AT391806B

AT391806B - Verfahren zur herstellung einer festen dispersion eines pharmakologischen wirkstoffes in einer polymeren matrix

Info

Publication number: AT391806B
Application number: AT0174885A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-06-14
Filing date: 1985-06-12
Publication date: 1990-12-10
Also published as: IE851460L; PT80635B; NL194389C; IL75490A0; NL8501578A; DK167649B1; FR2565822B1; LU85946A1; GB2196851A; ES8702141A1; DE3520184A1; DK264785A; SE8502950L; ES544075A0; GB8727056D0; ATA174885A; CY1635A; IT8548210A0; DE3520184C2; GB2160100A

Description

Nr. 391 806

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion eines pharmakologischen Wirkstoffes in einer polymeren Matrix als Träger mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in wäßrigen Medien.

Durch Überführen eines Wirkstoffes in feste Dispersions- oder Lösungsform hat man bisher dessen beschleunigte Freigabe erreichen können:

Feste Dispersionen von Arzneimitteln sind bekannt, z. B. aus der DE-OS 2 549 740, in der feste Dispersionen von Griseofulvin in Polyethylenglykol beschrieben werden. Die geringe Lösungsgeschwindigkeit und dadurch (siehe Seite 11, Zeilen 4-5) geringe Bioverfügbarkeit von Griseofulvin werden durch Herstellen einer festen Dispersion des Griseofulvins in Polyethylenglykol stark verbessert. Daß zum festen Dispersionsgranulat ein Sprengmittel zugefügt werden muß, liegt daran, daß in der gewählten speziellen Arzneiform, einer Tablette, die stark verbesserte Lösungsgeschwindigkeit des Griseofulvins wieder zurückgegangen ist. Der bei der Tablettenherstellung angewandte Druck infolge der starken kohäsiven Kräfte des Polyethylenglykols führt zu einer merklichen Kohäsion der Granulatteilchen untereinander. Das Sprengmittel, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, wird zugegeben, um in wäßrigem Medium aus der Granulattablette wieder das ursprüngliche Granulat mit dem schneller löslichen Griseofulvin gewinnen zu können. Das wasserlösliche Polyethylenglykol, wenn in ein wäßriges Medium gebracht, wird aus dem Granulat durch Diffusion extrahiert, wodurch das nun sehr fein verteilte Griseofulvin, das immerhin noch eine Wasserlöslichkeit über 0,01 % aufweist und sich dadurch von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen unterscheidet, rasch gelöst werden kann.

Gemäß der DE-AS 2 546 577 wird eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und der Resorptionsfahigkeit von Salzen von schlecht wasserlöslichen Ergotaminverbindungen, insbesondere von Dihydroergotamin-methansulfonat, von Dihydroergocristin-methansulfonat, von Dihydroergocryptin-methansulfonat und von Dihydroergocomin-methansulfonat, festgestellt, wenn man von deren festen Lösungen in Polyalkylenglykolen und insbesondere in Polyvinylpyrrolidon mit Molgewicht über 10.000 ausgeht. Die genannten Arzneimittelwirkstoffe haben in ihrer Methansulfonatsalzform alle eine Wasserlöslichkeit, welche über 0,01 % liegt.

Gemäß der EP-A2 0 078 430 wird eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit unter Beibehaltung einer guten Resorptionsfähigkeit von Dihydropyridinen, insbesondere von Nifedipin und von Nimodipin, festgestellt, wenn man diese Wirkstoffe mit Polyvinylpyrrolidon, z. B. eines Molgewichtes von 25.000, in einer geringen Menge eines flüssigen organischen Lösungsmittels löst, so daß sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen, wonach diese Lösung mit festen Trägerstoffen mit großer Absorptionsfähigkeit vermischt und granuliert wird, wodurch das organische Lösungsmittel aus dem Gemisch verdampft, wonach es zu einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung weiterverarbeitet wird. Das Arzneimittel ist im Polyvinylpyrrolidon nicht in kristallinem Zustand, sondern in gelöstem Zustand vorhanden, unterscheidet sich dadurch vom erfindungsgemäßen kristallisierten Zustand und zeigt in Kontakt mit wäßrigen Medien dadurch eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit.

Gemäß der CA-PS 987 588 wird eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und Vergrößerung der Bioverfügbarkeit von schlecht wasserlöslichen Arzneimittelwirkstoffen festgestellt, wenn man dabei sowohl von deren festen Dispersionen in Polyethylenglykolen, als auch von festen Dispersionen in anderen wasserlöslichen Matrixmaterialien, wie Pentaerythrit, Pentarythrittetraacetat oder Zitronensäure, ausgeht. Die dabei verwendeten Arzneimittelwirkstoffe Digitoxin, 17-Methyltestosteron, Prednisolonacetat und Hydrocortisonacetat sind jedoch alle für höchstens 5 % im Matrixmaterial enthalten, wodurch deren Dispersionen sich von den erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen unterscheiden. Der verwendete Arzneimittelwiikstoff Griseofulvin hat, wie bereits oben erwähnt, eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 % und unterscheidet sich dadurch von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen.

Die GB-PS 2 038 181 betrifft Kompositionen mit magensaftresistenter Beschichtung des Ergotalkaloidkems, wodurch eine verzögerte Wirkstofffieisetzung stattfindet. Der Wirkstoffkem enthält einen Sterolether, was die Resorption verbessert. In diesem System wird PVP zugegeben, es bildet sich eine feste Lösung, wodurch, sei es direkt oder nach Zugabe von Wasser oder Verdauungssaft, durch die bessere Wasserlöslichkeit der verwendeten Salze keine Möglichkeit zum Aufbau einer kohärenten Kristallstruktur gegeben ist. Trotzdem wird die Freisetzungszeit verlängert

Die EP-Al 107 941 betrifft eine Komposition für Mundapplikation, welche keine feste Wirkstoffdispersion, sogar keine feste Wirkstofflösung in einem Trägermaterial enthält Der Wirkstoff liegt in ungelöster Form vor und wurde auch während des Herstellungsverfahrens der Komposition nicht vorübergehend gelöst. Die verzögerte Wirkung kommt vom Gelatin, das den Wassereintritt mitreguliert und dadurch die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit reguliert, und nicht von einer bimssteinartigen Wirkstoffkristallstruktur. Das Gelatin begünstigt ebenfalls die Wirkstoffpenetration durch die Schleimhaut. Das Glyzerin macht die Komposition weich und reguliert auch deren langsamen Abbau.

Die DE-OS 3 033 919 betrifft Nifedipinkompositionen, welche keine kohärente bimssteinartige Wirkstoffkristallstruktur, sondern feine Kristalle enthalten, welche zwar eine große spezifische Oberfläche, jedoch kein Porenvolumen aufweisen. Die feinen Kristallteilchen, welche durch Vermahlen entstehen, verursachen eine rasche Wirkstofffreisetzung und bessere Bioverfügbarkeit. Die Freisetzungsdauer des Wirkstoffes aus diesen Teilchen kann durch Kombinieren von Nifedipinteilchen mit verschiedenen spezifischen Oberflächen gesteuert werden. -2-

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In der DE-OS 2 822 882 werden feste Lösungen von Nifedipin, welche mindestens u. a. PVP und eventuell u. a. PEG enthalten, beschrieben, wobei die zweite Substanz die Nifedipinlöslichkeit synergistisch verbessert. Die Wirkstofffreisetzung, wie bereits oben für feste Lösungen besprochen, ist rasch, wodurch auch eine gute Bioverfügbarkeit gewährleistet ist Dadurch können kleinere Dosierungsformen verwendet werden als die 5 vorbekannten flüssigen.

