DE202020106805U1 - Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz - Google Patents

Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz Download PDF

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Abstract

Eine Tapentadol umfassende pharmazeutische Dosierungsform für die zweimal tägliche orale Verabreichung;
wobei Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vorliegt;
wobei die Dosierungsform eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt;
wobei die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol;
wobei die Dosierungsform multipartikulär ist; und
wobei die einzelnen Partikel einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassen, der ein Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung umfasst.

Description

  • Für das vorliegende Schutzrecht wird gemäß §5(1)S.1 GebrMG der für die europäische Patentanmeldung Nr. 20 160 420.4 , eingereicht am 2. März 2020, maßgebende Anmeldetag in Anspruch genommen, wobei diese europäische Patentanmeldung hiermit für alle Zwecke voll inhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosierungsform, die eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt, wobei Tapentadol in Form eines Salzes mit Phosphorsäure (Orthophosphorsäure), vorzugsweise als Dihydrogenphosphatsalz, vorliegt. Die erfindungsgemäße Dosierungsform stellt verbesserte verlängerte Freisetzungseigenschaften bereit, ist besonders resistent gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping und stellt über eine solche Resistenz hinaus zusätzliche Sicherheitsmerkmale im Hinblick auf den einhergehenden Gebrauch von Ethanol, z. B. alkoholischen Getränken, bereit.
  • Mehrere Formulierungen mit retardierter Freisetzung können einem ethanolinduzierten Dose-Dumping (auch als alkoholinduziertes Dose-Dumping, alkoholisches Dose-Dumping, ethanolisches Dose-Dumping und dergleichen bezeichnet) unterliegen, was als „unintended, rapid drug release in a short period of time of the entire amount or a significant fraction of the drug contained in a modifiedrelease dosage form“ [unbeabsichtigte, schnelle Arzneimittelfreisetzung innerhalb eines kurzen Zeitraums der Gesamtmenge oder eines beträchtlichen Anteils des in einer Dosierungsform mit modifizierter Freisetzung enthaltenen Arzneimittels] definiert wurde.
  • Von den zahlreichen Arzneimittelklassen, die im Handel als Produkte mit retardierter Freisetzung erhältlich sind, sind Opioide, zentral wirkende Arzneimittel und Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index mit einem besonderen Risiko bei Dose-Dumping behaftet, trotz einer Formulierung in einer Weise, bei der das Arzneimittel auf zugeschnittene oder verzögerte Weise freigesetzt wird. Das Gewahrwerden von ethanolinduziertem Dose-Dumping hat zur Zurücknahme einiger auf dem Markt befindlicher Produkte durch die Aufsichtsbehörden und bei anderen zu Black-Box-Warnhinweisen geführt. Seitdem haben sich beträchtliche Anstrengungen auf die Bereitstellung der Robustheit einer Formulierung bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol konzentriert. Das Risiko für den Patienten wird als niedrig angesehen, wenn die Formulierung und ihre Wirkung in Gegenwart von 0-40% Alkohol unter In-vivo- und In-vitro-Bedingungen nicht beeinträchtigt sind (siehe D'Souza et al., A review of in vivo and in vitro aspects of alcohol-induced dose dumping, AAPS Open (2017) 3:5, 1-20).
  • In dem ausgeprägtesten Fall führte die gleichzeitige Einnahme des früher erhältlichen Analgetikums Palladone™ (Purdue Pharma; Hydromorphonhydrochlorid-Kapseln mit retardierter Freisetzung) mit Alkohol zu signifikant höheren Plasmaspiegeln von Hydromorphon (bis zu 16-fach höher), insbesondere im nüchternen Zustand. Dieser Befund führte zur Produktabkündigung und zur Rücknahme vom Markt. In-vitro-Studien mit einem anderen Opioid mit lange anhaltender Wirkung, Avinza® (Pfizer Inc; Morphinsulfat-Kapseln mit retardierter Freisetzung), zeigten eine beschleunigte, von der Alkoholkonzentration abhängige Freisetzung von Morphin. Warnhinweis auf der Schachtel von Avinza® sowie anderen Opioiden mit retardierter Freisetzung bzw. Opioiden mit lange anhaltender Wirkung warnen Patienten davor, während der Therapie keine alkoholischen Getränke zu trinken oder Alkohol enthaltende verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente einzunehmen, da dies eine schnelle Freisetzung und Resorption einer möglicherweise tödlichen Opioiddosis zur Folge haben könnte.
  • Gemäß Jedinger et al., The design of controlled-release formulations resistant to alcohol-induced dose dumping - A review, Eur J Pharm Biopharm. 2014 Jul;87(2):217-26, empfiehlt die Food and Drug Administration gegenwärtig, das Risiko eines alkoholinduzierten Dose-Dumping bei Opioiden und Nicht-Opioid-Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index zu untersuchen. Von besonderem Interesse sind insbesondere Formulierungen mit einer verlängerten Freisetzung, die eine reduzierte Verabreichungshäufigkeit und eine verlängerte therapeutische Wirkung aufgrund höherer Arzneimittelmengen bieten. Bei der Behandlung von (chronischen) Schmerzen beispielsweise wurden Opioid-Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung als Formulierungen der ersten Wahl eingesetzt. Wenn Patienten an Schmerzen leiden, so wenden Sie sich jedoch häufig Alkohol zu, um die schmerzbedingten Belastungen zu ertragen und die Schmerzwahrnehmung zu reduzieren.
  • Die schädlichste Wirkung ist die erste, die aufgrund einer schnellen Dosiseskalierung auftreten könnte. Wird somit die Dosierungsform mit Ethanol eingenommen, so kann die Arzneimittelfreisetzung sofort zunehmen, was eine Überdosis zur Folge hat und zu Atemdepression gefolgt von Hypoxie und sogar Tod führen kann. Neben den mit Ethanol assoziierten Nebenwirkungen ist das mechanistische Verständnis der oro-gastrointestinalen Resorption und der Verstoffwechselung in der Leber von Bedeutung. Nach der oralen Verabreichung einer gleichzeitig mit Ethanol eingenommenen, gegenüber Dose-Dumping empfindlichen Formulierung geht ein Großteil des Arzneimittels im Magen unmittelbar in Lösung. Nach einer ausreichenden Retentionszeit im Magen wird die gesamte Menge des gelösten Arzneimittels unkontrollierbar in den Dünndarm entleert. Es kommt somit zur Resorption, die zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.
  • Um diese Effekte zu vermeiden, ist es wünschenswert, Dosierungsformen mit Freisetzungscharakteristika bereitzustellen, bei denen die Freisetzung in wässrigem Ethanol im Vergleich zur Freisetzung in einem nicht ethanolischen Medium im Wesentlichen nicht beschleunigt ist (Resistenz gegenüber ethanolinduziertem Dose-Dumping).
  • Die obigen Folgen eines ersten Bursts bei der Arzneimittelfreisetzung sind jedoch nicht das einzige mit der gemeinsamen Einnahme von Ethanol assoziierte Risiko. Es ist bekannt, dass die Einnahme von alkoholischen Getränken die Entleerungsrate des Magens und somit das Einsetzen der Resorption des Arzneimittels aufgrund des kalorischen Gehalts von Alkohol, der mit dem leicht genährten Zustand nach der Einnahme einer Mahlzeit vergleichbar ist, verlängern kann (weitere Details finden sich ebenfalls bei Jedinger et al., The design of controlled-release formulations resistant to alcohol-induced dose dumping-A review, Eur J Pharm Biopharm. 2014 Jul;87(2):217-26).
  • Die Mechanismen, über die Alkohol die pharmakokinetischen Eigenschaften von Opioiden mit lange anhaltender Wirkung verändert, sind unzureichend geklärt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass durch die einhergehende Einnahme von Alkohol die maximale Plasmakonzentration (Cmax) bestimmter Opioide erhöht und die Zeit bis zum Erreichen der Cmax (tmax) reduziert wird, trotz fehlender Belege für ein Dose-Dumping. Tödliche Vergiftungen mit verschreibungspflichtigen Opioiden sind häufig mit Alkoholgebrauch assoziiert und wahrscheinlich auf kombinierte ZNS- und atmungsdämpfende Wirkungen zurückzuführen. Es wurde berichtet, dass Opioide die ventilatorische Reaktion auf Hyperkapnie bei einer Verabreichung zusammen mit Ethanol signifikant herabsetzen kann, auch wenn keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet wurde (siehe Gudin et al., Risks, Management, and Monitoring of Combination Opioid, Benzodiazepines, and/or Alcohol Use, Postgrad Mes 2013 125(4) 115-130).
  • Somit gibt es, selbst wenn pharmazeutische Dosierungsformen bereitgestellt werden können, die gegenüber einem ethanolinduzierten Dose-Dumping resistent sind, d. h. die keine beschleunigte Auflösung in wässrigem Ethanol im Vergleich zu einem nicht ethanolischen Medium zeigen und die daher bei einer gemeinsamen Einnahme mit Ethanol keinen ersten Burst bereitstellen, zusätzliche Sicherheitsbedenken, die mit den Wirkungen von Ethanol in Zusammenhang stehen. Es besteht ein Bedarf an pharmazeutischen Dosierungsformen, die zusätzliche Sicherheitsmerkmale bereitstellen können, die über eine bloße Resistenz gegenüber ethanolinduziertem Dose-Dumping hinausgehen. Es wäre insbesondere wünschenswert, pharmazeutische Dosierungsformen bereitzustellen, die nicht nur eine nicht beschleunigte Auflösung bereitstellen, sondern die für eine verlangsamte Auflösung in wässrigem Ethanol im Vergleich zu einem nicht ethanolischen Medium sorgen. Es steht zu erwarten, dass solche pharmazeutischen Dosierungsformen weniger mit den mit einer Wechselwirkung des Arzneimittels mit gleichzeitig eingenommenem Ethanol assoziierten Risiken behaftet sind, da zu einem beliebigen gegebenen Zeitpunkt aufgrund der verlangsamten Auflösung weniger Opioid dem Organismus zur Verfügung gestellt wird und mit dem gleichzeitig eingenommenen Ethanol in Wechselwirkung treten kann.
  • Tapentadol (Nucynta®, Palexia®) ist ein orales Opioidanalgetikum aus der Benzenoidklasse mit einem dualen Wirkungsmechanismus ähnlich Tramadol; es ist ein µ-Opioidrezeptor-Agonist und hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Norepinephrin. Tapentadol ist gegenwärtig als eine orale Dosierungsform erhältlich, die Tapentadol-Hydrochloridsalz enthält und eine sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung bietet.
  • Gemäß Farr et al., Effects of food and alcohol on the pharmacokinetics of an oral, extended-release formulation of hydrocodone in healthy volunteers, Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2015:7 1-9, wurde bei mehreren Opioidformulierungen mit retardierter Freisetzung nach gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol eine erhöhte Resorption beobachtet. Die Autoren liefern in Tabelle 3 auf Seite 8 den folgenden Vergleich von Alkoholwechselwirkungsdaten für auf dem Markt befindliche Opioidprodukte mit retardierter Freisetzung:
    Opioid Mittlere Zunahme des Cmax-Verhältnisses zu mit 0% Alkohol eingenommenem Arzneimittel Maximales individuelles Cmax-Verhältnis mit 40% Alkohol
    Hydromorphon 1,37 2,51
    Oxymorphon 1,70 2,70
    Hydrocodon 2,3 3,9
    Tapentadol 100 mg 1,48 4,38
    Tapentadol 250 mg 1,28 2,67
    Morphin/Naltrexon 2,0 5,0
    Morphin 1,0 4,54
  • Gemäß der FDA Draft Guidance für Tapentadolhydrochlorid (verfügbar unter URL: https://www.accessdatafda.gov/drugsatfda - docslpsglTapentadol %20ERTabs_200533_RC09-10.pdf) verlangt die Behörde gegenwärtig aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines Dose-Dumpings des Arzneimittels aus diesem Arzneimittelprodukt bei der Einnahme mit Alkohol, dass zusätzliche Auflösungstests mit verschiedenen Konzentrationen an Ethanol im Auflösungsmedium durchzuführen sind.
  • Die gegenwärtig auf dem Markt befindlichen pharmazeutischen Dosierungsformen von Tapentadol bieten bereits eine ausreichende Resistenz gegenüber ethanolinduziertem Dose-Dumping. In einer In-vivo-Cross-over-Studie wurde der Effekt von Alkohol (240 ml, 40%ig) auf die biologische Verfügbarkeit einer Einzeldosis von 100 mg und 250 mg Nucynta®-Tabletten mit retardierter Freisetzung in 19 gesunden nüchternen Probanden untersucht. Nach der gleichzeitigen Verabreichung einer 100-mg-Nucynta®-Tablette mit retardierter Freisetzung mit Alkohol nahm der mittlere Cmax-Wert im Vergleich zur Kontrolle (Einnahme mit Wasser statt mit Alkohol) um 48% zu, mit einem Bereich von 0,99-fach bis zu 4,38-fach. Darüber hinaus lagen die 3 Subjekte (15%) mit den höchsten Cmax-Werten um einen Faktor von mindestens 2,3 über dem mittleren Cmax-Wert der Kontrolle. Die mittleren AUClast and AU-Cinf für Tapentadol waren um 17% erhöht; Tmax und t1/2 waren relativ unverändert. Nach der gleichzeitigen Verabreichung einer 250-mg-Nucynta®-Tablette mit retardierter Freisetzung mit Alkohol nahm der mittlere Cmax-Wert im Vergleich zur Kontrolle um 28% zu, mit einem Bereich von 0,90-fach bis zu 2,67-fach. Die individuellen Cmax-Werte von 2 dieser Subjekte (10%) waren um einen Faktor von mindestens 2,6 über dem mittleren Cmax-Wert der Kontrolle. Die mittleren AUCiast and AUCinf für Tapentadol waren um 16% erhöht; Tmax und t1/2 waren relativ unverändert.
