DD272797A5 - Verfahren zur herstellung von festen arzneimittelzubereitungen mit langanhaltender wirkung fuer dihydropyridine - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festen arzneimittelzubereitungen mit langanhaltender wirkung fuer dihydropyridine Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungen mit langanhaltender Wirkung fuer Dihydropyridine bestehend aus einem schnell freisetzenden Kern mit einem daran befindlichen den Freisetzungsbeginn verzoegernden Mantel. Durch die erfindungsgemaess hergestellten Retard-Zubereitungen wird eine hohe Bioverfuegbarkeit erzielt.

Description

Hierzu 1 Seite Zeichnung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester Arzneizubereitungen mit lang anhaltender Wirkung für Dihydropyridine bestehend aus einem schnell freisetzenden Kern mit einem darum befindlichen den Freise'Tungsbeginn verzögernden Mantel.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Wirkstoffe aus der Stoffklasse der Dihydropyridine und ihre Verwendung als Kreislaufmittel sind bereits bekannt (vgl. Brit. Pat. 1173862, Brit. Pat. 1358951, US Pat.4256749, DE-OS 3311003 und US-Pat.4264611). Bei der galenischen Zubereitung dieser potenten Wirkstoffe treten häufig Schwierigkeiten auf, da die Stoffe nur eine sehr geringe Löslichkeit besitzen, häufig lichtempfindlich sind und ihre Resorbierbarkeit in biologischen Systemen häufig zu Problemen führt.
Einige. Dihydropyridine weisen zudem eine besondere Pharmakokinetik auf: ihr Metabolismus erfolgt vorwiegend bei der ersten Leberpassage (sog. first pass effect), die direkt nach der Resorption des Wirkstoffes erfolgt. Dabei hängt bei diesen Wirkstoffen die Metabolisierurigsrate von der Anflutungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in die Leber ab: mit zunehmender Menge pro Zeiteinheit wird prozentual weniger Wirkstoff abgebaut (sog. „sättigbarer first pass Effekt"). Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes ist dann abhängig von der in vivo Freisetzungsrate des Wirkstoffes.
Im Fall der oben erwähnten Dihydropyridine, die eine von der in vivo-Freis«!i'j:;gsrate abhängige Bioverfügbarkeit aufweisen, führen die bisher erwähnten kontinuierlich freisetzenden Retardformulierungen zudem zu vergleichsweise niedrigen Bioverfügbarkeiten.
Aus dem Stand der Technik ist ebenfalls bekannt, Arzneizubereitungen mit einer magensaftresistenten Lackierung zu überziehen. Bei diesen Arzneimitteln wird ein Teil oder die gesamte Dosis des Wirkstoffs erst nach dem Verlassen dos Magens aus der Arzneiform freigesetzt. Diose diskontinuierlich freisetzenden Retardformen sind allein schon aufgrund ihrer pH-Abhängigkeit der Wirkstoftliberation unzuverlässig, da die Magenverweilzeiten von Patient zu Patient r *rem streuen und zudem wesentlich von der Nahrungsmittelaufnahme abhängen (Mar enverweilzeiten etwa 0,2 bis 12 h). Mit e'hier solchen Arzneiform ,kannzwarein Teil des Wirkstoffs zeitlich versetzt freigesetzt wi rden, die Reproduzierbarkeit dieser Ver/ögerungsphase (lag time) ist allerdings aus den obengenannten Gründen nicht gegeben, so daß z. B. eine sichere Anpassung an Tagesrhythmus abhängige biologische Prozesse hiermit nicht erreicht werden kann.
Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten Retard-Zubereitungen enthalten den Wirkstoff im Kern in schnell freisetzender Form. Der Mantel enthält keinen Wirkstoff.
Die Wirkstofffreisetzung erfolgt gestaffelt, in vorbestimmbaren zeitlichen Abständen und ist pH-unabhängig. Eine hohe Bioverfügbarkeit wird erreicht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung fester Arzneimittelzubereitungen mit lang anhaltender Wirkung für Dihydropyridine zur Verfugung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, daß feste Arzneizubereitungen mit lang anhaltender Wirkung für 1 bis maximal 2mal tägliche Applikation, bestehend aus einem schnell fr eisetzenden Kern und einem den Freisntzungsbeginn verzögernden Mantel für Dihydropyridinwirkstoffe besonders geeignet sind und überraschenderweise eine lohe Effektivität und einen sicheren Zeitablauf der Resorption gewährleisten.
Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung fester Arzneizubereitungen mit lang anhaltender Wirkung für 1 bis maximal 2mal tägliche Applikation bestehend aus einem schnell freisetzenden Kern und einem den Freisetzungobeginn verzögernden Mantel enthaltend mindestens
ein Üihydropyridin der allgemeinen Formel I
R3OOC
in welcher
R1 für einen Phenylrest steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen oder Trifluormethyl trägt oder für den Rest
oder
steht,
R2 für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest COOR6 steht, wobei
Re λ Ikylmit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder
durch ein oder mehrere Halogene oder wobei
R2 gemeinsam mit R5 für die Lactongruppe -CO-O-CH2- steht, R3 für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkox/ mit 1 bis-1 C-Atomen cder durch
ein oder mehrere Fluoro und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy
subs''tuiert ist, stehen, wobei die Kern-Mantel-Darreichungsfoim
a) aus einem Kern besteht, der mindestens eines der obengenannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält und
b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der keinen Wirkstoff enthält und der sich in wäßrigem Milieu nur langsam auflöst, und
c) gegebenenfalls auf dem Mantel zusätzlich eine schnell freisetzende Initialdosis des Dihydropyridinwerkstoffs enthält, wobei der Durchmesser der Zubereitungsform zwischen 0,5 und 15mm liegt.
Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die im Kern 20-100 Gew.-%, vorzugsweise 40-100 Gew.-%, insbesondere 50-100Gew.-% des gesamten Dihydropyridinwirkstoffs der Darreichungsform enthalten.
Falls eine schnell freisetzende Initialdosis auf den Mantel aufgebracht wird, enthält diese vorzugsweise 10-e0Gew.-%, insbesondere 15- JO Gew.-% der gesamten Dihydropyridinmenge.
Je nach Art des Wirkstoffs enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen insgesamt vorzugsweise 1 bis 200mc- insbesondere 10 bis 150mg mindestens eines Wirkstoffs aus der Klasse der Dihydropyridine.
Der schnell freisetzende Kern der Zubereitung enthält den Wirkstoff vorzugsweise in amorpher Form oder in fein gemahlener bzw. mikronisierter kristalliner Form.
Als Kern mit schneller Freisetzung werden vorzugsweise solche Kerne verstanden, die den Dihydropyridinwirkstoff in nicht retardierter Form enthalten und ihn zu mindestens 75% in einer Zeit von maximal 1 Stunde freisetzen unter den folgenden Freisetzungsbedingungen:
USP-Paddle Methode unter Anwendung von ,Sink Bedingungen", d. h. solchen Bedingungen, bei denen das wäßrige Freisetzungsmedium so gewählt wird in Art und Menge, daß es mindestens die dreifache Menge des eingesetzten Wirkstoffs lösen kann.
Der Ausdruck „Sink Bedingungen" sei näher erläutert wie folgt:
410,1 N Salzsäure +0,1 bis 0,5% Netzmittel wie Tween 80 oder Texapon K12 (Natriumlaurylsulfat); 370C; lOOUpm. Von besonderem Interesse sind die bekannten Dihydropyridine Nifedipin, Nitrendipin, Nisoldipin und Nimodipin. Falls der schnell freisetzende Kern amorphes Dihydropyridin enthält, wird dieses vorzugsweise gemeinsam mit wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose in organischem Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Chloroform oder niedrigen aliphatischen Alkoholen gelöst. Hierbei ist es zweckmäßig, auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin 2 bis lOGew.-Teile, insbesondere 3 bis 8Gew.-Teile der wasserlöslichen Polymere einzusetzen und hieraus entsprechende Copräzipitate herzustellen.
Falls der schnell freisetzende Kern Dihydropyridine in kristalliner Form enthält, werden vorzugsweise Dihydropyridinkristalle mit einermaximalen mittleren Korngröße von 25pm, insbesondere einer maximalen mittleren Korngröße von 15pm eingesetzt. Die Bestimmung der Korngröße erfolgt nach der Cilas-Methode (Lit.: A.Buerkholz et al, Part. Charact. 1,1984,153-160, „Laser diffraction spectrometers/experience in particle size analysis".).