Die EP-A2 78 430 betrifft feste Lösungen von Dihydropyridinen für PVP mit beschleunigter Wiikstofffreisetzung. Sie werden in der Beschreibung als "Copräzipitate" angedeutet.

Die EP-Al 1247 betrifft flüssige Lösungen von Nifedipin in flüssigem PEG mit Molekulargewicht 200-600, vorzugsweise 400 oder 300 als Trägermaterial, oder feste, ungesättigte oder gesättigte Lösungen in PVP. 10 In der DE-OS 2 400 819 wird bereits im Titel und Anspruch erwähnt, daß die Wirkstoffe in feinster Verteilung vorliegen. Eine feste Dispersion liegt nicht vor. Das Produkt ist eine Wirkstofflösung auf Trägermaterial, und zwar eine flüssige Lösung, da mit flüssigem PEG gearbeitet wird, z. B. PEG 400 und PEG 200. In Kontakt mit Wasser oder Verdauungssaft werden daraus feinste Teilchen mit entsprechender rascher Wiikstofffreisetzung gebildet IS Es wurde nun gefunden, daß, wenn man von festen Dispersionen von praktisch wasserunlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in solchen Matrixmaterialien ausgeht, nicht eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit in wäßrigen Medien, sondern im Gegensatz eine Verlangsamung festgestellt werden kann, ohne daß dabei die Bioverfügbarkeit darunter leidet

Weiters wurde gefunden, daß die Verlangsamung der Lösungsgeschwindigkeit einer zusammenhängenden 20 kristallinen Wirkstofform (als Wirkstoffsekundärstruktur angedeutet) in der festen Dispersion zugeschrieben werden kann, welche Form beibehalten wird, wenn aus der festen Dispersion das wasserlösliche Matrixmaterial durch Kontakt mit wäßrigen Medien, z. B. Wasser, entfernt wird. Damit diese Wirkstoffsekundärstruktur überhaupt gebildet werden kann, muß der Wirkstoff in der festen Dispersion in einer Konzentration über 5 % und zu mehr als 5 %, in kristalliner Form, vorzugsweise unter 5 Mikrometer, vorhanden sein, und es muß seine 25 Wasserlöslichkeit höchstens 0,01 %, vorzugsweise unter 0.005 Gew.-% betragen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion eines pharmakologischen Wirkstoffes in einer polymeren Matrix als Träger, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Arzneiform mit kontrollierter Wirkstoff-Freigabe zur oralen Verabreichung, ein Wirkstoff, welcher in Wasser bei 37 °C eine Löslichkeit von höchstens 0,01 % aufweist, zu mehr als 5 Gew.-% in einer Schmelze oder Lösung von 30 wasserlöslichen, bei Raumtemperatur festen Matrixbildnem, gegebenenfalls unter Zusatz von hydrophoben Hilfsstoffen, gelöst und das erhaltene Gemisch unter Kristallisation des Wirkstoffes und der Matrix in eine feste Dispersion übergeführt wird.

Diese feste Dispersion führt zu einer Verlangsamung der Auflösegeschwindigkeit des Wirkstoffes in wäßrigen Medien. Eine Verlangsamung der Auflösegeschwindigkeit konnte bisher in folgenden Fällen erreicht weiden: 35 Die DE-OS 1 617 362 beschreibt das Suspendieren von Wirkstoffen, namentlich von Theophyllin, in geschmolzenen Wachsen, wobei als Wachs das Polyethylenglykol 12.000 verwendet wird, zur Herstellung von galenischen Wirkstofformen mit verzögerter Auflösegeschwindigkeit in wäßrigen Medien. Jedoch kann durch die größere Löslichkeit des verwendeten Wirkstoffes, Theophyllin, welche mehr als 0,01 % beträgt, keine befriedigende Verlangsamung der Auflösegeschwindigkeit in Polyethylenglykol erreicht werden und müssen dazu 40 die üblichen bekannten Retardierungsmittel, wie Bienenwachs oder Stearinsäure, mitaufgenommen werden.

Die DE-OS 3 318 649 (US-PS 4 562 069) beschreibt eine zweiphasige feste pharmazeutische Zusammensetzung, welche separat nebeneinander kristallines Nifedipin und eine feste Lösung von Nifedipin in einem Matrixmaterial, insbesondere in Polyvinylpyirolidon, enthält. In Kontakt mit wäßrigen Medien wird aus der festen Lösung das Nifedipin mit vergrößerter Geschwindigkeit und aus den festen Nifedipinkristallen das 45 Nifedipin mit verzögerter Geschwindigkeit gelöst.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist jedoch nur eine feste Dispersion des Wirkstoffes vorhanden, welche, in Kontakt mit wäßrigen Medien gebracht, den Wirkstoff mit verzögerter Geschwindigkeit fteisetzt.

Prinzipiell ist für die erfindungsgemäße feste Dispersion jeder Arzneimittelwirkstoff geeignet, wenn nur gleichzeitig seine erwähnten Löslichkeits- und Kristallisierungsbedingungen erfüllt werden. 50 Von jedem Arzneimittelwirkstoff kann durch einfach ausführbare Versuche festgestellt werden, ob er die gestellten Bedingungen erfüllt

Die praktisch wasserunlöslichen Wirkstoffe in der festen Dispersion gemäß der Erfindung sind z. B. solche aus der Reihe der Dihydropyridine, von denen die l,4-Dihydro-3,5-dicarbonsäurediester-2,6-dimethylpyridine die meist verwendeten sind, insbesondere solche mit einem gegebenenfalls substituierten 4-Phenyl- oder derivierten 55 4-Phenyl-Rest Als derivierter 4-Phenylrest kann der 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-Rest genannt werden.

Beispiel eines Wirkstoffes mit einem solchen gegebenenfalls substituierten 4-Phenylrest ist der bekannte 4-(2-Nitrophenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-3-pyridincarbonsäuremethylester (Nifedipin).

Beispiele von Wirkstoffen mit solch deriviertem 4-Phenyliest sind 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureethylester (Verbindung A), 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-60 dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester (Verbindung B) und (S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-l,2,6-trimethyl-3-pyridincaibonsäureisopropyl-ester (Verbindung C). -3-

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Die Dihydropyridine sind in der Literatur ausgiebig beschrieben worden und haben insbesondere eine calciumantagonistische Wirkung. Sie werden hauptsächlich als Antihypertonika und als Mittel gegen Angina pectoris eingesetzt.