  • Nichtsdestotrotz ist die gleichzeitige Einnahme von Alkohol zu vermeiden, da zu erwarten steht, dass Nucynta® Extended-Release bei der Anwendung in Verbindung mit Alkohol additive Wirkungen hat (siehe PRODUCT MONOGRAPH, Nucynta® Extended-Release Tapentadol, 28. Oktober 2013, überarbeitet: 1. März 2018).
  • Daher enthalten die Verschreibungsinformationen für Nucynta® und Palexia® trotz Bereitstellung zufriedenstellender Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping Anweisungen, bei Einnahme der Medikation keinen Alkohol oder alkoholhaltige Produkte zu konsumieren.
  • In der Literatur sind mehrere Versuche zur Bereitstellung von starke Opioide wie Tapentadol enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsformen mit einem weiter reduzierten Potenzial von ethanolinduziertem Dose-Dumping beschrieben.
  • WO 2015/004245 A1 betrifft eine manipulationsgeschützte orale pharmazeutische Dosierungsform, die einen pharmakologischen Wirkstoff mit psychotroper Wirkung und ein Ethylen-Vinylacetat(EVA)-Polymer, welches Resistenz gegen Lösungsmittelextraktion, Resistenz gegen Abrieb und Resistenz gegen Dose-Dumping in wässrigem Ethanol bereitstellt, umfasst. Der pharmakologische Wirkstoff ist vorzugsweise aus der aus Oxycodon, Oxymorphon, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol, Tapentadol, Morphin, Buprenorphin und den physiologisch unbedenklichen Salzen davon bestehenden Gruppe ausgewählt. Die Dosierungsformen sind vorzugsweise multipartikulär und die Herstellung erfordert die Anwendung von Hitze und Druck. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um extrudierte Pellets, d. h. sie werden durch thermisches Formen mithilfe eines Extruders hergestellt. Alle Beispiele betreffen multipartikuläre Dosierungsformen, bei denen die Partikel durch Schmelzextrusion hergestellt werden.
  • WO 2018/219897 A1 betrifft eine orale pharmazeutische Dosierungsform, die eine Vielzahl beschichteter Partikel umfasst, wobei die beschichteten Partikel einen Kern umfassen, der eine Tapentadolkomponente umfasst und der mit einem Überzugsmaterial für eine kontrollierte Freisetzung beschichtet ist, wobei das Überzugsmaterial für die kontrollierte Freisetzung eine Schmierstoffkomponente und eine Polymerkomponente umfasst, wobei die Polymerkomponente ein oder mehrere Celluloseether und/oder ein oder mehrere Acrylate umfasst und wobei die pharmazeutische Dosierungsform die kontrollierte Freisetzung der Tapentadolkomponente ermöglicht. Das Überzugsmaterial für die kontrollierte Freisetzung dient dem Zweck der kontrollierten Freisetzung der Tapentadolkomponente aus den beschichteten Partikeln. Der Überzug für die kontrollierte Freisetzung aus dem Überzugsmaterial für die kontrollierte Freisetzung kann die äußere Oberfläche der Partikel bilden oder mit einem oder mehreren Schichten verschiedener oder identischer Überzugsmaterialien ummantelt sein, z. B. um die Partikel resistent gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping zu machen. Werden die Partikel aus Zuckerkügelchen hergestellt, so werden sie mit einem Tapentadol umfassenden Arzneimittelüberzug beschichtet. Diese Partikel können zusätzlich mit einem Überzugsmaterial für die kontrollierte Freisetzung umfassenden Überzug für die kontrollierte Freisetzung beschichtet sein. Bieten die überzogenen Partikel Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping, so enthalten sie mindestens zwei weitere Überzugsschichten, nämlich eine innere Schicht, die ein Alginatsalz umfasst, und eine äußere Schicht, die ein anionisches Acrylatpolymer umfasst.
  • Bekannte Konzepte zum Vermeiden von ethanolinduziertem Dose-Dumping sind jedoch nicht in jeder Hinsicht zufriedenstellend, und es besteht ein Bedarf an verbesserten Konzepten. Es wäre wünschenswert, orale Dosierungsformen von Tapentadol bereitzustellen, die leicht herzustellen sind und die z. B. keine thermische Formgebung oder keine mehrfachen Beschichtungsschritte erfordern. Die oralen Dosierungsformen sollten vorzugsweise in Form von Tabletten, bevorzugt monolithischen Tabletten, bereitgestellt werden, d. h. die Herstellung einer Vielzahl von Partikeln sollte nicht erforderlich sein. Die Herstellung der oralen Dosierungsformen sollte auf Standardgerät in großindustriellem Maßstab mit hohem Durchsatz möglich sein, vorzugsweise durch Verpressen von Pulvermischungen, möglicherweise mit Granulation (Trockengranulation oder Nassgranulation), bevorzugt jedoch durch direktes Verpressen von Pulvermischungen.
  • Es wäre insbesondere wünschenswert, zusätzliche Sicherheitsmerkmale bereitzustellen, nämlich das Verfügbarmachen von pharmazeutischen Dosierungsformen, die nicht nur ungefähr das gleiche Auflösungsprofil in wässrigem Ethanol und nichtethanolischem Medium zeigen, sondern die angesichts der verschiedenen Effekte von gleichzeitig aufgenommenem Ethanol auf das pharmakologische Profil für eine noch retardiertere Auflösung in wässrigem Ethanol im Vergleich zu nichtethanolischem Medium sorgen. Es wäre weiterhin wünschenswert, die Menge an Exzipienten zu reduzieren, die für die Bereitstellung einer verzögerten Freisetzung von Tapentadol erforderlich sind, z. B. im Hinblick auf eine zweimal tägliche orale Verabreichung.
  • Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Dosierungsformen von Tapentadol, die im Vergleich zu den pharmazeutischen Dosierungsformen aus dem Stand der Technik Vorteile bieten. Die pharmazeutischen Dosierungsformen sollten sicher und leicht auf ökonomische Weise herzustellen sein, sollten eine vorteilhafte Patientencompliance und Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bieten, sollten zusätzliche Sicherheitsmerkmale im Hinblick auf gleichzeitig aufgenommenes Ethanol bieten, insbesondere eine stärker verzögerte Auflösung in wässrigem Ethanol im Vergleich zu einem nichtethanolischen Medium, so dass es weniger wahrscheinlich ist, dass es aufgrund der gleichzeitigen Aufnahme von Ethanol zu Veränderungen des pharmakologischen Profils kommt.
  • Diese Aufgabe wurde durch den Gegenstand der Schutzansprüche gelöst.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt eine Tapentadol umfassende pharmazeutische Dosierungsform für die zweimal tägliche orale Verabreichung bereit; wobei Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vorliegt; wobei die Dosierungsform eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt; und wobei die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol (Mr = 221,3 g/mol).
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure (H3PO4) von besonderem Nutzen für pharmazeutische Dosierungsformen sind, die eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltende Dosierungsformen in vitro eine langsamere Freisetzung von Tapentadol in ethanolischem Medium als in nichtethanolischem Medium bereitstellen. Es steht daher zu erwarten, dass diese Dosierungsformen die Arzneimittelfreisetzung in vivo bei einer gleichzeitigen Aufnahme mit Ethanol weiter verlängern. Dieser Effekt hängt weder von der Teilchengröße der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure noch von der polymorphen Form der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure ab. Weiterhin wird dieser Effekt bei Matrizen mit verlängerter Freisetzung beobachtet, die verschiedene Matrizenmaterialien mit verlängerter Freisetzung (z. B. Hypromellose oder Kollidon® SR) umfassen, d. h. er kann den Eigenschaften des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure als solchem zugeschrieben werden.
  • Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, dass im Vergleich zu Tapentadolhydrochlorid, das in den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen pharmazeutischen Dosierungsformen von Tapentadol mit verlängerter Freisetzung enthalten ist, solche Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure eine geringere thermodynamische Löslichkeit sowie eine langsamere intrinsische Auflösungsrate haben. Aufgrund dieser Auflösungseigenschaften der Phosphatsalze von Tapentadol sind sie besonders für die Herstellung von Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung geeignet. Solche Dosierungsformen können reduzierte Mengen an Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung enthalten, wobei das gleiche Auflösungsprofil wie bei den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Dosierungsformen mit Tapentadolhydrochlorid erhalten wird.
  • Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure sind bekannt, z. B. aus WO 2010/096045 , WO 2012/010316 A1 , WO 2012/051246 A1 und WO 2017/182438 A1 . Jedoch wird in keiner dieser Literaturstellen die Verwendung der Salze zum Vermeiden von ethanolinduziertem Dose-Dumping angesprochen.
  • Dosierungsformen, die eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen, sind ebenfalls bekannt, z. B. aus WO 03/035053 A1 , WO 2006/002886 A1 und WO 2009/092601 A1 . Jedoch wird in keiner dieser Literaturstellen die Vermeidung von ethanolinduziertem Dose-Dumping angesprochen, und in keiner dieser Literaturstellen werden Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure offenbart.
  • Gemäß der Gebrauchsanweisung enthalten die im Handel erhältlichen Tapentadol-Tabletten Palexia® retard Tapentadol als Hydrochloridsalz, wobei der Tablettenkern zusätzlich Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, feinteiliges Siliciumdioxid und Magnesiumstearat enthält. Palexia® retard-Tabletten enthalten somit Hypromellose als Matrix mit verlängerter Freisetzung. Die Tablettenkerne sind mit einer Hypromellose, Lactose-monohydrat, Talkum, Macrogol 6000 und Farbstoffe umfassenden Zusammensetzung filmbeschichtet. Diese Tabletten entsprechen WO 03/035053 A1 und den hier im experimentellen Teil enthaltenen Vergleichsbeispielen.
  • Figurenliste
    • 1 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.1 erhaltenem Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form).
    • 2 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadoldihydrogenphosphat-hemihydrat.
    • 3 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadoldihydrogenphosphat-hemihydrat.
    • 4 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadoldihydrogenphosphat-anhydrat.
    • 5 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadoldihydrogenphosphat-anhydrat.
    • 6 zeigt drei Fotografien von unterschiedlichen Teilchengrößen des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure (6A zeigt relativ feine Partikel, 6B relativ grobe Partikel) und des Salzes von Tapentadol mit Salzsäure (6C).
    • In 7 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer herkömmlichen, Tapentadolhydrochlorid enthaltenden Tablette und einer erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) und in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) mit 40 Vol.-% Ethanol verglichen.
    • In 8 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer herkömmlichen, Tapentadolhydrochlorid enthaltenden Tablette und einer erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette bei einem pH-Wert von 4,5 in wässrigem Puffer (ohne Ethanol) verglichen.
    • In 9 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer herkömmlichen, Tapentadolhydrochlorid enthaltenden Tablette bei pH 1,0, pH 4,5 und pH 6,8, jeweils in wässrigem Puffer ohne Ethanol, und bei pH 1,0 in 40 Vol.-% Ethanol verglichen.
    • In 10 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette bei pH 1,0, pH 4,5 und pH 6,8, jeweils ohne Ethanol, und bei pH 1,0 in 40 Vol.-% Ethanol verglichen.
    • In 11 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) ohne Ethanol und in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) mit 40 Vol.-% Ethanol verglichen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine Tapentadol umfassende pharmazeutische Dosierungsform für die zweimal tägliche orale Verabreichung; wobei Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vorliegt; wobei die Dosierungsform eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt; und wobei die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
  • Tapentadol, d. h. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol, ist ein synthetisches, zentral wirkendes Analgetikum, das bei der Behandlung von mäßigen bis schweren akuten oder chronischen Schmerzen wirkt. Die Synthese der freien Base von Tapentadol ist z. B. aus EP-A 693 475 bekannt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform enthält Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure. Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform Mischungen verschiedener Salze von Tapentadol oder Mischungen von Salz(en) der freien Base von Tapentadol (z. B. die Nichtsalzform von Tapentadol)enthalten kann, jedoch liegt vorzugsweise die Gesamtmenge an in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vor.
  • Erfindungsgemäße Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure schließen im Prinzip die Orthophosphatsalze (PO4 3- ), die Monohydrogenphosphatsalze (HPO4 2-) und das Dihydrogenphosphat (H2PO4 -) ein. Kondensationsprodukte von Phosphorsäure wie Metaphosphatsalze oder Pyrophosphatsalze werden ebenfalls in Betracht gezogen, sind jedoch weniger bevorzugt. Die Tapentadoldihydrogenphosphatsalze sind besonders bevorzugt.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, das gegebenenfalls solvatisiert (z. B. hydratisiert) oder ansolvatisiert (z. B. anhydratisiert) sein kann. Vorzugsweise ist das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol aus der aus dem ansolvatisierten Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, dem anhydratisierten Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, dem solvatisierten Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, dem hydratisierten Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol und beliebigen Mischungen der obigen bestehenden Gruppe ausgewählt. Das Salz von Tapentadol kann in Form einer einzelnen polymorphen Form oder als Mischung verschiedener polymorpher Formen in einem beliebigen Mischverhältnis vorliegen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphatsalz, das in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadoldihydrogenphosphat-Hemihydratsalz vorliegt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphatsalz, dass in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadoldihydrogenphosphat-Anhydratsalz vorliegt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphatsalz mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphatsalz durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität %) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,7 (10), 10,1 (1), 12,5 (3), 13,4 (4), 14,4 (37), 15,3 (4), 17,6 (12), 17,7 (15), 18,3 (27), 19,1 (7), 20,3 (11), 21,0 (25), 21,6 (9), 22,1 (18), 23,4 (14), 24,8 (7), 25,0 (17), 25,3 (12), 26,0 (9), 26,5 (7), 26,8 (9), 28,0 (5), 28,4 (4), 28,9 (10), 29,2 (6), 29,4 (4) und 29,6 (2). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphatsalz durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,7, 10,1, 12,5, 13,4, 14,4, 15,3, 17,6, 17,7, 18,3, 19,1, 20,3, 21,0, 21,6, 22,1, 23,4, 24,8, 25,0 und 25,3.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphatsalz mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphatsalz durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität %) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,9 (3), 12,4 (5), 13,5 (4), 14,3 (42), 15,2 (4), 17,6 (21), 18,5 (18), 19,1 (7), 20,5 (14), 21,1 (28), 21,7 (9), 22,4 (14), 23,5 (15), 24,3 (6), 24,9 (19), 25,1 (16), 25,8 (3), 26,2 (12), 26,4 (13), 26,7 (5), 27,3 (2), 28,2 (5), 28,8 (8), 29,1 (11), 29,4 (5) und 29,6 (5). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphatsalz durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,9, 12,4, 13,5, 14,3, 15,2, 17,6, 18,5, 19,1, 20,5, 21,1, 21,7, 22,4, 23,5, 24,3, 24,9 und 25,1.