Bei Verwendung von kristalliner .dihydropyridin im Kern ist die Zugabe von leicht wasserlöslichen Hilfsstoffen wi9 z. B. Lactose zweckmäßig. Ebenfalls kann durch den Einsatz von Sprengmitteln, wie z. B.quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder durch oberflächenaktive Substanzen, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, die rreisetzungsrate beschleunigt werden. Der Mantel enthält keinen Wirkstoff. Im Gemisch mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Laktose, Stärke, Cellulose, Citronensäure u. a. und Magnesiumstearat als Schmiermittel bildet ein hycrophiles gelbildendos Polymer das Mantelmaterial. Dieses hydrophile Polymer steuert die Auflösungsgeschwindigkeit und Erosion des Mantels, Steuerungsfaktoren für die Ablösungs/Erosionsgeschwindigkeit des Mantelmaterials sind u. a. die Schichtdicke des Mantels und das Verhältnis Polymer(e)/ restliche Kilfsstoffe.
Als hydrophile gelbildende Polymere sind z. B. modifizierte Stärken und celluloseartige Polymer* wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose geeignet, sowie gegebenenfalls als Modulator hydrophober Hilfsstoffe(wie hydriertes Rizinusöl, Calcium- und Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cetylpalmitat und Wachse,wie z. B. Bienenwachs.
Die Erosions- und Auflösungsgeschwindigkeit des Mantels kann auch gesteuert werden über die unterschiedlichen Viskositätsgrade des Polymeren, wobei die Geschwindigkeit sich erhöht, wenn nioderviskose Qualitäten eingesetzt werden und langsamer wird beim Einsatz hochviskoser Typen. Üblicherweise liegt die Konzentration des Polymeren im Mantelmaterial bei 5-100%, vorzugsweise bei 10-90%. Die eingesetzte Konzentration ist abhängig vom Viskositätsgrad des(r) Polymeren und von der Löslichkeit/Hydrophilie der eingesetzten Hilfsstoffe und deren Menge.
Geeignete feste Darreichungsformen für das erfindungsgemäße Kern-Mantel-Prinzip sind z.B. Pellets und Manteltabletten. Die Größe der Zubereitung kann von 0,5 bis 15mm variieren, wobei der untere Bereich bevorzugt für Pellets und der Bereich über 5 mm bevorzugt für Tabletten in Frage kommt.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung von Pellets liegt in der Teilung der Gesamtwirkstoffdosis in mehrere Untereinheiten (sog. multiple dose}, die es erlaubt, Pellets mit verschiedenen dicken oder mit verschieden zusammengesetzten Überzügen so zu kombinieren, daß das gewünschte Freisetzungsprofil der die Gesamtdosis enthaltenden Darreichungsformen {?. B. Steckkapsel! eingestellt werden kann, z. B. eine lineare Wirkstoffabgabe, eine kontinuierlich schneller werdende Freisetzung des Wirkstoffes oder eine pulsierende Aufgabe des Wirkstoffes in zeitlich versetzten Stoßen. Die Initiaidosis kann hier z. B. durch nicht ummantelte Wirkstoffkerne eingebracht werden. Außerdem kann durch das Kombinieren von Pelletkollektiven mit unterschiedlichen lag-Phasen eine Dosisminimierung erfolgen, dergestalt, daß die Blutplasmakonzentrationen den therapeutischen Bereich nicht verlassen und das Risiko von Nebenwirkungen vermindert wird. Im Fall von Manteltabletten kann eine Initialdosis auf den Placebomantel aufgebracht werden, so daß hier eine diskontinuierliche, stoßweise Freisetzung erzielt wird.