Die Dihydropyridine A und B sind bekannt, z. B. aus dem EP 0 000150 bzw. aus der GB-PS 2 037 766. Das Dihydropyridin C ist bekannt aus der GB-A 2122192, insbesondere aus deren Beispiel 2 C.

Es wurde nun festgestellt, daß die Dihydropyridine, z. B. die Verbindungen A und B, praktisch wasserunlöslich sind und dadurch eine geringere Wasserlöslichkeit als z. B. Griseofulvin haben.

Ihre Verarbeitung zu einer festen Dispersionsform hatte nicht erwartungsgemäß eine verbesserte Lösungsgeschwindigkeit, sondern überraschend eine ausgezeichnete Verlangsamung der AuflÖsegeschwindigkeit zur Folge (siehe z. B. die Vergleichsversuche 1 bis 5), wodurch die Wirkstoffe vorteilhaft nur 1 mal pro Tag verabreicht werden müssen. Dabei ist dieser Retardierungseffekt bereits in der Granulatform, unabhängig von eventuellen pharmazeutischen Zusatzmitteln, vorhanden, ohne daß dabei Erscheinungen im Ausmaß eines üblichen "drug burst" auftreten. Die Bioverfügbarkeit wird trotz des Retardierungseffektes nicht beeinträchtigt (siehe die Vergleichsversuche).

Als Matrixmaterialien kommen nur pharmazeutisch zugelassene feste Verbindungen in Frage, die am besten aus der Liste der pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.

Dadurch, daß sie wasserlöslich sein müssen, müssen sie polare Eigenschaften aufweisen. Viele dieser Hilfsstoffe enthalten daher z. B. Oxygruppen, insbesondere Hydroxylgruppen.

Die bevorzugte Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält eine feste Dispersion von pharmakologischem Wirkstoff in einem Polyalkylenglykol, insbesondere in einem Poly^.gialkylenglykol, wie eine solche in einem Polyethylenglykol als unbedenklichen pharmazeutischen Hilfsstoff. Das Polyethylenglykol hat vorzugsweise ein Molgewicht zwischen 1000 und 20.000, insbesondere zwischen 4000 und 20.000 und speziell zwischen 4000 und 8000, z. B. 6000.

Die feste Dispersion kann erhalten werden, indem man den Wirkstoff in in flüssige Form gebrachtem Dispersionsmittel zu mehr als 5 % löst und danach das erhaltene Gemisch in feste Form überführt. Das Bringen des Dispersionsmittels in flüssige Form kann dabei einfach durch Schmelzen oder durch Hinzufügen eines flüssigen organischen Lösungsmittels geschehen. Das Bringen des flüssigen wirkstoffhaltigen Dispersionsmittels in feste Form kann nachher einfach durch Abkühlen bzw. durch Verdampfen des flüssigen organischen Lösungsmittels geschehen.

Die feste Dispersion kann danach auf eine übliche Partikelgröße reduziert werden, sodaß ein für weitere Bearbeitung brauchbares Granulat entsteht.

Mindestens 5 Gew.-% der in der festen Dispersion vorhandenen Wirkstoffteilchen sind so klein, daß man sie bei den üblichen optischen Messungen nicht quantitativ erfassen kann, da sie, für Meßzwecke in wäßrige Suspension gebracht, der unter dem Mikroskop beobachtbaren Brownschen Molekularbewegung unterliegen. Folglich wird deswegen von diesen Teilchen der Durchmesser 5 Mikrometer im allgemeinen nicht überschritten. Laserlichtstreuungsversuche mit der wäßrigen Suspension ergaben eine Wirkstoffteilchengröße von sogar weniger als 0,5 Mikrometer.

Daß eine feste Dispersion vorliegt, ergibt sich aus dem Vergleich der Guinier-de-Wolff Röntgenspektren mit denen einer rein mechanischen Mischung, zu der kein Unterschied besteht. Guinier-de-Wolff Spektren bestätigen, daß sowohl der Wirkstoff als auch das Matrixmaterial in der festen Dispersion in kristalliner Form vorliegen.

Die Konzentration des Wirkstoffes in der Matrix ist vorzugsweise 5 bis 80, speziell 20 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichts-% und ist mitbestimmend für den erfindungsgemäßen kontrollierten Freigabeeffekt. (Größere Konzentration verursacht stärkere Verzögerung der Auflösung; siehe die Kurven (14 · 18) in Fig. 5. Aufgelöste Menge in Gew.-% vs. Zeit T in Stunden. Bei steigenden Konzentrationen von 10 bis 50 Gewichts-% der Verbindung A verringert sich die Auflösungsgeschwindigkeit. Die Kurven (14 - 18) in Fig. 5 beziehen sich auf feste Dispersionsgranulate der gleichen Subtraktion, welche 10,20,30,40 bzw. 50 Gew.-% der Varbindung A enthalten). Für eine vernünftig verabreichbare Dispersionsmenge wird im Hinblick auf die erforderliche Dosis des Wirkstoffes, welche für Verbindung A bis 250, vorzugsweise bis 200, speziell bis 100 und für Verbindung B bis 50, vorzugsweise bis 30, speziell 25 bis 10 mg pro Tag ist, dessen Konzentration in der festen Dispersion 10 bis 80 und durchschnittlich bis 50 %, wie 40 % für Verbindung A und 20 Gew.-% für Verbindung B betragen.

In bezug auf die chemische Stabilität des Wirkstoffes darf die Temperatur des Matrixmaterials wie des Polyalkylenglykols beim Lösen des Wirkstoffes nicht beliebig hoch sein. Wenn man trotzdem mehr Wirkstoff in das Polyalkylenglykol einbringt, als es die Löslichkeit des Wirkstoffes bei der maximal zulässigen Temperatur erlaubt, bleibt dieser Anteil als Suspension vorhanden und löst sich nicht.

Dieser ungelöste Anteil soll vorzugsweise eine Teilchengröße von maximal 100 Mikrometer aufweisen. Beim Abkühlen der Suspension können dann diese Teilchen in unveränderter Größe in der Dispersion vorgefunden werden, neben dem Teil, deren Wirkstoff kristalle eine Größe bis 5 Mikrometer haben.

