EP1480623A1 - Arzneimittel mit cholesterolspiegel-senkenden wirkstoffen mit zeitverzögerter wirkstofffreisetzung - Google Patents

Arzneimittel mit cholesterolspiegel-senkenden wirkstoffen mit zeitverzögerter wirkstofffreisetzung

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Publication number
EP1480623A1
EP1480623A1 EP03711936A EP03711936A EP1480623A1 EP 1480623 A1 EP1480623 A1 EP 1480623A1 EP 03711936 A EP03711936 A EP 03711936A EP 03711936 A EP03711936 A EP 03711936A EP 1480623 A1 EP1480623 A1 EP 1480623A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
period
release
released
medicament according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03711936A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Kraass
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP1480623A1 publication Critical patent/EP1480623A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the invention relates to medicaments which contain one or more active substances which lower (lower) the cholesterol level in the blood, in particular one or more HMG-CoA reductase inhibitors, or one or more medicinal substances of the statin class Fibrates
  • the pharmaceuticals according to the invention release the active ingredient with a time delay, that is to say there is initially no release or only a slight release over a period of time and after this period the active ingredient is released as quickly as possible
  • HMG-CoA reductase inhibitors reduce the plasma cholesterol level by inhibiting cholesterol biosynthesis, which mainly takes place in the liver, and are therefore used in patients with elevated cholesterol levels
  • HMG-CoA reductase inhibitors which include drugs such as fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, Ce ⁇ vastatin, lovastatin, nisvastatin, dolvastatin, bervastatin and rosuvastatm, as well as other statins, are not free of side effects and are not well tolerated by all patients other drugs that lower blood cholesterol. Particularly at higher doses, which lead to high peak plasma values of the active ingredient, there can be significant side effects, which are described in detail in the relevant literature.
  • EP-A 465 096 discloses drugs which release the HMG-CoA reductase inhibitor in a uniformly sustained manner ("sustained release"), that is to say the release of the active ingredient begins as soon as possible after administration of the drug with an essentially constant (“sustained release") or slightly decreasing (prolonged release) rate over a period of several hours.
  • sustained release a uniformly sustained manner
  • sustained release essentially constant, not too high active substance level in the patient over a longer period of time.
  • the effectiveness and duration of action can be extended and the cholesterol concentration can thus be reduced to a greater extent.
  • the active ingredient With the commonly used drugs with an HMG-CoA reductase inhibitor as the active ingredient, the active ingredient is quickly released from the dosage form, floods quickly at the site of action and, depending on the elimination half-life of the respective substance, it is also more or less quickly eliminated from the body and is therefore due the time when the main biosynthesis of cholesterol takes place, may not be available in a sufficiently high concentration at the site of action.
  • This phenomenon is particularly pronounced for fast-releasing forms of HMG-CoA reductase inhibitors with a very short elimination half-life, such as fluvastatin.
  • the object of the invention is to provide a medicament with which the cholesterol level in patients can be reduced, the side effects which occur with the medicaments known in the prior art being reduced or with which the active substance is administered in a reduced dose can be without the effectiveness of the agent suffers.
  • a medicament with at least one active substance which lowers the cholesterol level in the blood in particular an HMG-CoA reductase inhibitor, which has means to provide a release characteristic for the active substance in which the active substance contains at least two different release rates is released, in a first period with a first release rate and in a subsequent second period with a second release rate that is higher than the first release rate, the second period beginning 2 to 12 hours after administration of the drug.
  • the medicaments according to the invention preferably have a delayed release.
  • the medicament according to the invention takes into account the fact that cholesterol production in the human body takes place predominantly in the second half of the night and therefore the synthesis should not be inhibited until some time after administration of the medicament (usually in the evening).
  • only a little or preferably no active ingredient is released over a first adjustable period, which takes into account the fact that the biosynthesis of cholesterol takes place only to a small extent in the first half of the night. Rather, the drug is allowed to flood as close to the time of the main cholesterol synthesis as possible with the highest possible blood level, and this increases the effectiveness of the active ingredient at the same dose compared to known drug forms.
  • the same effect can be achieved at the required point in time without the need for high initial doses or long-lasting high blood levels.
  • the medicinal products according to the invention therefore have the advantage that immediately after administration, which usually takes place a few hours before cholesterol biosynthesis reaches its peak in the second half of the night, no active substance or only a small amount of active substance enters the bloodstream and thus no active substance is consumed and also none Can cause side effects. Only after a delay time, which is chosen so that it extends into the second half of the night, is the active ingredient released as quickly as possible and then reaches the actual site of action in a very high dose, where it can inhibit the increasing biosynthesis of cholesterol.
  • This has the advantage that the body is not burdened with active ingredient before the actual cholesterol biosynthesis has to be inhibited and at the same time the entire active ingredient of the drug is available when the inhibition is required.
  • a certain delayed release is achieved, for example, by providing the drug with a coating which is insoluble in the acidic environment of the stomach and which dissolves in the intestine when the pH increases.
  • a pH control and corresponding drug forms are widely used as enteric coated drugs.
  • pH control alone is not suitable for achieving the delayed release desired according to the invention, since it is extremely imprecise.
  • the dwell time of an enteric drug in the stomach depends on many Conditions that cannot be determined, in particular the time, the type and amount of food intake, and the size and density of the dosage form.
  • the desired release characteristic could at best be achieved very inaccurately and with considerable restrictions with regard to the time of administration by means of a pH-controlled coating.
  • the delay times that can be achieved by means of pH control are usually too short for the desired goal.
  • the release control in the pharmaceuticals is therefore not carried out via a pH-controlled coating or an enteric coating.
  • the pharmaceuticals according to the invention can indeed include an enteric coating in order to ensure gastric juice resistance, which can further extend the delay time, but even if they have an ente ⁇ sche coating, they also have additional means to achieve the desired release characteristics.
  • EP-A 210 540 Suitable means or methods for the production of medicaments with delayed release are described, for example, in EP-A 210 540, the disclosure of which is referred to in this regard.
  • Medicaments based on the technology of EP-A 210 540 are preferred according to the invention.
  • the medicaments described in EP-A 210 540 are so-called time-controlled explosion systems which comprise the medicinal substance together with a swelling agent and which are surrounded by a water-insoluble, non-pH-dependent coating. In these systems, the active ingredient is released at a high speed after a defined lag time.
  • the pharmaceuticals described therein consist, for example, of a granulate which contains the active ingredient and one or more swelling agents and customary auxiliaries and additives, or of pellets which are provided with a coating which contain the active ingredient and the swelling agent and, if appropriate, customary additives.
  • EP-A 210 540 also discloses tablets which are also preferred according to the invention. It is also possible for the swelling agent and active ingredient to be present separately, for example in different layers of a pellet or a tablet. It is essential that the active ingredient and the swelling agent are surrounded by a water-insoluble layer, which, however, is not completely impermeable to water.
  • drugs can be made available which release active substances in pulsed fashion at different times.
  • this can be advantageous, for example, in order to provide a HMG-CoA reductase inhibitor in a pulsed manner at different times when the cholesterol biosynthesis increases.
  • a first active ingredient quickly after a first delay time, which has a very short elimination half-life, such as fluvastatin, in order to inhibit the particularly strong cholesterol biosynthesis in the second half and a lower dose of an HMG-CoA after a further delay time -Release reductase inhibitor, such as atorvastatin, which has a very long elimination half-life and which subsequently inhibits the reduced cholesterol biosynthesis over a longer period of time.
  • a first delay time which has a very short elimination half-life, such as fluvastatin
  • the delay time of the active ingredient release can be controlled, for example via the thickness of the outer water-insoluble coating or the type of the special water-insoluble coating. Examples of this are given in EP-A 210 540, to which reference is made in this regard.
  • so-called pore formers can be present in the water-insoluble coating, which dissolve in water and thereby enable or accelerate the water access to the swelling agent.
  • the delay time can also be set via the amount of pore former.
  • a swelling agent which is preferred according to the invention is a conventional disintegrant used for tablets, such as cross-linked sodium carboxymethyl starch, with low substitution Sodium carboxymethyl starch, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, highly swellable ion exchange resins such as Amberlite® or cholestyramine, or similar swelling agents.
  • a conventional disintegrant used for tablets such as cross-linked sodium carboxymethyl starch, with low substitution Sodium carboxymethyl starch, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, highly swellable ion exchange resins such as Amberlite® or cholestyramine, or similar swelling agents.
  • the water-insoluble films preferably consist of conventional pharmaceutical film polymers such as e.g. Ethyl cellulose, cellulose acetate, polyvinyl acetate, acrylates and mixtures of these polymers in combination with customary auxiliaries, such as plasticizers, pigments, anti-adhesive substances, dispersing agents, buffer substances, fillers and pore formers.
  • conventional pharmaceutical film polymers such as e.g. Ethyl cellulose, cellulose acetate, polyvinyl acetate, acrylates and mixtures of these polymers in combination with customary auxiliaries, such as plasticizers, pigments, anti-adhesive substances, dispersing agents, buffer substances, fillers and pore formers.