Über die Mantelschichtdicke und die Anteile der Reiardierungsmittel lassen sich die gewünschten Verzögerungszeiten für die Wirkstofffreigabe aus dem Kern steuern. Die eingestellte Verzögerungszeit bis zur Freisetzung des Wirkstoffes im Kern durch Aberosion des Mantelmaterials bedingt oan gewünschten Retardeffekt. Die Verzöger^ngszeit durch Aberosion/Ablösen des Mantels wird dabei praktisch nicht vom pH beeinflußt.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Retard-Zubereitung sich von den bisher bekannten Kern-Mantel-Zubereitungen dadurch unterscheidet, daß der Mantel keinen Wirkstoff enthält und der Kern den Wirkstoff in schnell freisetzender Form enthält.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Manteltablette erfolgt nach üblichen Methoden, die durch folgende Verfahren beispielhaft erläutert werden:
Zunächst wird der wirkstoffhaltige^chnell freisetzende Kern mittels üblicher Tablettierprozesse hergestellt, z. B. aus Pulvermischungen oder Granulaten und anschließend wird um diesen Kern mit Hiife einer Manteltablettenpresse (z. B. Kilian Pres'icoater) ein wirkstofffreier Placebomantel gelegt, wobei das Mantelmaterial aus einer rieselfähigen Pulvermischung oder aus uinem Granulat, welches durch Trocken- oder Feuchtgranulation erhalten wurde, besteht und wobei gegebenenfalls auf die se ei haltensn Manteltabletten noch eine Lackschicht mit Hilfe üblicher Lackiermethoden, z. B. durch Aufsprühen oder durch Au fr ressen eine weitere Schicht aufgebracht wird, die gegebenenfalls noch eine Initialdosis des Wirkstoffs enthält. Die Herstellung von erfindungsgemäßen Mantel-Pellets erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden z. B. in Granulatoron oder
Pelletisiergeräten, die eine aufbauende Granulation ermöglichen z. B. in einem Pelletisierteller, einem Rotorgranulator, einem Wirbelschichtgranulator oder einem Dragierkessel, wobei die Pelletkerne entweder vorher gesondert hergestellt oder direkt kontinuierlich aufgebaut werden und anschließend das Mantelmaterial aufgebracht wird.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Roiorgranulatoren.
Übliche bekannte galenische Maßnahmen(wie z. B. das Lackieren des Kerns, die Verwendung von Geschmacks- und Aromastoffen und Schmiermitteln und üblichen Hilfsmitteln, die dem galenischen Fachmann geläufig sind, können selbstverständlich auch bei der erfindungsgemäßen Zubereitung eingesetzt werden.
Aus dem Stand der Technik sind bereits Mehrschicht-Tabletten auf Basis von Casein-Matrices beschrieben, die zwei oder drei Schichten enthalten, die jeweils ihrerseits Wirkstoffe enthalten können (vgl. US-Pat. 3184386). Die dort beschriebenen Tabletten enthalten im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung im äußeren Mantel Wirkstoff.
Auch in der US-Pat. 3558768 werden Manteltabletten beschrieben, die sowohl im Kern als auch im Mantel Wirkstoffe in langsam freisetzender Form enthalte^. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten können gemäß dieser US-Patentschrift verschieden sein, wobei es sich aber auf jeden Fall um langsam freisetzende Formen handelt.
Manteltabletten, die im Mant Jmateria! keinen Wirkstoff enthalten, sind auch in Il Farmaco, No 3, März 84,67 f. (Conte et al.) beschrieben. Die Freisetzungskinetik dieser Tabletten unterscheidet sich allerdings deutlich von dsm hier beschriebenen erfindungsgemäßen Kern-Mantelprinzip: nach einer Verzögerungszeit wird der Wirkstoff über lange Zeit nach einer Kinetik nullter Ordnung kontinuierlich freigesetzt. Das Mantelmaterial dient hier als Diffussionsbarriere, nicht aber zur Einstellung einer diskontinuierlich erfolgenden stoßweisen Freisetzung des Wirkstoffes. Im Gegensatz zum vorliegender! erfindungsgemäßen Kern-Mantei-Prinzip kann die „Reservoirmanteltablette" nur bei Wirkstoffen mit einer gewissen Mindestwasserlösüchkeit eingesetzt werden.
Auch Salomon et al. (Pharm. Ind. 41. Nr.8, S. 799 f. 1979) beschreiben Manteltabletten, die keinen Wirkstoff im Mantelmaterial enthalten. Auch hier erfolgt die Freisetzung kontinuierlich (nach einer Wurzel-Zeit-Kinetik). Im Prinzip gilt das oben Gesagte.
