H, -CO2-d-C6-Alkyl, -CONH2, -CONH-d-C6-Alkyl, -CON(d-C6-Alkyl)2, -OH, -O-d-Ce-Alkyl, -OCO-C1 -C6-Alkyl, -NH2, -NH-CrC6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2 oder -NHCO-CrC6-Alkyl sind, oder R3 zusammen mit R4, oder R5 zusammen mit R6 einen Rest =CH2 bilden, oder R3 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropylring bilden.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 -CH3 oder -CH2CH3 ist und dass R2, R3, R4, R5 und R6 -H sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwei verschiedene Steroide umfasst, welche beide ein Strukturelement der allgemeinen Formel (I) enthalten.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ethinylestradiol und/oder Desogestrel enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholen, Sterolen, Sorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylen- Sorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceriden, Polyoxyethylen- Fettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettalkoholethern, Glycerylfettsäureestern und Poloxameren.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische Tensid ein Polyoxyethylen-Fettsäureglycerid ist.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische Tensid Macrogol-Glycerylhydroxystearat ist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen festen Tablettierungshilfsstoff enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der feste Tablettierungshilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon.
10. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Pulverform vorliegt.
1 1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Hormonbehandlung und/oder eines Kontrazeptivums.
12. Verfahren zur Stabilisierung eines Steroids definiert wie in Anspruch 1 oder 2 umfassend den Schritt
(a) Zusammenbringen des Steroids mit einem nichtionischen Tensid.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es Schritt (b) umfasst
(b) Zusammenbringen des Steroids mit Wasser, einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und leichtflüchtigem organischen Lösungsmittel.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es den Schritt umfasst
(c) Entfernen des Wassers, leichtflüchtigen organischen Lösungsmittels oder Gemisches aus Wasser und leichtflüchtigem organischen Lösungsmittel.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es Schritt (d) umfasst
(d) Zusammenbringen des Steroids mit einem festen Tablettierungshilfsstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid, mikronisierter Laktose, mikrokristalliner Cellulose, Kaolin und Polyvinylpyrrolidon.
16. Verfahren nach Anspruch 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (a), (b), (c) und (d) gemäß einer der folgenden Reihenfolgen durchgeführt werden: (a)-(b)-(d)-(c); (b)-(a)-(d)-(c); oder (b)-(d)-(a)-(c).
17. Pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich durch ein Verfahren nach Anspruch 16.
18. Verwendung eines nichtionischen Tensids zur Erhöhung der Lagerstabilität eines Steroids definiert wie in Anspruch 1 oder 2.
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