  • EP-A 210 540 Preferred water-insoluble polymers, swelling or disintegrating agents and suitable auxiliaries are also specified in EP-A 210 540, to which reference is made in this regard.
  • active substances which lower the cholesterol level in particular HMG-CoA reductase inhibitors, are used according to the invention.
  • an intermediate layer between the water-insoluble layer and the active substance-containing core, which is preferably water-soluble.
  • Such an intermediate layer can be used, for example, to round off the web edges resulting from tableting and, by using appropriate swelling agents, to further increase the volume expansion of the dosage form upon contact with water.
  • Such an intermediate layer can be made of a water-soluble polymer, e.g. Hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrolidone,
  • the water-soluble intermediate layer can also have the swelling agents mentioned above. According to the invention, it is possible for the swelling agents to be present either in the active substance-containing layer (or the active substance-containing core) or in the water-soluble intermediate layer or both in the active substance-containing layer and in the intermediate layer.
  • the medicament is particularly preferably in the form of particles, which are preferably microtablets or pellets.
  • the particles can have a size of, for example, 1 to 4 mm, and a plurality of particles are usually combined in a conventional hard or soft gelatin capsule.
  • microtablets or pellets are spoken of, but the explanations also apply accordingly to other particles.
  • microtablets or e.g. Press pellets into a tablet, but care must then be taken to ensure that the coatings on the microtablets or pellets, which influence the delayed release, are not damaged.
  • microtablets or pellets corresponding to the desired dosage can be offered in sachets (possibly in a mixture with additional auxiliaries such as fillers and flavorings), glasses or similar primary packaging.
  • the proportion of swelling agent in the medicaments according to the invention depends on the desired delay time and is generally 5 to 90%, preferably 10 to 80%, more preferably 10 to 60%, even more preferably 10 to 40%, based on the weight of the swelling agent containing core or the layer containing swelling agent.
  • Also preferred according to the invention are systems for a "pulsed" release of active substances, as described, for example, in US Pat. No. 5,229,131, to which reference is made in this regard.
  • Preferred according to the invention are the medicaments described in US Pat. No. 5,229,131, which comprise two different subunits.
  • the individual subunits comprise a core which is provided with a coating, the two subunits differing in the type of coating.
  • the coating contains water-permeable but drug-impermeable polymers of a certain tensile strength and a certain elongation at break, which leads to the polymer shell being destroyed after a predetermined time in the aqueous medium of the gastrointestinal tract and releasing the core containing the active ingredient.
  • WO 98/48782 also discloses a process for the production of solid pharmaceutical forms which can be used orally and with a controlled release of active substance, but in the pharmaceutical forms mentioned there the delayed release is caused solely by an enteric coating.
  • the medicaments according to the invention can preferably also be produced in a manner as described in detail in WO 98/51287, the disclosure of which is also referred to in this respect.
  • Medicaments according to the invention can also preferably be produced in a manner as described in WO 99/51209, to which reference is also made in this respect.
  • the medicaments described there are those which show a sustained release over a first period of time before a very rapid, pulse-like release takes place in a second period.
  • the active ingredient used is released at an increased rate ("faster release” or “quick release”) after a delay of 2 to 12 hours.
  • the delay time is at least 3 hours, more preferably at least 4 hours.
  • the delay time is preferably not more than 10 hours, more preferably not more than 8 hours, most preferably not more than 6 hours.
  • the delay time there is a "slow release", which means that preferably no release of the active ingredient takes place, so that the "slow" release rate is 0% active ingredient per 10-minute interval.
  • a small amount of active ingredient is already released.
  • the release rate in the delay period is preferably not more than 5%, more preferably not more than 2% of the active ingredient, preferably the HMG-CoA reductase inhibitor, per 10-minute interval. Overall, preferably no more than 30% by weight, more preferably no more than 20% by weight and even more preferably no more than 10% by weight of the active ingredient are released within the delay interval.
  • the active substance is released at a much greater rate (“rapid release"), it being preferred according to the invention that the rate of release after the delay time should be as high as possible. It is preferably at least 6%, more preferably at least 10%, even more preferably 15% or more, in particular immediately or at least 20% active ingredient per 10-minute interval. If the active ingredient is already released at a slower rate during the delay interval, the rate of release according to the invention after the delay period is preferably at least twice as high as the release rate during the delay period, more preferably it is at least three times as high, even more preferably at least four times as much high.
  • the period in which the rapid release takes place preferably lasts no more than 5 hours, more preferably no more than 3 hours and even more preferably no more than 2 hours, in particular no more than 1 hour.
  • the release of the active substance takes place explosively by bursting a coating which previously prevented the release.
  • the rate of release during the fast or "faster” release period is faster than during the slow (or “slower”) release period.
  • the active substance is completely, at least 50%, more preferably 80%, even more preferably 90% or more released.
  • a delayed release takes place after a delay interval.
  • Period of rapid release (here the delayed release) is preferably 3 to 9 hours, in particular 3 to 6 hours
  • the medicament according to the invention is a system in which the active ingredient is released in more than one pulse, i.e. there are several delay periods
  • the first delay period is preferably in a range from 2 to 10 hours, more preferably from 3 to 6 hours
  • the second delay period (beginning after the first delay period) in a range of 1.5 to 5 hours, more preferably in a range of 2 to 4 hours.
  • the same preferred ranges apply to the rate of release of each pulse in this embodiment as described above for the embodiment in which the release takes place in one pulse.
  • the same active substance in which the release takes place in more than one, preferably in two pulses after a corresponding delay of two periods, the same active substance can be released in both pulses This is then, for example preferred if several peaks of cholesterol biosynthesis are to be inhibited by a single administration of the drug.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor which, like fluvastatin, has a low level in a first pulse Ehminations half-life
  • an HMG-CoA reductase inhibitor such as atorvastatin
  • atorvastatin which has a long Ehminations Half-life and which is preferably only released when the HMG-CoA reductase inhibitor with a short Ehminations Half-life has been substantially removed from the organism, and which then sets a largely constant active ingredient level.
  • release the HMG-CoA reductase inhibitor with the long priming half-life in a first pulse which then provides a basic level of HMG-CoA reductase inhibitor in the blood, to that in a second pulse an HMG-CoA reductase inhibitor with a short Release half-life is released, which is then to intercept individual peaks in cholesterol biosynthesis.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor which, like fluvastatin, has a low level in a first
  • an HMG-CoA reductase inhibitor in a first pulse and another active ingredient, for example an active ingredient from the fibrate class or, preferably, an active ingredient from the in a second pulse Class of fibrates and in a second pulse to administer an HMG-CoA reductase inhibitor
  • the active substances according to the invention are active substances which lower the cholesterol level in the blood; an active substance from the class of fibrates is preferred.
  • conventional HMG-CoA reductase inhibitors are particularly preferred, some of which are described, for example, in EP-A 465 096.
  • the HMG-CoA reductase inhibitors that are to be administered with the medicaments according to the invention are preferably statins, in particular fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, cerivastatin, nisvastatin, dolvastatin, bervastatin, rosuvastatin and lovastatin, their enantiomers or enantiomers as well as pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates of these compounds.
  • statins in particular fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, cerivastatin, nisvastatin, dolvastatin, bervastatin, rosuvastatin and lovastatin, their enantiomers or enantiomers as well as pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates of these compounds.
  • statins in particular fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, pra
  • a medicament for oral administration which is either in tablet form or in the form of a conventional capsule or in which the individual units are offered in useful primary packaging materials which permit individual dosage.
  • the medicinal product can consist, for example, of a multiplicity of pellets or microtablets, which are then compressed into a tablet, or filled into a soft or hard gelatin capsule. If the release takes place via an explosion system, it is possible that the individual pellets or microtablets are coated, for example, with a water-insoluble layer and contain a swelling agent, or that the finished capsule or the compressed tablet is coated with such a water-insoluble layer.
  • the swellable substance can either be present in each individual microtablet or each individual pellet (in the core and / or an envelope), or in an envelope of the tablet or the capsule.
  • a monolithic pharmaceutical form for example a uniform tablet which, in the case of an explosion system, comprises a water-insoluble but water-permeable layer below which the active ingredient and the swelling agent, as well as other customary auxiliaries and additives, as explained above, either in Mixture or are applied in different layers.
  • a monolithic pharmaceutical form for example a uniform tablet which, in the case of an explosion system, comprises a water-insoluble but water-permeable layer below which the active ingredient and the swelling agent, as well as other customary auxiliaries and additives, as explained above, either in Mixture or are applied in different layers.
  • Another possibility is to apply an erodible outer layer to a drug-containing drug form, which slowly erodes in the gastrointestinal tract and only releases the active ingredient after complete erosion. Erosion can be achieved either by aqueous stripping or by enzymatic degradation. This principle is described, for example, in Matsuo et al., Int. J. Pharm. 138 (1996), pages 225-235 and in Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (1994), pages 246-250 and also preferred according to the invention.