  • Vorzugsweise hat das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure eine durchschnittliche Teilchengröße, ausgedrückt als Oberflächenmittelwert D[3,2] (Sauterdurchmesser) und bestimmt durch Laserbeugung im Trockenmodus gemäß ISO 13320:2020, im Bereich von 5,0 bis 500 µm, vorzugsweise 50±40 µm, oder 75±40 µm, oder 100±40 µm, oder 125±40 µm, oder 150±40 µm, oder 175±40 µm, oder 200±40 µm, oder 225±40 µm, oder 250±40 µm, oder 275±40 µm, oder 300±40 µm, oder 325±40 µm, oder 350±40 µm, oder 375±40 µm, oder 400±40 µm, oder 425±40 µm, oder 450±40 µm.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in kristalliner Form vor. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in amorpher Form vor. Es wird weiterhin in Betracht gezogen, dass die pharmazeutische Dosierungsform Mischungen von kristallinem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure mit amorphem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in einem beliebigen Mischverhältnis enthalten kann. Vorzugsweise ist im Wesentlichen die gesamte Menge des in der pharmazeutischen Dosierungsform vorhandenen Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure kristallin.
  • Für die Zwecke der Beschreibung ist das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol als das Säureadditionssalz von 1 mol Orthophosphorsäure mit 1 mol Tapentadol anzusehen. Es wird angenommen, dass ein Proton von Orthophosphorsäure (H3PO4) die Aminogruppe von Tapentadol protoniert und so ein Ammoniumion bildet, während der Rest der Orthophosphorsäure, d. h. das Dihydrogenphosphatanion (H2PO4 -), das Gegenion bildet:
    Figure DE202020106805U1_0001
  • Für die Zwecke der Beschreibung soll ein Verweis auf „Tapentadol“ das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure einschließen.
  • Das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, kann in Form eines beliebigen Solvats, z. B. Hydrats, Ansolvats, z. B. Anhydrats, und einer beliebigen polymorphen Form, z. B. kristallinen Form und/oder amorphen Form, vorliegen. Im Hinblick auf diese Formen und deren Zubereitung sei auf WO 2012/010316 A1 und WO 2017/182438 A1 verwiesen.
  • Die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform enthalten ist, liegt im Bereich von 10 bis 300 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg. Die freie Base von Tapentadol (d. h. das freie Molekül) hat ein Molekulargewicht von 221,3 g/mol. 10 mg der freien Base von Tapentadol entsprechen somit 0,0452 mmol, während 300 mg der freien Base von Tapentadol 1,3556 mmol entsprechen. In anderen Worten: die pharmazeutische Dosierungsform enthält eine moläquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 0,0452 bis 1,3556 mmol.
  • Das Hydrochloridsalz von Tapentadol (Anhydrat) hat ein Molekulargewicht von 257,8 g/mol, während das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol (Anhydrat) ein Molekulargewicht von 319,3 g/mol hat. Somit enthält, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform z. B. eine gewichtsäquivalente Dosis von 100 mg bezogen auf die freie Base von Tapentadol (0,4518 mmol) enthält, sie eigentlich 144,3 mg des Dihydrogenphosphatsalzes von Tapentadol (0,4518 mmol).
  • Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, wird die Dosisinformation für Tapentadol somit als Äquivalentgewicht bezogen auf die freie Base an Tapentadol, d. h. die Nichtsalzform, die Nichtsolvatform, die Nichtkokristallform und die Nichtaggregatform von Tapentadol mit beliebigen anderen Molekülen ausgedrückt. Es wird in Betracht gezogen, dass die eigentlich in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene Form von Tapentadol. d. h. das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, in Form einer beliebigen polymorphen Form und/oder eines beliebigen Solvats und/oder eines beliebigen Kokristalls und/oder eines beliebigen anderen Aggregats eines solchen Salzes mit anderen Molekülen vorliegen kann.
  • Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind alle Prozentzahlen Gewichtsprozent und beziehen sich auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform. Ist die pharmazeutische Dosierungsform beschichtet, so ist das Gewicht des Überzugs im Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform eingeschlossen.
  • Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform neben Tapentadol zusätzliche pharmakologische Wirkstoffe enthalten kann; jedoch ist Tapentadol vorzugsweise der einzige in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene pharmakologische Wirkstoff.
  • Vorzugsweise ist Tapentadol homogen über die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform verteilt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform ist für die orale Verabreichung vorgesehen, vorzugsweise durch Schlucken der pharmazeutischen Dosierungsform als Ganzes. Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Dosierungsform ist somit vorzugsweise nicht für die bukkale oder sublinguale Verabreichung vorgesehen, bei der die pharmazeutische Dosierungsform in der Mundhöhle verbleiben würde.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform ist für die zweimal tägliche Verabreichung vorgesehen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform enthält somit 50% der für die Verabreichung zum Herbeiführen der gewünschten therapeutischen Wirkung vorgesehenen Tagesdosis an Tapentadol.
  • Die zweimal tägliche Verabreichung kann in Abständen von etwa allen 12 Stunden erfolgen, wenngleich ein solches Protokoll nicht streng befolgt werden muss. Für die Zwecke der Beschreibung soll zweimal täglich auch ein Verabreichungsprotokoll umfassen, bei dem die beiden erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden verabreicht werden, wobei die beiden Verabreichungen mindestens 4 Stunden getrennt voneinander erfolgen müssen, vorzugsweise mindestens 8 Stunden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereit. Für die Zwecke der Beschreibung bedeutet verlängerte Freisetzung eine nicht sofortige Freisetzung. Die verlängerte Freisetzung schließt die kontrollierte Freisetzung, die verzögerte Freisetzung, die retardierte Freisetzung, die stufenweise Freisetzung, die wiederholte Freisetzung, die anhaltende Freisetzung und die gleichmäßig anhaltende Freisetzung ein. Verlängerte Freisetzung bedeutet vorzugsweise eine Freisetzung mit einer reduzierten Freisetzungsrate, zum Aufrechterhalten einer therapeutischen Wirkung, zur Verminderung von toxischen Effekten oder für einen anderen therapeutischen Zweck.
  • Die verlängerte Freisetzung kann auf verschiedenen dem Fachmann bekannten Techniken beruhen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform basiert die verlängerte Freisetzung auf Überzugsmaterialien mit verlängerter Freisetzung, mit denen die pharmazeutische Dosierungsform als solche oder mit denen eine Vielzahl von Partikeln beschichtet sein kann/können. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform basiert die verlängerte Freisetzung auf einer Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der Tapentadol vorzugsweise eingebettet ist. Erfindungsgemäß wird weiterhin in Betracht gezogen, dass sich eine verlängerte Freisetzung durch alternative Konzepte wie Ionenaustauscherharze, osmotische Dosierungsformen und dergleichen erzielen lässt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt nach oraler Verabreichung vorzugsweise Plasmaspiegel von Tapentadol bereit, die über eine Dauer von mindestens 6 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 10 Stunden, am meisten bevorzugt mindestens 12 Stunden Schmerzlinderung (Analgesie) bereitstellen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
    • - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
    • - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
    • - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
    • - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50± 10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.- %;
    • - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
    • - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
    • - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
    • - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
    • - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.- %;
    • - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
    • - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
    • - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
    • - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
    • - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; vorzugsweise 40±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 40±5,0 Gew.- %;
    • - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±5,0 Gew.- %;
    • - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
    des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereit.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise eine langsamere In-vitro-Auflösung von Tapentadol in wässrigem ethanolhaltigem Medium als in nicht ethanolhaltigem Medium bereit.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 20 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 20 Vol.- % Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 40 Vol.- % Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 25 mg, 50 mg oder 100 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 150 bis 750 mg.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 300 bis 1200 mg.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform umfasst vorzugsweise einen, zwei oder mehr physiologisch unbedenkliche Exzipienten.
  • Pharmazeutische Exzipienten sind dem Fachmann bekannt (vgl z. B. R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6. Auflage 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler-Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6. Auflage 2008). Für die Zwecke der Beschreibung wird ein „pharmazeutischer Exzipient“ vorzugsweise als eine beliebige pharmakologisch inaktive Substanz angesehen, die typischerweise als Träger für die Wirkstoffe eines Medikaments verwendet wird. Der pharmazeutische Exzipient kann eine physiologische Wirkung haben, z. B. wie ein Vitamin, jedoch keine pharmakologische Wirkung wie ein Arzneimittel. Typische Beispiele für pharmazeutische Exzipienten schließen Antihaftmittel, Bindemittel, Überzugsmaterialien, Sprengmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Gleitmittel, Schmiermittel, Konservierungsstoffe, Sorbentien, Tenside, Süßstoffe, Färbemittel, Pigmente und dergleichen ein.
  • Beliebige der obigen Exzipienten können jeweils in Untergruppen eingeteilt werden. Konservierungsstoffe beispielsweise können in Antioxidationsmittel, Puffer, antimikrobielle Substanzen und dergleichen unterteilt werden, während Bindemittel in Lösungsbindemittel und Trockenbindemittel unterteilt werden können. Mehrere Exzipienten zeigen gleichzeitig verschiedene Eigenschaften, so dass sie verschiedenen Zwecken dienen können. Polyethylenglykol beispielsweise kann als Bindemittel, Weichmacher und dergleichen eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform, vorzugsweise die Matrix mit verlängerter Freisetzung, umfasst vorzugsweise ein Bindemittel.
  • Das Bindemittel ist vorzugsweise aus der aus Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicaten (z. B. Bentonit), Mono-, Oligo- und Polysacchariden (z. B. Dextrose, Lactose, Mannose), Zuckeralkoholen (z. B. Lactit, Mannit), Stärken (z. B. vorgelatinisierter Stärke, hydrolysierter Stärke, modifizierter Stärke), Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; vorzugsweise mikrokristalliner Cellulose; besonders bevorzugt silifizierter mikrokristalliner Cellulose, bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Der Inhalt an Bindemittel nach Gewicht beträgt vorzugsweise mindestens 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 10 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 15 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 20 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 25 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 30 Gew.-% und insbesondere mindestens 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an Bindemittel nach Gewicht beträgt vorzugsweise höchstens 85 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 82,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 80 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 77,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 75 Gew.-%, am meisten bevorzugt höchstens 72,5 Gew.-% und insbesondere höchstens 70 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an Bindemittel nach Gewicht liegt im Bereich von 52±30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 52±27,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 52±25 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 52±22,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 52±20 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 52±17,5 Gew.-% und insbesondere von 52±15 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Enthält die pharmazeutische Dosierungsform mehr als ein Bindemittel, so beziehen sich die obigen Prozentzahlen auf den Gesamtgehalt aller in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenen Bindemittel.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform umfasst vorzugsweise ein Schmiermittel.
  • Das Schmiermittel ist vorzugsweise aus der aus Salzen von Fettsäuren (z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat), Fettsäuren (z. B. Stearinsäure, Palmitinsäure), Glycerylfettsäureestern (z. B. Glycerylmonostearat, Glycerylmonobehenat, Glyceryldibehenat, Glyceryltribehenat), Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk bestehenden Gruppe ausgewählt und ist vorzugsweise Magnesiumstearat.
  • Der Inhalt an Schmiermittel nach Gewicht beträgt mindestens 0,20 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 0,25 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 0,30 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 0,35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 0,40 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 0,45 Gew.-% und insbesondere mindestens 0,50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an Schmiermittel nach Gewicht beträgt höchstens 3,0 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 2,8 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 2,6 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 2,40 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 2,20 Gew.-%, am meisten bevorzugt höchstens 2,00 Gew.-% und insbesondere höchstens 1,80 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an Schmiermittel nach Gewicht liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1±1,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,50±0,45 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 0,50±0,40 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 0,50±0,35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 0,50±0,30 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 0,50±0,25 Gew.-% und insbesondere von 0,50±0,20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform enthält die Dosierungsform einen Überzug mit verlängerter Freisetzung, der ein Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben Celluloseethern, Acrylpolymeren, Schellack, Zein, hydrophoben wachsartigen Produkten und Mischungen davon umfasst.
  • Es wird in Betracht gezogen, dass es sich bei der Dosierungsform um einen Monolith handelt, der einen solchen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfasst. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungsform multipartikulär, wobei die einzelnen Partikel (Granulate, Pellets und dergleichen) einen solchen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassen.
  • Die Anzahl an in der Dosierungsform enthaltenen Partikeln ist nicht besonders eingeschränkt und kann im Bereich von 1, 2, 3, 4 oder 5 bis 10, 20, 30, 40 bis 100, 200 und mehr liegen.
  • Die Partikel haben vorzugsweise im Wesentlichen das gleiche Gewicht, die gleiche Größe und gleiche Zusammensetzung.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Partikel einen Kern, der im Wesentlichen die Gesamtmenge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und einen den Kern verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die Partikel einen inerten Kern, der kein Tapentadol enthält (z. B. Zuckerkügelchen), eine Arzneimittelüberzugsschicht, die den Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und einen den Kern und die Arzneimittelüberzugsschicht verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung.