Eine weitere Darreichungsform, die speziell den sättigbaren first pass-Effekt von Psoral jnen günstig beeinflußt, ist in DE3115033 A1 beschrieben. Das Mantelmaterial enthält hierbei allerdings Wirkstoff. Zudem wird die Verzögerung bis zur Freisetzung von Wirkstoff aus dem Kern der Manteltabletten bzw. Pellets nicht durch den Auftrag hoher Anteile an hydrophilen, gelbildenden Polymeren erreicht (Mantel), sondern durch eine Lackierung des Kerns/Pellets (ein dünner Lackfilm).
In der DE-OS 2651176 werden Pellets mit kontrollierter Wirkstoffabgabe beschrieben. Die dort genannten Formulierungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Mantolzubereitungen schon dadurch, daß sie auch im Mantel Wirkstoff enthalten. Zudem können die dort beschriebenen Formulierungen nur in aufwendigen Verfahren durch Aufbringen vieler Schichten erhalten werden, während die erfindungsgemäße Manteltablette durch einfaches Vorpressen hergestellt wird und im Fall dei Mantelpellets nur eine Schicht durch sin kontinuierlicher arbeitendes Verfahren auf die schnell freisetzenden Kerne aufgebracht wird.
Durch das Prinzip der erfindungsgemäßen Zubereitung werden die üblichen Nachteile von bekannten Retard-Formen und auch von bisher bekannten Mehrschicht- oder Manteltabletten und Pellets bzw. von Zubereitungsformen die auf dem osmot'schen Prinzip beruhen, vermieden. Insbesondere kann z.B. vermieden werden, daß die Freisetzungsrate des Wirkstoffs aufgrund des angestrebten Retardcharakters der Formulierung niedrig ist und damit z.B. niedrigere Bioverfügbärkeiten von Wirkstoffen wegen eines sättigbaren first pass-Effektes hingenommen werden müssen. Vielmehr wird der gesamte Wirkstoff b?i Einsatz von Manteltabletten oder Mantelpellets mit einer einheitlichen Verzögerungszeit relativ schnell freigesetzt, aber in diskontinuierlichen Schüben, um den gewünschten Retardeffekt zu erzielen.
Durch diese gestaffelte, in vorbestimmbaren zeitlichen Abständen erfolgende Freisetzung, die zudem nicht pH-abhängig ist, unterscheidet sich die erfindungsgemäße Formulierung von allen bisher bekannten Retardierungsprinzipien für feste Darreichungsformen. Es wird erwartet, daß diese Formulierung besonders im Fall von Wirkstoffen, die eine sättigbare first pass-Kinetik besitzen, zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneiformen ist, daß sie besonders für solche Wirkstoffe geeignet sind, die in tieferen Abschnitten des Magen-Darmtraktes z. B. im Dickdarm eine höhere Resorption zeigen als im Magen oder im Dünndarm.
Durch entsprechende Ausgestaltung des Mantels kann die lag Phase so bestimmt werden, daß der Wirkstoff im effektiv resorbierenden Teil des Magen-Darmtraktes freigesetzt wird, wc ~it eine hohe Bioverfügbarkeit und ein gesicherter Effekt erzielt werden kann.
Die erfindungsgemäße Technologie ermöglicht zudem auch eine Anpassung der Wirkstofffreisetzung an den Blutdrucktagesrhythmus.
Als ein weiterer Vorteil ist die einfache Herstellungstechnologie zu nennen.
Im Fall der Mantelpellets (Arzneiform z. B. Kapsel) ist als weiterer zusätzlicher Vorteil die Möglichkeit der Einstellung beliebiger Freisetzungskinetiken des Wirkstoffes zu nennen (durch Kombination verschiedener Mantelpellets). Dadurch kann eine solche Retardzubereitung entsprechend den Anforderungen eines vorgegebenen Wirkstoffes quasi „maßgeschneidert" werden.