  • the time-controlled opening of a closure of an insoluble capsule is also possible.
  • a conventional capsule can be closed with a special closure system, which is pressed out in a time-controlled manner by swelling or volume expansion of the contents of the capsule after a certain time, or is eroded in a time-controlled manner or is broken down by enzymes in the digestive tract.
  • a special closure system which is pressed out in a time-controlled manner by swelling or volume expansion of the contents of the capsule after a certain time, or is eroded in a time-controlled manner or is broken down by enzymes in the digestive tract.
  • the delay time or dissolution rates are determined, e.g. in the European Pharmacopoeia in Chapter 2.9.3 "Active ingredient release from solid dosage forms” (EP 1997).
  • a conventional release bath known as a “paddle apparatus” or so-called “basket” systems or even systems known as flow cells are preferably used. Comparable systems are also described in the US Pharmacopoeia.
  • the proportion of the active ingredient released from the tested pharmaceutical form after certain periods of time can be determined either by sampling and subsequent analysis (e.g. UV-Vis or HPLC) or by using so-called “online systems”. In the latter, the analytical method used to determine the drug concentration is integrated in the release system.
  • the release is determined in accordance with the requirements of the European Pharmacopoeia, Chapter 2.9.3 "Active ingredient release from solid dosage forms” (EP 1997), the pH value 7.4 and the stirring speed being 50 rpm.
  • the pharmaceuticals according to the invention can be produced particularly preferably as follows. tablets
  • Active ingredient preferably fluvastatin 33.3%
  • wet granulation is used to produce granules from the active ingredient, lactose, microcrystalline cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose. After drying, it is mixed with croscarmellose, magnesium stearate and highly disperse silica and made into tablets with e.g. 2 mm in diameter and a mass of e.g. 6 mg pressed.
  • a subcoat is applied using the technology of powder layering, a polymer swelling strongly in contact with water (see above) as a powder (possibly with the addition of appropriate auxiliaries) and simultaneously with an aqueous binder solution (for example HPMC, povidone, HPC or other) moistened microtablets is applied with the aim of rounding off the web edges and at the same time applying a strongly swelling substance.
  • aqueous binder solution for example HPMC, povidone, HPC or other
  • the tablets of Figure 2 are coated with a water-insoluble film, e.g. is composed as follows:
  • the preparation is either sprayed on organically or processed in water using conventional aqueous dispersions. Depending on the desired delay time, for example, 2 to 10 mg / cm 2 are applied. The delay time can be varied from 1 hour to 6 hours.
  • Examples 2, 3, 7 and 8 are reference examples and comparative examples.
  • Example 1 Production of microtablets with delayed release
  • the following compounds are introduced and mixed in a conventional high-speed pharmaceutical mixer.
  • the mixture is processed into granules with sufficient water by wet granulation. After drying in a rack drying cabinet or in another suitable apparatus, the granules are mixed with 100 g croscarmellose (swelling agent), 5 g Magnesium stearate and 5 g of highly disperse silica sieved through a 250 ⁇ m sieve and compressed into tablets. The tablets had a diameter of 2 mm and a mass of approx. 6 mg
  • ethyl cellulose e.g. Hercules Aqualon type N14
  • triethyl citrate 12.5 g
  • talc hydroxypropyl cellulose Klucel EF (pore former) 25 g
  • hydroxypropyl cellulose Klucel EF pore former 25 g
  • the preparation is prepared in conventional pharmaceutical equipment as described above produced tablets sprayed with an intermediate layer are sprayed on.
  • a layer is formed with a layer thickness of approximately 5 mg / cm 2 , indicated for the pure water-insoluble polymer ethyl cellulose
  • the intermediate coating is applied using the powder coating technology as follows. 25 g of croscarmellose are mixed with 100 g of microcrystalline cellulose, 100 g of corn starch and 1.5 g of highly disperse silicon dioxide. It becomes a solution of 100 g. Povidone (e.g. Kollidon K25 BASF) produced in 1000 g water. The uncoated tablets are sprayed simultaneously with the powder mixture and the aqueous binder solution in a rotor processor equipped with a powder spray. This rounds off the edges of the web and applies a strongly swelling substance (croscarmellose).
  • croscarmellose e.g. Kollidon K25 BASF
  • micro-tablets prepared as above and provided with a water-soluble intermediate layer are coated with a water-insoluble film as described in Example 1, but the application is not carried out by spraying on an organic solution of the auxiliaries, but a purely aqueous dispersion is used
  • a layer thickness of 6 mg / cm 2 is applied (calculated as pure polymer ethyl cellulose). Examples 7 to 11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit zumindest einem Wirkstoff, der den Cholesterolspiegel im Blut senkt, dadurch gekennzeichnet, daß es Mittel aufweist, die eine Freisetzungscharakteristik für den Wirkstoff zur Verfügung stellen, bei der der Wirkstoff mit zumindest zwei unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten freigesetzt wird, und zwar in einem ersten Zeitraum mit einer ersten Freisetzungsgeschwindigkeit und in einem darauf folgenden zweiten Zeitraum mit einer zweiten Freisetzungsgeschwindigkeit, die höher ist als die erste Freisetzungsgeschwindigkeit, wobei der zweite Zeitraum 2 bis 12 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beginnt.

Description

Arzneimittel mit Cholesterolspiegel-senkenden Wirkstoffen mit zeitverzögerter
Wtrkstofffreisetzung
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, der (die) den Cholesterolspiegel im Blut senkt (senken), insbesondere einen oder mehrere HMG- CoA-Reduktaseinhibitoren, bzw ein oder mehrere Arzneistoffe der Klasse der Statine Andere geeignete Wirkstoffe sind z B Fibrate Die erfindungsgemaßen Arzneimittel setzen den Wirkstoff zeitverzogert frei, das heißt es erfolgt zunächst über einen Zeitraum keine oder nur eine geringe Freisetzung und nach diesem Zeitraum eine möglichst schnelle Freisetzung des Wirkstoffs
Den Cholesterolspiegel im Blut senkende Arzneistoffe und Arzneimittel, die diese enthalten, sind im Stand der Technik bekannt Insbesondere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren verringern den Plasmacholesterolspiegel durch Hemmung der Cholesterol-Biosynthese, die hauptsächlich in der Leber stattfindet, und werden deshalb bei Patienten mit erhöhtem Cholesterolspiegel eingesetzt Allerdings sind HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, wozu Arzneistoffe wie Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Ceπvastatin, Lovastatin, Nisvastatin, Dolvastatin, Bervastatin und Rosuvastatm sowie weitere Statine gehören, nicht nebenwirkungsfrei und werden nicht von allen Patienten gut vertragen Dies gilt auch für andere den Cholesterolspiegel im Blut senkende Arzneistoffe. Insbesondere bei höheren Dosierungen, die zu hohen Spitzenplasmawerten des Wirkstoffs führen, kann es zu deutlichen Nebenwirkungen kommen, die in einschlägiger Literatur ausführlich beschrieben werden.
Zur Verringerung der Nebenwirkung wurden im Stand der Technik Retardformen vorgeschlagen. Beispielsweise offenbart die EP-A 465 096 Arzneimittel, die den HMG-CoA- Reduktaseinhibitor gleichmäßig hinhaltend freisetzen ("sustained release"), das heißt die Wirkstofffreisetzung beginnt möglichst unmittelbar nach Verabreichung des Medikaments mit im wesentlichen konstanter ("sustained release") oder leicht abnehmender (hinhaltende Freisetzung, "prolonged release") Geschwindigkeit über einen Zeitraum von mehreren Stunden. Dies führt dazu, daß sich ein im wesentlichen konstanter, nicht zu hoher Wirkstoffspiegel beim Patienten über einen längeren Zeitraum hinweg einstellt. Hierdurch können die Wirksamkeit und Wirkdauer verlängert werden und somit die Cholesterol- Konzentration zu einem höheren Ausmaß gesenkt werden.
Ähnliche Formulierungen sind aus der WO 00/21525 bekannt.
In der Praxis hat sich aber gezeigt, daß diese Arzneimittel, wie sie aus der WO 00/21525 oder der EP-A 465 096 im Prinzip bekannt sind, noch nicht vollständig zufriedenstellend sind. So schwankt das Ausmaß der Cholesterolbildung im menschlichen Körper im Laufe des Tages, was dazu führt, daß bei Retardformen, wie sie aus der WO 00/21525 und der EP-A 465 096 bekannt sind, zu manchen Zeitpunkten (wenn eine erhöhte Cholesterolbildung erfolgt) höhere Blutspiegel effektiver wären, zu anderen Zeitpunkten (wenn praktisch keine Cholesterolbildung erfolgt) eine im Prinzip noch immer unnötig hohe Blutspiegelkonzentration vorliegt. Um eine möglichst wirkungsvolle Reduktion des Cholesterolspiegels im Blut zu erreichen, müßte auch bei einer retardierenden Arzneiform die Freisetzung derart hoch sein, daß sie bei einer erhöhten Cholesterolbildung wirksam ist, was aber wieder zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann.
