SE504583C2 - Ny galenisk retardform - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 504 583 2 lösningar i polyalkylenglykoler och speciellt i polyvinyl- pyrrolidon med en molekylvikt överstigande 10 000. Nämnda läkemedel har i metansulfonatsaltform en vattenlöslighet överstigande 0,01 % och skiljer sig i detta avseende från de aktiva medel som användes enligt uppfinningen. ' Enligt europapatentansökan nr 78430 erhålles en ökning av upplösningshastigheten och ett bevarande av resorptionen av dihydropyridiner, speciellt av Nífedipíne och av Nimodi- pine, vid upplösning av dessa medel tillsammans med poly- vinylpyrrolidon, t.ex. med en molekylvikt av 25 000, i en li- ten mängd av ett flytande organiskt lösningsmedel, så att de fasta partiklarna enbart just löser sig, varefter denna lös- ning blandas och granuleras med fasta bärare med stor absorb- tionskapacitet, vilket leder till avdunstning eller avdriv- ning av det organiska lösningsmedlet.

Läkemedlet är närvarande i den fasta polyvinylpyrro- lidonen i upplöst tillstånd och uppvisar vid kontakt med ett vattenbaserat medium förhöjd upplösningshastighet. Båda dessa särdrag skiljer dessa kända produkter från kompositionerna en- ligt föreliggande uppfinning.

Enligt den kanadensiska patentskriften 987 588 erhålles en ökning av upplösningshastigheten och av biotillgänglighe- ten för i vatten svårlösliga läkemedel, när de är närvarande som fasta dispersioner i polyetylenglykoler och i andra vat- tenlösliga matrismaterial, t.ex. pentaerytritol, pentaery- tritol-tetraacetat eller citronsyra.

De kända läkemedlen digitoxin-17-metyltestosteron, prednisolonacetatoch hydrokortisonacetat är närvarande i kon- centrationer upp till S % i matrismaterialet, vilket sålunda ger dispersioner vilka skiljer sig från dispersionerna enligt föreliggande uppfinning. Läkemedlet griseofulvin har, såsom omtalats ovan, en vattenlöslighet av mera än 0,01 % och skil- jer sig därför från de aktiva medel som användes enligt upp- finningen.

Vi har upptäckt att, om fasta dispersioner av farmako- logiskt aktiva medel, som är praktiskt taget olösliga i vat- ten, användes i ett sådant matrismaterial, ingen signifikant förväntad ökning av upplösningshastigheten i ett vattenbase- rat medium observeras. I stället erhålles en sänkning utan att 10 15 20 25 30 35 3 504 sas någon förlust av biotillgänglighet av betydelse uppträder.

Vi har dessutom upptäckt att minskningen eller sänk- ningen av upplösningshastigheten kan tillskrivas en koherent kristallin form av läkemedlet, vilken i fortsättningen benäm- nes sekundär struktur, vilken form kan bibehâllas till och med om det vattenlösliga matrismaterialet avlägsnas i kontakt med ett vattenbaserat medium, exempelvis vatten.

För att den sekundära strukturen skall kunna bildas är det föredraget att ha läkemedlet i den fasta dispersionen när- varande i en koncentration överstigande S %, och för mera än 5 vikt-% i en kristallin form företrädesvis som partiklar med en diameter understigande 5 fml och med en vattenlöslighet av upp till 0,01 $, företrädesvis understigande 0,005 vikt-%.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning åstadkommes därför en fast dispersion av ett farmakologiskt aktivt medel i en vattenlöslig kristallin matris som bärare, vari det aktiva medlet a) har en maximal löslighet av 0,01 % vid 37° C i vatten, b) är närvarande i matrisen vid en totalkoncentration av över 5 vikt-% av matrisen och ' C) är närvarande i matrisen i en koncentration av över 5 vikt-% av matrisen i en koherent kristallin form.

Denna fasta dispersion har sänkt upplösningshastighet i ett vattenbaserat medium.

En sänkt eller minskad upplösningshastighet konstaterades i följande fall inom tekniken: Tysk Offenlegungsschrift nr 1 617 362 beskriver suspen- dering av farmakologiskt aktiva medel, i synnerhet teofyllin, i smälta vaxer för framställning av galeniska former med sänkt upplösningshastighet i ett vattenbaserat medium. Som vax an- vändes polyetylenglykol.

Lösligheten för teofyllin är dock inte tillräckligt låg (över 0,01 %), och enbart ett ytterligare införlivande av kon- ventionella retardationsexcipienter, såsom bivax eller stearin- syra, kan förorsaka tillfredsställande sänkning av upplösnings- hastigheten för läkemedlet.

Enligt tysk Offenlegungsschrift nr 3 318 649 beskrivs en fast farmaceutisk tvåfaskomposition, vilken innehåller kristal- lint Nifedipine och separat en fast lösning av Nifedipine i 10 15 20 25 30 35 504 583 4 ett matrismaterial, speciellt i polyvinylpyrrolidon. Vid kon- takt med ett vattenbaserat medium löser sig Nifedipine ur den fasta lösningen med förhöjd upplösningshastighet och ur den fasta substansen kristalliserar Nifedipine med minskad upp- lösningshastighet.

Enligt föreliggande uppfinning är enbart en fast disper- sion av läkemedlet närvarande, vilken vid kontakt med ett vat- tenbaserat medium förorsakar frigöring av läkemedlet med mins- kad hastighet.

För den fasta dispersionen enligt uppfinningen är valet av farmakologiskt aktivt medel ej kritiskt, förutsatt att dess löslighets- och kristallisationskrav är uppfyllda.

Det är enkelt och rutinmässigt att testa huruvida ett givet aktivt medel uppfyller erforderliga betingelser eller krav.