Bei der Granulatherstellung wird die feste Dispersion vorzugsweise auf einen Durchmesser unter 2000 Mikrometer reduziert und vorzugsweise über 50 Mikrometer gehalten und speziell auf eine Teilchengröße zwischen 90 und 1000, insbesondere zwischen 125 und 500 Mikrometer gebracht Diese Granulatteilchengröße ist mitbestimmend für den erfindungsgemäß erzielten Retardiereffekt (größere Teilchen verursachen stärkere -4-

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Verzögerung der Auflösung, siehe die Kurven (19) bis (22). Aufgelöste Menge in Gewvs. Zeit T. Bei steigender Teilchengröße verringert sich die Auflösungsgeschwindigkeit. Die Kurven 19 bis 22 beziehen sich auf Siebfraktionen von 90 bis 180, von 180 bis 355, von 355 bis 500 bzw. von 500 bis 710 Mikrometer des Dispersionsgranulates aus einer 40%igen Dispersion der Verbindung A in Polyethylenglykol 6000). 5 Zusammenfassend kann somit erwähnt werden, daß sowohl durch Veränderung der Konzentration des Wirkstoffes in der festen Dispersion als auch durch Wahl der Größe der festen Dispersionsgranulatteilchen die Wirkstofffreigabe gesteuert werden kann. Überraschend hat sich gezeigt, daß, wenn die Dispersionsgranulatteilchen, z. B. die des Beispiels 1, in Wasser gebracht werden, der Matrixanteil sich rasch und quantitativ daraus löst und daß diejenigen Wirkstoffteilchen, welche im Granulat eine Kristallgröße bis 10 5 Mikrometer hatten, miteinander eine zusammenhängende poröse Sekundärstruktur bilden. Dichte und

Durchmesser sind der Konzentration des Wirkstoffes bzw. dem Durchmesser der Granulatteilchen direkt proportional. Diese Sekundärstruktur, deren Durchmesser mit dem des Dispersionsgranulats vergleichbar ist, zeigt in Wasser eine verzögerte Auflösungsgeschwindigkeit. Sie kann durch intensive Ultraschallbehandlung teilweise in die Primärteilchen mit einem Durchmesser bis 5 Mikrometer zerlegt werden. 15 Wirkstoffteilchen, welche im Dispersionsgranulat einen Durchmesser bis zu 100 Mikrometer hatten, sind in dieser porösen Sekundärstruktur, für die die Teilchen bis 5 Mikrometer die Basis bilden, unverändert eingeschlossen.

Die Wirkstoffprimärteilchen mit einem Durchmesser bis zu 5 Mikrometer, aber auch die zusätzlich eingeschlossenen Wirkstoffteilchen bis 100 Mikrometer sind bestimmend für den Retardeffekt beim Auflösen. 20 Die Wirkstoffsekundärstruktur wurde größen- und oberflächenmäßig untersucht. Sie ist mit spaltenförmigen Kanälen unregelmäßig durchzogen. Sie hat eine äußere und eine innere Oberfläche. Die Größe und die Struktur der äußeren Oberfläche beeinflussen das Auflöseverhalten in z. B. wäßrigen Medien. Die innere Oberfläche weist Poren auf in einem Größenbereich unter 5 Mikrometer und Wirkstofffreigabe, indem die Mobilität des Lösungsmediums darin herabgesetzt ist. Die Größe der Sekundärstruktur ist etwa die der 25 Dispersionsgranulatteilchen, woraus sie gebildet worden sind. Nach Befreiung der Sekundärstruktur von noch anhaftendem Lösungsmedium, z. B. durch Trocknen, sind die spezifische Oberfläche und das Porenvolumen meßbar.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffsekundärstruktur mit einem Durchmesser von vorzugsweise 50 bis 2000 Mikrometern, insbesondere zwischen 90 und 1000, vorzugsweise 30 zwischen 125 und 500 Mikrometern und mit einer porösen Struktur, gekennzeichnet durch eine spezifische 0 9

Oberfläche von 1 bis 15 m /g, vorzugsweise von 2 bis 12 m /g, gemessen nach derBET-Methode, und durch ein Porenvolumen von 20 bis 95 %, gemessen nach der Methode der Quecksilbeiporosimetrie, wobei das die Matrix bildende Matrial aus der primär erhaltenen festen Dispersion selektiv entfernt wird. Sowohl die festen Disperisionsgranulate als auch die Wirkstoffsekundärteilchen sind einsetzbar bei der Herstellung von 35 pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den festen Dispersionsgranulaten können als progalenische Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Wirkstoffsekundärstrukturteilchen angesehen werden, da sie, wie ein "pro-drug", im Organismus in die wirksame Form umgesetzt werden.

Zur Herstellung der pharmazeutischen oralen Darreichungsform aus der festen Dispersion kann das Granulat 40 der festen Dispersion in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. einem Füllstoff, wie Lactose, einem Fließregulierungsmittel, wie Siliciumdioxid, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat (siehe die Beispiele 2, 5, 6 und 9) und eventuell noch mit einem Sprengmittel, wie quervemetztem Polyvinylpyirolidon, z. B. Crospovidone (quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, siehe Beispiele 2, 3,5 und 6) oder Natriumcarboxymethylcellulose (siehe Beispiel 9) vermischt und in die üblichen festen oralen 45 Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, gebracht werden.

Zur Herstellung von Tabletten kann das feste Dispersionsgranulat, vorzugsweise z. B. mit direkttablettierbarer Lactose, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, verarbeitet werden (siehe Beispiele 4,5,6 und 9).

Die Wirkstoffsekundärteilchen werden eher bei der Herstellung von Kapseln eingesetzt, da sie den Druck, welcher bei der Tablettierung ausgeübt wird, weniger gut ertragen können. 50 Zur Herstellung von Kapseln können das feste Dispersionsgranulat oder die Wirkstoffsekundärstrukturteilchen vorzugsweise mit einem Placebogranulat, bestehend aus geeigneten Hilfsstoffen wie Lactose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon, vermischt und zusammen mit einem Gemisch aus Crospovidone, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in bekannter Weise verarbeitet werden (siehe Beispiele 2 und 3). Das Sprengmittel dient dazu, den Kapselinhalt zu suspendieren. 55 Im allgemeinen sind pharmazeutische Darreichungsformen, insbesondere Kapseln und in geringerem Ausmaß auch Tabletten, bei der Magenpassage der Möglichkeit eines "drug burst" ausgesetzt, welche unterbunden werden kann durch Anbringen einer magensaftresistenten Beschichtung, was z. B. mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als bekanntes Beschichtungsmittel ausgeführt wird (siehe Beispiel 3,5,6 und 12). Wenn die Absorption des Wirkstoffes im oberen Teil des Darmtraktes stattfindet, wirkt sich diese 60 Beschichtung darauf nicht störend aus. Dies ist z. B. bei Verwendung von Dihydropyridinen der Fall.

Tabletten brauchen dadurch, daß sie die Komponenten in komprimiertem Zustand enthalten, diesen Überzug etwas weniger. Dann wird aber in deren Zusammensetzung vorzugsweise auf ein Sprengmittel verzichtet (siehe -5-

Nr. 391 806 die Tablette des Beispiels 4, die kein quervemetztes Poly vinylpyrrolidon enthält).

Es wurde festgestellt, daß auch auf eine eventuelle magensaftresistente Beschichtung, ob es nun Kapseln oder Tabletten betrifft, verzichtet werden kann, wenn der festen Dispersion noch ein hydrophober Hilfsstoff, wie ein Fettsäureglyzerinester, zugesetzt wird (siehe die Beispiele 8 und 9 und den Vergleichsversuch 4). Dieser Ester dämpft im Magen den "drug burst", wirkt sich im Darm jedoch nicht störend aus.

Eine solche feste Dispersion kann erhalten werden, indem man den pharmakologischen Wirkstoff bei erhöhter Temperatur in der Matrix löst, diese mit dem hydrophoben Stoff, z. B. dem Fettsäureglyzerinester, so weit wie möglich emulgiert und das erhaltene Gemisch durch Abkühlen erstarren läßt.