Bei den üblichen eingesetzten Arzneimitteln mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer als Wirkstoff wird der Wirkstoff schnell aus der Arzneiform freigesetzt, flutet schnell am Wirkort an und je nach Eliminationshalbwertszeit der jeweiligen Substanz wird er auch mehr oder weniger rasch aus dem Körper eliminiert und steht daher zu dem Zeitpunkt, wenn die hauptsächliche Biosynthese des Cholesterols erfolgt, evtl. in nicht mehr ausreichend hoher Konzentration am Wirkort zur Verfügung. Dieses Phänomen ist besonders stark ausgeprägt bei schnell-freisetzenden Arzneiformen von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit sehr kurzer Eliminationshalbwertszeit, wie Fluvastatin. Das Problem wird zwar teilweise gelöst durch die in der EP-A 465 096 und der WO 00/21525 beschriebenen Retardarzneiformen, allerdings wird dort ein zum Teil beträchtlicher Anteil der Dosis bereits lange vor der eigentlich gewünschten Wirkung freigesetzt und gelangt damit in den Körper. Während dieser Zeit kann der Arzneistoff nur geringe Wirkung zeigen, und zum größeren Ausmaß Nebenwirkungen hervorrufen. Zum Zeitpunkt der eigentlich gewünschten Wirkung ist bereits ein Teil der Dosis verbraucht, und die zur Hemmung der Cholesterolbiosynthese notwendige Konzentration des Wirkstoffs somit nur gering. Dem könnte allenfalls durch eine höhere Dosis entgegengewirkt werden, was aber aus den genannten Gründen nicht wünschenswert ist. Alternativ könnte man einen HMG-CoA-Reduktasehemmer mit langer Eliminationshalbwertszeit einsetzen, wie Atorvastatin. Derartige Substanzen zirkulieren lange genug im Blut, um auch lange nach der Verabreichung noch eine hohe Wirkung zu erzielen. Nachteil derartiger Substanzen ist jedoch, daß ständig hohe und wirksame Blutspiegel erzielt werden, was zu einer gesteigerten Belastung des Körpers führt und das Ausmaß der Nebenwirkungen erhöht.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, mit dem der Cholesterolspiegel bei Patienten reduziert werden kann, wobei die Nebenwirkungen, die bei den im Stand der Technik bekannten Arzneimitteln auftreten, reduziert werden bzw. bei dem der Wirkstoff in verringerter Dosis verabreicht werden kann, ohne daß die Wirksamkeit des Mittels hierunter leidet.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel mit zumindest einem Wirkstoff, der den Cholesterolspiegel im Blut senkt, insbesondere einem HMG-CoA- Reduktaseinhibitor vorgeschlagen, das Mittel aufweist, um eine Freisetzungscharakteristik für den Wirkstoff zur Verfügung zu stellen, bei der der Wirkstoff mit zumindest zwei unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten freigesetzt wird, und zwar in einem ersten Zeitraum mit einer ersten Freisetzungsgeschwindigkeit und in einem darauf folgenden zweiten Zeitraum mit einer zweiten Freisetzungsgeschwindigkeit, die höher ist als die erste Freisetzungsgeschwindigkeit, wobei der zweite Zeitraum 2 bis 12 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beginnt.
Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung ("delayed release") auf. Das erfindungsgemäße Arzneimittel trägt der Tatsache Rechnung, daß die Cholesterolproduktion im menschlichen Körper vorwiegend in der zweiten Nachthälfte stattfindet und daher eine Hemmung der Synthese erst einige Zeit nach Verabreichung des Arzneimittels (meistens am Abend) erfolgen sollte. Bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel wird zunächst über einen ersten einstellbaren Zeitraum nur sehr wenig oder bevorzugt kein Wirkstoff freigesetzt, was der Tatsache Rechnung trägt, daß in der ersten Nachthälfte die Biosynthese des Cholesterols nur in einem geringen Ausmaß erfolgt. Vielmehr wird der Arzneistoff möglichst nah zum Zeitpunkt der hauptsächlich stattfindenden Cholesterolsynthese mit möglichst hohem Blutspiegel anfluten gelassen, und dadurch wird die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei gleicher Dosis gegenüber bekannten Arzneimittelformen erhöht. Zudem kann auch die gleiche Wirkung zum erforderlichen Zeitpunkt erreicht werden, ohne daß es hoher Initialdosen oder lang anhaltender hoher Blutspiegel bedarf.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen damit den Vorteil auf, das unmittelbar nach der Verabreichung, die üblicherweise einige Stunden bevor in der zweiten Nachthälfte die Cholesterolbiosynthese ihren Höhepunkt erreicht erfolgt, kein Wirkstoff oder nur wenig Wirkstoff in den Blutkreislauf gelangt und damit Wirkstoff nicht verbraucht wird und auch keine Nebenwirkungen hervorrufen kann. Erst nach einer Verzögerungszeit, die so gewählt wird, daß sie bis in die zweite Nachthälfte hinreicht, wird der Wirkstoff möglichst schnell freigesetzt und gelangt dann in einer sehr hohen Dosis an den eigentlichen Wirkort und kann dort die vermehrt stattfindende Biosynthese des Cholesterols hemmen. Dies hat den Vorteil, daß der Körper nicht mit Wirkstoff belastet wird, bevor die eigentliche Cholesterolbiosynthese gehemmt werden muß und gleichzeitig der gesamte Wirkstoff des Arzneimittels zur Verfügung steht, wenn die Hemmung erforderlich ist.
Mittel bzw. Methoden, um eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu erzielen, sind bekannt. Einige erfindungsgemäß bevorzugte Mittel werden im folgenden beispielhaft beschrieben.
Eine gewisse verzögerte Freisetzung wird beispielsweise erreicht, indem das Arzneimittel mit einem Überzug versehen wird, der im sauren Milieu des Magens unlöslich ist und der sich im Darm auflöst, wenn der pH-Wert steigt. Man spricht von einer pH-Steuerung, und entsprechende Arzneiformen sind als enterisch beschichtete Arzneimittel weit verbreitet. Zum Erreichen der erfindungsgemäß gewünschten verzögerten Freisetzung ist eine pH- Steuerung allein allerdings nicht geeignet, da sie ausgesprochen ungenau ist. Die Verweilzeit eines enterisch beschichteten Arzneimittels im Magen hängt von vielen Bedingungen ab, die nicht festgelegt werden können, insbesondere dem Zeitpunkt, der Art und der Menge der Nahrungsaufnahme, sowie Größe und Dichte der Arzneiform. Durch einen pH-gesteuerten Überzug könnte die gewünschte Freisetzungscharakteristik allenfalls sehr ungenau und unter erheblichen Einschränkungen bezüglich des Verabreichungszeitpunkts erreicht werden. Zudem sind die mittels pH-Steuerung erreichbaren Verzögerungszeiten in der Regel zu kurz für die hier gewünschte Zielvorstellung. Erfindungsgemäß erfolgt die Steuerung der Freisetzung bei den Arzneimitteln daher nicht über einen pH-gesteuerten Überzug bzw. eine enterische Beschichtung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zwar eine enterische Beschichtung umfassen um eine Magensaftresistenz zu gewährleisten, wodurch die Verzögerungszeit weiter verlängert werden kann, aber auch wenn sie eine enteπsche Beschichtung aufweisen, weisen sie zusätzlich weitere Mittel auf, um die gewünschte Freisetzungscharakteristik zu erreichen.
Geeignete Mittel bzw. Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung sind beispielsweise in der EP-A 210 540 beschrieben, auf deren Offenbarung insoweit Bezug genommen wird. Arzneimittel auf Grundlage der Technologie der EP-A 210 540 sind erfindungsgemäß bevorzugt. Bei den in der EP-A 210 540 beschriebenen Arzneimitteln handelt es sich um sogenannte zeitkontrollierte Explosionssysteme, die den Arzneistoff zusammen mit einem Quellmittel umfassen und die von einer wasserunlöslichen, nicht pH-abhängigen Beschichtung umgeben sind. Bei diesen Systemen wird der Wirkstoff nach einer definierten Verzögerungszeit ("lag- time") mit einer hohen Geschwindigkeit freigesetzt.