  • Das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung ist vorzugsweise aus der aus Ethylcellulose, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen besteht das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren, d. h. Copolymeren von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen. Zu Erhalt eines wünschenswerten Auflösungsprofils kann es erforderlich sein, zwei oder mehr Ammoniomethacrylat-Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften wie unterschiedlichen molaren Verhältnissen an quartären Ammoniumgruppen zu neutralen (Meth)acrylsäureestern aufzunehmen.
  • Der Überzug wird vorzugsweise aus einer wässrigen Dispersion oder aus einer organischen Dispersion oder aus einer organischen Lösung eines hydrophoben Polymers hergestellt. Der Überzug umfasst vorzugsweise eine wirksame Menge eines Weichmachers, der auch in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers vorhanden ist. Der Weichmacher verbessert die physikalischen Eigenschaften des Films weiter. Da beispielsweise Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme ausbildet, ist es erforderlich, die Ethylcellulose vor deren Verwendung als Überzugsmaterial zu plastifizieren. Im Allgemeinen basiert die einer Überzugslösung zugesetzte Menge an Weichmacher auf der Konzentration des Filmbildners, z. B. am häufigsten von etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsprozent des Filmbildners.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose schließen wasserunlösliche Weichmacher wie Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin ein, obgleich es möglich ist, andere wasserunlösliche Weichmacher (wie acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rhizinusöl usw.) zu verwenden. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für die Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung schließen, wobei dies nicht einschränkend ist, Citronensäureester wie Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und gegebenenfalls 1,2-Propylenglykol ein. Andere Weichmacher, die sich als geeignet für die Verbesserung der Elastizität der von Acrylfilmen gebildeten Filme wie Eudragit® RL/RS-Lacklösungen erwiesen haben, schließen Polyethylenglykole, Propylenglykole, Diethylphthalat, Rhizinusöl und Triacetin ein. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • Die Zugabe von Talk reduziert die Neigung der wässrigen Dispersion zum Anhaften während der Verarbeitung und wirkt als Poliermittel.
  • Zusätzlich zum Modifizieren des Auflösungsprofils durch Veränderung der relativen Mengen der verschiedenen Acrylharzlacke lässt sich das Auflösungsprofil des letztendlich erhaltenen Produkts auch modifizieren, indem man beispielsweise die Dicke des retardierenden Überzugs erhöht oder reduziert. Verwendet man die wässrige Dispersion des hydrophoben Polymers zum Beschichten inerter pharmazeutischer Kügelchen, so kann man anschließend eine Vielzahl der erhaltenen stabilisierten festen Kügelchen mit verlängerter Freisetzung in einer Menge, die bei Einnahme und Kontakt mit Magensaft zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis mit verlängerter Freisetzung ausreicht, in eine Gelatinekapsel geben.
  • Das Profil der verlängerten Freisetzung lässt sich beispielsweise durch Variieren der Menge an Ummantelung mit der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers, der Veränderung der Weise, in der der Weichmacher der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers zugesetzt wird, durch Variieren der Menge an Weichmacher relativ zum hydrophoben Polymer, durch Aufnahme zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Exzipienten, durch Veränderung des Herstellungsverfahrens usw. verändern.
  • Der Überzug enthält vorzugsweise zusätzlich zum Filmbildner, Weichmacher und Lösungsmittelsystem (d. h. Wasser) einen Farbstoff zur Bereitstellung von Eleganz und Produktabgrenzung. Geeignete Inhaltsstoffe für die Bereitstellung von Farbe für die Formulierung bei Verwendung einer wässrigen Dispersion eines Acrylpolymers schließen Titandioxid und Farbpigmente wie Eisenoxidpigmente ein. Die Aufnahme von Pigmenten kann jedoch die retardierende Wirkung des Überzugs erhöhen.
  • Die plastizierte wässrige Dispersion oder organische Dispersion oder organische Lösung des hydrophoben Polymers kann durch Sprühen mittels eines beliebigen im Stand der Technik bekannten geeigneten Sprühgeräts auf das Tapentadol umfassende Substrat aufgebracht werden. Bei einem bevorzugten Verfahren verwendet man ein Wurster-Wirbelschichtsystem, bei dem ein von unten eingeführter Luftstrahl das Kernmaterial fluidisiert und beim Aufsprühen des Acrylpolymerüberzugs eine Trocknung bewirkt. Vorzugsweise bringt man eine zum Erhalt einer vorbestimmten kontrollierten Freisetzung von Tapentadol bei Exposition des überzogenen Substrats mit wässrigen Lösungen, z. B. Magensaft, ausreichende Menge der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers auf, unter Berücksichtigung der Weise, in der der Weichmacher eingearbeitet wurde, usw. Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Polymer kann man gegebenenfalls eine weitere Ummantelung eines Filmbildners wie Opadry® auf die Kügelchen aufbringen. Diese Umwandlung wird, wenn überhaupt, nur bereitgestellt, um die Agglomeration der Kügelchen wesentlich zu verringern.
  • Die Freisetzung von Tapentadol aus der Formulierung mit verlängerter Freisetzung lässt sich weiterhin durch Zugabe eines oder mehrerer freisetzungsmodifizierender Mittel oder durch Bereitstellung einer oder mehrerer Passagen durch den Überzug beeinflussen, d. h. auf eine gewünschte Rate einstellen. Das Verhältnis von hydrophobem Polymer zu wasserlöslichem Material wird neben anderen Faktoren durch die erforderliche Freisetzungsrate und die Löslichkeitscharakteristika der gewählten Materialien bestimmt. Die als Porenbildner fungierenden freisetzungsmodifizierenden Mittel können organisch oder anorganisch sein und Materialien einschließen, die in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose umfassen. Die Überzüge für die kontrollierte Freisetzung können außerdem erosionsfördernde Mittel wie Stärken und Gummen einschließen. Die Überzüge für die kontrollierte Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können außerdem Materialien einschließen, die sich zur Bildung von mikroporösen Lamina in der Anwendungsumgebung eignen, wie aus geradkettigen Kohlensäurepolyestern bestehende Polycarbonate, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftreten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungsform multipartikulär, wobei die individuellen Partikel (Granulate, Pellets und dergleichen) mit einem Überzug für eine verlängerte Freisetzung in einer Kapsel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen Exzipienten, die in der Kapsel im Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln (Granulate, Pellets und dergleichen) enthalten sein können. Im letzteren Fall enthalten die Kapseln mindestens zwei verschiedene Typen von Partikeln, nämlich Partikel, die Tapentadol enthalten, und Partikel, die kein Tapentadol enthalten.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungsform multipartikulär, wobei die individuellen Partikel (Granulate, Pellets und dergleichen) mit einem Überzug für eine verlängerte Freisetzung in einer Tablette enthalten sind, die ein extrapartikuläres Material enthält (Multiple Unit Pellet System, MUPS). Das extrapartikuläre Material enthält vorzugsweise mindestens einen Exzipienten ausgewählt aus Bindemitteln, Sprengmitteln und Schmiermitteln.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform ist das Tapentadol in einer Matrix mit verlängerter Freisetzung eingebettet.
  • Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform, vorzugsweise die Matrix mit verlängerter Freisetzung, mindestens ein physiologisch unbedenkliches Polymer, das zur Verzögerung der Freisetzung des pharmakologischen Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Dosierungsform dient. Das mindestens eine physiologisch unbedenkliche Polymer ist somit Teil der Matrix für die verlängerte Freisetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Die Matrix mit verlängerter Freisetzung umfasst vorzugsweise mindestens ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophilen oder hydrophoben Polymeren und Kohlenwasserstoffen oder besteht im Wesentlichen daraus.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform umfasst die Matrix mit verlängerter Freisetzung mindestens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bzw. besteht die Matrix mit verlängerter Freisetzung im Wesentlichen aus mindestens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • - Polysacchariden oder Gummen (z. B. Xanthan, Guaran, Karayagummi, Johannisbrotkernmehl, Natriumalginat, Karobgummi, Chitosan, Polysacchariden von Mannose und Galactose, Pektin, Tragant, Agar);
    • - Celluloseethern (z. B. HPMC, HPC, HEC, MC, EC);
    • - Celluloseestern (z. B. Celluloseacetat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatbutyrat);
    • - Polyalkylenglykolen und Polyalkylenoxiden;
    • - Polyvinylalkohol (PVA), quervernetztem Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylenvinylacetat (PVAc), Polydimethylsiloxan (PDS), Polyetherurethan (PEU), Polylmilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL), Polyanhydriden, Polyorthoestern;
    • - Acrylharzen (z. B. quervernetzten Homopolymeren und Copolymeren von Acrylsäure, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren, Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA), Polyacrylamid); und
    • - aus Proteinen gewonnenen Materialien.
  • Vorzugsweise umfasst die Matrix mit verlängerter Freisetzung mindestens einen Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus langkettigen (C8-C50, insbesondere C12-C40) Fettsäuren, langkettigen Fettalkoholen, Glycerylestern von langkettigen Fettsäuren, Mineralölen, Pflanzenölen und Wachsen oder besteht im Wesentlichen daraus.
  • Die Matrix mit verlängerter Freisetzung umfasst vorzugsweise ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); (ii) Hydroxypropylcellulose (HPC); (iii) Hydroxyethylcellulose (HEC); (iv) mikrokristalliner Cellulose (MCC); (v) Ethylcellulose (EC); (vi) Polyvinylacetat (PVAc); (vii) Polyvinylpyrrolidon (PVP), (viii) Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (PVP/PVAc); (ix) Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid); (x) Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat); (xi) Poly(methylmethacrylat-co-methacrylsäure); (xii) Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure); (xiii) Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure); (xiv) Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat); (xv) Poly(ethylenoxid) (PEO); (xvi) Polyethylenglykol (PEG); (xvii) langkettigem Fettalkohol mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann; (xviii) Cetostearylalkohol; (xix) Stearylalkohol; (xx) Cetylalkohol; (xxi) Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus langkettigen Fettsäuren mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann; Glycerylestern solcher langkettigen Fettsäuren, Mineralölen, Pflanzenölen und Wachsen; (xxii) Xanthan; (xxiii) Natriumalginat; (xxiv) Guaran; (xxv) Johannisbrotkernmehl; und beliebigen Mischungen der obigen, oder besteht im Wesentlichen daraus. Der Gehalt an Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung liegt vorzugsweise im Bereich von 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.- % oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.- % oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-% oder 65±10 Gew.-% oder 70±10 Gew.-% oder 75±10 Gew.- % oder 80±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen umfassen vorzugsweise weder Poly(alkylenoxid), z. B. Poly(ethylenoxid), noch Ethylen-Vinylacetat-Copolymere (EVA). Für die Zwecke der Beschreibung unterscheidet sich Poly(alkylenoxid) von Poly(alkylenglykol) durch sein Molekulargewicht; Polymere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von weniger als 100000 g/mol werden als Poly(alkylenglykol)angesehen, während Polymere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht Mw von 100000 g/mol oder mehr als Poly(alkylenoxid) angesehen werden.
  • Die Matrix mit verlängerter Freisetzung umfasst vorzugsweise ein Cellulosederivat ausgewählt aus Celluloseethern und Celluloseestern oder ein Poly(meth)acrylat oder Copolymer davon.
  • Das Cellulosederivat ist vorzugsweise ein Celluloseether ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Bei dem Cellulosederivat handelt es sich bevorzugt um Hydroxypropylmethylcellulose. Die Hydroxypropylmethylcellulose ist vorzugsweise ausgewählt aus den Hypromellosetypen 1828, 2208, 2906 und 2910 gemäß USP mit dem folgenden Methoxylgehalt und Hydroxypropoxylgehalt:
    Methoxyl (%) Hydroxypropoxyl (%)
    Typ min max min max
    1828 16,5 20,0 23,0 32,0
    2208 19,0 24,0 4,0 12,0
    2906 27,0 30,0 4,0 7,5
    2910 28,0 30,0 7,0 12,0
  • Die Viskosität des physiologisch unbedenklichen Polymers, vorzugsweise Cellulosederivats, besonders bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, liegt vorzugsweise im Bereich von 100000±80000 mPa·s, besonders bevorzugt 100000±60000 mPa·s, noch mehr bevorzugt 100000±40000 mPa·s, noch mehr bevorzugt 100000±20000 mPa·s.
  • Das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn des physiologisch unbedenklichen Polymers, vorzugsweise Cellulosederivats, besonders bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, beträgt vorzugsweise nicht mehr als 220000 g/mol, besonders bevorzugt nicht mehr als 180000 g/mol, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 140000 g/mol, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 120000 g/mol, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 110000 g/mol, am meisten bevorzugt nicht mehr als 86000 g/mol und insbesondere nicht mehr als 63000 g/mol.
  • Der Inhalt an physiologisch unbedenklichem Polymer, vorzugsweise Celluloseether, nach Gewicht beträgt vorzugsweise mindestens 2,0 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 3,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 4,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 5,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 6,0 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 7,0 Gew.-% und insbesondere mindestens 8,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an physiologisch unbedenklichem Polymer, vorzugsweise Celluloseether, nach Gewicht beträgt vorzugsweise höchstens 62,5 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 57,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 55 Gew.-%, noch mehr bevorzugt höchstens 52,5 Gew.-%, am meisten bevorzugt höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 47,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Der Inhalt an physiologisch unbedenklichem Polymer, vorzugsweise Celluloseether, nach Gewicht liegt vorzugsweise im Bereich von 30±28 Gew.-%, besonders bevorzugt von 30±26 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 30±24 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 30±22 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 30±20 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 30±18 Gew.-% und insbesondere von 30±16 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Enthält die pharmazeutische Dosierungsform mehr als einen physiologisch unbedenklichen Polymer, der dem Zweck der signifikanten Retardierung der Freisetzung des pharmakologischen Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Dosierungsform dient, vorzugsweise Celluloseether, so beziehen sich die obigen Prozentzahlen auf den Gesamtgehalt aller solcher physiologisch unbedenklichen Polymere, vorzugsweise Celluloseether, die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthalten sind.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 60 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxypropylcellulose (HPC) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-%, z. B. 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxyethylcellulose (HEC) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 50 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.- % oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung mikrokristalline Cellulose (MCC) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 70 Gew.-%, z. B. 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Ethylcellulose (EC) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 30 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylacetat (PVAc) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 70 Gew.-%, z. B. 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Das Polyvinylacetat wird vorzugsweise in Form einer Mischung mit Polyvinylpyrrolidon (Povidon) eingesetzt. Eine solche bevorzugte Mischung ist im Handel erhältlich, z. B. als Kollidon® SR (80 Gew.-% Polyvinylacetat, 19 Gew.-% Povidon, 0,8 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und 0,2 Gew.-% Kieselsäure).