Im Hinblick auf das seit langem bestehende Bedürfnis nach Arzneizubereitungsformen mit lang anhaltender Wirkung ist es mehr als überraschend, daß bisher niemand fie einfach hersteilbare und sehr effektvolle erfindungsgemäße Mantelarzneiform mit schnell freisetzendem Kern beschrieber, oder hergestellt hat. Durch die vorliegende Erfindung kann der Patient in die Lage versetzt werden, das Medikament nur einmal täglich applizieron zu müssen, was insbesondere bei Dauertherapie eine sichere und angenehmere Behandlungsart darstellt.
Ausführungsbeispiele
Die Kurven der A'ib. 1 zeigen für einige ausgewählte erfindungsgemäße Beispiele das Prinzip der diskontinuierlichen Wirkstofffreisetzung, insbesondere die gezielten Freisetzungsschübe, die praktisch unabhängig vom oH-Wert einige Stunden nach der A1. jlikation eingestellt werden können.
Beispiele
Beispiel 1 8,0 mg
Kern Nitrendipin mikrofein 8,0 mg
Laktose 8,0 mg
Cellulose mikrokristallin 16,0 mg
quervernetztes PVP
werden gemischt und granuliert mit: 4,0 mg
PVP25 0,8 mg
Natriumlaurylsulfat q.s.
Wasser
nach dem Trocknen wird zugemischt 0,2 mg
Magnesiumstearst
und zu Tabletten verpreßt: 45,0 mg
Gewicht 5,0 mn
Format 0 50,0 mg
Mantel: Hydroxypropylcellulose Typ L 87,5 mg
HydroxypropylcelluloseTyp M m.Oma
Laktose
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxypropylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat 1,5mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteitabletten verpreßt:
Gewicht 295,0 mg
Format 0 9,0mm
Initialdosis: Auf die Manteltablette wird 4mg Nitrendipin auflackiert mittels üblicher Verfahren. Der Lack besteht aus
Nitrendipin, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol. Er setzt den Wirkstoff schnell frei. Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus dieser lackierten Manteltablette zeigt Abb.
Beispiel 2
Kern: Niluuipin mikrofein 5,0mg
Laktose 38,8 mg
Maisstärke 15,0 mg
werden gemischt und granuliert mit Stärkekleister:
Maisstärke 1,0 mg
Wasser q.s.
nach dem Trocknen wird zugemischt:
Magnesiumstearat 0,2 mg
Cellulose mikrokristallin 5,0 mg
und zu Tabletten verpreßt:
Gewicht 65,0 mg
Format 0 6,0mm
Mantel: HydroxypropylcelluloseTypM 126,0mr;
Laktose 145,6 mg
werdon gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxypropylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat 8,4 mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht 345,0 mg
Format 0 9,0mm
Initialdosis: Auf die Metalltabletten wird eine zwoite Schicht wirkstoffhaltiges Granulat (Zusammensetzung wie unter
„Kern" beschrieben) aufgepreßt, Dosis Nifedipin 5mg.
Dia in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus dieser Zweischichtmanteltablette zeigt Abb.
Beispiel 3
Kern: Nisoldipin mikrofein 10,0mg
Laktose 12,0 mg
Cellulose mikrokristallin 10,0mg
PVP quervernetzt 7,5 mg werden gemischt und granuliert mit:
PVP25 2,5mg
Natriumlaurylsulfat 0,5mg
Wasse q.s
nach dem Trocknen wird zuqemischt:
, Magnesiumstearat 0,2 mg
PVPquervernotzt 2,3mg
und zu Tabletten verpreßt:
Gewicht 45,0 mg
Format 0 5 mm
Mantel: Hydroxypropylceliulose Typ L 31,0 mg
Hydroxipropylcellulose Typ M 106,0 mg
Laktose 11,5mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxypropylceliulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat 1,5mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht 295 mg
Format 0 9 mm
Initialdosis: Auf die Manteltabletten wird mit den üblichen Methoden und Lackhilfsstoffen (vgl. ι. B. Beispiel 1)
Nisoldipin 10mg auflackiert.
Beispiel 4
Kern: wie Beispiel 3, aber Nitrendipin mikrofein anstelle von Nisoldipin mikrofein enthaltend.