Die dort beschriebenen Arzneimittel bestehen beispielsweise aus einem Granulat, das den Wirkstoff und ein oder mehrere Quellmittel sowie übliche Hilfs- und Zusatzstoffe enthält, oder aus Pellets, die mit einer Beschichtung versehen sind, die den Wirkstoff und das Quellmittel sowie gegebenenfalls übliche Zusatzstoffe enthalten. Die EP-A 210 540 offenbart ebenfalls Tabletten, die erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind. Es ist auch möglich, daß Quellmittel und Wirkstoff getrennt vorliegen, beispielsweise in verschiedenen Schichten eines Pellets oder einer Tablette. Wesentlich ist, daß der Wirkstoff und das Quellmittel von einer wasserunlöslichen Schicht umgeben sind, die jedoch für Wasser nicht vollständig undurchlässig ist. Nach Verabreichung erfolgt im Magen-Darm-Trakt eine Wasseraufnahme, die schließlich dazu führt, daß die Quellstoffe so stark anquellen, daß die wasserunlösliche Schicht zerbirst. Der Wirkstoff wird dann sofort freigesetzt. Der Vorteil dieser Systeme liegt darin, daß die Freisetzung praktisch nicht von der Löslichkeit oder der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs oder vom pH-Wert der Flüssigkeit des gastrointestinalen Trakts beeinflußt wird und die Verzögerung bis zur Freisetzung des Wirkstoffs daher unabhängig von der Verweilzeit des Arzneimittels im Magen ist.
Durch Mischen von derartigen Explosionssystemen mit mehreren verschiedenen Zeitverzögerungen können Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden, die zu verschiedenen Zeiten Wirkstoffe gepulst freisetzen. Dies kann im vorliegenden Fall beispielsweise vorteilhaft sein, um einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zu verschiedenen Zeiten, zu denen die Cholesterolbiosynthese ansteigt, gepulst zur Verfügung zu stellen. Ebenfalls ist es möglich, beispielsweise nach einer ersten Verzögerungszeit einen ersten Wirkstoff schnell freizusetzen, der eine sehr kurze Eliminationshalbwertszeit hat, wie Fluvastatin, um die besonders stark auftretende Cholesterolbiosynthese in der zweiten Nachhälfte zu hemmen und nach einer weiteren Verzögerungszeit eine geringere Dosis eines HMG-CoA-Reduktasehemmstoffs, wie Atorvastatin, freizusetzen, der eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit aufweist und der anschließend die in vermindertem Maße stattfindende Cholesterolbiosynthese über einen längeren Zeitraum hemmt.
In der EP-A 210 540 werden ebenfalls Explosionssysteme beschrieben, die mehrere Wirkstoffschichten und mehrere Quellmittelschichten aufweisen und die daher verschiedene Freisetzungsmuster zur Verfügung stellen. Auch diese Offenbarung und entsprechende Explosionssysteme der EP-A 210 540 sind für die vorliegende Erfindung relevant und werden hier durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Verzögerungszeit der Wirkstofffreisetzung kann gesteuert werden, beispielsweise über die Dicke der äußeren wasserunlöslichen Beschichtung oder die Art der speziellen wasserunlöslichen Beschichtung. Beispiele hierfür sind in der EP-A 210 540 angegeben, auf die insoweit Bezug genommen wird. Weiterhin können in der wasserunlöslichen Beschichtung sogenannte Porenbildner vorhanden sein, die sich in Wasser lösen und dadurch den Wasserzutritt zu dem Quellmittel ermöglichen oder beschleunigen. Bei einer derartigen Ausführungsform kann die Verzögerungszeit auch über die Menge an Porenbildner eingestellt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist als Quellmittel ein übliches für Tabletten verwendetes Zerfallhilfsmittel wie z.B. quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke, niedrig substituierte Natriumcarboxymethylstärke, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke, stark quellfähige lonenaustauschharze wie Amberlite® oder Cholestyramin, oder ähnliche Quellmittel.
Die wasserunlöslichen Filme bestehen bevorzugt aus üblichen pharmazeutischen Film- Polymeren wie z.B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Acrylate sowie Mischungen dieser Polymere in Kombination mit üblichen Hilfsstoffen, wie Weichmachern, Pigmenten, Antiklebesubstanzen, Dispergierhilfsstoffen, Puffersubstanzen, Füllstoffen und Porenbildnem.
Bevorzugte wasserunlösliche Polymere, Quell- bzw. Zerfallsmittel und geeignete Hilfsstoffe sind ebenfalls in der EP-A 210 540 angegeben, auf die insoweit Bezug genommen wird. Anstelle der in der EP-A 210 540 genannten Wirkstoffe werden erfindungsgemäß Wirkstoffe verwendet, die den Cholesterolspiegel senken, insbesondere HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren.
Erfindungsgemäß bevorzugt befindet sich zwischen der wasserunlöslichen Schicht und dem Wirkstoff-haltigen Kern noch eine Zwischenschicht, die bevorzugt wasserlöslich ist. Durch eine derartige Zwischenschicht können beispielsweise die bei der Tablettierung resultierenden Stegkanten ausgerundet werden und durch Verwendung entsprechender Quellmittel die Volumenexpansion der Arzneiform bei Kontakt mit Wasser weiter erhöht werden. Eine solche Zwischenschicht kann aus einem wasserlöslichen Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrolidon,
Polyvinypyrolidon-Polyvinylacetat Copolymerisaten oder weiteren, pharmazeutisch üblich verwendeten wasserlöslichen Polymeren und weiteren üblichen Hilfsstoffen, wie Antiklebesubstanzen, Weichmachern, Pigmenten und Füllstoffen, bestehen. Die wasserlösliche Zwischenschicht kann ebenfalls die vorstehend genannten Quellmittel aufweisen. Erfindungsgemäß ist es möglich, daß die Quellmittel entweder in der Wirkstoff- haltigen Schicht (bzw. dem Wirkstoff-haltigen Kern) enthalten sind oder in der wasserlöslichen Zwischenschicht oder sowohl in der Wirkstoff-haltigen Schicht als auch in der Zwischenschicht.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt liegt das Arzneimittel in Form von Partikeln vor, bei denen es sich bevorzugt um Mikrotabletten oder Pellets handelt. Die Partikel können z.B. eine Größe von z.B. 1 bis 4 mm aufweisen, und mehrere Partikel werden üblicherweise in einer üblichen Hart- oder Weichgelatinekapsel zusammengefaßt. Eine Kapsel, die eine Einmaldosis enthält, umfaßt die Dosis verteilt auf eine bestimmte Anzahl Partikel (z.B. Mikrotabletten oder Pellets), wobei die Anzahl bestimmt wird durch die Größe der Kapsel, die Größe der enthaltenen Partikel (Mikrotabletten bzw. Pellets), die Wirkstoff beladung, etc.
Im folgenden wird ausschließlich von Mikrotabletten oder Pellets gesprochen, die Ausführungen gelten aber entsprechend auch für andere Partikel.
Erfindungsgemäß ebenfalls möglich ist es, die Mikrotabletten oder z.B. Pellets zu einer Tablette zu verpressen, wobei dann allerdings darauf geachtet werden muß, daß die Überzüge der Mikrotabletten oder Pellets, die die verzögerte Freisetzung beeinflussen, nicht beschädigt werden.
Zudem können eine der gewünschten Dosierung entsprechende Menge Mikrotabletten bzw. Pellets in Sachets (evtl. in Mischung mit zusätzlichen Hilfsstoffen wie Füll- und Aromastoffen), Gläser oder ähnlichen Primärpackmitteln angeboten werden.
Der Anteil an Quellmittel in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln hängt von der gewünschten Verzögerungszeit ab und beträgt im allgemeinen 5 bis 90%, bevorzugt 10 bis 80%, stärker bevorzugt 10 bis 60%, noch stärker bevorzugt 10 bis 40%, bezogen auf das Gewicht des Quellmittel enthaltenden Kerns bzw. der Quellmittel enthaltenden Schicht.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind Systeme für eine "gepulste" Freisetzung von Wirkstoffen, wie sie beispielsweise in der US-A 5,229,131 beschrieben sind, auf die insoweit Bezug genommen wird. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die in der US-A 5,229,131 beschriebenen Arzneimittel, die zwei verschiedene Untereinheiten umfassen. Die einzelnen Untereinheiten umfassen einen Kern, der mit einer Beschichtung versehen ist, wobei sich die beiden Untereinheiten durch die Art der Beschichtung unterscheiden. Die Beschichtung enthält wasserdurchlässige aber für den Wirkstoff undurchlässige Polymere einer bestimmten Reißfestigkeit und einer bestimmten Reißdehnung, was dazu führt, daß die Polymerhülle nach einer vorbestimmten Zeit im wäßrigen Medium des Magen-Darm- Trakts zerstört wird und den Wirkstoff-haltigen Kern freisetzt. Durch Wahl verschiedener Polymere kann eine gepulste Verabreichung von Wirkstoffen erzielt werden. Zur Herstellung entsprechender Systeme wird vollinhaltlich auf die US-A 5,229,131 Bezug genommen. Ein Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit einer gesteuerten Wirkstoffabgabe ist auch in der WO 98/48782 offenbart, allerdings wird bei den dort genannten Arzneiformen die verzögerte Freisetzung allein durch eine enterische Beschichtung hervorgerufen.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, wie sie ausführlich in der WO 98/51287 beschrieben ist, auf deren Offenbarung insoweit ebenfalls Bezug genommen wird.