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylpyrrolidon (PVP) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 2,0 bis 21 Gew.-%, z. B. 10±5.0 Gew.-% oder 15±5,0 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (PVP/PVAc) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 30 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(ethylacrylatco-methylmethacrylat-co-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) ist im Handel z. B. als Eudragit® RS und Eudragit® RL erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(butylmethacrylatco-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) ist im Handel z. B. als Eudragit® E erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(methylmethacrylate-comethacrylsäure) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(methylmethacrylat-co-methacrylsäure) ist im Handel z. B. als Eudragit® L erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure) ist im Handel z. B. als Eudragit® S erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure) ist im Handel z. B. als Eudragit® FS erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) ist im Handel z. B. als Eudragit® NE erhältlich.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylenoxid) (PEO) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 65 Gew.-%, z. B. 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyethylenglykol (PEG) umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung einen langkettigen Fettalkohol mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann, umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Cetostearylalkohol umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Stearylalkohol umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Cetylalkohol umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung einen Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe der langkettigen Fettsäuren mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann, Glycerylester solcher langkettigen Fettsäuren, Mineralöle, Pflanzenöle und Wachse umfasst, jeweils vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 70 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Xanthan umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Natriumalginat umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Guaran umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform eine gewichtsäquivalente Dosis an Tapentadol in dem Bereich von 10 bis 300 mg, z. B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, eingebettet ist, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Johannisbrotkernmehl umfasst, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
  • Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen kann eine Matrix mit verlängerter Freisetzung auch geeignete Mengen anderer Materialien, z. B. in der Pharmazie übliche Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Begleitmittel enthalten.
  • Pharmazeutische Dosierungsformen, die Matrizen mit verlängerter Freisetzung enthalten, in denen Tapentadol eingebettet ist, lassen sich durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren wie Mischen und direktes Verpressen, Trockengranulation, Nassgranulation, Extrusion und dergleichen herstellen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform um eine Kapsel, die vorzugsweise eine Vielzahl von einen Überzug mit verlängerter Freisetzung enthaltenden Partikeln enthält.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform um eine Tablette. Die Tablette ist vorzugsweise monolithisch. Erfindungsgemäß sind monolithische Tabletten gegebenenfalls filmbeschichtete Tabletten, bei denen die Tablettenkerne ein komprimiertes Pulver und/oder eine Granulatmischung enthalten. Insbesondere sind (i) durch direktes Verpressen von Pulvermischungen hergestellte Tabletten, (ii) durch Verpressen von durch Trockengranulation erhaltenes Granulat und gegebenenfalls extragranuläre Exzipienten umfassenden Mischungen hergestellte Tabletten, (iii) durch Verpressen von durch Nassgranulation erhaltenes Granulat und gegebenenfalls extragranuläre Exzipienten umfassenden Mischungen hergestellte Tabletten und (iv) durch Verpressen von durch Extrusionsgranulation erhaltenes Granulat und gegebenenfalls extragranuläre Exzipienten umfassenden Mischungen hergestellte Tabletten alle als erfindungsgemäße monolithische Tabletten anzusehen. Multiple Unit Pellet Systems (MUPS) oder andere Dosierungsformen, bei denen eine Vielzahl von Partikeln mit spezifischem Design, spezifischem Gewicht und spezifischer Form mit einem äußeren Matrixmaterial gemischt und anschließend zu Tabletten verpresst werden, wobei das äußere Matrixmaterial eine kontinuierliche Phase bildet, in der die Pellets bzw. Partikel eingebettet sind, werden vorzugsweise nicht als monolithische Tabletten angesehen. Kapseln, die mit einer Vielzahl loser Partikel gefüllt sind, sind natürlich ebenfalls nicht als monolithisch anzusehen.
  • Die Tablette hat vorzugsweise eine Bruchfestigkeit von mindestens 100 N, vorzugsweise mindestens 150 N, besonders bevorzugt mindestens 200 N. Die Bruchfestigkeit wird vorzugsweise gemäß Ph. Eur. 10, Kapitel 2.9.8. „Resistance to Crushing of Tablets“ bestimmt.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Enthält die pharmazeutische Dosierungsform einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassende Partikel, so umfasst das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die folgenden Schritte:
    1. (A) die Bereitstellung innerer Ausgangspellets, z.B. Zuckerkügelchen, die einen oder mehrere Exzipienten, jedoch kein Tapentadol enthalten;
    2. (B) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion von Tapentadol (einschließlich des Salzes mit Phosphorsäure) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit dem einen oder den mehreren Exzipienten, wobei das organische Lösungsmittel vorzugsweise aus Ethanol und Aceton ausgewählt ist;
    3. (C) das Beschichten der in Schritt (A) bereitgestellten inneren Ausgangspellets mit der in Schritt (B) bereitgestellten Lösung oder Dispersion von Tapentadol, vorzugsweise in einer Wirbelschicht, unter Erhalt von Zwischenproduktpartikeln, die einen kein Tapentadol enthaltenden inneren Kern und eine den Kern verkapselnde Arzneimittelüberzugsschicht, die im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol, die in der Dosierungsform enthalten sein soll, umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren Exzipienten umfassen;
    4. (D) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel unter Erhalt getrockneter Zwischenproduktpartikel;
    5. (E) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung in Wasser oder eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit dem einen oder den mehreren Exzipienten, wobei das organische Lösungsmittel vorzugsweise aus Ethanol und Aceton ausgewählt ist;
    6. (F) das Beschichten der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel oder der in Schritt (D) erhaltenen getrockneten Zwischenproduktpartikel mit der in Schritt (E) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung, vorzugsweise in einer Wirbelschicht, unter Erhalt von Partikeln mit verlängerter Freisetzung, die einen kein Tapentadol enthaltenden inneren Kern, eine den Kern verkapselnde Arzneimittelüberzugsschicht, die im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren Exzipienten, und einen den Kern und die Arzneimittelüberzugsschicht verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten;
    7. (G) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung unter Erhalt getrockneter Partikel mit verlängerter Freisetzung; und
    8. (H) entweder das Abfüllen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung in Kapseln; oder das Mischen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung mit extrapartikulären Exzipienten und das Verpressen der Mischung zu Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems, MUPS).
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine durch dieses wie oben beschriebene bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren erhältliche pharmazeutische Dosierungsform.
  • Enthält die pharmazeutische Dosierungsform einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassende Partikel, so umfasst das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die folgenden Schritte:
    1. (A) das Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol (einschließlich des Salzes mit Phosphorsäure), die in der Dosierungsform enthalten sein soll, enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten;
    2. (B) die Herstellung von Arzneimittelpellets aus der in Schritt (A) bereitgestellten Mischung durch Trockengranulation, Nassgranulation oder Extrusion, wobei die Nassgranulation vorzugsweise die Verwendung eines aus Wasser, Ethanol, Aceton und einer beliebigen Mischung davon ausgewählten Lösungsmittels umfasst;
    3. (C) gegebenenfalls das Trocknen und/oder Sphäronisieren den Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets unter Erhalt getrockneter und/oder sphäronisierter Arzneimittelpellets;
    4. (D) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Exzipienten, wobei das organische Lösungsmittel vorzugsweise aus Ethanol und Aceton ausgewählt ist;
    5. (E) das Beschichten der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets oder der in Schritt (C) erhaltenen getrockneten und/oder sphäronisierten Arzneimittelpellets mit der in Schritt (D) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung, vorzugsweise in einer Wirbelschicht, unter Erhalt von Partikeln mit verlängerter Freisetzung, die einen im Wesentlichen die Gesamtmenge an Tapentadol umfassenden Kern, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und einen den Kern verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten;
    6. (F) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung unter Erhalt getrockneter Partikel mit verlängerter Freisetzung; und
    7. (G) entweder das Abfüllen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung in Kapseln; oder das Mischen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder den Schritt (F) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung mit extrapartikulären Exzipienten und das Verpressen der Mischung zu Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems, MUPS).
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine durch dieses wie oben beschriebene bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren erhältliche pharmazeutische Dosierungsform.
  • Enthält die pharmazeutische Dosierungsform einer Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der das Tapentadol (einschließlich des Salzes mit Phosphorsäure) eingebettet ist, so umfasst das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die folgenden Schritte:
    1. (a) das Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol (einschließlich des Salzes mit Phosphorsäure), die in der Dosierungsform enthalten sein soll, und mindestens ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten;
    2. (b) gegebenenfalls das Granulieren der in Schritt (a) bereitgestellten Mischung unter Erhalt eines Granulats, wobei das Granulieren vorzugsweise Folgendes umfasst: (i) Nassgranulation mittels eines vorzugsweise aus Wasser, Ethanol, Aceton und einer beliebigen Mischung davon ausgewählten Lösungsmittels, gegebenenfalls gefolgt von Trocknen; (ii) Trockengranulation; oder (iii) Extrusion;
    3. (c) gegebenenfalls das Mischen des in Schritt (b) erhaltenen Granulats mit einem oder mehreren Exzipienten unter Erhalt einer Granulatmischung;
    4. (d) das Verpressen der in Schritt (a) bereitgestellten Mischung oder des in Schritt (b) erhaltenen Granulats oder der in Schritt (c) erhaltenen Granulatmischung zu Tabletten,
    5. (e) gegebenenfalls das Filmbeschichten der in Schritt (d) verpressten Tabletten.
  • Das Verpressen in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt vorzugsweise mit einer Kompressionskraft von nicht mehr als 20 kN, besonders bevorzugt nicht mehr als 15 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 10 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 9,5 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 9,0 kN, am meisten bevorzugt nicht mehr als 8,75 kN und insbesondere nicht mehr als 8,5 kN.
  • Das Verpressen in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt vorzugsweise unter Bedingungen, bei denen die verpresste Tablette eine Bruchfestigkeit von mindestens 100 N, besonders bevorzugt mindestens 150 N, noch mehr bevorzugt mindestens 200 N aufweist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform wird vorzugsweise nicht durch thermisches Formen wie Schmelzextrusion hergestellt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform enthält vorzugsweise keine Vielzahl an Partikeln oder Pellets mit spezifischem Design, spezifischer Form und spezifischem Gewicht, die gegebenenfalls zu Tabletten verpresst sind, bei denen die Partikel bzw. Pellets eine diskontinuierliche Phase in einer kontinuierlichen Phase eines äußeren Matrixmaterials bilden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform enthält vorzugsweise keinen Opioidantagonisten. Opioidantagonisten sind Einheiten, die die Reaktion von Opioidrezeptoren modifizieren. Opioidantagonisten schließen Naloxon, Naltrexon, Diprenorphin, Etorphin, Dihydroetorphin, Nalinefen, Cyclazacin, Levallorphan, pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon und Mischungen davon ein.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die wie oben beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, wobei die Dosierungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise des Dihydrogenphosphatsalzes von Tapentadol, zur Herstellung einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform zur Behandlung von Schmerzen, wobei die Dosierungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, welches den Schritt der oralen, vorzugsweise zweimal täglichen, Verabreichung einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform an ein dessen bedürftiges Subjekt umfasst.
  • Bei den Schmerzen handelt es sich vorzugsweise um chronische Schmerzen.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen stellt die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten, vorzugsweise mindestens 50 Patienten, nach oraler Verabreichung einen durchschnittlichen Tmax-Wert innerhalb des Bereichs von 5,0±3,0 Stunden bereit.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 50 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
    • - Cmax im Bereich von 12±3 ng/ml; und/oder
    • - AUCiast im Bereich von 204±50 ng·h/ml; und/oder
    • - AUC∞ im Bereich von 214±50 ng·h/ml bereitstellt.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 100 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
    • - Cmax im Bereich von 29±6 ng/ml; und/oder
    • - AUClast im Bereich von 440±100 ng·h/ml; und/oder
    • - AUC∞ im Bereich von 447±100 ng·h/ml bereitstellt.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
    • - Cmax im Bereich von 47±9 ng/ml; und/oder
    • - AUCiast im Bereich von 662±150 ng·h/ml; und/oder
    • - AUC∞ im Bereich von 665±150 ng·h/ml bereitstellt.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 200 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
    • - Cmax im Bereich von 64±12 ng/ml; und/oder
    • - AUCiast im Bereich von 890±200 ng·h/ml; und/oder
    • - AUC∞ im Bereich von 895±200 ng·h/ml bereitstellt.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 250 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
    • - Cmax im Bereich von 85±15 ng/ml; und/oder
    • - AUClast im Bereich von 1.141±250 ng·h/ml; und/oder
    • - AUC∞ im Bereich von 1.145±250 ng·h/ml bereitstellt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden als Paragraphen 1 bis 67 zusammengefasst:
    • Paragraph 1. Eine Tapentadol umfassende pharmazeutische Dosierungsform für die zweimal tägliche Verabreichung;
    • wobei Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vorliegt; wobei die Dosierungsform eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt; und wobei die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
    • Paragraph 2. Die pharmazeutische Dosierungsform gemäß Paragraph 1, wobei es sich bei dem Salz um das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon handelt.