De praktiskt taget olösliga farmakologiskt aktiva medlen i dispersionen enligt uppfinningen är t.ex. dihydropyridiner, speciellt 1,4-dihydro-3,S-dikarboxylsyradiester-2,6-dimetyl- pyridinerna, i synnerhet sådana med en eventuellt substitue- rad 4-fenyl- eller 4-fenyl-derivatgrupp.

En 4-fenylderivatgrupp är t.ex. gruppen 4-(2,l,3-bens- oxadiazol-4-yl). Ett exempel pà ett läkemedel med en even- tuellt substituerad 4-fenylrest är den kända 4-(2-nitrofenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-3-pyridinkarboxyl- syrametylestern (nifedipine).

Exempel på läkemedel med en 4-fenylderivatgrupp är 4-(2,l,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-etoxikarbonyl-2,6- dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraetylester (förening A), 4-(2,l,3- bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-S-metoxikarbonyl-2,6-dimetyl- 3-pyridinkarboxylsyraisopropylester (förening B) och (-)- (S)-4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxikarbonyl- l,2,6-trimety1-3-pyridinkarboxylsyraisopropylester (förening C).

Dihydropyridinerna är omfattande beskrivna i litteraturen och uppvisar speciellt kalciumantagonistisk aktivitet. De be- skrivs t.ex. som antíhypertoniska medel och som läkemedel för behandling av angina pektoris.

. Ovannämnda dihydropyridiner A och B är kända, t.ex. ge- nom europapatentskrift nr 150 och brittisk patentskrift nr 2 037 766. Dihydropyridin C är känd genom den brittiska patent- 10 15 20 25 30 35 5 504 583 ansökningen GB 2 122 192 A och beskrivs konkret i dess exem- pel 2c.

Det har fastlagts, att dihydropyridinerna, t.ex. före- ningarna A och B, är praktiskt taget vattenolösliga och att de sålunda har en vattenlöslighet av mindre än 0,01 %.

Bearbetning av dem till en fast dispersionsform resulte- rade emellertid icke, såsom förväntades, i ökad upplösnings- hastighet utan överraskande i markant minskad upplösningshas- tighet (se jämförelseförsök 1 till 5), företrädesvis i kompo- sitioner som skall administreras en gång per dag.

Denna retardeffekt kan tillskrivas den fasta dispersio- nen, t.ex. i granulatform, oberoende av eventuellt närvarande excipienter. En fördel är att någon vanlig läkemedelsbrist- ning icke uppträder och att det icke sker någon signifikant minskning av biotillgängligheten (se jämförelseförsöken).

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda en farmaceutisk komposition för administration en gång per dag, vilken innehåller en terapeutisk effektiv mängd av föreningar- na A eller B. Matrismaterialen är företrädesvis farmaceutiskt acceptabla fasta föreningar, vilka konventionellt användes allmänt som farmaceutiska excipienter.

Eftersom de företrädesvis måste vara vattenlösliga, bör de ha polära egenskaper. De flesta av dessa matrismaterial har sålunda polära grupper, t.ex. oxigrupper, i synnerhet hydroxigrupper.

De föredragna farmaceutiska kompositionerna innehåller en fast dispersion av farmakologiskt aktiva medel i en polyalkylen- glykol, i synnerhet i en poly(C2_3)-alkylenglykol, t.ex. i en polyetylenglykol. Polyetylenglykolen har företrädesvis en mo- lekylvikt av från 1000 till 20 000, speciellt från 4000 till 20 000, i synnerhet från 4000 till 8000, t.ex. 6000.

De fasta dispersionerna kan erhållas genom upplösning av de aktiva komponenterna eller medlen vid en koncentration överstigande 5 vikt-% i det till vätskeform överförda disper- sionsmedlet samt överförande av den erhållna blandningen i fast form.

Ett överförande av dispersionsmedlet i flytande form kan åstadkommas genom smältning eller genom tillsats av ett väts- keformigt organiskt lösningsmedel. 10 15 20 25 30 35 504 583 6 En överföring av det vätskeformiga aktiva medlet inne- hållande dispersionsmedel i fast form kan åstadkommas exem- pelvis genom kylning eller genom avdrivning av det vätskefor- miga organiska lösningsmedlet.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda även ett förfarande för framställning av en fast dispersion av ett farmakologiskt aktivt medel i en kristallin matris som bärare, vilket kännetecknas av att ett aktivt medel, som har en maxi- mal löslighet av 0,01 %, företrädesvis understigande 0,005 %, i vatten vid 370 C, löses vid en koncentration av över 5 vikt-% i en i flytande form överförd matris och att den erhållna blandningen omvandlas till en fast form och det aktiva medlet kristalliseras.

När den fasta dispersionen har erhållits, kan den reduce- ras till konventionell partikelstorlek, vilket ger ett granulat som är användbart för ytterligare bearbetning. Åtminstone 5 vikt-% av de i den fasta dispersionen när- varande läkemedelspartiklarna är så små, att det är omöjligt att se dem med hjälp av konventionella optiska mätningar, eftersom de, om de suspenderas för mätningsändamål i ett vat- tenbaserat medium, uppträder med ständig Brownsk rörelse.

Följaktligen antas partiklarna generellt ha en diameter av 5 }m1 eller mindre.

Medelst försök avseende laserljusspridning i den vatten- baserade suspensionen påvisades en partikelstorlek som till och med var mindre än 0,5 fmn En jämförelse mellan Guinier-de Wolff-spektra för den fasta dispersionen och för en motsvarande mekanisk blandning visade ej på någon signifikant skillnad.

Dessa spektra visar dessutom att såväl läkemedel som matrismaterial i dispersionen föreligger i kristallin form.