Erfindungsgemäße Arzneimittel können ebenfalls bevorzugt auf eine Art und Weise hergestellt werden, wie es in der WO 99/51209 beschrieben ist, auf die insoweit ebenfalls Bezug genommen wird. Bei den dort beschriebenen Arzneimitteln handelt es sich um solche, die über einen ersten Zeitraum eine hinhaltende Freisetzung zeigen, bevor in einem zweiten Zeitraum eine sehr schnelle, pulsartige Freisetzung erfolgt.
Arzneimittelformulierungen, die auf dem Prinzip der zeitkontrollierten Explosionssysteme beruhen, sind ebenfalls aus der DE-A 199 23 817 bekannt, auf deren Offenbarung insbesondere auch zur Herstellung derartiger Arzneimittel ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die vorstehend aufgeführten Druckschriften offenbaren beispielhaft verschiedene Methoden, um eine verzögerte Freisetzung, wie sie erfindungsgemäß erfolgen soll, zu bewirken (wobei erfindungsgemäß eine verzögerte Freisetzung nicht ausschließlich durch eine enterische Beschichtung erfolgen darf). Die Aufzählung ist nicht abschließend sondern nur beispielhaft gemeint, und es kann im Prinzip jedes Verfahren verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel mit einer verzögerten Freisetzung zu erhalten.
Erfindungsgemäß erfolgt die Freisetzung des verwendeten Wirkstoffes mit erhöhter Geschwindigkeit ("schnellere Freisetzung" bzw. "schnelle Freisetzung") nach 2 bis 12- stündiger Verzögerung. Bevorzugt beträgt die Verzögerungszeit mindestens 3 Stunden, stärker bevorzugt mindestens 4 Stunden. Die Verzögerungszeit beträgt bevorzugt nicht mehr als 10 Stunden, stärker bevorzugt nicht mehr als 8 Stunden, am stärksten bevorzugt nicht mehr als 6 Stunden. Während der Verzögerungszeit findet eine "langsame Freisetzung" statt, worunter verstanden wird, daß bevorzugt keine Freisetzung des Wirkstoffs stattfindet, so daß die "langsame" Freisetzungsgeschwindigkeit 0% Wirkstoff pro 10-Minutenintervall ist. Es ist allerdings auch möglich, daß während der Verzögerungszeit bereits eine geringe Menge Wirkstoff freigesetzt wird. In diesem Fall beträgt die Freisetzungsgeschwindigkeit in dem Verzögerungszeitraum ("langsame Freisetzung") bevorzugt nicht mehr als 5%, stärker bevorzugt nicht mehr als 2% des Wirkstoffs, bevorzugt des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, pro 10-Minutenintervall. Insgesamt werden innerhalb des Verzögerungsintervalls bevorzugt nicht mehr als 30 Gew.-%, stärker bevorzugt nicht mehr als 20 Gew.-% und noch stärker bevorzugt nicht mehr als 10 Gew.-% des Wirkstoffs freigesetzt.
Nach Ende der Verzögerungszeit wird der Wirkstoff mit wesentlich größerer Geschwindigkeit freigesetzt ("schnelle Freisetzung"), wobei erfindungsgemäß bevorzugt ist, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit nach der Verzögerungszeit so hoch wie möglich sein soll. Bevorzugt beträgt sie zumindest 6%, stärker bevorzugt zumindest 10%, noch stärker bevorzugt 15% oder mehr, insbesondere sofortig oder mindestens 20 % Wirkstoff pro 10- Minutenintervall. Findet während des Verzögerungsintervalls bereits eine Freisetzung des Wirkstoffs mit geringerer Geschwindigkeit statt, so ist erfindungsgemäß die Freisetzungsgeschwindigkeit nach dem Verzögerungszeitraum bevorzugt mindestens doppelt so hoch, wie die Freisetzungsgeschwindigkeit während des Verzögerungszeitraums, stärker bevorzugt ist sie mindestens dreimal so hoch, noch stärker bevorzugt mindestens viermal so hoch.
Bevorzugt dauert der Zeitraum, in dem die schnelle Freisetzung stattfindet nicht mehr als 5 Stunden, stärker bevorzugt nicht mehr als 3 Stunden und noch stärker bevorzugt nicht mehr als 2 Stunden, insbesondere nicht mehr als 1 Stunde. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs explosionsartig durch Bersten einer zuvor die Freisetzung verhindernden Beschichtung.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit während des Zeitraums der schnellen oder "schnelleren" Freisetzung ist höher als während des Zeitraums der langsamen (oder "langsameren") Freisetzung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist am Ende des Zeitraums der schnellen Freisetzung der Wirkstoff vollständig, zumindest aber zu 50%, stärker bevorzugt zu 80%, noch stärker bevorzugt zu 90% oder mehr freigesetzt.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt ist eine Ausführungsform, bei der nach einem Verzögerungsintervall eine retardierte Freisetzung stattfindet. In diesem Fall ist der Zeitraum der schnellen Freisetzung (hier die retardierte Freisetzung) bevorzugt 3 bis 9 Stunden, insbesondere 3 bis 6 Stunden
Handelt es sich bei dem erfindungsgemaßen Arzneimittel um ein System, in dem der Wirkstoff in mehr als einem Puls freigesetzt wird, das heißt, daß es mehrere Verzogerungszeitraume gibt, liegt der erste Verzogerungszeitraum bevorzugt in einem Bereich von 2 bis 10 Stunden, starker bevorzugt von 3 bis 6 Stunden, und der zweite Verzogerungszeitraum (beginnend nach dem ersten Verzogerungszeitraum) in einem Bereich von 1 ,5 bis 5 Stunden, starker bevorzugt in einem Bereich von 2 bis 4 Stunden Für die Freisetzungsgeschwindigkeit eines jeden Pulses bei dieser Ausfuhrungsform gelten die gleichen bevorzugten Bereiche wie sie vorstehend für die Ausfuhrungsform beschrieben sind, bei der die Freisetzung in einem Puls stattfindet Bei diesen erfindungsgemaßen Ausfuhrungsformen, bei denen die Freisetzung in mehr als einem, bevorzugt in zwei Pulsen nach entsprechend zwei Verzogerungszeitraumen stattfindet, kann in beiden Pulsen der gleiche Wirkstoff freigesetzt werden Dies ist beispielsweise dann bevorzugt, wenn durch eine einmalige Verabreichung des Arzneimittels mehrere Spitzen der Cholesterolbiosynthese gehemmt werden sollen Es ist aber auch möglich, daß in jedem Puls ein anderer Wirkstoff freigesetzt wird, so beispielsweise in einem ersten Puls ein HMG- CoA-Reduktaseinhibitor, der wie Fluvastatin eine geringe Ehminationshalbwertszeit hat, und in einem zweiten Puls ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wie Atorvastatin, der eine lange Ehminationshalbwertszeit besitzt und der bevorzugt erst dann freigesetzt wird, wenn der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor mit kurzer Ehminationshalbwertszeit im wesentlichen aus dem Organismus entfernt wurde, und der dann einen weitgehend konstanten Wirkstoffspiegel einstellt Es ist aber auch möglich, in einem ersten Puls den HMG-CoA- Reduktasemhibitor mit der langen Ehminationshalbwertszeit freizusetzen, der dann für einen Grundspiegel an HMG-CoA-Reduktaseinhibitor im Blut sorgt, auf den in einem zweiten Puls ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor mit kurzer Ehminationshalbwertszeit freigesetzt wird, der dann einzelne Spitzen der Cholesterolbiosynthese abfangen soll In diesem Fall ist der erste Verzogerungszeitraum kurzer als der zweite Verzogerungszeitraum
Erfindungsgemaß ist es ebenfalls möglich, in einem ersten Puls z B einen HMG-CoA- Reduktaseinhibitor zu verabreichen und in einem zweiten Puls einen anderen Wirkstoff, z B einen Wirkstoff aus der Klasse der Fibrate oder, bevorzugt, in einem ersten Puls einen Wirkstoff aus der Klasse der Fibrate und in einem zweiten Puls einen HMG-CoA- Reduktaseinhibitor, zu verabreichen Bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen handelt es sich um Wirkstoffe, die den Cholesterolspiegel im Blut senken, bevorzugt ist ein Wirkstoff aus der Klasse der Fibrate. Besonders bevorzugt sind aber übliche HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, von denen einige beispielsweise in der EP-A 465 096 beschrieben sind.
Bevorzugt handelt es sich bei den HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verabreicht werden sollen, um Statine, insbesondere um Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Nisvastatin, Dolvastatin, Bervastatin, Rosuvastatin und Lovastatin, deren Enantiomeren oder Enantiomerengemische sowie pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindungen. Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß Fluvastatin, das eine sehr geringe Ehminationshalbwertszeit aufweist und bei dem daher der erfindungsgemäß beschriebene Vorteil, besonders deutlich zu Tage tritt. Entsprechend ist auch Cerivastatin, das ebenfalls eine geringe Ehminationshalbwertszeit hat, bevorzugt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung, das entweder in Tablettenform oder in Form einer üblichen Kapsel vorliegt bzw., bei der die einzelnen Einheiten in sinnvollen Primärpackmitteln angeboten werden, die eine individuelle Dosierung zulassen.