    • Paragraph 3. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 1 oder 2, welche einen, zwei oder mehr physiologisch unbedenkliche Exzipienten umfasst.
    • Paragraph 4. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche nach oraler Verabreichung Plasmaspiegel von Tapentadol bereitstellt, die über eine Dauer von mindestens 6 Stunden für Schmerzlinderung bereitstellen.
    • Paragraph 5. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
    • Paragraph 6. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%;- nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%;- nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%;- nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
    • Paragraph 7. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.- % des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
    • Paragraph 8. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%;- nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%;- nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%;- nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind. Paragraph 9. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
    • Paragraph 10. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%;- nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%;- nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%;- nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
    • Paragraph 11. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, welche Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereitstellt.
    • Paragraph 12. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 11, welche eine langsamere In-vitro-Auflösung von Tapentadol in wässrigem ethanolhaltigem Medium als in wässrigem nicht ethanolhaltigem Medium bereitstellt.
    • Paragraph 13. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 11 oder 12, welche eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 40 Vol.- % Ethanol (pH 1,0) bereitstellt, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
    • Paragraph 14. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, bei welcher die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 25 mg, 50 mg oder 100 mg beträgt, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Paragraph 15. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 14, wobei die Dosierungsform ein Gesamtgewicht im Bereich von 150 bis 750 mg hat.
    • Paragraph 16. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Paragraphen 1 bis 13, bei welcher die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
    • Paragraph 17. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 16, wobei die Dosierungsform ein Gesamtgewicht im Bereich von 300 bis 1200 mg hat.
    • Paragraph 18. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, wobei die Dosierungsform einen Überzug mit verlängerter Freisetzung, der ein Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben Celluloseethern, Acrylpolymeren, Schellack, Zein, hydrophoben wachsartigen Produkten und Mischungen davon umfasst, enthält.
    • Paragraph 19. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 18, wobei das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung vorzugsweise aus der aus Ethylcellulose, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
    • Paragraph 20. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, wobei Tapentadol in einer Matrix mit verlängerter Freisetzung eingebettet ist.
    • Paragraph 21. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 20, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung mindestens ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophilen oder hydrophoben Polymeren und Kohlenwasserstoffen umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht.
    • Paragraph 22. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 21, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung mindestens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden oder Gummen (z. B. Xanthan, Guaran, Karayagummi, Johannisbrotkernmehl, Natriumalginat, Karobgummi, Chitosan, Polysacchariden von Mannose und Galactose, Pektin, Tragant, Agar); Celluloseethern (z. B. HPMC, HPC, HEC, MC, EC); Celluloseestern (z. B. Celluloseacetat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat); Polyalkylenglykolen und Polyalkylenoxiden; Polyvinylalkohol (PVA), quervernetztem Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylenvinylacetat (PVA), Polydimethylsiloxan (PDS), Polyetherurethan (PEU), Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL), Polyanhydriden, Polyorthoestern; Acrylharzen (z.B. quervernetzten Homopolymeren und Copolymeren von Acrylsäure, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren, Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA), Polyacrylamid); und aus Proteinen gewonnenen Materialien umfasst oder daraus besteht.
    • Paragraph 23. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 21 oder 22, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung mindestens einen Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus langkettigen (C8-C50, insbesondere C12-C40) Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, Mineralölen, Pflanzenölen und Wachsen umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht. Paragraph 24. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Paragraphen 20 bis 23, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); (ii) Hydroxypropylcellulose (HPC); (iii) Hydroxyethylcellulose (HEC); (iv) mikrokristalliner Cellulose (MCC); (v) Ethylcellulose (EC); (vi) Polyvinylacetat (PVAc); (vii) Polyvinylpyrrolidon (PVP), (viii) Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (PVP/PVAc); (ix) Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid); (x) Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat), (xi) Poly(methylmethacrylat-co-methacrylsäure); (xii) Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure); (xiii) Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure); (xiv) Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat); (xv) Poly(ethylenoxid) (PEO); (xvi) Polyethylenglykol (PEG); (xvii) langkettigem Fettalkohol mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann; (xviii) Cetostearylalkohol; (xix) Stearylalkohol; (xx) Cetylalkohol; (xxi) Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus langkettigen Fettsäuren mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann; Glycerylestern solcher langkettigen Fettsäuren, Mineralölen, Pflanzenölen und Wachsen; (xxii) Xanthan; (xxiii) Natriumalginat; (xxiv) Guaran; (xxv) Johannisbrotkernmehl; und beliebigen Mischungen der obigen; wobei der Gehalt an Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung vorzugsweise im Bereich von 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-% oder 65±10 Gew.-% oder 70±10 Gew.-% oder 75±10 Gew.-% oder 80±10 Gew.-% liegt, umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
    • Paragraph 25. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in einer Menge von 5,0 bis 50 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 26. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxypropylcellulose (HPC) in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-%, z. B. 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 27. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Hydroxyethylcellulose (HEC) in einer Menge von 5,0 bis 50 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 28. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung mikrokristalline Cellulose (MCC) in einer Menge von 10 bis 70 Gew.-%, z. B. 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 29. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Ethylcellulose (EC) in einer Menge von 5,0 bis 30 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 30. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylacetat (PVAc) in einer Menge von 25 bis 70 Gew.-%, z. B. 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 31. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylpyrrolidon (PVP) in einer Menge von 2,0 bis 21 Gew.-%, z. B. 10±5,0 Gew.-% oder 15±5,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 32. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (PVP/PVAc) in einer Menge von 1,0 bis 30 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 33. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 34. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 35. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(methylmethacrylat-co-methacrylsäure) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 36. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 37. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 38. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) in einer Menge von 5,0 bis 45 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 39. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Poly(ethylenoxid) (PEO) in einer Menge von 25 bis 65 Gew.-%, z. B. 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 40. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Polyethylenglykol (PEG) in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 41. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung einen langkettigen Fettalkohol mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann, in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst. Paragraph 42. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Cetostearylalkohol in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 43. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Stearylalkohol in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 44. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Cetylalkohol in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 45. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung einen Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe der langkettigen Fettsäuren mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 40 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein kann, Glycerylester solcher langkettigen Fettsäuren, Mineralöle, Pflanzenöle und Wachse umfasst, jeweils in einer Menge von 5,0 bis 70 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-% oder 35±10 Gew.-% oder 40±10 Gew.-% oder 45±10 Gew.-% oder 50±10 Gew.-% oder 55±10 Gew.-% oder 60±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Paragraph 46. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Xanthan in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 47. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Natriumalginat in einer Menge von 15 bis 40 Gew.-%, z. B. 25±10 Gew.-% oder 30±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 48. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Guaran in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 49. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 24, wobei die Matrix mit verlängerter Freisetzung als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung Johannisbrotkernmehl in einer Menge von 5,0 bis 35 Gew.-%, z. B. 15±10 Gew.-% oder 20±10 Gew.-% oder 25±10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, umfasst.
    • Paragraph 50. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, bei der es sich um eine Kapsel handelt.
    • Paragraph 51. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Paragraphen 1 bis 49, bei der es sich um eine Tablette handelt.
    • Paragraph 52. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 51, wobei die Tablette monolithisch ist.
    • Paragraph 53. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Paragraph 51 oder 52, wobei die Tablette eine Bruchfestigkeit von mindestens 100 N aufweist.
    • Paragraph 54. Die Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, wobei die Dosierungsform zweimal täglich oral verabreicht wird. Paragraph 55. Die Dosierungsform zur Verwendung nach Paragraph 54, wobei es sich bei den Schmerzen um chronische Schmerzen handelt.
    • Paragraph 56. Die Dosierungsform zur Verwendung nach Paragraph 54 oder 55, die in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten nach oraler Verabreichung einen durchschnittlichen Tmax-Wert innerhalb des Bereichs von 5,0±3,0 Stunden bereitstellt.
    • Paragraph 57. Die Dosierungsform zur Verwendung nach einem der Paragraphen 54 bis 56, wobei die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 50 mg beträgt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten einen Durchschnittswert von Cmax im Bereich von 12±3 ng/ml; und/oder
  • AUClast im Bereich von 204±50 ng·h/ml; und/oder AUC∞ im Bereich von 214±50 ng·h/ml bereitstellt. Paragraph 58. Die Dosierungsform zur Verwendung nach einem der Paragraphen 54 bis 56, wobei die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 100 mg beträgt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten einen Durchschnittswert von Cmax im Bereich von 29±6 ng/ml; und/oder
  • AUClast im Bereich von 440±100 ng·h/ml; und/oder AUC∞ im Bereich von 447±100 ng·h/ml bereitstellt.
    Paragraph 59. Die Dosierungsform zur Verwendung nach einem der Paragraphen 54 bis 56, wobei die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg beträgt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten einen Durchschnittswert von Cmax im Bereich von 47±9 ng/ml; und/oder
  • AUClast im Bereich von 662±150 ng·h/ml; und/oder AUC∞ im Bereich von 665±150 ng·h/ml bereitstellt.
    Paragraph 60. Die Dosierungsform zur Verwendung nach einem der Paragraphen 54 bis 56, wobei die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 200 mg beträgt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten einen Durchschnittswert von Cmax im Bereich von 64±12 ng/ml; und/oder
  • AUClast im Bereich von 890±200 ng·h/ml; und/oder AUC∞ im Bereich von 895±200 ng·h/ml bereitstellt.
  • Paragraph 61. Die Dosierungsform zur Verwendung nach einem der Paragraphen 54 bis 56, wobei die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 250 mg beträgt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, und wobei die Dosierungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten einen Durchschnittswert von Cmax im Bereich von 85±15 ng/ml; und/oder
  • AUClast im Bereich von 1.141±250 ng·h/ml; und/oder AUC∞ im Bereich von 1.145±250 ng·h/ml bereitstellt.
    Paragraph 62. Ein Verfahren zur Herstellung einer einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassende Partikel enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Paragraphen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (A) die Bereitstellung innerer Ausgangspellets, die einen oder mehrere Exzipienten, jedoch kein Tapentadol enthalten; (B) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion von Tapentadol in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit dem einen oder den mehreren Exzipienten; (C) das Beschichten der in Schritt (A) bereitgestellten inneren Ausgangspellets mit der in Schritt (B) bereitgestellten Lösung oder Dispersion von Tapentadol, unter Erhalt von Zwischenproduktpartikeln, die einen kein Tapentadol enthaltenden inneren Kern und eine den Kern verkapselnde Arzneimittelüberzugsschicht, die im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol, die in der Dosierungsform enthalten sein soll, umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren Exzipienten umfassen; (D) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel unter Erhalt getrockneter Zwischenproduktpartikel; (E) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit dem einem oder den mehreren Exzipienten; (F) das Beschichten der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel oder der in Schritt (D) erhaltenen getrockneten Zwischenproduktpartikel mit der in Schritt (E) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung, unter Erhalt von Partikeln mit verlängerter Freisetzung, die einen kein Tapentadol enthaltenden inneren Kern, eine den Kern verkapselnde Arzneimittelüberzugsschicht, die im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren Exzipienten, und einen den Kern und die Arzneimittelüberzugsschicht verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten; (G) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung unter Erhalt getrockneter Partikel mit verlängerter Freisetzung; und (H) entweder das Abfüllen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung in Kapseln; oder das Mischen der in Schritt (F) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung mit extrapartikulären Exzipienten und das Verpressen der Mischung zu Tabletten.
  • Paragraph 63. Eine pharmazeutische Dosierungsform, die durch das Verfahren nach Paragraph 62 erhältlich ist.
  • Paragraph 64. Ein Verfahren zur Herstellung einer einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassende Partikel enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der Paragraphen 1 bis 61, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (A) das Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol, die in der Dosierungsform enthalten sein soll, enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten; (B) die Herstellung von Arzneimittelpellets aus der in Schritt (A) bereitgestellten Mischung durch Trockengranulation, Nassgranulation oder Extrusion; (C) gegebenenfalls das Trocknen und/oder Sphäronisieren der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets unter Erhalt getrockneter und/oder sphäronisierter Arzneimittelpellets; (D) die Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung in Wasser oder eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Exzipienten; (E) das Beschichten der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets oder der in Schritt (C) erhaltenen getrockneten und/oder sphäronisierten Arzneimittelpellets mit der in Schritt (D) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials mit verlängerter Freisetzung, unter Erhalt von Partikeln mit verlängerter Freisetzung, die einen im Wesentlichen die Gesamtmenge an Tapentadol umfassenden Kern, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und einen den Kern verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten; (F) gegebenenfalls das Trocknen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung unter Erhalt getrockneter Partikel mit verlängerter Freisetzung; und (G) entweder das Abfüllen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung in Kapseln; oder das Mischen der in Schritt (E) erhaltenen Partikel mit verlängerter Freisetzung oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten Partikel mit verlängerter Freisetzung mit extrapartikulären Exzipienten und das Verpressen der Mischung zu Tabletten.
  • Paragraph 65. Eine pharmazeutische Dosierungsform, die durch das Verfahren nach Paragraph 64 erhältlich ist.
  • Paragraph 66. Ein Verfahren zur Herstellung einer eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, in der Tapentadol eingebettet ist, enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der Paragraphen 1 bis 61, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) das Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol, die in der Dosierungsform enthalten sein soll, und mindestens ein Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten; (b) gegebenenfalls das Granulieren der in Schritt (a) bereitgestellten Mischung unter Erhalt eines Granulats, (c) gegebenenfalls das Mischen des in Schritt (b) erhaltenen Granulats mit einem oder mehreren Exzipienten unter Erhalt einer Granulatmischung; (d) das Verpressen der in Schritt (a) bereitgestellten Mischung oder des in Schritt (b) erhaltenen Granulats oder der in Schritt (c) erhaltenen Granulatmischung zu Tabletten, (e) gegebenenfalls das Filmbeschichten der in Schritt (d) verpressten Tabletten.