Mantel: wie Beispiel 3
Manteltablette: Gewicht 295,0 rrg
Format 0 9,0mm
Initialdosis: wie Beispiel 3, aber Nitrendipin mikrofein anstelle von Nisoldipin mikrofein.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus diesen lackierten Manteltablutten zeigt Abb.
Beispiel 5
Kern: wie Beispiel 2, aberzusätzlich 2,6mg 2-Methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-5-oxo-1,4,5,7-
tetrahydrofuro-[3,4-bl-pyridin-3-carbonsäureethylesterönthaltend (Ausgleich zum Kerngewicht von 65mg mit Maisstärke)
Mantel: wie Beispiel 2
Initialdosis: Auf die Manteltabletten wird eine zweite Schicht wirkstoff haltiges Granulat (Zusammensetzung wie unter
„Kern" beschrieben) aufgepreßt.
Beispiel β
Kern: wie in Beispiel 4
Mantel: Methylcellulose 250,0mg
Laktose 65 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Methylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat 5,0mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht 365,0mg
Format 0 9,0 mm
Initialdosis; wie in Beispiel 4
Beispiel 7
Kern: wie in Beispiel 5
Mantel: vorverkleisterte Stärk-, 225mg
Laktose 90 mg werden gemischt u/id mit Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat 5mg und zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht 385,0mg
Format 0 9,0 mm
Beispiele
In einem Roiorgranulator werden Pellets mit folgendem Aufbau hergestellt:
Kern: Durchmesser: 1.00-1.25mm 70%
Zusammensetzung: 28%
Nitrendipin mikrofein 2%
Hydroxypropylceliulose Typ L
Natriumlaurylsulfat 30%
Mantel: Zusammensetzung: 4ü%
vorverkleisterte Stärke 30%
HydroxypropylcoiluloiTTyp M
hydriertes Rizinusöl
Auftragsmenge (bezogen auf das Kerngewicht): 300%
je nach gewünschter Verzögerungszeit, beliebig
einstellbar, z. B.
Beispiel 9
In einem Dragierkessel werden Pellets mit folgendem Aufbau hergestellt:
Kern: Durchmesser: 0.63-0.Smm
Zusammensetzung:
Nisoldipin mikrofein 70%
HydroxypropylcelluloseTypL. 28%
Natriumlaurylsulfat 2%
Mantel: Zusammensetzung:
hydr'ertes Rizinusöl 70%
HydroxypropylcelluloseTypM 30%
Auftragsmenge (bezogen auf das Kerngewicht):
1. 0%
2. 100%
3. 200%
4. 300%
Die Pellets 1-4 werden so gemischt, daß 30mg Nisoldipin mikrofein sich wie folgt auf die Pellets aufteilen:
13%derDosis—Pellet 16% der Dosis—Pellet 27% der Dosis—Pellet
44% der Dosis—Pellet Das Pelletgemisch wird in Hartgelatinesteckkapseln abgefüllt.
Beispiel 10
Kern: Nimodipin mikrofein 70%
HydroxypropylcelluloseTypL 28%
Natriumlaurylsulfat 2%
werden gemischt und durch Pelletisierung mit Wasser als Granulierflüssigkeit in sphärische Partikeln mit einem mittleren Durchmesser von 0,5-1,5 mm überführt.