Koncentrationen av läkemedlet i matrisen kan variera från 5 till 80 vikt-%, speciellt från 20 till 50 vikt-% och i synnerhet från 20 till 40 vikt-%, och bidrar till effekten med fördröjd frigöring enligt uppfinningen. (Högre koncentration kan ge större sänkning av upplösningshastigheten, se kurvorna 14 till 18 i fig. S avseende upplöst mängd i vikt-% mot tiden T i timmar; en ökning av koncentrationerna från 10 till S0 vikt-% av förening A kan ge en minskning av upplösningshastig- 10 15 20 25 30 35 1 0 504 sas heten.) Kurvorna 14 till 18 i fig. 5 hänför sig till fasta dis- persionsgranulat av samma subfraktion innehållande 10, 20, 30, 40 och S0 vikt-% av förening A.

Den lämpliga dosen av det aktiva medlet kan företrädes- vis gå upp till 250 mg och företrädesvis upp till 200, i syn- nerhet upp till 100, mg för förening A och upp till 50, före- trädesvis upp till 30, i synnerhet 10 till 25, mg för före- ning B per dag. För en rationellt administrerbar dispersions- mängd kan som exempel nämnas en koncentration av från 10 till 80 vikt-% aktivt medel i matrisen, i medeltal upp till 50 vikt-%, t.ex. 40 vikt-%, av förening A och 20 vikt-$ av före- ning B.

Om den kemiska stabiliteten för det aktiva medlet inte är alltför hög, bör temperaturen för det smälta matrismate- rialet, t.ex. för polyalkylenglykolen, hållas tillräckligt låg. Om ytterligare aktivt medel sättes till polyalkylenglyko- len, kan detlösas vid den maximalt tillåtna temperaturen; överskottet löses ej utan införlivas som en suspension.

De icke upplösta fraktíonspartiklarna bör företrädesvis ha en partikelstorlek av högst l00lpm.

Efter kylning av suspensionen kan dessa partiklar åter- finnas i dispersionen med liknande storlek utöver den frak- tion av aktivt medel som löstes och efter kylning kan de åter- finnas på nytt i form av kristaller med en diameter av högst 5 /mn.

Vid granuleringsprocessen, som har beskrivits kortfattat ovan, reduceras den fasta dispersionen företrädesvis till en partikelstorlek av från S0 till 2000'pm, speciellt från 90 till 1000, och ännu hellre från 125 till S00 Inn.

Partikelstorleken hos granulatet bidrar till effekten med reglerad frigöring enligt uppfinningen (större partiklar ger större sänkning av upplösníngshastigheten, se kurvorna 19 till 22 i fig. 6; upplöst mängd i vikt-% mot tid T; ökande partikelstorlek ger en minskning av upplösníngshastigheten, kurvorna 19 till 22 hänför sig till siktningsfaktorer på 90 till 180, 180 till 355, 355 till 500 respektive 500 till 710 fmu av dispersionsgranulatet för en 40-procentig dispersion av förening A i polyetylenglykol 6000. 10 15 20 25 30 35 504 583 s Sammanfattningsvis kan det fastslås, att frigöringen av det farmakologiskt aktiva medlet kan regleras genom att man förändrar koncentrationen av det aktiva medlet i den fasta dispersionen samt genom att man varierar partíkelstorleken för det fasta dispersionsgranulatet.

Det har överraskande visat sig att, när dispersionsgra- nulatpartiklarna, t.ex. de från exempel l, bringas i vatten, deras matrisfraktion löses snabbt och kvantitativt. Partiklar- na av det aktiva medlet, vilka i dispersionen har t.ex. en storlek av upp till 5 }m5 bildar koherenta sekundära struk- turer, där deras densitet och diameter varierar beroende på koncentrationen av det aktiva medlet i matrisen och diametern för granulatpartiklarna.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda en sekundärstruktur av aktivt medel bildad av den fasta disper- sionen efter selektiv extraktion av matrísmaterialet, t.ex. i ett vattenbaserat medium. Denna sekundärstruktur kan ha en diameter som är jämförbar med den för dispersionsgranulatet.

Den uppvisar i vatten retarderad upplösningshastighet. Den kan partiellt återupprättas till sina ursprungliga partiklar på upp till 5 /nn genom intensiv ultraljudbehandling. _ Partiklar av aktivt medel vilka i dispersíonsgranulatet kan ha t.ex. en diameter av upp till 100 /nn finns i sekundär- strukturen, vilka har bildats av partiklarna på upp till 5 Inn, inneslutna i oförändrat tillstånd.

Eftersom de ursprungliga partiklarna av medlet på upp till 5 )nn och de dessutom inneslutna partiklarna av medlet på upp till 100 }m1 bidrar till effekten med reglerad frigöring, hör såväl deras fasta dispersioner som sekundära strukturer av aktivt medel till föreliggande uppfinning.

Diametern och ytan av sekundärstrukturpartiklarna av det aktiva medlet har undersökts. De uppvisar oregelbundna sprickliknande kanaler och har en extern och en intern yta.

Såväl storleken som strukturen hos den externa ytan på- verkar upplösningshastigheten i ett exempelvis vattenbaserat lösningsmedelsmedium. Den interna ytan uppvisar snäva porer på upp till l fmu vilka knappast bidrar till frigöringen av aktivt medel, eftersom de, om de innehåller ett lösningsmedels- medium dess rörlighet är starkt reducerad. 10 15 20 25 30 35 9 504 583 Storleken av sekundärstrukturen motsvarar storleken av de fasta dispersionsgranulatpartiklarna, från vilka de härrör.

Efter avlägsnande av lösningsmedelsmediet, exempelvis ge- nom torkning, kan den specifika ytan och porvolymen mätas.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sekundärstruk- turen av ett aktivt medel med en diameter av företrädesvis från S0 till 2000 ßmn ännu hellre från 90 till 1000, i synnerhet från 125 till 500, fmn med porös struktur, vilken kännetecknas av en specifik yta av från 1 till 15 m2/g, företrädesvis från 2 till 12 m2/g, uppmätt enligt BET-metoden, och av en porvolym på från 20 till 95 %, uppmätt med hjälp av kvicksilverporosi- metri.