Als Fettsäureglyzerinester werden insbesondere physiologisch verträgliche Ester, wie (CjQ.2o)Fettsäure-, z. B. Palmitinsäure- und/oder Stearinsäureglyzerinester verwendet. Diese Ester können als Mono-, Di- und/oder Triester des Glyzerins vorliegen.

Die Menge des Fettes kann bis 60 Gewichts-%, bezogen auf das Totalgewicht der festen Dispersion, z. B. 5 bis 60 Gew.-%, betragen, ist jedoch vorzugsweise höchstens 15 bis 25 %, wie 20 %. Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zur kontrollierten Freigabe können verwendet werden, um sehr verschiedene, praktisch wasserunlösliche Wirkstoffklassen darreichen zu können. Sie können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe angewendet werden. Die Wirkstoffmengen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z. B. vom zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freigabegeschwindigkeit können anhand von in vivo-Techniken bestimmt werden, indem die Menge des Wirkstoffes im Blut gemessen wird.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindungen A und B werden für die gleichen Zwecke eingesetzt, wie im EP 0 000 150, bzw. in der GB-PS 2 037 766 beschrieben. Für die antihypertensive Verwendung werden z. B. bis 250 mg, vorzugsweise 200 mg, bis 50 bis 100 mg der Verbindung A und bis 50 mg, vorzugsweise bis 25 mg, wie 10 bis 20 mg der Verbindung B pro Tag eingesetzt.

Eine vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzung ergibt Blutplasmaspiegel von 2 bis 8 ng der Verbindung A/ml während mindestens 22 Stunden, falls sie 50 mg dieses Wirkstoffes enthält. Basis für diese Feststellung bilden die Blutplasmakurven (1), (3), (4), (5) und (6) bis (13) in Figur 1 bis 4.

Eine weitere vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzung ergibt Blutplasmaspiegel von 1 bis 2,5 ng der Verbindung B/ml während mindestens 22 Stunden, falls sie 10 mg dieses Wirkstoffes enthält Basis für diese Feststellung sind die Blutplasmakurven (23) und (26) in Figur 7 und 8.

Die Plasmaspiegel der Verbindung A für die Kurven (1) bis (13) in Figur 1 bis 4 (Konzentrationen vs. Zeit) wurden gaschromatographisch bestimmt. Dazu wurden eine mit Natriumhydroxid alkalinisierte (pH = 13) Blutplasmaprobe (1 ml) mit Toluol extrahiert, das Toluol im Extrakt verdunstet und der Rückstand in 0,5 ml Toluol gelöst. 2 Mikroliter dieser Flüssigkeit wurden bei 300 °C in einer OV 17 Säule (6 % auf Gaschrom Q 100-120 mesh) getrennt, wobei ein Argon-Methan-Gasgemisch (95:5) als Trägergas (Geschwindigkeit 60 ml/min) verwendet wurde. Der Nachweis erfolgte mit einem Electron Capture Detector: Die Retentions-Zeit der Verbindung A liegt bei 3,1 min. Die Berechnung der Konzentration der Verbindung erfolgte durch Höhenmessung im Vergleich zu einem internen Standard. Die Nachweisgrenze liegt bei 0,5 ng des Wirkstoffes pro ml Plasma.

Die in vitro Auflösungsgeschwindigkeit der Verbindung A für die beiliegenden Kurven (14) bis (22), der Verbindung C im Beispiel 13 und des Nifedipins im Beispiel 14 (aufgelöste Mengen in Prozenten vs. Zeit) wurde nach der Rotating-Paddle-Methode (USP XX) mit 50 UpM in 1000 ml Lösungsmedium bei 37 °C durchgeführt. Als Lösungsmedium wurde für Verbindung A und für das Nifedipin 0,1 n HCl verwendet Verbindung C wurde in einer wäßrigen Pufferlösung geprüft Nach 2 Stunden wurde ein pH-Wechsel vorgenommen durch Zugabe einer Pufferlösung von pH 6,8, die zur Löslichkeitsverbesserung des Wirkstoffes ein Tensid enthielt. Je 20 Mikroliter einer filtrierten Prüflösung der Verbindung und einer Refeienzlösung wurden nach chromatographischer Trennung auf einer Säule von 10 cm Länge und 4,6 mm Durchmesser mit der Substanz RP 18,5 Mikrometer als stationäre Phasen und mit Methanol/Wasser 85:15 (v/v) als mobile Phasen mit 2,0 ml Fluß und unter einem Druck von 150 bar bei Raumtemperatur im UV-Bereich bei 326 nm gemessen.

Die Berechnung der Wirkstoffkonzentrationen erfolgte durch Vergleich da- Oberflächen.

Die Wirkstoffplasmaspiegel der Verbindung B für die beiliegenden Kurven (23) bis (26) in Figur 7 und 8 wurden gaschromatographisch bestimmt. Dazu wurde eine mit Natriumhydroxid alkalinisierte (pH = 13) Blutplasmaprobe (2 ml) mit Toluol extrahiert, der Toluol im Extrakt verdunstet und der Rückstand in 25 Mikroliter Toluol gelöst. 2 Mikroliter dieser Flüssigkeit wurden bei 300 °C in einer OV 1701 Kapillarsäule (0,3 mm interner Durchmesser x 25 m Länge) getrennt, wobei Helium als Trägergas (Druck am Säuleneingang 0,7 Atü) verwendet wurde. Der Nachweis erfolgte mit einem Electron Capture Detector bei 300 °C mit einem Argon-Methan-Gasgemisch (90:10; Gasgeschwindigkeit 30 ml/min) als Zusatzgas. Die Retentionszeit der Verbindung B liegt bei 11,5 Minuten. Die Berechnung der Konzentration der Verbindung B erfolgte durch Höhenmessungen im Vergleich zu einem internen Standard. Die Nachweisgrenze liegt bei 50 pg des Wirkstoffes pro ml Plasma. -6-

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Beispiel 1:

Herstellung der festen Dispersion: 4 Gewichtsteile Polyethylenglykol 6000 werden bei 55-63 °C geschmolzen und unter Rühren auf etwa 85 °C erhitzt. Dann wird 1 Gewichtsteil 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureethylester (Verbindung A) zugegeben und unter Rühren bei gleichbleibender Temperatur vollständig gelöst. Dann wird die Lösung durch Ausgießen auf Metallblech schnell abgekühlt, wobei sie in einer Schichtdicke von etwa 2 mm erstarrt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die erstarrte Schicht vom Blech abgelöst, grob zerkleinert und dann stufenweise durch Siebe abnehmender Durchmesser (2,5; 1,0 und 0,5 mm) geführt oder in einer Hammermühle zerkleinert, so daß ein für die Herstellung einer Tablettier- oder Kapselmischung brauchbares Granulat entsteht.