  • Paragraph 67. Das Verfahren nach Paragraph 66, wobei das Verpressen in Schritt (d) mit einer Kompressionskraft von nicht mehr als 20 kN, besonders bevorzugt nicht mehr als 15 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 10 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 9,5 kN, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 9,0 kN, am meisten bevorzugt nicht mehr als 8,75 kN und insbesondere nicht mehr als 8,5 kN erfolgt.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, sollten jedoch nicht als deren Umfang einschränkend ausgelegt werden.
  • Im Handel erhältliche Tapentadol-Tabletten Palexia® retard enthalten Tapentadol als Hydrochloridsalz, wobei der Tablettenkern zusätzlich Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, feinteiliges Siliciumdioxid und Magnesiumstearat enthält. Palexia® retard-Tabletten enthalten somit Hypromellose als Matrix mit verlängerter Freisetzung. Diese Tabletten entsprechen WO 03/035053 A1 und den im Folgenden beschriebenen Vergleichsbeispielen.
  • Beispiel 1 - Herstellung von Tapentadol-Dihydrogenphosphatsalz:
  • Es wurden drei verschiedene Chargen von Tapentadoldihydrogenphosphat hergestellt, eine Charge von im Wesentlichem reinem Tapentadoldihydrogenphosphat-hemihydrat, eine Charge von im Wesentlichen reinem Tapentadoldihydrogenphosphat-anhydrat und eine eine Mischung der beiden polymorphen Formen umfassende Charge (= gemischte Form).
  • Beispiel 1.1 - Tapentadoldihydrogenphosphat, gemischte Form:
  • Tapentadolbase (200 mg) wurde mittels eines Spatels gründlich mit Phosphorsäure (104 mg, 61,7 µl, 85 Gew.-%) gemischt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage bei 20°C bis 25°C reifen gelassen, wodurch man 292 mg eines weißen kristallinen Feststoffs erhielt. Das erhaltene Produkt wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert (1). Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 172°C ein Gewichtsverlust von 2,8 % festgestellt.
  • Beispiel 1.2 - Tapentadoldihydrogenphosphat. gemischte Form:
  • Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20°C bis 25°C in einer Mischung von Essigsäureethylester (81 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) suspendiert. Die Mischung wurde auf 55°C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadoldihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60°C wurde die Suspension über 45 min auf 5°C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5°C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,5 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113°C ein Gewichtsverlust von 3,1 % festgestellt.
  • Beispiel 1.3 - Tapentadoldihydrogenphosphat, gemischte Form:
  • Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20°C bis 25°C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (80 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) gelöst. Die Mischung wurde auf 55°C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadoldihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60°C wurde die Suspension über 45 min auf 5°C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5°C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,6 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 120°C ein Gewichtsverlust von 1,9 % festgestellt.
  • Beispiel 1.4 - Tapentadoldihvdrogenphosphat-hemihydrat:
  • Tapentadolbase (497 mg) wurde bei 20°C bis 25°C in einer Mischung von Aceton (2,72 g, 3,44 ml) und Wasser (50 mg, 50 µl) gelöst, was eine klare Lösung lieferte. Phosphorsäure (259 mg, 153 µl, 85 Gew.-%) wurde zugefügt und nach einer kurzen Zeit wurde die klare Lösung eine Suspension. Die Suspension wurde 30 min bei 20°C bis 25°C gemischt und anschließend auf 5°C abgekühlt und weiter 30 min bei 5°C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (404 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (2) und DSC (3) analysiert. Der erste DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 149.2 J·g-1, mit einer Anfangstemperatur von 56,7°C und einer Peaktemperatur von 89,2°C. Der zweite DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 22.0 J·g-1, mit einer Anfangstemperatur von 130,1°C und einer Peaktemperatur von 133,4°C. Bei etwa 200°C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 119°C ein Gewichtsverlust von 3,7 % festgestellt.
  • Beispiel 1.5 - Tapentadoldihvdrogenphosphat-hemihydrat (grobes Material):
  • Tapentadolbase (60 g) wurde bei 20°C bis 25°C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (1,5 kg, 1,641) und Wasser (82 g, 82 ml) gelöst. Phosphorsäure (31,25 g, 18,5 ml, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadoldihydrogenphosphat (5 mg) wurden zugegeben. Während der Zugabe wurde die Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde über 30 min auf 10°C abgekühlt. Die Mischung wurde auf 35°C erhitzt und 30 min gemischt, gefolgt von Abkühlen auf 5°C über 30 min. Die Suspension wurde 45 min bei 5°C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (84,6 g, weißer kristalliner Feststoff) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113°C ein Gewichtsverlust von 4,5 % festgestellt.
  • Beispiel 1.6 - Tapentadoldihvdrogenphosphat-anhydrat:
  • Tapentadolbase (150 mg) wurde bei 20°C bis 25°C in 1-Butanol (1,2 g, 1,5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 50°C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Phosphorsäure (78,1 mg, 46,3 µl, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadoldihydrogenphosphat (5 mg) wurden bei 50°C zugegeben. Während der Zugabe wurde die klare Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde auf 115°C erhitzt. Um die Suspension mischbar zu halten, wurde 1-Butanol (400 mg, 0,5 ml) zugefügt und es wurde weitere 45 min bei 115°C gemischt. Die Mischung wurde dann über 3 h auf 30°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (157 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (4) und DSC (5) analysiert. Der DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 72.1 J·g-1, mit einer Anfangstemperatur von 146,5°C und einer Peaktemperatur von 149,1°C. Bei etwa 200°C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 134°C ein Gewichtsverlust von 0,9 % festgestellt.
  • Beispiel 1.7 - Tapentadoldihvdrogenphosphat-anhydrat:
  • Tapentadoldihydrogenphosphat (500 mg, Mischung von Hemihydrat und Anhydrat) wurde bei 20°C bis 25°C in 2-Butanon (4,8 g, 6 ml) und Wasser (5 mg, 5 µl) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erhitzt und 3 h gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch heißes Filtrieren unter Vakuum isoliert und getrocknet (20°C bis 25°C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (452 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 129°C ein Gewichtsverlust von 1,0 % festgestellt.
  • 6 zeigt drei Fotografien verschiedener Salze von Tapentadol, die zur Herstellung von Tabletten verwendet wurden. 6A zeigt relativ feine Teilchen der gemischten Form von Tapentadoldihydrogenphosphat (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 10-20 µm). 6B zeigt relativ grobe Partikel des reinen Hemihydrats von Tapentadoldihydrogenphosphat gemäß Beispiel 1.5 (nadelähnliche Kristalle, durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-200 µm). 6C zeigt relativ grobe Teilchen von Tapentadolhydrochlorid (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-150 µm).
  • Beispiel 2 - intrinsische Auflösung (Auflösungsrate):
  • 100 mg Tapentadol, entweder in Form des Hydrochloridsalzes oder des Dihydrogenphosphatsalzes (gemischte Form [Charge mit feinen Teilchen], reines Hemihydrat oder reines Anhydrat) wurden mit einer Kompressionskraft von 200 kg (gravitativ) bei einer Oberfläche von 0,5 cm2 1 Minute verpresst. Die so erhaltenen verpressten Proben wurden in einem Wood-Apparat bei 37°C in 900 ml Auflösungsmedium bei verschiedenen pH-Werten und einer Paddeldrehgeschwindigkeit von 50 U/min auf ihre Auflösungsrate untersucht.
  • Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadolhydrochlorid und für Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form) sind in der Tabelle unten zusammengestellt:
    [%] Tapentadolhydrochlorid (Vergleich) Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
    min pH 1,0 pH 4,5 pH 7,4 pH 6,8 pH 1,0 pH 4,5 pH 7,4 pH 6,8
    0 0 0 0 0 0 0 0 0
    1 52 60 27 38 14 12 12 11
    3 95 91 65 79 35 30 30 29
    5 99 95 80 92 56 49 46 48
    7 99 95 89 94 78 73 63 66
    9 99 96 92 94 84 86 78 77
  • Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form) unter alle experimentellen Bedingungen, d. h. bei allen getesteten pH-Werten, eine signifikant langsamere Auflösungsrate als Tapentadolhydrochlorid hat.
  • Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadoldihydrogenphosphat-hemihydrat und für Tapentadoldihydrogenphosphat-anhydrat sind in der Tabelle unten zusammengestellt
    [%] Tapentadoldihydrogenphosphat (erfindungsgemäß )
    Hemihydrat Anhydrat
    min pH 6,8 pH 1,2 pH 6,8 pH 1,2
    0 0 0 0 0
    1 12 14 13 15
    3 36 37 36 37
    5 66 54 66 57
    7 80 72 90 75
    9 83 84 96 85
  • Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die langsamere Auflösungsrate von Tapentadoldihydrogenphosphat im Vergleich zu Tapentadolhydrochlorid unabhängig von der polymorphen Form von Tapentadoldihydrogenphosphat ist.
  • Example 3 - Thermodynamische Löslichkeit:
  • Die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadolhydrochlorid und von Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form, Charge mit feinen Teilchen) wurde als Sättigungslöslichkeit in verschiedenen Medien bei verschiedenen pH-Werten bestimmt. Die Lösungen wurden 24 Stunden bei 25°C gerührt und die pH-Werte der Lösungen zu Beginn und am Ende der Experimente wurden gemessen. Die gelöste Menge an Tapentadol wurde durch HPLC quantifiziert (freie Base von Tapentadol). Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengestellt:
    Tapentadolhydrochlorid (Vergleich) Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
    pH Assay ausgedrückt als Base pH Assay ausgedrückt als Base
    Start Ende g/100 ml Start Ende g/100 ml
    0,1 M HCl 1,11 0,83 31,2 1,11 2,55 24,3
    Acetat pH 4,5 4,54 4,29 32,7 4,54 2,81 21,2
    Wasser n.b. 4,63 33,0 n.b. 2,75 21,4
    Citrat pH 6,8 6,83 6,17 31,8 6,83 3,15 19,3
    SIF sp pH 6,8 6,82 6,23 32,4 6,82 2,81 20,2
    Citrat pH 7.4 7,39 6,33 31,9 7,39 3,16 19,0
    0,15N NaOH 13,08 8,21 6,6 13,08 8,09 6,5
    n.b. = nicht bestimmt
  • Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass unter allen getesteten Bedingungen die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadoldihydrogenphosphat (gemischte Form) unter der von Tapentadolhydrochlorid liegt.
  • Beispiel 4 - In-vitro-Auflösungsprofile von pharmazeutischen Dosierungsformen:
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch Mischen aller Bestandteile und Verpressen der erhaltenen Mischungen hergestellt:
    Vergleich erfindungsgemäß
    C-1 C-2 1-1 1-2 1-3
    [mg]
    Tapentadolhydrochlorid1 250,00 25,00 - - -
    feines Tapentadoldihydrogenphosphat1,2,3 - - 250,00 25,00 -
    grobes Tapentadoldihydrogenphosphat4 - - - - 250,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 100000 mPa·s Typ 2208 10000 100,00 100,00 100,00 100,00
    silifizierte mikrokristalline Cellulose (Prosolv HD90) 304,80 79,79 304,80 79,79 304,80
    Magnesiumstearat 4,00 1,09 4,00 1,09 4,00
    mittlere Bruchfestigkeit, Ph. Eur. 2.9.8. [N] 222 209 222 218 205
    mittlere Tablettierkraft, oberer Stempel [kN] 12,8 9,3 7,4 6,3 8,3
    mittlere Tablettierkraft, unterer Stempel [kN] 11,3 8,1 5,0 4,9 4,3
    1äquivalente Dosis bezogen auf die freie Base von Tapentadol
    2 gemischte Form
    3 relativ feine Teilchengröße (durchschnittlicher Durchmesser etwa 10-20 µm bei visueller Inspektion)
    4 relativ grobe Teilchengröße (durchschnittlicher Durchmesser etwa 100-200 µm bei visueller Inspektion)
  • Die In-vitro-Auflösung von Tapentadol aus den Tabletten (Arzneimittelbeladung 250 mg, C-1, 1-1 und 1-3) wurde in einem mit Senker ausgestatteten Paddelapparat gemäß Ph. Eur. bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 U/min bei 37°C in 900 ml verschiedener Auflösungsmedien mit verschiedenen pH-Werten gemessen. Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengestellt:
    [%] Tapentadolhydrochlorid (n=3): Tapentadoldihydrogenphosphat (n=3):
    C-1 I-1 1-3
    Zeit [min] pH 6,8 pH 4,5 pH 1,0 pH 1,0 40 Vol.-% Ethanol pH 6,8 pH 4,5 pH 1,0 pH 1,0 40 Vol.-% Ethanol pH 4,5
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    30 17 19 18 14 14 15 16 10 15
    60 26 28 27 22 23 23 26 18 23
    90 33 36 34 28 30 30 33 24 30
    120 39 42 40 33 35 36 39 29 36
    150 45 48 46 38 41 41 45 33 41
    180 49 54 51 42 45 46 50 36 46
    210 54 58 55 46 49 50 54 40 50
    240 58 63 60 50 53 54 58 43 54
    270 62 67 64 53 57 58 62 46 58
    300 66 71 67 57 61 62 66 48 61
    330 69 74 71 60 64 65 69 51 64
    360 72 77 74 63 67 68 72 53 67
    390 75 80 77 65 70 71 75 55 70
    420 78 83 79 68 73 74 78 58 73
    450 80 85 82 70 75 77 80 60 76
    480 82 87 84 73 78 79 83 62 78
    510 84 89 86 75 80 82 85 64 81
    540 86 91 88 77 82 84 87 65 83
    570 88 92 89 79 84 86 88 67 86
    600 89 93 91 81 86 88 90 69 88
    630 90 94 92 82 88 90 91 71 90
    660 92 95 93 84 89 91 93 72 91
    690 93 96 94 85 91 92 94 74 93
    720 93 96 95 87 92 93 95 76 94
  • Aus den obigen Daten ist ersichtlich, dass das In-vitro-Auflösungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten gemäß Beispiel 1-1 und 1-3 bei pH 4,5 nahezu identisch ist. Somit verändert, wie gezeigt, die Teilchengröße des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure (Beispiel 1-1 relativ fein, Beispiel 1-3 relativ grob) das In-vitro-Auflösungsprofil nicht signifikant.