Das Arzneimittel kann beispielsweise aus einer Vielzahl von Pellets oder Mikrotabletten bestehen, die dann zu einer Tablette verpreßt werden, oder in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel gefüllt werden. Wenn die Freisetzung über ein Explosionssystem erfolgt, ist es möglich, daß die einzelnen Pellets oder Mikrotabletten beispielsweise mit einer wasserunlöslichen Schicht umhüllt sind und ein Quellmittel enthalten, oder aber daß die fertige Kapsel bzw. die gepreßte Tablette mit einer derartigen wasserunlöslichen Schicht umhüllt ist. In diesem Fall kann der quellfähige Stoff entweder in jeder einzelnen Mikrotablette oder jedem einzelnen Pellet vorhanden sein (im Kern und/oder einer Umhüllung), oder in einer Umhüllung der Tablette bzw. der Kapsel. Es ist selbstverständlich auch möglich, eine monolithische Arzneiform zu wählen, z.B. eine einheitliche Tablette, die im Falle eines Explosionssystems eine wasserunlösliche aber wasserdurchlässige Schicht umfaßt unterhalb derer der Wirkstoff und der Quellstoff, sowie weitere übliche Hilfs- und Zusatzmittel, wie vorstehend erläutert, entweder im Gemisch oder in verschiedenen Schichten angebracht sind. Neben den vorstehend geschilderten gibt es noch eine Reihe weiterer Prinzipien, um eine verzögerte Freisetzung zu erreichen. Die wichtigsten Prinzipien zur Erzielung einer verzögerten Freisetzung, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können, sind im folgenden zusammengefaßt.
1. Das Aufplatzen eines wasserunlöslichen Films aufgrund der Volumenexpansion des Kerns, wobei die Volumenexpansion durch das Quellen eines stark quellfähigen Hilfsstoffs bei Aufnahme von Wasser erreicht wird, wie es vorstehend ausführlich beschrieben wurde. Dieses Prinzip ist erfindungsgemäß bevorzugt.
2. Das Aufplatzen eines semipermeablen Films aufgrund einer Volumenexpansion des Kerns, wobei die Volumenexpansion durch osmotisch bedingtes Eindringen von Wasser in den Kern und einer nachfolgenden Expansion der Arzneiform erreicht wird (dieses System ist beispielsweise beschrieben in Schultz, Kleinebudde, J. Contr. Rel. 47 (1997) S. 181-189 und S. 191-199).
3. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, auf eine Arzneistoff-haltige Arzneiform eine erodierbare äußere Schicht aufzubringen, die langsam im Magen-Darm-Trakt erodiert und erst nach der vollständigen Erosion den Wirkstoff freisetzt. Die Erosion kann entweder durch wäßriges Ablösen oder durch enzymatischen Abbau erreicht werden. Dieses Prinzip ist beispielsweise bei Matsuo et al., Int. J. Pharm. 138 (1996), Seite 225-235 sowie bei Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (1994), Seite 246-250 beschrieben und erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt.
4. Erfindungsgemäß ebenfalls möglich ist das zeitkontrollierte Öffnen eines Verschlusses einer unlöslichen Kapsel. Hierzu kann eine übliche Arzneikapsel mit einem speziellen Verschlußsystem verschlossen werden, das zeitkontrolliert durch Quellung oder Volumenexpansion des Inhalts der Kapsel nach einer bestimmten Zeit herausgedrückt wird oder aber zeitkontrolliert erodiert oder durch Enzyme im Verdauungstrakt zersetzt wird. Derartige Systeme sind beispielsweise beschrieben bei Binns et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Metr. 21 (1994), Seite 260-261.
5. Ebenfalls möglich sind Systeme, bei denen der Überzug und/oder ein Tablettenmantel bei Manteltabletten im Verdauungstrakt enzymatisch abgebaut werden. 6. Schließlich kann eine verzögerte Freisetzung auch dadurch erzielt werden, daß man einen Überzug bereitstellt, der einen inkompatiblen Hilfsstoff enthält, wobei die Inkompatibilität erst durch Wassereintritt in die Arzneiform auftritt. Zum Beispiel kann man einen Überzug aus Eudragit RS wählen, der als Hilfsstoff eine organische Säure wie Bernsteinsäure enthält, die nach Wassereintritt im Verdauungstrakt den Überzug langsam zerstört. Derartige Systeme sind beispielsweise bei Narisawa et al., Pharm. Res. 1 1 (1994), Seite 111-116 beschrieben.
Die Verzögerungszeit bzw. Auflösegeschwindigkeiten werden bestimmt, wie es z.B. im Europäischen Arzneibuch im Kapitel 2.9.3 "Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen" (EP 1997) beschrieben ist. Bevorzugt werden ein übliches als "paddle-Apparatur" bekanntes Freisetzungsbad oder aber auch sogenannte "basket" Systeme oder sogar als Durchflußzelle bekannte Systeme verwendet. Vergleichbare Systeme sind zudem im US- Amerikanischen Arzneibuch beschrieben.
Der Anteil des nach bestimmten Zeitabschnitten aus der geprüften Arzneiform freigesetzten Wirkstoffes kann entweder durch Probennahme und nachfolgende Analyse (z.B. UV-Vis oder HPLC) oder durch Verwendung sogenannter "online-Systeme" bestimmt werden. Bei letzterem ist das zur Bestimmung der Arzneistoff-Konzentration verwendete Analysenverfahren im Freisetzungssystem integriert.
Im Rahmen dieser Anmeldung wird die Freisetzung gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs, Kapitel 2.9.3 "Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen" (EP 1997) bestimmt, wobei der pH-Wert 7,4 und die Rührgeschwindigkeit 50 Upm beträgt.
Besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Arzneimittel wie folgt hergestellt werden. Tabletten
Wirkstoff (bevorzugt Fluvastatin) 33,3%
Croscarmellose 10%
Laktose 13,7%
Mikrokristalline Cellulose 40%
Hydroxypropylmethylcellulose 2%
Magnesiumstearat 0,5%
Hochdisperses SiO2 0,5%
Durch Feuchtgranulation wird aus dem Wirkstoff, der Laktose, der mikrokristallinen Cellulose und der Hydroxypropylmethylcellulose ein Granulat hergestellt. Dieses wird nach Trocknung mit Croscarmellose, Magnesiumstearat und hochdisperser Kieselsäure gemischt und zu Tabletten mit z.B. 2 mm Durchmesser und einer Masse von z.B. 6 mg verpreßt.
2. Subcoat
Die Tabletten aus 1 werden auf übliche Art und Weise mit einem "subcoat" überzogen, der z.B. wie folgt zusammengesetzt ist:
Hydroxypropylcellulose 45%
Titandioxid 6%
Talkum 6%
PEG 6000 3%
Mikrokristalline Cellulose 40%
Es werden ca. 2-5 mg/cm2 (angegeben als reines Polymer HPMC) aufgetragen.
Alternativ ist auch bevorzugt, daß ein subcoat mit der Technologie des Pulverlayering aufgetragen wird, wobei ein in Kontakt mit Wasser stark quellendes Polymer (siehe oben) als Pulver (eventuell unter Zusatz entsprechender Hilfsstoffe) auf gleichzeitig mit einer wäßrigen Binderlösung (z.B. HPMC, Povidon, HPC oder andere) befeuchtete Mikrotabletten aufgetragen wird mit dem Ziel, die Stegkanten auszurunden und gleichzeitig eine stark quellende Substanz aufzutragen. Wasserunlöslicher Film
Die Tabletten aus 2 werden mit einem wasserunlöslichen Film überzogen, der z.B. wie folgt zusammengesetzt ist:
Ethylcellulose 40%
Triethylcitrat 8%
Talkum 40%
Hydroxypropylcellulose 12%
Die Zubereitung wird entweder organisch aufgesprüht oder unter Verwendung üblicher wäßriger Dispersionen wäßrig verarbeitet. Es werden je nach gewünschter Verzögerungszeit z.B. 2 bis 10 mg/cm2 aufgetragen. Die Verzögerungszeit kann damit in einem Rahmen von 1 Stunde bis zu 6 Stunden variiert werden.
Sofern in dieser Anmeldung nicht speziell anders angegeben, beziehen sich Anteile und Prozentangaben immer auf das Gewicht und, sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der entsprechenden Einheit, wie Pellet, Kern, Zwischenschicht, etc.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken. Beispiele 2, 3, 7 und 8 sind Referenzbeispiele bzw. Vergleichsbeispiele.
Beispiel 1 : Herstellung von Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung
a.: Herstellung der Tablettenkerne:
In einem üblichen pharmazeutischen Schnell-Mischer werden folgende Verbindungen eingegeben und gemischt.