Beispiel 2:

Herstellung von Hartgelatinkapseln

Komponenten pro Kapsel: Massen in mg 1. Verbindung A-Polyethylenglykol 6000-Granulat (20 %ig) 250,0 (hergestellt gemäß Beispiel 1) 2. Placebogranulat aus Lactose Lactose 83 Teile Maisstärke 10 Teile Polyvinylpyrrolidon 6 Teile 41,0 3. Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 6,0 4. Siliciumdioxid 1,5 5. Magnesiumstearat 1,5 300,0

Die beiden Granulate 1 und 2 werden gemischt. Die Komponenten 3 bis 5 werden ebenfalls gemischt, wonach das Gemisch aus 1 und 2 mit dem Gemisch aus 3 bis 5 gemischt und in Gelatinkapseln geeigneter Größe abgefüllt wird.

Beispiel 3:

Die Hartgelatinkapsel des Beispiels 2 wird in an sich bekannter Weise, z. B. in einer Wurster Kolonne, magensaftresistent überzogen, mit einem Gemisch aus 33,3 mg 3,3 mg

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Diethylphthalate

Beispiel 4:

Herstellung von Tabletten

Komponenten Massen in mg 1. Verbindung A-Polyethylenglykol 6000-Granulat (20 %ig) (hergestellt gemäß Beispiel 1) 250,0 2. Lactose, wasserfrei 188,5 3. Siliciumdioxid 2,5 4. Magnesiumstearat 9,0 450,0

Die Komponenten 1 bis 4 werden kurz vorgemischt, das Gemisch gesiebt (Maschenweite 630 pm), nochmals gemischt und in bekannter Weise tablettiert. -7-

Nr. 391 806

Beispiel 5:

Herstellung von Tabletten

Komponenten pro Tablette: Massen in mg 1. Verbindung A-Polyethylenglykol 6000-Granulat (20 %ig) 250,00 (hergestellt gemäß Beispiel 1) 2. Lactose, wasserfrei 177,25 3. vernetztes Polyvinylpyrrolidon 11,25 4. Siliciumdioxid 2,50 5. Magnesiumstearat 9,00

Die Tablette wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, magensaftresistent überzogen, mit einem Gemisch aus 50,00 Hydroxypropylmethylcellulosephthalat91 Gew.-% und Diethylphathalat 9 Gew.-% 500,00 Beispiel 6: In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird bei erhöhter Temperatur von 125 °C eine 40 %ige Dispersion von Verbindung A in Polyethylenglykol 6000 hergestellt. Das Dispersionsgranulat wird nun, analog wie im Beispiel 5 beschrieben, zu Tabletten mit 50 bzw. 100 mg Wirkstoff verarbeitet: Tabletten Komponenten: Massen in mg

Die Komponenten 1 bis 5 werden vermischt und tablettiert, wie im Beispiel 4 beschrieben. 1. Verbindung A-Polyethylenglykol 6000-Granulat (40 %ig) 125,0 250,00 2. Lactose, wasserfrei 65,0 130,0 3. vernetztes Polyvinylpyrrolidon 5,0 10,0 4. Siliciumdioxid 1,0 2,0 5. Magnesiumstearat 4,0 8,0 Magensaftresistenter Überzug* 20,0 40,0 220,0 440,0 * Der Überzug besteht aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 93,0 Gew.-% Titandioxid 3,5 Gew.-% Eisenoxid, gelb 3,5 Gew.-%

Die Beschichtung wird in bekannter Weise in einer Wurster Kolonne aufgebracht. -8-

Nr. 391 806

Vergleichsversuch 1:

Eine übliche überzugslose Hartgelatin-Kapsel mit einem Granulat der Komponenten 1 bis 5 und einer äußeren Phase aus einem Gemisch der Komponenten 6 bis 9:

Massen in mg 1. Verbindung A 50,0 2. Lactose 216,0 3. vernetztes Polyvinylpyrrolidon 6,0 4. Polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer 10,0 5. Polyvinylpyrrolidon 7,5 6. vernetztes Polyvinylpyrrolidon 5,5 7. Polyethylenglykol 6000 (Lösungsvermittler) 10,0 8. Maisstärke 52,0 9. Magnesiumstearat 3,0 360,0 wurde verglichen mit der magensaftresistenten retardierten Kapsel des Beispiels 3 und mit der überzugslosen retardierten Kapsel des Beispiels 2.

In 8 gesunden männlichen Probanden im Alter von 19 bis 40 Jahren, nüchtern während des Einnahmemoments, ergaben die magensaftresistenten retardierten Kapseln des Beispiels 3 nahezu konstante Blutplasmaspiegel der Verbindung A (etwa 5 ng/ml), ab 3 Stunden und bis 28 Stunden nach Einnahme (Kurve (1) in Fig. 1). Die überzugslosen üblichen Hartgeladnkapseln ergaben in den gleichen Probanden das übliche Bild der Kurve (2), wobei die Freisetzung größtenteils innerhalb 6 Stunden stattfindet. Oberflächen unter beiden Kurven (1) und (2) sind etwa gleich groß: AUCq°°* = 210 bzw. 196,2 ng.ml-*. St-*, was auf eine gegenüber der üblichen Darreichungsform nicht benachteiligte Bioverfügbarkeit hindeutet.

In einer zweiten Versuchsanordnung wurde die retardierte Kapsel des Beispiels 2 ohne magensaftresistenten Überzug an 8 gesunde männliche Probanden verabreicht, 4 der Probanden hatten auch am Versuch mit der magensaftresistenten retardierten Kapsel teilgenommen. Im Vergleich zur üblichen Kapsel (Kurve (2)) kann auch hier ein bestimmter Retardeffekt gezeigt werden (Kurve (3) in Fig. 1), jedoch weist die retardierte Kapsel des Beispiels 2 ohne Überzug (Kurve (3)) eine Neigung zum "drug bürst" auf.

Aus beiden Versuchsanordnungen kann nun festgestellt werden, daß die Kombination des neuen festen Dispersionsgranulats mit magensaftresistentem Überzug einen ausgezeichneten kontrollierten Freigabeeffekt hat.

Die retardierten Kapseln der Beispiele 2 und 3, insbesondere die magensaftresistenten des Beispiels 3, machen eine einmalige Einnahme pro Tag möglich, während von den üblichen Kapseln 2 bis 3 Stück pro Tag über regelmäßige Zeitabstände eingenommen werden müssen. * AUCq°° = Area Under the Curve/extrapoliert auf «>

Vergleichsversuch 2:

Die übliche überzugslose Hartgelatin-Kapsel des Vergleichsversuchs 1 wurde nochmals verglichen, und zwar nun mit einer magensaftresistenten retardierten Tablette, wie beschrieben im Beispiel 5, in einer neuen Gruppe von 8 gesunden männlichen Probanden.

Die magensaftresistente retardierte Tablette des Beispiels 5 ergab die mittlere Blutplasmaspiegelkurve (4) in Fig. 2 und die übliche Kapsel des Vergleichsversuches 1 ergab ein entsprechendes Resultat, wie in der Kurve (2) dargestellt. Die magensaftresistente retardierte Tablette des Beispiels 5 ergab nahezu konstante Blutspiegelwerte von Verbindung A (etwa 6 bis 7 ng/ml), ab 5 Stunden und bis 32 Stunden nach Einnahme (Kurve (4)).