  • Die In-vitro-Auflösungsprofile in 0,1 N HCl (pH 1,0) und in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% wässrigem Ethanol (pH 1,0) sind in 7 gezeigt. Aus 7 ist ersichtlich, dass in 0,1 N HCl (pH 1,0) die In-vitro-Auflösung von Tapentadoldihydrogenphosphat der In-vitro-Auflösung von Tapentadolhydrochlorid sehr ähnlich ist. Weiterhin ist aus 7 ersichtlich, dass in 0,1 N HCl (pH 1,0) mit 40 Vol.-% Ethanol die In-vitro-Auflösung sowohl bei Tapentadoldihydrogenphosphat als auch bei Tapentadolhydrochlorid im Vergleich zu pH 1,0 retardiert ist. Die Dosierungsformen zeigen somit kein ethanolinduziertes Dose-Dumping und stellen sogar eine zusätzliche Retardierung in wässrigem Ethanol bereit.
  • Diese zusätzliche retardierende Wirkung ist jedoch bei Tapentadoldihydrogenphosphat im Vergleich zu Tapentadolhydrochlorid wesentlich stärker. Da die Dosierungsformen die gleichen Exzipienten in den gleichen Mengen enthielten, kann diese Wirkung der Salzform von Tapentadol (Dihydrogenphosphat/Hydrochlorid) zugeschrieben werden. Tapentadoldihydrogenphosphat stellt somit, wie gezeigt, zusätzliche Sicherheitsmerkmale im Hinblick auf die gleichzeitige Einnahme von Ethanol, z. B. alkoholischen Getränken, bereit.
  • Die In-vitro-Auflösungsprofile bei pH 4,5 in wässrigem Puffer (ohne Ethanol) sind in 8 gezeigt. Aus 8 ist ersichtlich, dass bei pH 4,5 die Differenz bei der In-vitro-Auflösung von Tapentadoldihydrogenphosphat im Vergleich zu Tapentadolhydrochlorid ausgeprägter als bei pH 6,8 ist (siehe 7, Δ / A). Bei pH 4,5 wird eine Freisetzung von z. B. 70% mit Tapentadolhydrochlorid signifikant früher erzielt als bei Tapentadoldihydrogenphosphat, wobei die Zeitdifferenz mehr als 1 Stunde beträgt. Da die Dosierungsformen die gleichen Exzipienten in den gleichen Mengen enthielten, kann schlussgefolgert werden, dass für Tapentadoldihydrogenphosphat ein Matrixmaterial mit einer weniger verlängerten Freisetzung (z. B. HPMC) benötigt wird, um die gleiche In-vitro-Auflösung wie mit Tapentadolhydrochlorid zu erzielen. Somit erlaubt, wie gezeigt, die niedrigere intrinsische Auflösung (Auflösungsrate) von Tapentadoldihydrogenphosphat eine Reduktion der Menge an Exzipienten, insbesondere der Menge an Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung, zum Erzielen des gewünschten In-vitro-Auflösungsprofils.
  • In 9 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer herkömmlichen, Tapentadolhydrochlorid enthaltenden Tablette bei pH 1,0, pH 4,5 und pH 6,8, jeweils in wässrigem Puffer ohne Ethanol und in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0), verglichen.
  • In 10 werden die In-vitro-Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette bei pH 1,0, pH 4,5 und pH 6,8, jeweils in wässrigem Puffer ohne Ethanol und in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0), verglichen.
  • Beispiel 5 - In-vitro-Auflösungsprofile von pharmazeutischen Dosierungsformen:
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch Mischen aller Bestandteile und Verpressen der erhaltenen Mischungen hergestellt:
    Vergleich erfindungsgemäß
    [mg] C-3 1-4
    Tapentadolhydrochlorid1 250,00 -
    Tapentadoldihydrogenphosphat1,2,3 - 250,00
    Kollidon® SR 320,00 320,00
    Aerosil 200 6,80 6,80
    Magnesiumstearat 3,20 3,20
    mittlere Bruchfestigkeit, Ph. Eur. 2.9.8. [N] 237 230
    mittlere Tablettierkraft, oberer Stempel [kN] 12,4 8,1
    mittlere Tablettierkraft, unterer Stempel [kN] 9,9 4,4
    1äquivalente Dosis bezogen auf die freie Base von Tapentadol
    2gemischte Form
    3relativ feine Teilchengröße (durchschnittlicher Durchmesser etwa 20 µm bei visueller Inspektion)
  • Die In-vitro-Auflösung von Tapentadol aus den Tabletten (Arzneimittelbeladung 250 mg, 1-4) wurde in einem mit Senker ausgestatteten Paddelapparat gemäß Ph. Eur. bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 U/min bei 37°C in 900 ml 0,1 N HCl ohne Ethanol (pH 1,0) und in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) gemessen. Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengestellt:
    Zeit [min] pH 1,0 [%] pH 1,0 40 Vol.-% Ethanol [%]
    0 0 0
    30 30 14
    60 40 21
    90 47 26
    120 53 30
    150 58 34
    180 63 38
    210 67 42
    240 71 45
    270 75 49
    300 78 53
    330 81 56
    360 84 60
    390 87 63
    420 89 67
    450 91 71
    480 92 76
    510 94 81
    540 95 85
    570 96 87
    600 97 89
    630 97 91
    660 98 93
    690 98 94
    720 98 95
  • Aus den obigen Daten ist ersichtlich, dass in 0,1 N HCl (pH 1,0) mit 40 Vol.-% Ethanol die In-vitro-Auflösung im Vergleich zu pH 1,0 retardiert ist. Die Dosierungsform zeigt somit kein ethanolinduziertes Dose-Dumping und stellt sogar eine zusätzliche Retardierung in wässrigem Ethanol bereit. Diese zusätzliche retardierende Wirkung ist somit dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure zuzuschreiben und wird bei verschiedenen Dosierungsformen beobachtet, z. B. bei auf Hypromellose basierenden Matrizen mit verlängerter Freisetzung (siehe Beispiele 1-1 und 1-3) und auch bei auf Kollidon® SR (Mischung mit Polyvinylacetat und Povidon) basierenden Matrizen mit verlängerter Freisetzung.
  • In 11 werden die In-vitro-Auflösungsprofile einer erfindungsgemäßen, das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden Tablette in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) ohne Ethanol und in 0,1 N HCl (pH-Wert 1,0) mit 40 Vol.-% Ethanol verglichen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 20160420 [0001]
    • WO 2015/004245 A1 [0019]
    • WO 2018/219897 A1 [0020]
    • WO 2010/096045 [0028]
    • WO 2012/010316 A1 [0028, 0044]
    • WO 2012/051246 A1 [0028]
    • WO 2017/182438 A1 [0028, 0044]
    • WO 03/035053 A1 [0029, 0030, 0183]
    • WO 2006/002886 A1 [0029]
    • WO 2009/092601 A1 [0029]
    • EP 693475 A [0032]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • ISO 13320:2020 [0040]
    • B. R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6. Auflage 2009 [0071]
    • E.-M. Hoepfner et al., Fiedler-Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6. Auflage 2008 [0071]

Claims (49)

  1. Eine Tapentadol umfassende pharmazeutische Dosierungsform für die zweimal tägliche orale Verabreichung; wobei Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vorliegt; wobei die Dosierungsform eine verlängerte Freisetzung von Tapentadol bereitstellt; wobei die in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol; wobei die Dosierungsform multipartikulär ist; und wobei die einzelnen Partikel einen Überzug mit verlängerter Freisetzung umfassen, der ein Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung umfasst.
  2. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben Celluloseethern, Acrylpolymeren, Schellack, Zein, hydrophoben wachsartigen Produkten und Mischungen davon.
  3. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung vorzugsweise aus der aus Ethylcellulose, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methacrylsäure-Copolymeren, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid)-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly (methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  4. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren besteht.
  5. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei zwei oder mehr Ammoniomethacrylat-Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften vorliegen.
  6. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug aus einer wässrigen Dispersion oder aus einer organischen Dispersion oder aus einer organischen Lösung eines hydrophoben Polymers hergestellt wurde.
  7. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 6, wobei der Überzug eine wirksame Menge eines Weichmachers umfasst, der auch in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers vorhanden war.
  8. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 7, wobei das hydrophobe Polymer Ethylcellulose ist und wobei der Weichmacher aus der aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 6, wobei das hydrophobe Polymer ein Acrylpolymer ist und wobei der Weichmacher aus der aus Citronensäureestern, Dibutylphthalat, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykolen, Diethylphthalat, Rhizinusöl und Triacetin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  10. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug eines oder mehrere freisetzungsmodifizierende Mittel umfasst, oder wobei eine oder mehrere Passagen durch den Überzug vorhanden sind.
  11. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 10, wobei die freisetzungsmodifizierenden Mittel organisch oder anorganisch sind und als Porenbildner fungieren.
  12. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere wie umfassen, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose.
  13. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Salz von Tapentadol um das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon handelt.
  14. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 13, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphatsalz ist, das in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadoldihydrogenphosphat-Hemihydratsalz vorliegt.
  15. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 14, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphatsalz ist, das in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadoldihydrogenphosphat-Anhydratsalz vorliegt.
  16. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 13, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphatsalz mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
  17. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 16, wobei das kristallines Dihydrogenphosphatsalz durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2 Θ) gekennzeichnet ist.
  18. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 13, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphatsalz mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
  19. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei , wobei das kristallines Dihydrogenphosphatsalz durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) gekennzeichnet ist.
  20. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  21. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; und - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  22. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  23. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  24. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  25. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Dosierungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
  26. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereitstellt.
  27. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 26, welche eine langsamere In-vitro-Auflösung von Tapentadol in wässrigem ethanolhaltigem Medium als in wässrigem nicht ethanolhaltigem Medium bereitstellt.
  28. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 26 oder 27, welche eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) bereitstellt, jeweils gemessen bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
  29. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 25 mg, 50 mg oder 100 mg beträgt, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
  30. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 29, wobei die Dosierungsform ein Gesamtgewicht im Bereich von 150 bis 750 mg hat.
  31. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 28, bei welcher die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
  32. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 31, wobei die Dosierungsform ein Gesamtgewicht im Bereich von 300 bis 1200 mg hat.
  33. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um eine Kapsel handelt, in der die individuellen Partikel mit einem Überzug für eine verlängerte Freisetzung enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen Exzipienten, die in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sein können.
  34. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 33, wobei das Material des Überzugs mit verlängerter Freisetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben Celluloseethern, Acrylpolymeren, Schellack, Zein, hydrophoben wachsartigen Produkten und Mischungen davon.
  35. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 33 oder 34, das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung vorzugsweise aus der aus Ethylcellulose, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure, methacrylsäurealkylamid)-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure) (anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly-(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  36. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 33 bis 35, wobei das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren besteht.
  37. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 36, wobei zwei oder mehr Ammoniomethacrylat-Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften vorliegen.
  38. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 33 bis 37, wobei der Überzug aus einer wässrigen Dispersion oder aus einer organischen Dispersion oder aus einer organischen Lösung eines hydrophoben Polymers hergestellt wurde.
  39. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 38, wobei der Überzug eine wirksame Menge eines Weichmachers umfasst, der auch in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers vorhanden war.
  40. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 39, wobei das hydrophobe Polymer Ethylcellulose ist und wobei der Weichmacher aus der aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  41. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 38, wobei das hydrophobe Polymer ein Acrylpolymer ist und wobei der Weichmacher aus der aus Citronensäureestern, Dibutylphthalat, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykolen, Diethylphthalat, Rhizinusöl und Triacetin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  42. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 33 bis 41, wobei der Überzug eines oder mehrere freisetzungsmodifizierende Mittel umfasst, oder wobei eine oder mehrere Passagen durch den Überzug vorhanden sind.
  43. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 42, wobei die freisetzungsmodifizierenden Mittel organisch oder anorganisch sind und als Porenbildner fungieren.
  44. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 43, wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere wie umfassen, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose.
  45. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 32, bei der es sich um eine Tablette handelt, in der die individuellen Partikel mit einem Überzug für eine verlängerte Freisetzung enthalten sind, und die ein extrapartikuläres Material enthält.
  46. Die pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 45, wobei das extrapartikuläre Material mindestens einen Exzipienten ausgewählt aus Bindemitteln, Sprengmitteln und Schmiermitteln enthält.
  47. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Partikel - einen inerten Kern, der kein Tapentadol enthält, - eine Arzneimittelüberzugsschicht, die den Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und - einen den Kern und die Arzneimittelüberzugsschicht verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten.
  48. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 46, wobei die Partikel - einen Kern, der im Wesentlichen die Gesamtmenge an Tapentadol umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, und - einen den Kern verkapselnden Überzug mit verlängerter Freisetzung enthalten.
  49. Die pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Überzugsmaterial mit verlängerter Freisetzung Ethylcellulose ist; wobei der Überzug eine wirksame Menge eines Weichmachers umfasst, wobei der Weichmacher aus der aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei der Überzug eines oder mehrere freisetzungsmodifizierende Mittel umfasst, welche als Porenbildner fungieren, wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen; wobei es sich bei dem Salz von Tapentadol um das Dihydrogenphosphatsalz von Tapentadol, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon handelt; wobei es sich bei der Dosierungsform um eine Kapsel handelt, in der die individuellen Partikel mit einem Überzug für eine verlängerte Freisetzung enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen Exzipienten, die in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sein können; und wobei die Dosierungsform Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereitstellt.
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