Såväl de fasta dispersionspartiklarna som sekundärstruk- turpartiklarna är användbara för framställning av farmaceutis- ka föreningar.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda också farmaceutiska kompositioner innehållande det fasta dispersions- granulatet eller sekundärstrukturpartiklarna.

Farmaceutiska kompositioner innehållande det fasta dis- persionsgranulatet kan betraktas som galeniska prekursorfor- mer av motsvarande kompositioner innehållande sekundärstruktur- partiklarna, eftersom deras uppträdande i kroppen är jämförbart med det för pro-läkemedel.

För framställning av de farmaceutiska orala administra- tionsformerna innehållande den fasta dispersionen kan granula- tet av den fasta dispersionen blandas på konventionellt sätt med lämpliga farmaceutiska excipienter, t.ex. ett fyllmedel, såsom laktos, ett glidmedel, t.ex. kiseldioxid och ett smörj- medel, t.ex. magnesiumstearat (se t.ex. exempel 2, 5, 6 och 9) och eventuellt ett desintegreringsmedel, såsom förnätad poly- vinylpyrrolidon, exempelvis crosspovidone (se exempelvis exem- pel 2, 3, 5 och 6), eller natriumkarboximetylcellulosa (se exempel 9), och de kan beredas till konventionella fasta orala administrationsformer, såsom tabletter eller kapslar.

För framställning av tabletter kan det fasta disper- sionsgranulatet företrädesvis blandas med exempelvis laktos, kiseldioxid och magnesiumstearat (se exempel 4, 5, 6 och 9).

Partiklarna av det porösa sekundärstrukturmedlet användes företrädesvis i kapslar, eftersom de uppvisar mindre förmåga 10 15 20 25 30 35 504 583 10 att motstå trycket för tablettering.

För framställning av kapslar kan det fasta dispersions- granulatet av partiklarna av sekundärstrukturmedlet blandas på konventionellt sätt, företrädesvis med ett placebogranulat från lämpliga excipienter såsom laktos, stärkelse och poly- vinylpyrrolidon samt med en blandning av crosspovídone, kisel- dioxid och magnesiumstearat (se exempel 2 och 3). Desintegre- ringsmedlet kan användas för suspendering av kapselinnehållet.

Exempelvis uppvisar farmaceutiska administrationsformer, i synnerhet kapslar och i mindre omfattning tabletter, under passagen genom magen så kallad läkemedelsbristning, vilken i stor omfattning kan förhindras genom applicering av en entero- beläggning på desamma. Lämpliga enterobeläggningar innefattar hydroxipropylmetylcellulosaftalat (se exempel 3, 5, 6 och 12).

Om det aktiva medlet resorberas i den övre delen av tarmarna - dihydropyridiner är sådana medel - är en sådan beläggning mycket fördelaktig och den försämrar ej resorptionsprocessen.

Tabletter, vilka innehåller komponenten i komprimerat tillstånd, kan behöva denna beläggning i mindre omfattning, men därvid bör desintegreringsmedlet utelämnas (se tabletten enligt exempel 4, som inte innehåller någon förnätad polyvinyl- pyrrolidon).

Vi har konstaterat, att kapslar eller tabletter utan en enterobeläggning kan framställas om en hydrofob excipient, så- som en fettsyraglycerylester, sättes till den fasta disper- sionen (se exempel 8 och 9 samt jämförelseexempel nr 4). Denna hydrofoba ester reducerar läkemedelsbristningen i magen och kan ej signifikant störa resorptionsprocessen i tarmarna. Så- dana kompositioner kan framställas genom upplösning av det farmakologiskt aktiva medlet i den flytande matrisen och emul- gering av den erhållna blandningen med den hydrofoba substan- sen, t.ex. fettsyraglycerylestern, så mycket som möjligt, var- efter den erhållna blandningen kan bringas att stelna genom kylning.

Föredragna fettsyraglycerylestrar är fysiologiskt accep- tabla estrar, såsom (C10_20)-fettsyra-, t.ex. palmitin- och/eller stearinsyraglycerylestrar. Dessa estrar kan vara t.ex. mono-, di- och/eller triestrar av glycerol.

Mängden fett är företrädesvis upp till 60 % av totalvik- 10 15 20 25 30 35 11 504 583 ten av den fasta dispersionen, t.ex. 5 till 60 %, och den är speciellt upp till 15 till 25 %, exempelvis 20 %.

Kompositionerna enligt uppfinningen med fördröjd frigö- ring kan användas för administration av mycket olikartade, praktiskt taget vattenolösliga klasser av aktiva medel. De kan användas för sina kända indikationer.

De mängder av aktiva medel som skall administreras kan bero på olika faktorer, t.ex. de tillstånd som skall behandlas, den önskade varaktigheten av behandlingen samt hastigheten för frigöring av de aktiva medlen.

Den mängd av varje aktivt medel som erfordras och has- tigheten för frigöringen kan bestämmas under användning av in vivo-teknik, t.ex. mätning av koncentrationen aktivt medel i blodserum.

De farmaceutiska kompositionerna av exempelvis förening- arna A och B kan användas t.ex. för samma indikationer som be- skrivs i europapatentskrift nr 150 och i brittisk patentskrift nr 2 037 766.

För antihypertonisk användning användes per dag exempel- vis upp till 250, i synnerhet upp till 200, och speciellt från S0 till 100, mg av förening A och upp till S0, speciellt upp till 25, i synnerhet från 10 till 20, mg av förening B.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes speciellt en farmaceutisk komposition för plasmanivåer av från 2 till 8 ng av förening A per ml under minst 22 timmar, i det fall då den innehåller en dos på 50 mg av det aktiva medlet. Bas för denna observation är plasmanivákurvorna l, 3, 4, 5 och 6 till 13 i fig. 1 till 4.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes även en farma- ceutisk komposition för plasmanivåer av från l till 2,5 ng av förening B per ml, under minst 22 timmar, i det fall då den innehåller en dos på 10 mg av det aktiva medlet§ Bas för denna observation är plasmanivåkurvorna 23 och 26 i fig. 7 och 8.