Auch in diesem Vergleichsversuch konnte kein Verlust in der relativen Bioverfügbarkeit festgestellt werden und reicht eine einmalige Einnahme pro Tag, was mit der üblichen Kapsel nicht der Fall ist.

Vergleichsversuch 3:

In einem weiteren Versuch mit 8 gesunden männlichen Probanden wurde die übliche überzugslose Kapsel, beschrieben im Vergleichsversuch 1, in einer Doppelblind-Zufallsanordnung verglichen mit drei zusätzlichen Formulierungen, von denen eine die magensaftresistente retardierte Tablette des Beispiels 6 mit einer 40-%igen Dispersion von Verbindung A in Polyethylenglykol 6000 war.

In diesem Versuch wurden alle Formulierungen den Probanden in nüchternem Zustand mit 150 ml Wasser dargereicht. Nach 2,5 Stunden wurde dann ein Frühstück eingenommen.

Die magensaftresistente retardierte Tablette des Beispiels 6 ergab die mittlere Blutplasmaspiegelkurve (5) in Fig. 3, bis 72 Stunden gemessen. -9-

Nr. 391 806

Von 7 bis 36 Standen nach Einnahme wurden Konzentrationen zwischen 3 und 5 ng/ml und bis 29 Stunden wurde eine Absorption des Wirkstoffes festgestellt

Im Vergleich zu der üblichen Kapsel war die relative Bioverfügbarkeit der retardierten Tablette 88 % mit einer Standardabweichung von 36 %, was keine signifikante Verminderung der Bioverfügbarkeit bedeutet

Eine bemerkenswerte Erscheinung des pharmakokinetischen Verhaltens der retardierten Tablette des Beispiels 6 ist die relativ geringe Variabilität der individuellen Blutspiegelwerte bei den verschiedenen Probanden (Kurven (6) bis (13)).

In allen rällen blieben die Blutspiegelwerte zwischen 2 und 8 ng/ml, ohne signifikante "drug bursts".

Außerdem verursachte der magensaftresistente Überzug eine starke reproduzierbare Verzögerungsperiode vor dem Anfang der Absorptionsphase (2,6 Stunden), wenn die Probanden die Tabletten vor dem Frühstück einnahmen.

Diese Resultate zeigen, daß die magensaftresistente Tablette mit der 40%igen Dispersion der Verbindung A eine ausgezeichnete Form darstellt für Dosierungen von 50 mg und höher (z. B. 100 mg) der Verbindung A.

Beispiel 7:

Herstellung der festen Dispersion und des Dispersionsgranulats: 6 Gewichtsteile Polyethylenglykol 6000 werden mit 2 Gewichtsteilen eines handelsüblichen Gemisches von Mono-, Di- und Triestem der Palmitin- und Stearinsäure mit Glyzerin (Precirol*) und mit 2 Gewichtsteilen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester (Verbindung B) vermischt, bei 75-85 °C geschmolzen und unter intensivem Rühren bei gleichbleibender Temperatur von 70 °C so weit wie möglich gelöst Dann wird das Gemisch schnell auf etwa Raumtemperatur durch Ausgießen auf vorgekühltes Metallblech abgekühlt und während 3 Stunden bei 4 °C aufbewahrt, wobei es in einer Schichtdicke von etwa 4 mm erstarrt Die erstarrte Schicht wird grob zerkleinert und dann zweimal durch eine Hammermühle (Typ Fitzpatrick, USA) gegeben, so daß ein für die Herstellung einer Tablettier- oder Kapselmischung brauchbares Granulat entsteht. Charakteristische Korngröße der RRSB-Verteilung = x' = ca. 320 Mikrometer n = ca. 3 (reziprokes Maß für die Breite der Verteilung) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, Seite 110). * Marke von Gattefosse

Beispiel 8:

Massen in mg 50,0

Herstellung von Tabletten Komponenten pro Tablette: 1. Verbindung B-Polyethylenglykol 6000-Fettsäureglyzerin-estergemisch-Granulat (gemäß Beispiel 7) (hergestellt gemäß Beispiel 1) 2. Lactose, wasserfrei 68,8 5. Magnesiumstearat 1,2 120,0 Die Komponenten 1 und 2 werden kurz vorgemischt (5 Minuten), das Gemisch gesiebt (Maschenweite 800 Mikrometer), nochmals gemischt (10 Minuten), mit Komponente 3 vermischt (5 Minuten) und in bekannter Weise auf einer Rundläufermaschine tablettiert. Tabletten: 7 mm Durchmesser, Druckfestigkeit: 46 Newton. Beispiel 9: Herstellung von Tabletten Komponenten pro Tablette: Massen in mg 1. Verbindung B-Polyethylenglykol 6000-Fettsäure-glyzerinestergemisch-Granulat (gemäß Beispiel 7) 50,00 2. Lactose, wasserfrei 61,42 3. Siliciumdioxid 0,23 -10-

Nr. 391 806 4. Natriumcarboxymethylcellulose 2,20 5. Magnesiumstearat 1,15 115,00

Die Komponenten 1,2, und 4 werden kurz vorgemischt (5 Minuten), das Gemisch gesiebt (Maschenweite 800 Mikrometer) und nochmals gemischt (10 Minuten).

Die Komponenten 3 und 5 werden mit einem Teil der Mischung aus 1,2 und 4 manuell kurz vorgemischt, durch ein Sieb gesiebt (800 Mikrometer) und mit dem Rest der Mischung aus 1,2, und 4 gemischt (5 Minuten).

Vergleichsversuch 4:

Eine übliche überzugslose Hartgelatin-Kapsel mit einem Gemisch der Komponenten 1 bis 6

Massen in mg 1. Verbindung B 10,0 2. Lactose (Füllstoff) 167,0 3. Natriumlaurylsulfat (Lösungsvermittler) 5,5 4. Siliciumdioxid (Aerosil) (Fließregulierungsmittel) 1,5 5. Maisstärke (Sprengmittel) 128,0 6. Polyethylenglykol 6000 (Lösungsvermittler) 8,0 320,0 wurde verglichen mit der Retard-Täblette des Beispiels 8.

An 8 gesunden männlichen Probanden im Alter von 19 bis 40 Jahren, nüchtern während des Verabreichungsmomentes, ergaben die retardierten Tabletten des Beispiels 8 nahezu konstante Blutplasmaspiegel vom Wirkstoff (zwischen 2,3 und 1 ng/ml und im Durchschnitt zwischen 1,5 und 1 ng/ml), ab 2 Stunden und bis 24 Stunden nach der Einnahme (Kurve (23) in Fig. 7). Die nicht retardierten üblichen Hartgelatinkapseln ergaben in den gleichen Probanden das übliche Bild der Kurve (24), wobei die Freisetzung größtenteils innerhalb etwa 6 Stunden stattfindet. Die Oberflächen unter beiden Kurven (23) und (24) sind etwa gleich groß: Die AUCq” der Kurve (23) beträgt 96,2 % der AUCq°° der Kurve (24), was auf eine gegenüber der üblichen Verabreichungsform nicht benachteiligte Bioverfügbarkeit hindeutet.