Mantel
In einem kontinuierlich arbeitenden Rotorgranulator werden gleichzeitig Nimodipin-Kerne und Mantelpuiver gemischt sowie Wasser als Granulierflüssigkeit zugegeben. Das Mantel-Pulvergemisch ist wie folgt zusammengesetzt:
10a) Cellulose mikrokristallin 86%
Calciumstearat 9%
HydroxypropylcelluloseTyp M 5%
10b) Reisstärke 20%
Rizinusöl hydriert 50%
HydroxypropylcelluloseTyp M 30%
10c) Cellulose mikrokristallin 70%
Stearinsäure 15%
Natriumcarboxymethylcellulose 10%
HydroxypropyJmethylellulosegemisch
(1:1)
10d) ve •verkleisterte Maisstärke 30%
HydroxypropylcelluloseTypM 40%
hydriertes Rizinusöl 30%
10e) hydriertes Rizinusöl 70%
Hydroxypropy !cellulose Typ M 30%
Das iVlantelpulvergemisch der Beispiele 10a-e wird in folgenden Mengen auf die Kerne aufgetragen:
Beispiel 10a —150% des Kerngewichts 10b — 250% des Kerngewichts IOc —100% des Kerngewichts 10d — 300% des Kerngewichis 10e —150% des Kerngewichts.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungen mit langanhaltender Wirkung für 1 bis 2mal tägliche Applikation(enthaltend mindestens ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel I
K3OOO
in welcher
R1 für einen Phenylrest steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausdei Gruppe Nitro, Halogen oder Trifluormethyl trägt oder für
den Rest
R2 für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest COOR6 steht, wobei Re Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy
mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogene oder wobei
R2 gemeinsam mit R5 für die Lactongruppe -CO-O-CH2- steht, R3 für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit
1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluore und R4 und R5 lieich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,
bestehend aus einem schnell freisetzenden Kern und einem den Freisetzungsbeginn verzögernden Mantel, wobei diese Darreichungsform
a) aus einem Kern besteht, der mindestens eins der oben genannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält
b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der kuinen Wirkstoff enthält und der sich in wäßrigem Milieu nur langsam auflöst,
c) gegebenenfalls auf dem Mantel zusätzlich eine schnell freisetzende Initialdosis eines Dihydropyridinwirkstoffes enthält,
wobei der Durchmesser der Zubereitungsform zwischen 0,5 und 15 mm liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Mcinteltabletten herstellt, indem man zunächst den wirKstoffhaltigen, schnell freisetzenden Kern mittels üblicher TaLiettierprozesse herstellt durch Pressen von Pulvermischungen oder Granulaten und anschließend um diesen Kern mit Hilfe einer Manteltablettenpresse einen wirkstofffreien Placebomantel legt, wobei das Mantelmaterial aus einer rieselfähigen Pulvermischung oder aus einem Granulat besteht und gegebenenfalls auf dieser Manteltablette eine Lackschicht mit üblichen Methoden wie Aufsprühen oder eine weitere Schicht durch Aufpressen einer Pulvermischung oder eines Granulates aufbringt, wobei dieser zusätzlichen
* Schicht gegebenenfalls eine Initialdosis des Wirkstoffs beigemischt ist, oder
B) Mantelpellets herstellt, indem man entweder die Pelletkerne vorher in einem separaten Arbeitsgang hergestellt hat oder direkt in einem Pelletisiergerät oder Granulator kontinuierlich aufbaut und anschließend das Mantelmaterial mittels einer aufbauenden Granulation in einem Granulator oder Pelletisiergerät wie Pelletisierteller, Rotorgranulator, Wirbelschichtgranulator oder Dragierkessel aufbringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 B), dadurch gekennzeichnet, daß es in einem Rotorgranulator durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die festen Arzneimittelzubereitungen im Kern 20 bis 100 Gew.-% des gesamten Wirkstoffgehaltes enthalten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneizubereitung insgesamt 1 bis 200 mg Dihydropyridinwirkstoff enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der schnell freisetzend» Kern der Arzneimittelzubereitung den Wirkstoff in amorpher Form oder in fein gemahlener oder mikronisierter kristalliner Form enthält, gegebenenfalls zusätzlich neben gut wasserlöslichen Hilfsstoffen und/oder Sprengmitteln und/oder Netzmitteln.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der schnell freisetzende Kern der Arzneimittelzubereitung amorphes Dihydro pyridin gemeinsam mit wasserlöslichen Polymeren wio Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wobei auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin 2-10Gew.-Teile der wasserlöslichen Polymere kommen oder wobei der Kern die Dihydropyridinwirkstoffe in kristalliner Form mit einer maximalen mittleren Korngröße von 25pm enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstofffreie Mantel der Arzneimittelzubereitung ein hydrophiles, gelbildendes Polymer und gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstofffreie Mantel der Arzneimittelzubereitung als hydrophile gelbildende Polymere modifizierte Stärken, celluloseartige Polymere, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose sowie gegebenenfalls als Modulator hydrophobe Hilfsstoffe ,wie hydriertes Rizinusöl, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cetylpalmitat oder Wachse, wie Bienenwachs enthält.
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