Plasmanivån av förening A i kurvorna l till 13 i fig. l till 4 (koncentrationer mot tid) kan bestämmas gaskromatogra- fiskt.

Ett plasmaprov på 1 ml, justerat med NaOH till pH 13, extraherades med toluen, varpå toluenen avdrevs och återstoden löstes i 0,5 ml toluen. 2 mikroliter av den bildade lösningen 10 15 ml 25 30 35 504 583 12 separerades vid 300° C i en OV 17-kolonn (6 % på Gaschrom Q 100-120 mesh) under användning av en argon/metan-gas- (95:5 volym/volym)blandning som bärargas (hastighet 60 ml/min).

Analysen kan utföras under användning av en elektroninfáng- ningsdetektor. Retentionstiden för förening A var 3,1 min.

Koncentrationen av föreningen beräknades medelst topp- mätning i jämförelse med toppen för en intern standard. Detek- tionsgränsen är 0,5 ng aktivt medel per ml plasma.

Upplösningshastigheten för förening A in vitro för kur- vorna 14 till 22, för förening C i exempel 13 och för nifedi- pine i exempel 14 (upplösta kvantiteter i vikt-% mot tid] be- stämdes i 1000 ml lösningsmedelsmedium vid 370 C enligt rota- tionspaddelmetoden (USP XX) vid 50 varv per minut. För förening A och för nifedipine användes en vattenbaserad 0,1 HCl-lös- ning som lösningsmedelsmedium. Efter 2 timmar justerades pH- värdet genom tillsats av en tensid innehållande buffertlös- ning med pH 6,8. Förening C testades i en neutral tensid in- nehållande vattenbaserad lösning. 20 mikroliter av ett filtrerat prov av lösningen av ak- tivt medel och av en referenslösning separerades kromatogra- fiskt i tvâ kolonner med en längd av 10 cm och en diameter av 4,6 mm innehållande substans RP.l8; 5 mikrometer som statio- när fas och med metanol/vatten 85:15 (vol/vol) som rörlig fas samt vid ett tryck av 150 bar vid rumstemperatur och mättes vid en våglängd av 326 mm.

Plasmanivåerna av förening B för kurvorna 23 till 26 i fig. 7 och 8 bestämdes likaså kromatografiskt. Ett plasmaprov på 2 ml, justerat med NaOH till ett pH 13, extraherades med toluen. Toluenen avdrevs och återstoden löstes i 25 mikroliter toluen. 2 mikroliter av den bildade lösningen separerades vid en temperatur av 3000 C i en OV 17-kapillärkolonn (inre dia- meter 0,3 mm och längd 25 m) under användning av helium som bärargas (tryck vid inloppet: 0,7 at övertryck).

Analysen utfördes vid en temperatur av 300° C under an- vändning av en elektroninfàngningsdetektor och med en argon/- metan- (90:l0 vol/vollgasblandning (hastighet 50 ml/min) som ytterligare gas. Retensionstiden för förening B var 11,5 min.

Beräkningen av koncentrationen av förening B utfördes analogt med den beräkning som har beskrivits för förening A. Detek- 10 15 20 25 30 3& 13 504 583 tionsgränsen är 50 pikogram aktivt medel per ml plasma.

Exempel 1: 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-karboxi- karbonyl-2,6-dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraetyl- ester (Förening A) Framställning av den fasta dispersionen: 4 viktdelar polyetylenglykol 6000 i fjällform smältes vid 55 till 630 C och upphettades till cirka 85° C under omrö- ring.

En víktdel av förening A tillsättes och löses fullstän- digt under omröring vid konstant temperatur. Lösningen kyles därefter snabbt genom att den hälles i en metallfolie, där den stelnar i en skikttjocklek av cirka 2 mm. Efter kylning till rumstemperatur lösgöres det stelnade skiktet från folien, varpå det sönderdelas till grova stycken och därefter bringas att passera stegvis genom siktar med minskande maskvidd (2,5, 1,0 och 0,5 mm), eller också sönderdelas det till små stycken i en hammarkvarn så att ett granulat bildas, vilket är använd- bart för framställning av en tabletterings- eller kapselbland- ning.

Exempel 2: Hård gelatinkapsel Komponenter: mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000 granulat (20 %), fram- ställt enligt exempel 1 250,0 2. placebogranulat av laktos 83 delar majsstärkelse 10 delar polyvinylpyrrolidon 6 delar 41,0 3. förnätad polyvinylpyrrolidon 6,0 4. kiseldioxid 1,5 5. magnesiumstearat 1,5 300,0 De båda granulaten 1 och 2 blandas. Komponenterna 3 till S blandas likaså, varefter blandningen av 1 och 2 blandas med blandningen av 3 till S och fylles på gelatínkapslar med lämp- lig kapacitet. 10 15 20 25 30 35 504 583 14 Exempel 3: Den hårda gelatinkapseln fràn exempel 2 enterobelägges på konventionellt sätt i en Wurster-kolonn med en blandning av hydroxipropylmetylcellulosaftalat 33,3 mg och dietylftalat Exempel 4: Tablett Komponenter: 3,3 mg mängd i mg l. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (20 %) fram- ställt enligt exempel 1 250,0 2. laktos, vattenfri 188,5 3. kiseldioxid 2,5 4. magnesiumstearat __2¿Q 450,0 Komponenterna 1 till 4 blandas snabbt, varpå blandningen siktas (maskvidd 630 fmü samt blandas på nytt och tabletteras på konventionellt sätt.