Die Retardtablette des Beispiels 8 ergab, verglichen mit der überzugslosen üblichen Hartgelatin-Kapsel, einen kaum nachweisbaren "drug burst".

Sie macht eine einmalige Darreichung pro Tag möglich, während von der üblichen Kapsel 2 bis 3 Stück pro Tag über regelmäßige Zeitabstände eingenommen werden müssen.

Beispiel 10:

Herstellung der festen Dispersion und des Dispersionsgranulates 40 Gewichtsteile Polyethylenglykol 6000 werden bei 125 °C geschmolzen, wonach 10 Gewichtsteile 4-(2,1,3-Benzoxadiazol4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-di-methyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester (Verbindung B) bei 125 °C in der Schmelze gelöst werden.

Dann wird das Gemisch schnell auf etwa Raumtemperatur durch Ausgießen auf vorgekühltes Metallblech abgekühlt und über Nacht aufbewahrt. Die erstarrte Schicht wird grob zerkleinert und dann durch eine Hammermühle (Typ Fitzpatrick, USA) gegeben, so daß ein für die Herstellung einer Tablettier- oder Kapselmischung brauchbares Granulat entsteht

Beispiel 11:

Herstellung von Tabletten

Komponenten pro Tablette: Massen in mg 1. Verbindung B-Polyethylenglykol 6000-Granulat (20 %ig; hergestellt gemäß Beispiel 10) 50,00 2. Lactose, wasserfrei 63,85 5. Magnesiumstearat 1,15 115,0 -11 -

Nr. 391 806

Die Tablette wird in analoger Weise, wie im Beispiel 8 beschrieben, hergestellt. (Maschenweite Sieb = 1250 Mikrometer).

Tabletten: 7 mm Durchmesser; Druckfestigkeit 40 N.

Beispiel 12:

Die Tablette des Beispiels 11 wird in an sich bekannter Weise, z. B. in einer Wurster Kolonne, magensaftresistent übenzogen mit einem Gemisch aus

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 13,8 mg

Eisenoxidpigment rot 0,6 mg

Titandioxid 0,6 mg 15,0 mg

Vergleichsversuch 5

Zwei übliche nicht retardierte Hartgelatinkapseln mit einem Gemisch der Komponenten 1 bis 6: Komponenten: Massen in mg 1. Verbindung B 5,0 2. Lactose (Füllstoff) 172,0 3. Natriumlauiylsulfat (Lösungsvermittler) 5,5 4. Siliciumdioxid (Aerosil) (Fließregulierungsmittel) 1,5 5. Maisstärke (Sprengmittel) 128,0 6. Polyethylenglykol 6000 (Lösungsvermittler) 8,0 320,0 wurden verglichen mit der magensaftresistenten Retardtablette des Beispiels 12.

Der Vergleich fand statt, wie beschrieben im Vergleichsversuch 4, nur war die Zahl der Probanden auf 11 erhöht. Die beiden nicht retardierten üblichen Hartgelatinkapseln ergaben zusammen das übliche Bild der Kurve (25) in Fig. 8, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes größtenteils innerhalb 10 Stunden stattfindet. Die magensaftresistente Tablette des Beispiels 12 verursachte einen mittleren Blutplasmaspiegelwert von Wirkstoff zwischen 2,5 und 0,8 ng/ml (Kurve (26)) ab 3 Stunden und bis 28 Stunden nach Einnahme mit einer nicht benachteiligten Bioverfügbarkeit gegenüber der üblichen Kapsel.

Die retardierte magensaftresistente Tablette des Beispiels 12 macht eine einmalige Einnahme pro Tag möglich, während die üblichen Kapseln 2 bis 3 mal pro Tag über regelmäßige Zeitabstände eingenommen werden müssen.

Beispiel 13:

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 7, wurden eine 20,30,40 und 50%ige Dispersion von (-)-(S)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-l,2,6-trimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester (Verbindung C) in Polyethylenglykol 6000 hergestellt.

Von den erhaltenen Dispersionsgranulaten mit 10 mg der Verbindung C wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten in wäßrigem Medium gemäß der erwähnten Rotating-Paddle-Methode (USP XX) gemessen.

Dispersionsgranulat Zeit (in Stunden) 20%ig 30%ig 40%ig 50%ig 0 0% 0% 0% 0% 2 100 86 54 27 3 88 60 33 4 88 63 38 5 89 68 44 6 90 72 48

Beispiel 14:

Herstellung von Nifedipingranulaten

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 7, wurden eine 20%ige und eine 40%ige Dispersion von Nifedipin in Polyethylenglykol 6000 hergestellt. Von den erhaltenen Dispersionsgranulaten mit 50 mg Nifedipin -12-

Claims

Nr. 391 806 wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten in wäßrigem Medium gemäß der erwähnten Rotating-Paddle-Methode (USP XX) gemessen. Dispersionsgranulat Zeit (in Stunden) 20%ig 40%ig 0 0% 0% 2 5 0 3 29 11 4 56 20 5 77 31 6 90 41 7 96 46 8 97 51 12 98 63 16 99 72 20 101 79 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion eines pharmakologischen Wirkstoffes in einer polymeren Matrix als Träger, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Arzneiform mit kontrollierter Wirkstoff-Freigabe zur oralen Verabreichung ein Wirkstoff, welcher in Wasser bei 37 °C eine Löslichkeit von höchstens 0,01 % aufweist, zu mehr als 5 Gew.% in einer Schmelze oder Lösung von wasserlöslichen, bei Raumtemperatur festen Matrixbildnem gegebenenfalls unter Zusatz von hydrophoben Hilfsstoffen gelöst und das erhaltene Gemisch unter Kristallisation des Wirkstoffes in der Matrix in eine feste Dispersion übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein 1,4-Dihydropyridinderivat eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Matrixbildner fester Polyalkylenglykol eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 80 Gew.%-Wirkstoff, bezogen auf die feste Dispersion, eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Dispersion in Granulatform hergestellt wird.
6. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, unter Herstellung einer Sekundärstruktur des Wirkstoffes, dadurch gekennzeichnet, daß das die Matrix bildende Material aus der festen Dispersion, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt, selektiv entfernt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das die Matrix bildende Material durch Extraktion in einem wäßrigen Medium entfernt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß nach Entfernung des die Matrix bildenden Materials die erhaltene zusammenhängende poröse Sekundärstruktur des Wirkstoffes eine spezifische Λ Oberfläche von 1 bis 15 m /g aufweist, gemessen nach der BET-Methode, und ein Porenvolumen von 20 bis 95 % hat, gemessen nach der Methode der Quecksilberporosimetrie.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, unter Einsatz der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 hergestellten festen Wirkstoffdispersion(en), dadurch gekennzeichnet, daß diese zu festen Arzneiformen weiterverarbeitet werden. -13- Nr. 391 806
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Kapseln hergestellt werden.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, unter Einsatz der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellten festen Wirkstoffdispersionen, dadurch gekennzeichnet, daß Tabletten 5 hergestellt weiden.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureethylester eingesetzt wird. 10
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester eingesetzt wird. 15 Hiezu 7 Blatt Zeichnungen 20 -14-