Das Gemisch wird mit ausreichend Wasser durch Feuchtgranulation zu einem Granulat verarbeitet. Das Granulat wird nach Trocknung im Hordentrockenschrank oder in einer anderen geeigneten Apparatur mit 100 g Croscarmellose (Quellmittel), 5 g Magnesiumstearat und 5 g zuvor über ein 250 μm Sieb gesiebter hochdisperser Kieselsaure gemischt und zu Tabletten verpreßt Die Tabletten hatten einen Durchmesser von 2 mm und eine Masse von ca 6 mg
b subcoat
Ein Gemisch aus
Wird in 1400 ml Wasser gelost bzw dispergiert und in üblichen pharmazeutischen Apparaturen auf die vorstehend beschrieben hergestellten Tabletten aufgesprüht
c Auftrag des wasserunlöslichen Filmes
In Ethanol wird ein Gemisch aus Ethylcellulose (z B Herkules Aqualon Typ N14) 125 g, Triethylcitrat 12,5 g, Talkum 100 g und Hydroxypropylcellulose Klucel EF (Porenbildner) 25 g gelost bzw dispergiert Die Zubereitung wird in üblichen pharmazeutischen Geraten auf die wie vorstehend hergestellten, mit einer Zwischenschicht versehenen Tabletten aufgesprüht Es entsteht eine Schicht mit einer Schichtdicke von ca 5 mg/cm2, angegeben für das reine wasserunlösliche Polymer Ethylcellulose
Beispiele 2 bis 5
Auf gleiche Art und Weise wie vorstehend beschrieben werden Tabletten mit unterschiedlicher Dicke an wasserunlöslichem Film hergestellt Die unterschiedliche Schichtdicke wurde durch Änderung der Auftragsmenge eingestellt
Beispiel 6
a.: Herstellung Tablettenkerne:
Unbeschichtete Tabletten werden hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben.
b.: Auftrag Zwischenfilm
Die Zwischenbeschichtung wird mittels der Pulveriayering-Technologie wie folgt aufgetragen. 25g Croscarmellose werden mit 100 g mikrokristalliner Cellulose 100 g Maisstärke und 1 ,5 g hochdispersem Siliciumdioxid gemischt. Es wird eine Lösung aus 100 g. Povidon (z.B. Kollidon K25 BASF) in 1000 g Wasser hergestellt. In einem Rotorprozessor, ausgestattet mit einer Pulvereinsprühung werden die unbeschichteten Tabletten gleichzeitig mit dem Pulvergemisch und der wäßrigen Binderlösung besprüht. Hierdurch werden die Stegkanten abgerundet, und es wird eine stark quellende Substanz (Croscarmellose) aufgetragen.
c: Auftrag des wasserunlöslichen Filmes
Die wie vorstehend hergestellten, mit einer wasserlöslichen Zwischenschicht versehenen Mikrotabletten werden wie unter Beispiel 1 beschrieben mit einem wasserunlöslichen Film beschichtet, wobei jedoch die Auftragung nicht durch Aufsprühen einer organischen Lösung der Hilfsstoffe erfolgt, sondern eine rein wäßrige Dispersion verwendet wird
* angegeben als 30%ige Dispersion
Es wird eine Schichtdicke von 6 mg/cm2 aufgetragen (berechnet als reines Polymer Ethylcellulose). Beispiele 7 bis 11
Auf gleiche Art und Weise wie in Beispiel 6 beschrieben werden Tabletten mit unterschiedlicher Dicke an wasserunlöslichem Film hergestellt
Testbeispiel
Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Arzneimittel wurden mittels der bereits beschriebenen Methode auf ihr Freisetzungsverhalten untersucht Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle aufgeführt (Angaben jeweils als Mittelwert aus n=6 Bestimmungen) Die genauen Freisetzungsprofile der Beispiele 1-5 sind in der Grafik 1 dargestellt

Claims

ratiopharm GmbHAnsprüche:
1. Arzneimittel mit zumindest einem Wirkstoff, der den Cholesterolspiegel im Blut senkt, dadurch gekennzeichnet, daß es Mittel aufweist, die eine Freisetzungscharakteristik für den Wirkstoff zur Verfügung stellen, bei der der Wirkstoff mit zumindest zwei unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten freigesetzt wird, und zwar in einem ersten Zeitraum mit einer ersten Freisetzungsgeschwindigkeit und in einem darauf folgenden zweiten Zeitraum mit einer zweiten Freisetzungsgeschwindigkeit, die höher ist als die erste Freisetzungsgeschwindigkeit, wobei der zweite Zeitraum 2 bis 12 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beginnt, und wobei es sich bei den Mitteln, die die Freisetzungscharakteristik zur Verfügung stellen, nicht ausschließlich um eine enterische Beschichtung handelt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und/oder um einen Wirkstoff aus der Klasse der Fibrate handelt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Zeitraum mit der Verabreichung des Arzneimittels beginnt und bis 10 Stunden dauert.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß innerhalb des ersten Zeitraums nicht mehr als 20 Gew.-% des Wirkstoffs des Arzneimittels freigesetzt werden.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Freisetzungsgeschwindigkeit im Bereich von 0% Wirkstoff bis 5% Wirkstoff und die zweite Freisetzungsgeschwindigkeit im Bereich von 6% bis 100% Wirkstoff liegt, jeweils in einem 10-Minutenintervall.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Freisetzungsgeschwindigkeit ungleich 0 ist und die zweite Freisetzungsgeschwindigkeit mindestens doppelt so hoch ist, wie die erste Freisetzungsgeschwindigkeit.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der zweite Zeitraum eine Dauer im Bereich von 15 Minuten bis 3 Stunden hat.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der zweite Zeitraum eine Dauer im Bereich von 3 bis 6 Stunden hat.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem innerhalb des zweiten Zeitraums mindestens 50 Gew.-% des Wirkstoffs des Arzneimittels freigesetzt werden.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Wirkstoff um einen oder mehrere HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren handelt, ausgewählt aus Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Nisvastatin, Dolvastatin, Bervastatin und Rosuvastatin, einem Enantiomer oder einem Enantiomerengemisch davon, einem pharmazeutisch verträglichen Salz, einem Hydrat oder einem Solvat davon.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein zeitgesteuertes System vom Explosionstyp handelt, bei dem ein Wirkstoff- haltiger Kern mit einer oder mehreren Schichten versehen ist, wobei zumindest eine der Schichten eine wasserunlösliche Schicht darstellt, der Wirkstoff-haltige Kern einen quellfähigen Hilfsstoff enthält und die höhere zweite Freisetzungsgeschwindigkeit durch eine explosionsartige Zerstörung der wasserunlöslichen Schicht bewirkt wird.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 , wobei zwischen dem Wirkstoff-haltigen Kern und der wasserunlöslichen Schicht eine oder mehrere Zwischenschichten aufgetragen sind, von denen zumindest eine einen quellfähigen Hilfsstoff enthält.
13. Arzneimittel nach Anspruch 1 1 oder 12, wobei der quellfähige Hilfsstoff ein Zerfallhilfsmittel wie quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig substituierte Natriumcarboxymethylstärke quervernetztes PVP, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke oder ein stark quellfähiges lonenaustauscherharz umfaßt.
14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei der wasserunlösliche Film ein Film aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Acrylat oder Gemischen dieser Polymere, gegebenenfalls mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen, ist.
15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei es sich um ein System aus zwei verschiedenen Arten von Partikeln, bevorzugt zwei verschiedenen Arten Pellets oder zwei verschiedenen Arten Mikrotabletten handelt, die derart beschichtet sind, daß die Freisetzungscharakteristik wie folgt ist:
In einem ersten Zeitraum wird der Wirkstoff langsam freigesetzt, in einem daran unmittelbar anschließenden zweiten Zeitraum wird der Wirkstoff schneller freigesetzt, in einem daran unmittelbar anschließenden dritten Zeitraum wird der Wirkstoff langsam freigesetzt, in einem daran unmittelbar anschließenden vierten Zeitraum wird der Wirkstoff schneller freigesetzt.
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei es sich um ein System aus zwei verschiedenen Arten von Partikeln, bevorzugt zwei verschiedenen Arten Pellets oder zwei verschiedenen Arten Mikrotabletten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen handelt, die derart beschichtet sind, daß die Freisetzungscharakteristik wie folgt ist:
In einem ersten Zeitraum werden beide Wirkstoffe langsam freigesetzt, in einem unmittelbar anschließenden zweiten Zeitraum wird ein Wirkstoff weiterhin langsam freigesetzt, der zweite Wirkstoff hingegen schneller freigesetzt, in einem unmittelbar anschließenden dritten Zeitraum wird der erste Wirkstoff weiterhin langsam freigesetzt, der zweite Wirkstoff ist bereits im wesentlichen vollständig freigesetzt, und in einem unmittelbar anschließenden vierten Zeitraum wird der erste Wirkstoff schneller freigesetzt.
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