Exempel 5: Q Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (20 %) fram- ställt enligt exempel l 250,00 2. laktos, vattenfri 177,25 3. förnätad polyvinylpyrrolidon 11,25 4. kiseldioxid 2,50 5. magnesíumstearat 9,00 Komponenterna 1 till 5 blandas och tabletteras såsom be- skrevs i exempel 4.

Tabletten enterobelägges såsom beskrevs i exempel 3 med en blandning av hydroxipropylmetylcellulosaftalat 9 $ och dietylftalat 9 % 50,00 500,00 Exempel 6: På samma sätt som beskrivits i exempel l framställes en 10 15 20 25 30 35 15 504 sas 40-procentig dispersion av förening A i polyetylenglykol 6000 vid en temperatur av l2S° C. Dispersíonsgranulatet komprímeras på det i exempel 5 beskrivna sättet till tabletter innehållan- de 50 och 100 mg aktivt medel.

Tabletter Komponenter mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (40 %) 125,0 250,0 2. laktos, vattenfri 65,0 130,0 3. förnätad polyvínylpyrrolidon 5,0 10,0 4. kiseldioxid 1,0 2,0 5. magnesiumstearat 4,0 8,0 eneterobeläggning* _šQ¿Q 40,0 220,0 440,0 * En beläggning av vikt-% hydroxipropylmetylcellulosaftalat 93 titandioxid 3,5 järnoxid, gul 3,5 Beläggningen appliceras på konventionellt sätt i en Wurster-kolonn.

Jämförelseförsök nr l En konventionell obelagd hård gelatinkapsel innehållande ett granulat av komponenterna 1 till 5 och en extern fas av en blandning av komponenterna 6 till 9. ÖCJÛNF* .to mängd i mg förening A 50,0 laktos 216,0 förnätad polyvinylpyrrolidon 6,0 polyoxietylen-polyoxipropylen- polymer 10,0 ~po1yviny1pyrro1idon 7,5 förnätad polyvinylpyrrolídon 5,5 polyetylenglykol 6000 (so1ubili- seringsmedel) 10,0 majsstärkelse 52,0 magnesiumstearat 3,0 360,0 jämfördes med den enterobelagda retarderade kapseln från 10 15 20 25 30 35 504 583 16 exempel 3 och med den obelagda retarderade kapseln från exem- pel 2.

Hos 8 friska fastande manliga frivilliga försökspersoner med åldrar från 19 till 40 år producerade de eneterobelagda re- tarderade kapslarna från exempel 3 praktiskt taget konstanta plasmanivåer av förening A (cirka 5 nanogram/ml) från 3 tim- mar till 28 timmar efter administration (medelvärdeskurva l i fig. 1).

Konventionella hårda gelatinkapslar förorsakade hos sam- ma frivilliga försökspersoner det konventionella mönstret en- ligt medelvärdeskurvan 2 i fig. 1, där det aktiva medlet till största delen frigjordes inom 6 timmar. Ytorna under de båda kurvorna l och 2 är praktiskt taget desamma: AUCÉ * = 210 res- pektive 196,2 nanogram/ml/h. Detta visar att kapseln enligt uppfinningen icke ger någon signifikant förlust av biotill- gänglighet. D Vid ett andra försök administrerades den obelagda re- tarderade kapseln från exempel 2 på 8 friska manliga frivilli- ga försökspersoner. 4 av dessa frivilliga försökspersoner del- tog också i det första försöket med den enterobelagda retar- derade kapseln. I jämförelse med den konventionella kapseln (kurva 2) erhålles en retardationseffekt (medelvärdekurva 3 i fig. 1). Den obelagda retarderade kapseln från exempel 2 uppvisar dock tendens att förorsaka så kallad läkemedels- bristning (kurva 3).

Av de båda försöken kan man nu konstatera, att kombina- tionen av det nya fasta dispersionsgranulatet med enterobe- läggningen har utmärkt reglerad frigöringseffekt.

De retarderade kapslarna från exemplen 2 och 3, i synner- het den enterobelagda kapseln från exempel 3, möjliggör ad- ministration en gång per dag; av den konventionella formen måste 2 till 3 kapslar tas per dag med regelbundna tidsmellan- rum.

Jämförelseförsök nr 2 Den konventionella obelagda hårda gelatinkapseln enligt jämförelseförsök nr 1 jämfördes på nytt, men i stället med den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 5, och testa- * = AUCÉ = area under kurvan (extrapolerad till oändlighet) 10 15 20 25 30 35 17 504 583 des på en annan grupp av 8 friska manliga frivilliga försöks- personer.

Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 5 producerade plasmanivåer enligt medelvärdeskurvan 4 i fig. 2, och den konventionella kapseln enligt jämförelseförsök nr 1 producerade ett genomsnittligt resultat som var jämförbart med kurva 2. Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel S producerade praktiskt taget konstanta plasmanivåer av förening A (cirka 6 - 7 ng/ml) från 5 och till 32 timmar efter admi- nistration (kurva 4). Återigen gäller att det inte föreligger någon signifi- kant förlust av (relativ) biotillgänglighet vid användning av den enterobelagda retarderade tabletten. Den möjliggör admi- nistration en gång per dag. Den konventionella hårda gelatin- kapseln måste tas 2 till 3 gånger per dag.

Jämförelseförsök nr 3 Vid ett ytterligare humanstudium med 8 friska manliga frivilliga försökspersoner jämfördes den normala obelagda kap- seln, som beskrevs vid jämförelseförsök nr 1, i ett så kallat överkorsningsmönster med tre ytterligare beredningar inklude- rande den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 6 innehållande 50 mg av förening A i en 40-procentig fast dis- persion i polyetylenglykol 6000.

Vid detta studium administrerades samtliga beredningar på de fastande försökspersonerna med 150 ml vatten. En stan- dardfrukost gavs 2,5 timmar senare.

Medelvärdeskurvan 5 i fig. 3 visar plasmanivåerna av den enterobelagda retarderade tabletten upp till 72 timmar.

Koncentrationer mellan 3 och 5 ng/ml erhålles fràn 7 till 36 timmar efter digestion, en varaktighet vad beträffar absorption på 29 timmar. I jämförelse med den normala kapseln var den relativa biotillgängligheten av retardtabletten 88 % med en standardavvikelse pà 36 %. Detta värde skiljer sig ic- ke statistiskt från 100 %, pá basis av ett parat t-test, vilket indikerar att någon förlust av biotillgänglighet inte sker.

Ett anmärkningsvärt särdrag för det farmakokinetiska uppträdandet hos denna retardtablett är den relativt låga int- ra-individuella variabiliteten, vilket framgår av de enskilda 10 15 ml 25 30 35 504 583 18 kinetiska profilkurvorna 6 till 13 i fig. 4.

I samtliga fall ser man att plasmanivàerna sjunker inom området 2 till 8 ng/ml utan att någon signifikant läkemedels-» bristning uppträder hos någon försöksperson. Vidare gav när- varon av den gastroresistenta beläggningen en ytterst reprodu- cerbar fördröjningstid före absorption (2,6 ¿0,8 h), när tab- letterna administrerades i fastande tillstånd.

Dessa resultat visar att en enterobelagd tablett omfat- tande en 40-procentig fast dispersion utgör en utmärkt form, som möjliggör applicering en gång per dag av 50 mg och avse- värt högre doser, t.ex. 100 mg, av läkemedel.

Exempel 7: 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxi- karbonyl-2,6-dímetyl-3-pyridínkarboxylsyraiso- propylester (förening B) Framställning av den fasta dispersionen och av dispersionsgra- nulatet: 6 viktdelar polyetylenglykol 6000 blandas med 2 viktde- lar av en kommersiell blandning omfattande mono-, di- och tri- estrar av palmitin- och stearinsyra och glycerol (Precirol*) och med 2 viktdelar av förening B och smältes därefter vid en temperatur av från 75 till 85° C och löses så mycket som möj- ligt under intensiv omröring vid en konstant temperatur av 70° C. Blandningen kyles därefter snabbt till rumstemperatur genom att den hälles på en i förväg kyld metallfolie och hålles vid 40 C i 3 timmar. Den stelnar som ett skikt med en tjocklek av approximativt 4 mm.

Det stelnade skiktet sönderdelas till grova partiklar, vilka bringas att passera genom en hammarkvarn (typ Fitz- patrick, USA), vilket sålunda ger ett granulat som är använd- bart för framställning av en blandning för tablettering eller inkapsling.

Den karakteristiska partikelstorleken för RRS-B-fördel- ningen är lika med X' = cirka 320 Pm. n = cirka 3 (reciprok mätning avseende fördelningsom- rådet) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, sid. 110.) * Varumärke för Gattefosse 10 15 20 25 30 35 19 504 583 Exempel 8 Tablett Komponenter: mängd i mg l. förening B - polyetylenglykol 6000 - fettsyraglycerylester- blandning-granulat (framställd enligt exempel 7) 50,0 2. laktos, vattenfri 68,8 3. magnesíumstearat _l¿2 120,0 Komponenterna l och 2 blandas under kortare tid (5 min)..

Blandníngen siktas (maskvidd: 800 fmü siktas på nytt (10 min), blandas med komponent 3 (5 min) och tabletteras på konventio- nellt sätt på en roterande tabletteringsmaskín.

Tabletterna har en diameter på 7 min och uppvisar en kompressionshållfasthet av 46 Newton.

Exempel 9 Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening B - polyetylenglykol 6000 - fettsyraglycerylester- blandning-granulat (enligt exempel 7) 50,00 2. laktos, vattenfri 61,42 3. kiseldioxid 0,23 4. natriumkarboximetylcellulosa 2,20 5. magnesiumstearat 1,15 115,00 Komponenterna l, 2 och 4 blandas under kortare tid (S min), varpå blandningen siktas (maskvidd: 800 lmfl och blandas på nytt (10 min).

Komponenterna 3 och 5 blandas tillsammans med en del av blandningen av l, 2 och 4, siktas (800 )mÛ och blandas med återstoden av blandningen av l, 2 och 4 (5 min).

Jämförelseförsök nr 4 En konventionell obelagd hård gelatinkapsel innehållande en blandning av komponenterna l till 6 10 15 20 25 30 35 504 583 20 mängd i mg l. förening B 10,0 2. laktos (fyllmedel) 167,0 3. natriumlaurylsulfat Csolubilise- ringsmedel 5,5 4. kiseldioxid (glidmedel) 1,5 5. majsstärkelse (desintegrerings- medel] 128,0 6. polyetylenglykol 6000 (solubiliseringsmedel) __§,Q 320,0 jämfördes med den retarderade tabletten från exempel 8.

Hos 8 fastande friska manliga frivilliga försöksperso- ner med åldrar från 19 till 40 år uppvisade den retarderade tabletten från exempel 8 praktiskt taget konstanta plasmani- våer av läkemedel mellan 2,3 och 1 ng/ml samt i medeltal mel- lan 1,5 och l ng/ml från 2 till 24 timmar efter administration (se medelvärdeskurvan 23 i fig. 7). Den icke-retarderade kon- ventionella kapseln uppvisade hos samma försökspersoner den konventionella bilden enligt medelvärdeskurvan 24 och en lä- kemedelsfrigöring inom 6 timmar.

Ytorna under de båda kurvorna 23 och 24 är praktiskt ta- get desamma: genom en jämförelse av AUCÉ för kurvorna 23 och 24 kunde en relativ bíotillgänglighet på till och med 96,2 % för retardtabletten från exempel 8 påvisas.

Retardtabletten från exempel 8 gav, jämfört med den konventionella obelagda hårda gelatinkapseln, en knappast på- visbar läkemedelsbristning.

Under det att 2 till ministreras per dag, uppdelat på regelbundna tidsperioder, enbart en 3 konventionella kapslar måste ad- möjliggör den retarderade tabletten administrati0n' gång per dag.

Exempel 10: Framställning av den fasta dispersionen och av díspersions- granulatet: 10 viktdelar av förening B löses vid en temperatur av 1250 C i till flytande form överförd polyetylenglykol 6000.

Blandningen kyles snabbt till rumstemperatur genom att den hälles på en i förväg kyld metallfolie och hàlles över 10 15 20 25 30 35 21 504 583 natten.

Det stelnade skiktet sönderdelas till grova partiklar och bringas att passera genom en hammarkvarn (typ Fitzpatrick, USA) för framställning av ett granulat, vilket är användbart för framställning av en tabletterings- eller inkapslingsbland- ning.

Exempel ll: Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening B - polyetylenglykol 6000 - granulat (20 %, fram- ställd enligt exempel 10) 50,00 2. laktos, vattenfri 63,85 3. magnesiumstearat 1,15 115,00 Tabletten framställes på ett sätt som är analogt med det i exempel 8 beskrivna (sikten hade en maskvidd av 1250 pm).

Tabletter: diameter 7 mm kompressionshallfasthet: 40 Newton Exempel 12: I Taoletten från exempel ll enterobelägges på konventio- nellt sätt i en Wurster-kolonn med en blandning av mängd i mg hydroxipropylmetylcellulosaftalat 13,8 järnoxidpigment, rött 0,6 títanoxid _Q¿§ 15,0 Jämförelseförsök nr 5 Två konventionella, icke retarderade kapslar, som vardera innehåller en blandning av komponenterna 1 till 6 mängd i mg 1. förening B 5,0 2. laktos 172,0 3. natriumlaurylsulfat 5,5 4. kiseldioxid 1,5 S. majsstärkelse 128,0 6. polyetylenglykol 6000 (solubiliseringsmedel) __§¿Q 320,0 10 15 20 25 30 55 504 583 22 jämfördes med den enterobelagda retardtabletten från exem- pel 12.

Försöket utfördes såsom beskrivits i jämförelseförsök nr 4 med den skillnaden att antalet försökspersoner ökades till ll.

De konventionella, icke retarderade kapslarna uppvisade båda tillsammans den konventionella bilden enligt medelvärdes- kurvan 25 i fíg. 8, varvid läkemedlet frigjordes inom 10 tim- mar.

Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 12 gav en genomsnittlig plasmanivå mellan 2,5 och 0,8 ng/ml av förening B (medelvärdeskurva 26) från 3 till 28 timmar efter administration och hade oförminskad relativ biotillgänglighet jämfört med de konventionella kapslarna.

Den enterobelagda retardtabletten enligt exempel 12 möj- liggör administration en gång per dag, medan den konventio- nella kapseln mäste tas regelbundet 2 till 3 gånger per dag.

Exempel 13: (-)-(S)-4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- S-metoxikarbonyl-l,2,6-trimetyl-3-pyridin-karb- oxylsyraísopropylester jförening C) På ett sätt som var analogt med de i exemplen l och 7 framställdes en 20-, 30-, 40- och 50-procentig dispersion av förening C i polyetylenglykol 6000.

För de erhållna dispersionsgranulaten, vilka innehöll 50 mg av förening C, bestämdes upplösningshastigheten i ett vat- tenbaserat medium enligt den roterande paddel-metoden (USP XX). dispersionsgranulat tid i timmar 20 % 30 % 40 % 50 8 0 0 0 0 0 2 100 86 S4 27 3 88 60 33 4 88 63 38 S 89 68 44 6 90 72 48 10 15 20 25 Nifedigine Exemgel 14 23 504 583 På samma sätt som beskrivits i exemplen 1 och 7 fram- ställdes en 20-procentig och en 40 -procentig dispersion av Nifedipine i polyetylenglykol 6000.

För de erhållna dispersiønsgranulaten innehållande S0 mg Nifedipine bestämdes upplösningshastigheten i vattenbaserat medium enligt den roterande paddel-metoden (USP XX) díspersionsgranulat tid i timmar 20 % 40 % 0 0 29 ll 4 56 20 5 77 31 90 41 96 46 97 51 12 98 63 16 99 72 20 101 79

Claims (5)

504 583 É, PATENTKRAV

1. Farmaceutisk komposition för oral administrering av 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxi- karbonyl-2,6-dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraisopropylester som aktivt medel, kännetecknad av att den föreligger i form av en fast dispersion i en vattenlöslig kristallin matris som bärare, vilken form är avsedd att administre- ras en gàng per dag, varvid kompositionen uppvisar för- måga att vid administrering till människa producera en genomsnittlig plasmanivà av l till 2,5 ng aktivt medel/ml i minst 22 timmar, då den innehåller en dos av 10 mg av nämnda aktiva medel.

2. Komposition enligt krav l, vilken innefattar en matris innefattande nämnda aktiva medel i en mängd av från 5% till 80% och en polyalkylenalkohol.

3. Komposition enligt krav 2, i vilken nämnda polyalkylenglykol är en poly(C%3)alkylenglykol som har en molekylvikt av fràn 1000 till 20000, tex polyetylen- glykol 6000.

4. Komposition enligt något av de föregående kraven, vilken uppvisar en fördröjd frigöring av det aktiva medlet enligt den in vivo plasmaprofil som illustreras av kurvan 23 i Figur 7.

5. Komposition enligt något av de föregående kraven, vilken uppvisar en fördröjd frigöring av det aktiva medlet enligt den in vivo plasmaprofil som illustreras av kurvan 26 i Figur 8.